Leezet

Rinite alérgica perene

Leezet é indicado para o alívio dos sintomas associados à rinite alérgica perene em crianças de 6 meses a 2 anos de idade.

Urticária idiopática crônica

Leezet está indicado no tratamento das manifestações cutâneas não complicadas da urticária idiopática crônica em adultos e crianças com 6 meses de idade ou mais.

Leezet está disponível em solução oral de 2,5 mg / 5 mL (0,5 mg / mL) e em comprimidos quebráveis de 5 mg (pontuados), permitindo a administração de 2,5 mg, se necessário. Leezet pode ser tomado sem levar em consideração o consumo de alimentos.

Rinite alérgica perene

Crianças de 6 meses a 2 anos de idade

A dose inicial recomendada de Leezet é de 1,25 mg (solução oral de 1/2 colher de chá) [2,5 ml] uma vez ao dia à noite. A dose de 1,25 mg uma vez ao dia não deve ser excedida com base na exposição comparável a adultos que recebem 5 mg.

Urticária idiopática crônica

Adultos e crianças com 12 anos de idade e mais

A dose recomendada de Leezet é de 5 mg (1 comprimido ou 2 colheres de chá [10 mL] solução oral) uma vez ao dia à noite. Alguns pacientes podem ser adequadamente controlados por 2,5 mg (1/2 comprimido ou 1 colher de chá [5 mL] de solução oral) uma vez ao dia à noite.

Crianças de 6 a 11 anos de idade

A dose recomendada de Leezet é de 2,5 mg (1/2 comprimido ou 1 colher de chá [5 mL] solução oral) uma vez ao dia à noite. A dose de 2,5 mg não deve ser excedida porque a exposição sistêmica com 5 mg é aproximadamente o dobro da dos adultos.

Crianças de 6 meses a 5 anos de idade

A dose inicial recomendada de Leezet é de 1,25 mg (solução oral de 1/2 colher de chá) [2,5 ml] uma vez ao dia à noite. A dose de 1,25 mg uma vez ao dia não deve ser excedida com base na exposição comparável a adultos que recebem 5 mg.

Ajuste da dose para comprometimento renal e hepático

Em adultos e crianças com 12 anos de idade ou mais com:

• Insuficiência renal leve (depuração da creatinina [CL_CR] = 50-80 mL / min): recomenda-se uma dose de 2,5 mg uma vez ao dia;
• Compromisso renal moderado (CL_CR = 30-50 mL / min): recomenda-se uma dose de 2,5 mg uma vez a cada dois dias;
• Insuficiência renal grave (CL_CR = 10-30 mL / min): recomenda-se uma dose de 2,5 mg duas vezes por semana (administrada uma vez a cada 3-4 dias);
• Pacientes com doença renal em estágio terminal (CL_CR <10 mL / min) e pacientes em hemodiálise não devem receber Leezet.

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático. Em doentes com compromisso hepático e compromisso renal, recomenda-se o ajuste da dose.

O uso de Leezet está contra-indicado em :

Pacientes com hipersensibilidade conhecida

Pacientes com hipersensibilidade conhecida à levocetirizina ou a qualquer um dos ingredientes de Leezet ou à cetirizina. As reações observadas variam de urticária a anafilaxia.

Pacientes com doença renal em estágio terminal

Pacientes com doença renal em estágio terminal (CL_CR <10 mL / min) e pacientes em hemodiálise

Pacientes pediátricos com função renal prejudicada

Crianças de 6 meses a 11 anos de idade com insuficiência renal

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Somnolence

In clinical trials the occurrence of somnolence, fatigue, and asthenia has been reported in some patients under therapy with Leezet. Patients should be cautioned against engaging in hazardous occupations requiring complete mental alertness, and motor coordination such as operating machinery or driving a motor vehicle after ingestion of Leezet. Concurrent use of Leezet with alcohol or other central nervous system depressants should be avoided because additional reductions in alertness and additional impairment of central nervous system performance may occur.

Urinary Retention

Urinary retention has been reported post-marketing with Leezet. Leezet should be used with caution in patients with predisposing factors of urinary retention (e.g. spinal cord lesion, prostatic hyperplasia) as Leezet may increase the risk of urinary retention. Discontinue Leezet if urinary retention occurs.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

No carcinogenicity studies have been performed with levocetirizine. However, evaluation of cetirizine carcinogenicity studies are relevant for determination of the carcinogenic potential of levocetirizine. In a 2-year carcinogenicity study, in rats, cetirizine was not carcinogenic at dietary doses up to 20 mg/kg (approximately 15 times the maximum recommended daily oral dose in adults, approximately 10 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age and approximately 15 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). In a 2-year carcinogenicity study in mice, cetirizine caused an increased incidence of benign hepatic tumors in males at a dietary dose of 16 mg/kg (approximately 6 times the maximum recommended daily oral dose in adults, approximately 4 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age, and approximately 6 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). No increased incidence of benign tumors was observed at a dietary dose of 4 mg/kg (approximately 2 times the maximum recommended daily oral dose in adults, equivalent to the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age and approximately 2 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). The clinical significance of these findings during long-term use of Leezet is not known.

Levocetirizine was not mutagenic in the Ames test, and not clastogenic in the human lymphocyte assay, the mouse lymphoma assay, and in vivo micronucleus test in mice.

In a fertility and general reproductive performance study in mice, cetirizine did not impair fertility at an oral dose of 64 mg/kg (approximately 25 times the recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category B

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, Leezet should be used during pregnancy only if clearly needed.

Teratogenic Effects

In rats and rabbits, levocetirizine was not teratogenic at oral doses approximately 320 and 390, respectively, times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis.

Nursing Mothers

No peri-and post-natal animal studies have been conducted with levocetirizine. In mice, cetirizine caused retarded pup weight gain during lactation at an oral dose in dams that was approximately 40 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis. Studies in beagle dogs indicated that approximately 3% of the dose of cetirizine was excreted in milk. Cetirizine has been reported to be excreted in human breast milk. Because levocetirizine is also expected to be excreted in human milk, use of Leezet in nursing mothers is not recommended.

Pediatric Use

The recommended dose of Leezet for the treatment of the uncomplicated skin manifestations of chronic idiopathic urticaria in patients 6 months to 17 years of age is based on extrapolation of efficacy from adults 18 years of age and older.

The recommended dose of Leezet in patients 6 months to 2 years of age for the treatment of the symptoms of perennial allergic rhinitis and 6 months to 11 years of age with chronic idiopathic urticaria is based on cross-study comparisons of the systemic exposure of Leezet in adults and pediatric patients and on the safety profile of Leezet in both adult and pediatric patients at doses equal to or higher than the recommended dose for patients 6 months to 11 years of age.

The safety of Leezet 5 mg once daily was evaluated in 243 pediatric patients 6 to 12 years of age in two placebo-controlled clinical trials lasting 4 and 6 weeks. The safety of Leezet 1.25 mg twice daily was evaluated in one 2-week clinical trial in 114 pediatric patients 1 to 5 years of age and the safety of Leezet 1.25 mg once daily was evaluated in one 2-week clinical trial in 45 pediatric patients 6 to 11 months of age.

The effectiveness of Leezet 1.25 mg once daily (6 months to 5 years of age) and 2.5 mg once daily (6 to 11 years of age) for the treatment of the symptoms of perennial allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria is supported by the extrapolation of demonstrated efficacy of Leezet 5 mg once daily in patients 12 years of age and older based on the pharmacokinetic comparison between adults and children.

Cross-study comparisons indicate that administration of a 5 mg dose of Leezet to 6 to 12 year old pediatric patients resulted in about 2-fold the systemic exposure (AUC) observed when 5 mg of Leezet was administered to healthy adults. Therefore, in children 6 to 11 years of age the recommended dose of 2.5 mg once daily should not be exceeded. In a population pharmacokinetics study the administration of 1.25 mg once daily in children 6 months to 5 years of age resulted in systemic exposure comparable to 5 mg once daily in adults..

Geriatric Use

Clinical studies of Leezet for each approved indication did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently than younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Renal Impairment

Leezet is known to be substantially excreted by the kidneys and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection and it may be useful to monitor renal function.

Hepatic Impairment

As levocetirizine is mainly excreted unchanged by the kidneys, it is unlikely that the clearance of levocetirizine is significantly decreased in patients with solely hepatic impairment.

O uso de Leezet tem sido associado à sonolência, fadiga, astenia e retenção urinária.

Experiência em ensaios clínicos

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição a Leezet em 2708 pacientes com rinite alérgica ou urticária idiopática crônica em 14 ensaios clínicos controlados de 1 semana a 6 meses de duração.

Os dados de segurança de curto prazo (exposição até 6 semanas) para adultos e adolescentes são baseados em oito ensaios clínicos nos quais 1896 pacientes (825 homens e 1071 mulheres com 12 anos ou mais) foram tratados com Leezet 2,5, 5 ou 10 mg uma vez ao dia à noite.

Os dados de segurança de curto prazo de pacientes pediátricos são baseados em dois ensaios clínicos nos quais 243 crianças com rinite alérgica (162 homens e 81 mulheres de 6 a 12 anos de idade) foram tratados com Leezet 5 mg uma vez ao dia por 4 a 6 semanas, um ensaio clínico em que 114 crianças (65 homens e 49 mulheres de 1 a 5 anos de idade) com rinite alérgica ou urticária idiopática crônica foram tratados com Leezet 1,25 mg duas vezes ao dia por 2 semanas, e um ensaio clínico em que 45 crianças (28 homens e 17 mulheres de 6 a 11 meses de idade) com sintomas de rinite alérgica ou urticária crônica foram tratados com Leezet 1,25 mg uma vez ao dia por 2 semanas.

Os dados de segurança a longo prazo (exposição de 4 ou 6 meses) em adultos e adolescentes são baseados em dois ensaios clínicos nos quais 428 pacientes (190 homens e 238 mulheres) com rinite alérgica foram expostos ao tratamento com Leezet 5 mg uma vez ao dia. Dados de segurança a longo prazo também estão disponíveis em um estudo de 18 meses em 255 indivíduos tratados com Leezet com 12 a 24 meses de idade.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas no ensaio clínico de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Adultos e adolescentes com 12 anos de idade e mais

Em estudos com duração de até 6 semanas, a idade média dos pacientes adultos e adolescentes era de 32 anos, 44% dos pacientes eram homens e 56% eram mulheres, e a grande maioria (mais de 90%) era caucasiana.

Nestes ensaios, 43% e 42% dos indivíduos nos grupos Leezet 2,5 mg e 5 mg, respectivamente, tiveram pelo menos um evento adverso em comparação com 43% no grupo placebo.

Em ensaios controlados por placebo, com duração de 1-6 semanas, as reações adversas mais comuns foram sonolência, nasofaringite, fadiga, boca seca e faringite, e a maioria foi de intensidade leve a moderada. A sonolência com Leezet mostrou ordem de dose entre doses testadas de 2,5, 5 e 10 mg e foi a reação adversa mais comum que levou à descontinuação (0,5%).

A Tabela 1 lista as reações adversas que foram relatadas em mais ou igual a 2% dos indivíduos com 12 anos ou mais expostos a Leezet 2,5 mg ou 5 mg em oito ensaios clínicos controlados por placebo e que eram mais comuns com Leezet que o placebo.

Tabela 1 Reações adversas relatadas em ≥ 2% * dos indivíduos com 12 anos ou mais expostos a Leezet 2,5 mg ou 5 mg uma vez ao dia em ensaios clínicos controlados por placebo, de 1 a 6 semanas de duração

Reações adversas adicionais de significância médica observadas com uma incidência mais alta do que no placebo em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais expostos ao Leezet são síncope (0,2%) e aumento de peso (0,5%).

Pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade

Um total de 243 pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade recebeu Leezet 5 mg uma vez ao dia em dois ensaios duplo-cegos controlados por placebo a curto prazo. A idade média dos pacientes foi de 9,8 anos, 79 (32%) tinham de 6 a 8 anos e 50% eram caucasianos. A Tabela 2 lista as reações adversas que foram relatadas em mais ou igual a 2% dos indivíduos com idades entre 6 e 12 anos expostos a Leezet 5 mg em ensaios clínicos controlados por placebo e que eram mais comuns com Leezet do que com placebo.

Tabela 2 Reações adversas relatadas em ≥2% * dos indivíduos com idades entre 6 e 12 anos expostos a Leezet 5 mg uma vez ao dia em ensaios clínicos controlados por placebo, 4 e 6 semanas de duração

Pacientes pediátricos de 1 a 5 anos de idade

Um total de 114 pacientes pediátricos de 1 a 5 anos de idade recebeu Leezet 1,25 mg duas vezes ao dia em um estudo de segurança duplo-cego controlado por placebo de duas semanas. A idade média dos pacientes foi de 3,8 anos, 32% tinham de 1 a 2 anos, 71% eram caucasianos e 18% eram negros. A Tabela 3 lista as reações adversas que foram relatadas em mais ou igual a 2% dos indivíduos com idades entre 1 e 5 anos expostos a Leezet 1,25 mg duas vezes ao dia no estudo de segurança controlado por placebo e que eram mais comuns com Leezet do que com placebo.

Tabela 3 Reações adversas relatadas em ≥2% * dos indivíduos com 1-5 anos de idade expostos a Leezet 1,25 mg duas vezes ao dia em um ensaio clínico controlado por placebo de 2 semanas

Pacientes pediátricos de 6 a 11 meses de idade

Um total de 45 pacientes pediátricos de 6 a 11 meses de idade recebeu Leezet 1,25 mg uma vez ao dia em um estudo de segurança duplo-cego controlado por placebo de duas semanas. A idade média dos pacientes foi de 9 meses, 51% eram caucasianos e 31% eram negros. Reações adversas que foram relatadas em mais de 1 sujeito (ou seja,. maior ou igual a 3% dos indivíduos) com idades entre 6 e 11 meses expostas ao Leezet 1,25 mg uma vez ao dia no estudo de segurança controlado por placebo e que eram mais comuns ao Leezet do que o placebo, incluindo diarréia e constipação, relatadas em 6 (13%) e 1 (4%) e 3 (7%) e 1 (4%) crianças nos grupos tratados com Leezet e placebo, respectivamente.

Experiência em ensaios clínicos de longo prazo

Em dois ensaios clínicos controlados, 428 pacientes (190 homens e 238 mulheres) com 12 anos ou mais foram tratados com Leezet 5 mg uma vez ao dia por 4 ou 6 meses. As características do paciente e o perfil de segurança foram semelhantes aos observados nos estudos de curto prazo. Dez (2,3%) pacientes tratados com Leezet foram descontinuados por sonolência, fadiga ou astenia em comparação com 2 (<1%) no grupo placebo.

Não há ensaios clínicos de longo prazo em crianças com menos de 12 anos de idade com rinite alérgica ou urticária idiopática crônica.

Anormalidades em testes de laboratório

Elevações de bilirrubina no sangue e transaminases foram relatadas em <1% dos pacientes nos ensaios clínicos. As elevações foram transitórias e não levaram à descontinuação em nenhum paciente.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas durante os ensaios clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas também foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Leezet. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Cardiopatias: palpitações, taquicardia
• Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem
• Afecções oculares: visão turva, distúrbios visuais
• Distúrbios gastrointestinais : náusea, vômito
• Perturbações gerais e alterações no local de administração : edema
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite
• Distúrbios do sistema imunológico : anafilaxia e hipersensibilidade
• Distúrbios do metabolismo e nutrição : aumento do apetite
• Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos : artralgia, mialgia
• Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, disgeusia, convulsão febril, distúrbios do movimento (incluindo distonia e crise oculogírica), parestesia, convulsão (relatada em indivíduos com e sem um distúrbio convulsivo conhecido), tremor
• Distúrbios psiquiátricos : agressão e agitação, depressão, alucinações, insônia, pesadelo, ideação suicida
• Distúrbios renais e urinários : disúria, retenção urinária
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : dispnéia
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : angioedema, erupção medicamentosa fixa, prurido, erupção cutânea e urticária

Além dessas reações relatadas em tratamento com Leezet, outros eventos adversos potencialmente graves foram relatados a partir da experiência pós-comercialização com cetirizina. Como a levocetirizina é o principal componente farmacologicamente ativo da cetirizina, deve-se levar em consideração o fato de que os seguintes eventos adversos também podem ocorrer potencialmente sob tratamento com Leezet.

• Cardiopatias: hipotensão grave
• Distúrbios gastrointestinais : colestase
• Distúrbios do sistema nervoso: sintomas extrapiramidais, mioclonia, discinesia orofacial, tique
• Gravidez, puerpério e condições perinatais : natimorto
• Distúrbios renais e urinários : glomerulonefrite
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : pustulose exanthematosa generalizada aguda (AGEP)

Sobredosagem foi relatada com Leezet.

Os sintomas de sobredosagem podem incluir sonolência em adultos. Nas crianças, agitação e inquietação podem ocorrer inicialmente, seguidas de sonolência. Não há antídoto específico conhecido para Leezet. Caso ocorra sobredosagem, recomenda-se tratamento sintomático ou de suporte. Leezet não é efetivamente removido por diálise e a diálise será ineficaz, a menos que um agente dializável tenha sido ingerido concomitantemente.

A dose oral máxima aguda não letal de levocetirizina foi de 240 mg / kg em camundongos (aproximadamente 190 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, aproximadamente 230 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade, e aproximadamente 180 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base). Em ratos, a dose oral não letal máxima foi de 240 mg / kg (aproximadamente 390 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, aproximadamente 460 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade, e aproximadamente 370 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base).

Estudos em indivíduos saudáveis adultos mostraram que a levocetirizina em doses de 2,5 mg e 5 mg inibiu o soro e o reflexo da pele causados pela injeção intradérmica de histamina. Por outro lado, a dextrocetirizina não exibiu uma mudança clara na inibição da reação do soro e da chama. A levocetirizina na dose de 5 mg inibiu o soro e o surto causados pela injeção intradérmica de histamina em 14 indivíduos pediátricos (de 6 a 11 anos) e a atividade persistiu por pelo menos 24 horas. A relevância clínica dos testes cutâneos da histamina é desconhecida.

Um estudo de QT / QTc usando uma dose única de 30 mg de levocetirizina não demonstrou um efeito no intervalo QTc. Embora uma dose única de levocetirizina não tenha efeito, os efeitos da levocetirizina podem não estar em estado estacionário após dose única. O efeito da levocetirizina no intervalo QTc após a administração de doses múltiplas é desconhecido. Não se espera que a levocetirizina tenha efeitos QT / QTc devido aos resultados de estudos de QTc com cetirizina e à longa história pós-comercialização da cetirizina sem relatos de prolongamento do intervalo QT.

Levocetirizine exhibited linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range in adult healthy subjects.

Absorption

Levocetirizine is rapidly and extensively absorbed following oral administration. In adults, peak plasma concentrations are achieved 0.9 hour after administration of the oral tablet. The accumulation ratio following daily oral administration is 1.12 with steady state achieved after 2 days. Peak concentrations are typically 270 ng/mL and 308 ng/mL following a single and a repeated 5 mg once daily dose, respectively. Food had no effect on the extent of exposure (AUC) of the levocetirizine tablet, but Tmax was delayed by about 1.25 hours and Cmax was decreased by about 36% after administration with a high fat meal; therefore, levocetirizine can be administered with or without food.

A dose of 5 mg (10 mL) of Leezet oral solution is bioequivalent to a 5 mg dose of Leezet tablets. Following oral administration of a 5 mg dose of Leezet oral solution to healthy adult subjects, the mean peak plasma concentrations were achieved approximately 0.5 hour post-dose.

Distribution

The mean plasma protein binding of levocetirizine in vitro ranged from 91 to 92%, independent of concentration in the range of 90-5000 ng/mL, which includes the therapeutic plasma levels observed. Following oral dosing, the average apparent volume of distribution is approximately 0.4 L/kg, representative of distribution in total body water.

Metabolism

The extent of metabolism of levocetirizine in humans is less than 14% of the dose and therefore differences resulting from genetic polymorphism or concomitant intake of hepatic drug metabolizing enzyme inhibitors are expected to be negligible. Metabolic pathways include aromatic oxidation, N-and O-dealkylation, and taurine conjugation. Dealkylation pathways are primarily mediated by CYP 3A4 while aromatic oxidation involves multiple and/or unidentified CYP isoforms.

Elimination

The plasma half-life in adult healthy subjects was about 8 to 9 hours after administration of oral tablets and oral solution, and the mean oral total body clearance for levocetirizine was approximately 0.63 mL/kg/min. The major route of excretion of levocetirizine and its metabolites is via urine, accounting for a mean of 85.4% of the dose. Excretion via feces accounts for only 12.9% of the dose. Levocetirizine is excreted both by glomerular filtration and active tubular secretion. Renal clearance of levocetirizine correlates with that of creatinine clearance. In patients with renal impairment the clearance of levocetirizine is reduced.