Lakonivir

Tratamento da infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana do 1o tipo (HIV-1) em pacientes adultos em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais como terapia de primeira linha.

Dentroenquanto come.

O tratamento deve ser realizado por um médico com experiência no tratamento do HIV. A droga é Edurant^® só deve ser utilizado em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais.

A dose recomendada do medicamento é de 1 comprimido. (25 mg) 1 vez por dia enquanto come.

Se o atraso no uso do medicamento for inferior a 12 horas, o paciente deve tomar a pílula Edurant o mais rápido possível^®O próximo comprimido é tomado em horários normais. Se o atraso no uso do medicamento for superior a 12 horas, a dose esquecida não deve ser tomada; o próximo comprimido é tomado em horários normais.

Pacientes idosos. Correção da dose de edurante^® pacientes idosos não são necessários.

Crianças. A eficácia e segurança do medicamento Edurant^® crianças menores de 18 anos não estão instaladas.

Violação da função hepática. Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (classe A ou B na escala Child-Pew), a correção da dose do medicamento não é necessária. Dados sobre o uso do medicamento em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C na escala Child-Pew) não estão disponíveis.

Violação da função dos rins. Em pacientes com insuficiência renal, correção da dose do medicamento Edurant^® não requerido.

hipersensibilidade à rilpivirina ou a qualquer outro componente do medicamento;

intolerância à lactose, deficiência de lactase, má absorção de glicose-galactose;

infância até 18 anos *;

distúrbios graves da função hepática (classe C na escala Child-Pew) *;

uso simultâneo com medicamentos que diminuem significativamente a concentração de rilpivirina no plasma (metabolizados através dos iso-quadros do CYP3A ou aumentam o nível de pH no estômago) ** :

- anticonvulsivante (carbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenitoína);

- medicamentos anti-TB (rifabutina, rifampicina, rifapentina);

- inibidores da bomba de prótons (esmaprezol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol);

- medicamentos glicocorticosteróides de ação sistêmica (dexametasona - ao tomar mais de uma dose do medicamento);

- medicamentos à base de pericum perfurado (Hypericum perforatum).

* No momento, não há dados suficientes sobre a segurança e a eficiência do uso do medicamento Edurant^® em crianças menores de 18 anos e em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C na escala Child-Pew). Portanto, embora não sejam obtidos dados clínicos sobre a segurança e eficiência do medicamento em crianças e em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C na escala Child-Pew), não é recomendável usar o medicamento Edurant^® nessas categorias de pacientes.

** A droga é Edurant^® não deve ser usado simultaneamente com medicamentos que diminuam significativamente a concentração de rilpivirina no plasma, pois isso pode levar à perda de uma resposta virológica ou ao desenvolvimento de resistência ao medicamento Edurant^® ou a toda a classe de inibidores não-cluoosídeos da transcrição reversa.

Com cautela : combinado com medicamentos que podem causar taquicardia gástrica polimórfica do tipo pirota. Os dados sobre a interação potencial da rilpivirina e medicamentos que estendem o intervalo QT são limitados. Um estudo envolvendo voluntários saudáveis revelou que altas doses de rilpivirina (75 mg uma vez ao dia e 300 mg uma vez ao dia) estendem o intervalo QT ao ECG

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были: депрессия, бессонница, головная боль, повышение активности трансаминаз и сыпь.

Среди побочных реакций тяжелой степени встречались: повышение активности трансаминаз (1,6%), депрессия (0,7%), боль в животе (0,4%), головокружение (0,3%), сыпь (0,3%).

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10);  часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны ЖКТ: часто — снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто — дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто — снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.

Влияние на результаты лабораторных показателей: часто — повышение активности трансаминаз.

Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, билирубина, панкреатической амилазы, липазы, содержания общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Общие: часто — усталость.

Описание отдельных побочных реакций

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК). Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и в лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Эдюрант^®, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Уровень креатинина в сыворотке крови. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых 4 нед терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й нед. Среднее изменение после 48-й нед терапии составляло 0,09 мг/дл (диапазон от −0,2 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны.

Симптомы: головная боль, тошнота, головокружение и/или необычные сновидения.

Лечение: какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. При наличии показаний для удаления невсосавшегося активного вещества возможно промывание желудка. С этой целью также возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС₅₀ при ВИЧ-1/IIIB, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС₅₀ от 2510 до 10830 нмоль (920–3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать препарат Эдюрант^® для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03–0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль (1,06–3,10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ставудин, тенофовир), ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, типранавир, саквинавир), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавиренз, этравирин и невирапин), а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом и антагонистом CCR5 корецептора маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность

Клеточная культура. При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Биологическое пороговое значение (БПЗ) для рилпивирина определялось при кратном изменении ЕС₅₀ (FC), равном 3,7, с учетом анализа чувствительности большого ряда клинических изолятов и рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 дикого типа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином.

С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro, на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Перекрестная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1. Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были K101P, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант^® и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 — к эфавирензу и 14 — к невирапину.

Влияние на показатели ЭКГ

Влияние препарата Эдюрант^® на интервал QTcF при приеме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приеме препарата Эдюрант^® в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения препарата Эдюрант^® в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день привел к повышению среднего значения C_max в плазме крови примерно в 2,6 или 6,7 раза соответственно по сравнению со средним значением C_max, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении препарата Эдюрант^® в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в сутки.

As propriedades farmacêuticas da rilpivirina foram estudadas em voluntários saudáveis adultos e pacientes adultos infectados pelo HIV-1 que não haviam recebido terapia anti-retroviral anteriormente. O impacto da rilpivirina em pacientes infectados pelo HIV-1 foi menor do que em voluntários saudáveis.

Sucção

Depois de tomar dentro de C_máx a rilpivirina no plasma sanguíneo foi alcançada dentro de 4-5 horas. A biodisponibilidade absoluta da rilpivirina é desconhecida.

O efeito dos alimentos na sucção

A exposição à rilpivirina foi aproximadamente 40% menor ao tomar o medicamento com o estômago vazio do que com a ingestão simultânea com alimentos calóricos regulares (533 kcal) ou com alimentos ricos em gordura (928 kcal). Quando a droga é Edurant^® tomando, bebendo uma bebida enriquecida com proteínas, a exposição do medicamento foi 50% menor do que com a ingestão simultânea de alimentos.

Distribuição

In vitro 99,7% da rilpivirina se liga às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A distribuição da rilpivirina em fluidos biológicos (líquido espinhal, segredos do trato genital) não foi estudada.

Metabolismo

Pesquisa in vitro mostrou que a rilpivirina sofre metabolismo oxidativo, um sistema indireto do citocromo P450 (CYP3A).

A conclusão

Fim T_1/2 a rilpivirina é de aproximadamente 45 horas. Depois de tomar uma dose única ¹⁴Uma s-rilpivirina dentro de cerca de 85 e 6,1% da dose do medicamento que contém o rótulo radioativo foi encontrada no aleijado e na urina, respectivamente. A quantidade de rilpivirina encontrada no mutilador de forma inalterada foi em média 25% da dose inserida. Apenas uma pequena quantidade de rilpivirina inalterada foi encontrada na urina (menos de 1% da dose aceita).

Grupos especiais de pacientes

Crianças. Atualmente, a farmacocinética da rilpivirina em crianças está sendo estudada. Devido à falta de conhecimento do medicamento em crianças, é impossível fornecer recomendações sobre o objetivo do medicamento Edurant^® para crianças.

Pacientes idosos. A análise farmacocinética dos dados de pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a farmacocinética da rilpivirina permanece comparável para todas as faixas etárias (de 18 a 78 anos). Não é necessária uma correção da dose em pacientes mais velhos.

Andar. Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da rilpivirina em homens e mulheres.

Corrida. Uma análise farmacêutica dos dados de pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a raça não afeta a eficácia do medicamento Edurant^®.

Violação da função hepática. A rilpivirina é metabolizada e excretada pelo fígado. No estudo, comparando parâmetros farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A na escala Child Pugh) e pacientes do grupo controle, bem como parâmetros farmacocinéticos de pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B na escala Child Pugh) e pacientes do grupo controle, ação da rilpivirina, tomado em doses múltiplas, foi 47% maior em pacientes com insuficiência hepática leve e 5% maior em pacientes com insuficiência hepática moderada. Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a correção da dose não é necessária. Farmacocinética de Edurante^® em doentes com insuficiência hepática grave (classe C na escala de Child Pugh) não foi estudado.

Cinfecção por vírus das hepatites B e / ou C. A análise farmacocinética nas populações de pacientes mostrou que a coinfecção com vírus das hepatites B e / ou C não teve um efeito clinicamente significativo no efeito da rilpivirina.

Violação da função dos rins. A farmacocinética da rilpivirina em pacientes com insuficiência renal não foi estudada. Uma pequena quantidade de rilpivirina é exibida pelos rins. O efeito da função renal comprometida na remoção da rilpivirina é considerado mínimo. É improvável que a hemodiálise ou diálise peritoneal acelere significativamente a remoção de rilpivirina do corpo, uma vez que a rilpivirina tem uma alta afinidade pelas proteínas plasmáticas do sangue.

• Meios para o tratamento da infecção pelo HIV

ЛС, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3А), поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3А, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3А, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других ЛС

Маловероятно, что препарат Эдюрант^®, принимаемый в дозе 25 мг 1 раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в таблице 1.

Таблица 1

Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы

Условные обозначения: ↑ — повышение; ↓ — понижение; 1  — отсутствие изменений; НП — неприменимо; ДИ — доверительный интервал.

^* Взаимодействие между препаратом Эдюрант^® и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

^# Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант^® в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата Эдюрант^® 25 мг 1 раз в день.

^** С учетом данных по группам исторического контроля.

Мужская и женская контрацепция

Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при одновременном приеме с препаратом Эдюрант^® низка. Коррекции дозы контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при одновременном приеме с препаратом Эдюрант^® не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на ЭКГ. В связи с этим препарат Эдюрант^® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.