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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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Хлорбутин (clorambucil) é indicado no tratamento de leucemia linfática crônica (linfocítica), linfomas malignos, incluindo linfossarcoma, linfoma folicular gigante e doença de Hodgkin. Não é curativo em nenhum desses distúrbios, mas pode produzir paliação clinicamente útil.
A dose oral usual é de 0,1 a 0,2 mg / kg de peso corporal diariamente por 3 a 6 semanas, conforme necessário. Isso geralmente equivale a 4 a 10 mg por dia para o paciente médio. A dose diária inteira pode ser administrada ao mesmo tempo. Essas dosagens são para início da terapia ou para cursos curtos de tratamento. A dosagem deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com a resposta do paciente e deve ser reduzida assim que houver uma queda abrupta na contagem de glóbulos brancos. Pacientes com doença de Hodgkin geralmente requerem 0,2 mg / kg por dia, enquanto pacientes com outros linfomas ou leucemia linfocítica crônica geralmente requerem apenas 0,1 mg / kg por dia. Quando a infiltração linfocítica da medula óssea está presente ou quando a medula óssea é hipoplástica, a dose diária não deve exceder 0,1 mg / kg (cerca de 6 mg para o paciente médio).
Foram relatados cronogramas alternativos para o tratamento da leucemia linfocítica crônica, utilizando doses de pulso intermitentes, quinzenais ou outrora mensais de clorambucil. Os esquemas intermitentes de clorambucil começam com uma dose única inicial de 0,4 mg / kg. As doses são geralmente aumentadas em 0,1 mg / kg até que seja observado controle da linfocitose ou toxicidade. As doses subsequentes são modificadas para produzir toxicidade hematológica leve. Considera-se que a taxa de resposta da leucemia linfocítica crônica ao esquema quinzenal ou outrora mensal da administração de clorambucil é semelhante ou melhor à relatada anteriormente com a administração diária e que a toxicidade hematológica foi menor ou igual à encontrada em estudos usando clorambucil diário .
Radiação e drogas citotóxicas tornam a medula óssea mais vulnerável a danos, e o clorambucil deve ser usado com cautela especial dentro de 4 semanas após um curso completo de radioterapia ou quimioterapia. No entanto, pequenas doses de radiação paliativa sobre focos isolados remotos da medula óssea geralmente não deprimem a contagem de neutrófilos e plaquetas. Nestes casos, o clorambucil pode ser administrado na dose habitual.
Atualmente, considera-se que cursos curtos de tratamento são mais seguros que a terapia de manutenção contínua, embora ambos os métodos tenham sido eficazes. Deve-se reconhecer que a terapia contínua pode dar a aparência de “manutenção” em pacientes que estão realmente em remissão e não precisam imediatamente de mais medicamentos. Se a dose de manutenção for usada, ela não deve exceder 0,1 mg / kg por dia e pode ser tão baixa quanto 0,03 mg / kg por dia. Uma dose de manutenção típica é de 2 mg a 4 mg por dia, ou menos, dependendo do status das contagens sanguíneas. Portanto, pode ser desejável retirar o medicamento após o controle máximo ter sido alcançado, uma vez que a terapia intermitente reinstituída no momento da recaída pode ser tão eficaz quanto o tratamento contínuo.
Devem ser utilizados procedimentos para o manuseio e descarte adequados de medicamentos anticâncer. Várias diretrizes sobre esse assunto foram publicadas.1-8 Não há acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes sejam necessários ou adequados.
Populações especiais
Compromisso hepático: Pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade. Como o clorambucil é metabolizado principalmente no fígado, a redução da dose pode ser considerada em pacientes com insuficiência hepática quando tratados com Хлорбутин. No entanto, existem dados insuficientes em pacientes com insuficiência hepática para fornecer uma recomendação posológica específica.
Clorambucil não deve ser utilizado em pacientes cuja doença demonstrou resistência prévia ao agente. Pacientes que demonstraram hipersensibilidade ao clorambucil não devem receber o medicamento. Pode haver hipersensibilidade cruzada (erupção cutânea) entre o clorambucil e outros agentes alquilantes.
AVISO
Devido às suas propriedades cancerígenas, o clorambucil não deve ser administrado a pacientes com outras condições além da leucemia linfática crônica ou linfomas malignos. Convulsões, infertilidade, leucemia e malignidades secundárias foram observadas quando o clorambucil foi empregado na terapia de doenças malignas e não malignas.
Existem muitos relatos de leucemia aguda em pacientes com doenças malignas e não malignas após o tratamento com clorambucil. Em muitos casos, esses pacientes também receberam outros agentes quimioterapêuticos ou alguma forma de terapia de radiação. A quantificação do risco de indução de clorambucil de leucemia ou carcinoma em humanos não é possível. A avaliação de relatórios publicados de leucemia em desenvolvimento em pacientes que receberam clorambucil (e outros agentes alquilantes) sugere que o risco de leucemogênese aumenta com a crônicaidade do tratamento e grandes doses cumulativas. No entanto, provou-se impossível definir uma dose cumulativa abaixo da qual não há risco de indução de malignidade secundária. Os benefícios potenciais da terapia com clorambucil devem ser pesados individualmente contra o possível risco de indução de uma malignidade secundária.
Foi demonstrado que o clorambucil causa danos cromáticos ou cromossômicos em humanos. Esterilidade reversível e permanente foi observada em ambos os sexos recebendo clorambucil.
Uma alta incidência de esterilidade foi documentada quando o clorambucil é administrado a homens pré-púberes e puberários. Azoospermia prolongada ou permanente também foi observada em homens adultos. Embora a maioria dos relatos de disfunção gonadal secundária ao clorambucil tenha se relacionado aos homens, a indução de amenorréia em mulheres com agentes alquilantes está bem documentada e o clorambucil é capaz de produzir amenorréia. Os estudos de autópsia dos ovários de mulheres com linfoma maligno tratados com quimioterapia combinada, incluindo clorambucil, mostraram graus variados de fibrose, vasculite e depleção de folículos primordiais.
Foram relatados casos raros de erupção cutânea progredindo para eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson. O clorambucil deve ser interrompido imediatamente em pacientes que desenvolvem reações na pele.
Gravidez
Categoria de gravidez D O clorambucil pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Agênese renal unilateral foi observada em 2 filhos cujas mães receberam clorambucil durante o primeiro trimestre. Malformações urogenitais, incluindo ausência de rim, foram encontradas em fetos de ratos que receberam clorambucil. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar.
PRECAUÇÕES
Geral
Muitos pacientes desenvolvem uma linfopenia lentamente progressiva durante o tratamento. A contagem de linfócitos geralmente retorna rapidamente aos níveis normais após a conclusão da terapia medicamentosa. A maioria dos pacientes tem neutropenia após a terceira semana de tratamento e isso pode continuar por até 10 dias após a última dose. Posteriormente, a contagem de neutrófilos geralmente retorna rapidamente ao normal. Neutropenia grave parece estar relacionada à dosagem e geralmente ocorre apenas em pacientes que receberam uma dose total de 6,5 mg / kg ou mais em um curso de terapia com dosagem contínua. Cerca de um quarto de todos os pacientes que recebem o esquema de doses contínuas e um terço dos que recebem essa dose em 8 semanas ou menos podem desenvolver neutropenia grave.
Embora não seja necessário interromper o clorambucil na primeira evidência de uma queda na contagem de neutrófilos, deve-se lembrar que a queda pode continuar por 10 dias após a última dose, e que, à medida que a dose total se aproxima, 6,5 mg / kg, existe o risco de causar danos irreversíveis à medula óssea. A dose de clorambucil deve ser reduzida se a contagem de leucócitos ou plaquetas cair abaixo dos valores normais e deve ser descontinuada para uma depressão mais grave.
O clorambucil não deve ser administrado em doses completas antes de 4 semanas após um curso completo de radioterapia ou quimioterapia, devido à vulnerabilidade da medula óssea a danos nessas condições. Se a contagem de leucócitos ou plaquetas de pré-terapia for deprimida pelo processo da doença da medula óssea antes da instituição da terapia, o tratamento deve ser instituído em uma dose reduzida.
Contagens persistentemente baixas de neutrófilos e plaquetas ou linfocitose periférica sugerem infiltração da medula óssea. Se confirmada pelo exame da medula óssea, a dose diária de clorambucil não deve exceder 0,1 mg / kg. O clorambucil parece estar relativamente livre de efeitos colaterais gastrointestinais ou outras evidências de toxicidade além da ação do depressor da medula óssea. Em humanos, doses orais únicas de 20 mg ou mais podem produzir náusea e vômito.
Crianças com síndrome nefrótica e pacientes que recebem altas doses de pulso de clorambucil podem ter um risco aumentado de convulsões. Como em qualquer medicamento potencialmente epileptogênico, deve-se ter cautela ao administrar clorambucil a pacientes com histórico de distúrbio convulsivo ou traumatismo craniano ou que estejam recebendo outros medicamentos potencialmente epileptogênicos.
A administração de vacinas vivas a pacientes imunocomprometidos deve ser evitada.
Testes de laboratório
Os pacientes devem ser seguidos cuidadosamente para evitar danos que ponham em risco a vida na medula óssea durante o tratamento. O exame semanal do sangue deve ser feito para determinar os níveis de hemoglobina, a contagem total e diferencial de leucócitos e a contagem quantitativa de plaquetas. Além disso, durante as primeiras 3 a 6 semanas de terapia, recomenda-se que a contagem de glóbulos brancos seja feita 3 ou 4 dias após cada uma das contagens semanais completas de sangue. Galton et al sugeriram que, nos pacientes seguintes, é útil plotar a contagem sanguínea em um gráfico ao mesmo tempo em que peso corporal, temperatura, tamanho do baço, etc., são gravados. Considera-se perigoso permitir que um paciente passe mais de 2 semanas sem exame hematológico e clínico durante o tratamento.
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Vejo AVISO seção para informações sobre carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade.
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez D: Vejo AVISO seção.
Mães de enfermagem
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes por clorambucil, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de clorambucil não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Uso em pacientes com comprometimento renal
O impacto da insuficiência renal na eliminação do clorambucil não foi formalmente estudado. A eliminação renal do clorambucil inalterado e seus principais metabólitos ativos, mostarda do ácido fenilacético, representa menos de 1% da dose administrada. Além disso, não foi necessário ajuste da dose em 2 pacientes em diálise em clorambucil. Portanto, não se espera que a insuficiência renal tenha um impacto significativo na eliminação do clorambucil.
Uso em pacientes com comprometimento hepático
Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. Como o clorambucil é metabolizado principalmente no fígado, os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade e a redução da dose pode ser considerada em pacientes com insuficiência hepática quando tratados com Хлорбутин (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Hematológico
O efeito colateral mais comum é a supressão da medula óssea, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia ou pancitopenia. Embora a supressão da medula óssea ocorra com frequência, geralmente é reversível se o clorambucil for retirado cedo o suficiente. No entanto, foi relatada falha irreversível da medula óssea.
Gastrointestinal
Distúrbios gastrointestinais como náusea e vômito, diarréia e ulceração oral ocorrem com pouca frequência.
CNS4
Tremores, espasmos musculares, mioclonia, confusão, agitação, ataxia, paresia flácida e alucinações foram relatados como raras experiências adversas ao clorambucil que se resolvem após a descontinuação do medicamento. Foi relatado que crises raras, focais e / ou generalizadas ocorrem em crianças e adultos em doses diárias terapêuticas e regimes de dosagem de pulso e em overdose aguda (ver PRECAUÇÕES: Geral).
Dermatológico
Foram relatadas reações alérgicas como urticária e edema angioneurótico após a administração inicial ou subsequente. Foi relatada hipersensibilidade cutânea (incluindo relatos raros de erupção cutânea progredindo para eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson) (ver AVISO).
Diversos
Outras reações adversas relatadas incluem: fibrose pulmonar, hepatotoxicidade e icterícia, febre do medicamento, neuropatia periférica, pneumonia intersticial, cistite estéril, infertilidade, leucemia e malignidades secundárias (ver AVISO).
A pancitopenia reversível foi a principal descoberta de overdoses inadvertidas de clorambucil. Toxicidade neurológica que varia de comportamento agitado e ataxia a múltiplas convulsões de grandes mal também ocorreu. Como não há antídoto conhecido, o quadro sanguíneo deve ser monitorado de perto e devem ser instituídas medidas gerais de suporte, juntamente com transfusões de sangue apropriadas, se necessário. Clorambucil não é dializável.
LD oral50 doses únicas em camundongos são 123 mg / kg. Em ratos, uma dose intraperitoneal única de 12,5 mg / kg de clorambucil produz efeitos típicos de nitrogênio-mostarda; isso inclui atrofia da membrana mucosa intestinal e tecidos linfóides, linfopenia grave se tornando máxima em 4 dias, anemia e trombocitopenia. Após essa dose, os animais começam a se recuperar em 3 dias e parecem normais em cerca de uma semana, embora a medula óssea possa não se tornar completamente normal por cerca de 3 semanas. Uma dose intraperitoneal de 18,5 mg / kg mata cerca de 50% dos ratos com desenvolvimento de convulsões. Até 50 mg / kg foram administrados por via oral a ratos como uma dose única, com recuperação. Essa dose causa bradicardia, salivação excessiva, hematúria, convulsões e disfunção respiratória.