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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 07.04.2022
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A cloraminofène (clorambucil) é indicada no tratamento de leucemia linfocítica crônica (linfocítica), linfoma maligno, incluindo linfossarcoma, linfoma folicular enorme e doença de Hodgkin. Não é curativo em nenhuma dessas doenças, mas pode causar paliações clinicamente úteis.
A dose oral usual é de 0,1 a 0,2 mg / kg de peso corporal diariamente por 3 a 6 semanas. Geralmente é de 4 a 10 mg por dia para o paciente médio. Toda a dose diária pode ser administrada ao mesmo tempo. Essas doses são usadas para iniciar a terapia ou por ciclos curtos de tratamento. A dosagem deve ser cuidadosamente adaptada à reação do paciente e reduzida assim que o número de glóbulos brancos diminuir abruptamente. Pacientes com doença de Hodgkin geralmente precisam de 0,2 mg / kg por dia, enquanto pacientes com outros linfomas ou leucemia linfoblástica crônica geralmente precisam apenas de 0,1 mg / kg por dia. Se houver infiltração linfocítica da medula óssea ou se a medula óssea for hipoplásica, a dose diária não deve exceder 0,1 mg / kg (cerca de 6 mg para o paciente médio).
Foram relatados esquemas alternativos para o tratamento da leucemia linfoblástica crônica com doses pulsantes intermitentes, de duas semanas ou uma vez por mês de clorambucil. Os esquemas intermitentes de clorambucil começam com uma dose única inicial de 0,4 mg / kg. As doses são geralmente aumentadas em 0,1 mg / kg até que seja observado um controle da linfocitose ou toxicidade. Doses subsequentes são modificadas para produzir toxicidade hematológica leve. A impressão é dada, que a taxa de resposta da leucemia linfocítica crônica no esquema de duas semanas ou uma vez por mês da administração de clorambucil é semelhante ou melhor a isso, relatado anteriormente com administração diária, e que a toxicidade hematológica foi menor ou igual à toxicidade encontrada em estudos diários com clorambucil.
Radiação e drogas citotóxicas tornam a medula óssea mais suscetível a danos, e o clorambucil deve ser usado com cautela dentro de 4 semanas após a radioterapia ou quimioterapia completa. No entanto, pequenas doses de radiação paliativa de focos isolados que são removidos da medula óssea normalmente não deprimem a contagem de neutrófilos e plaquetas. Nestes casos, o clorambucil pode ser administrado na dose habitual.
Atualmente, acredita-se que ciclos curtos de tratamento sejam mais seguros que a terapia de manutenção contínua, embora ambos os métodos tenham sido eficazes. Deve-se reconhecer que a terapia contínua pode dar a aparência de "manutenção" em pacientes que estão realmente em remissão e não precisam imediatamente de mais medicamentos. Se a dose de manutenção for usada, ela não deve exceder 0,1 mg / kg por dia e pode ser tão baixa quanto 0,03 mg / kg por dia. Uma dose de manutenção típica é de 2 mg a 4 mg por dia ou menos, dependendo do status do hemograma. Por conseguinte, pode ser desejável retirar o medicamento após ter sido alcançado o controle máximo, uma vez que a terapia intermitente que foi restaurada no momento da recidiva pode ser tão eficaz quanto o tratamento contínuo.
Devem ser utilizados procedimentos para o manuseio e descarte adequados de medicamentos contra o câncer. Várias diretrizes sobre o assunto foram publicadas.1-8 não há acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes sejam necessários ou adequados.
Populações especiais
Compromisso hepático: Pacientes com disfunção hepática devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade. Como o clorambucil é metabolizado principalmente no fígado, a redução da dose pode ser considerada em pacientes com insuficiência hepática se você estiver sendo tratado com cloraminofena. No entanto, não há dados suficientes em pacientes com disfunção hepática para dar uma recomendação específica à dose.
Clorambucil não deve ser utilizado em pacientes cuja doença já demonstrou resistência ao medicamento. Pacientes que demonstraram hipersensibilidade ao clorambucil não devem receber o medicamento. Pode haver hipersensibilidade cruzada (erupção cutânea) entre o clorambucil e outros agentes alquilantes.
AVISO
Devido às suas propriedades cancerígenas, o clorambucil não deve ser administrado a pacientes com outras doenças além da leucemia linfoblástica crônica ou linfoma maligno. Cãibras, infertilidade, leucemia e malignidades secundárias foram observadas quando o clorambucil foi usado no tratamento de doenças malignas e não malignas.
Existem muitos relatos de leucemia aguda que ocorrem em pacientes com doenças malignas e não malignas após o tratamento com clorambucil. Em muitos casos, esses pacientes também receberam outros medicamentos quimioterápicos ou alguma forma de terapia de radiação. Não é possível quantificar o risco de indução de clorambucil de leucemia ou carcinoma em humanos. A avaliação dos relatórios publicados sobre o desenvolvimento de leucemia em pacientes que receberam clorambucil (e outros agentes alquilantes) sugere que o risco de leucemogênese aumenta com a crônica do tratamento e com grandes doses cumulativas. No entanto, provou-se impossível definir uma dose cumulativa na qual não há risco de induzir malignidade secundária. Os benefícios potenciais da terapia com clorambucil devem ser pesados individualmente contra o possível risco de malignidade secundária.
Foi demonstrado que o clorambucil causa danos cromáticos ou cromossômicos em humanos. Esterilidade reversível e permanente foram observadas em ambos os sexos que receberam clorambucil.
Uma alta incidência de esterilidade foi documentada quando o clorambucil é administrado a homens pré-púberes e puberários. Azoospermia estendida ou permanente também foi observada em homens adultos. Embora a maioria dos relatos de disfunção gonadal do clorambucil esteja relacionada aos homens, a indução de amenorréia em mulheres com agentes alquilantes está bem documentada e o clorambucil é capaz de produzir amenorréia. Os estudos de autópsia dos ovários de mulheres com linfomas malignos tratados com quimioterapia combinada, incluindo clorambucil, mostraram diferentes graus de fibrose, vasculite e exaustão do urtículo.
Foram relatados casos raros de erupção cutânea que progridem para eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson. O clorambucil deve ser interrompido imediatamente em pacientes que desenvolvem reações na pele.
Gravidez
Categoria de gravidez D O clorambucil pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Agênese renal unilateral foi observada em 2 filhos cujas mães receberam clorambucil no trimestre no primeiro. Malformações urogenitais, incluindo a falta de rim, foram encontradas em ratos que receberam fetos de clorambucil. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ela deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não engravidar.
PRECAUÇÕES
geral
Muitos pacientes desenvolvem linfopenia progredindo lentamente durante o tratamento. O número de linfócitos geralmente retorna aos níveis normais rapidamente após a conclusão da terapia medicamentosa. A maioria dos pacientes tem uma certa neutropenia após a terceira semana de tratamento, que pode durar até 10 dias após a última dose. O número de neutrófilos geralmente volta ao normal rapidamente. Neutropenia grave parece estar relacionada à dosagem e geralmente ocorre apenas em pacientes que receberam uma dose total de 6,5 mg / kg ou mais em um curso de terapia com dosagem contínua. Cerca de um quarto de todos os pacientes que recebem o esquema posológico contínuo e um terço dos que recebem essa dose em 8 semanas ou menos podem desenvolver neutropenia grave.
Embora não seja necessário interromper o clorambucil nos primeiros sinais de uma diminuição na contagem de neutrófilos, deve-se lembrar que a diminuição pode durar 10 dias após a última dose e que, em uma dose total de 6,5 mg / kg, existe o risco de causar danos irreversíveis à medula óssea. A dose de clorambucil deve ser reduzida se a contagem de leucócitos ou plaquetas cair abaixo do normal e deve ser interrompida se a depressão for mais grave.
O clorambucil não deve ser administrado em doses completas 4 semanas após terapia com radiação ou quimioterapia completa, pois a medula óssea é propensa a danos nessas condições. Se as contagens pré-terapia de leucócitos ou plaquetas do processo da doença da medula óssea forem pressionadas antes do estabelecimento da terapia, o tratamento deve ser iniciado em uma dose reduzida.
Neutrófilos persistentemente baixos - e contagens de plaquetas ou linfocitose periférica indicam infiltração da medula óssea. Se confirmada pelo exame da medula óssea, a dose diária de clorambucil não deve exceder 0,1 mg / kg. O clorambucil parece estar relativamente livre de efeitos colaterais gastrointestinais ou outros sinais de toxicidade, além dos efeitos depressivos da medula óssea. Nos seres humanos, doses orais únicas de 20 mg ou mais podem causar náusea e vômito.
Crianças com síndrome nefrótica e pacientes que recebem clorambucil com alta pulsação podem ter um risco aumentado de convulsões. Como em qualquer medicamento potencialmente epileptogênico, deve-se ter cautela quando o clorambucil é administrado a pacientes com transtorno de convulsão histórico ou de coftrauma ou que estão recebendo outros medicamentos potencialmente epileptogênicos.
A administração de vacinas vivas a pacientes imunocomprometidos deve ser evitada.
Testes de laboratório
Os pacientes devem ser seguidos cuidadosamente para evitar danos com risco de vida à medula óssea durante o tratamento. O exame de sangue semanal deve ser realizado para determinar os níveis de hemoglobina, a contagem total e diferencial de leucócitos e a contagem quantitativa de plaquetas. Durante as primeiras 3 a 6 semanas de terapia, recomenda-se determinar o número de glóbulos brancos 3 ou 4 dias após cada hemograma semanal completo. Galton et al sugeriram que é útil nos seguintes pacientes ter o hemograma em um diagrama ao mesmo tempo que o peso corporal, a temperatura, o tamanho do baço, etc. desenhar., ser gravado. Considera-se perigoso permitir que um paciente ande mais de 2 semanas sem exame hematológico e clínico durante o tratamento.
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Para informações sobre carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade, consulte a seçãoAVISO .
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez D: Veja a seção AVISO.
Mães que amamentam
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ocorrer efeitos colaterais graves do clorambucil em crianças que amamentam, deve-se decidir se deve parar de amamentar ou parar de levar em consideração o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Aplicação geriátrica
Os estudos clínicos com clorambucil não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, geralmente começando na extremidade inferior do intervalo de doses, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e uma doença associada ou outra terapia medicamentosa.
Uso em pacientes com insuficiência renal
A influência da insuficiência renal na eliminação do clorambucil não foi formalmente investigada. A eliminação renal do clorambucil inalterado e dos seus principais metabolitos ativos, mostarda do ácido fenilacético, representa menos de 1% da dose administrada. Além disso, não foi necessário ajuste da dose em 2 pacientes em diálise com clorambucil. Portanto, não se espera que a insuficiência renal afete significativamente a eliminação do clorambucil.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Não foram realizados estudos formais em pacientes com disfunção hepática. Como o clorambucil é metabolizado principalmente no fígado, os pacientes com disfunção hepática devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade e a redução da dose pode ser considerada em pacientes com disfunção hepática se tratados com cloraminofène (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO).
Hematológico
O efeito colateral mais comum é a supressão da medula óssea, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia ou pancitopenia. Embora uma aparência de supressão da medula óssea seja comum, geralmente é reversível quando o clorambucil é interrompido cedo o suficiente. No entanto, foi relatada falha irreversível da medula óssea.
Trato digestivo
Distúrbios gastrointestinais como náusea e vômito, diarréia e ulceração oral raramente ocorrem.
CNS4
Tremor, espasmos musculares, mioclonia, confusão, excitação, ataxia, paresia e alucinações foram relatados como efeitos colaterais raros do clorambucil, que se dissolvem após a interrupção do medicamento. Foram relatadas crises raras, focais e / ou generalizadas em crianças e adultos em doses diárias terapêuticas e esquemas de dosagem de pulso e overdose aguda (ver Precauções: geral).
Dermatológico
Foram notificadas reações alérgicas como urticária e edema angioneurótico após a administração inicial ou subsequente. Foi relatada hipersensibilidade cutânea (incluindo relatos raros de erupções cutâneas que progridem para eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson) (ver AVISO).
Diversos
Outros efeitos colaterais relatados incluem: fibrose pulmonar, hepatotoxicidade e icterícia, febre do medicamento, neuropatia periférica, pneumonia intersticial, cistite estéril, infertilidade, leucemia e malignidades secundárias (ver AVISO).
A pancitopenia reversível foi a principal descoberta de overdoses não intencionais de clorambucil. Toxicidade neurológica, variando de comportamento excitado e ataxia a múltiplas convulsões por grandes mal, também ocorreu. Como nenhum antídoto é conhecido, o hemograma deve ser monitorado de perto e, se necessário, medidas gerais de apoio iniciadas juntamente com transfusões de sangue adequadas. Clorambucil não é dialisável.
LD oral50 Doses únicas em camundongos são 123 mg / kg. Uma dose intraperitoneal única de 12,5 mg / kg de clorambucil produz efeitos típicos enviados por nitrogênio em ratos; isso inclui atrofia da mucosa intestinal e tecido linfático, linfopenia grave, que é maximizada em 4 dias, anemia e trombocitopenia. Após essa dose, os animais começam a se recuperar em 3 dias e parecem normais em cerca de uma semana, embora a medula óssea não se torne completamente normal por cerca de 3 semanas. Uma dose intraperitoneal de 18,5 mg / kg mata cerca de 50% dos ratos com o desenvolvimento de cãibras. Até 50 mg / kg foram administrados por via oral a ratos como uma dose única com recuperação. Essa dose causa bradicardia, salivação excessiva, hematúria, cãibras e distúrbios respiratórios.