Eylia

degeneração macular relacionada à idade neovascular (forma úmida) ,

diminuição da acuidade visual causada por edema macular devido à oclusão das veias da retina (veia central ou seus ramos ),

diminuição da acuidade visual causada por edema macular diabético,

diminuição da acuidade visual causada pela neovascularização coroidal miópica.

Câncer colorretal metastático (pacientes adultos) resistente à quimioterapia contendo oxaliplatina ou progressiva após seu uso (droga Eylia^® em combinação com um regime que inclui irinotecano, fluorouracil, folinato de cálcio FOLFIRI).

Câncer colorretal metastático (pacientes adultos), resistente à quimioterapia contendo oxaliplatina ou progressiva após seu uso (droga Zaltrap^® em combinação com um regime que inclui irinotecano, fluorouracil, folinato de cálcio FOLFIRI).

Intravítreo. Preparação Eylia^® destina-se apenas à introdução no vítreo.

O conteúdo do frasco deve ser usado apenas para uma injeção.

Preparação Eylia^® somente um médico qualificado e experiente em injeções intravítreas deve ser administrado.

Neovascular (formulário molhado) VMD (formulário molhado VMD)

Dose recomendada de eylia^® é 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µl de solução.

Tratamento com eylia^® comece com a introdução de 3 injeções mensais consecutivas e, em seguida, execute 1 injeção a cada 2 meses. O controle entre as injeções não é necessário.

Após 12 meses de tratamento com eylia^® o intervalo entre as injeções pode ser aumentada com base nos resultados de alterações da acuidade visual e anatômicas de indicadores, tratamento no modo de curar e aumentar o intervalo de intervalos entre umas introduções de doses de droga estão aumentando gradualmente para manter o progresso estável da acuidade visual e/ou anatômicas de indicadores, no entanto, para estabelecer o comprimento de tais intervalos não é suficiente. Em caso de deterioração da acuidade visual e dos indicadores anatômicos, os intervalos entre as injeções devem ser reduzidos de acordo. Nesse caso, o médico assistente deve agendar exames de acompanhamento, que podem ser mais frequentes que as injeções

Edema macular desenvolvido devido a OCVS ou OVCVS

Dose recomendada de eylia^® é 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µl de solução.

Após a injeção inicial, o tratamento é realizado mensalmente. O intervalo entre 2 injeções deve ser de pelo menos 1 mês.

Se não houver melhora na acuidade visual e nos indicadores anatômicos após o tratamento contínuo, o tratamento com eylia^® deve ser descontinuado.

As injeções mensais continuam até atingir a maior acuidade visual possível na ausência de sinais de atividade da doença. Para isso, são necessárias 3 ou mais injeções mensais consecutivas.

A terapia pode ser continuada no modo de tratar e prolongar o intervalo" ao gradual aumento do intervalo entre as injeções para manter o progresso estável acuidade visual e anatômicas de indicadores, no entanto, os dados que permitem definir a duração dos intervalos, não é suficiente. No caso de deterioração da acuidade visual e dos indicadores anatômicos, os intervalos entre as injeções devem ser reduzidos de acordo.

O monitoramento e a escolha do regime de tratamento são realizados pelo médico assistente com base na resposta individual do paciente. O monitoramento das manifestações da atividade da doença pode incluir um exame oftalmológico padrão, diagnóstico funcional ou realização de métodos de exame visual (tomografia de coerência óptica ou angiografia por fluorescência).

DMO

Dose recomendada de eylia^® é 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µl de solução.

Terapia com eylia^® comece com uma injeção mensal durante os primeiros 5 meses, após o que as injeções são realizadas a cada 2 meses. O monitoramento entre as injeções não é necessário.

Após 12 meses de tratamento com eylia^® o intervalo entre as injeções pode ser aumentado com base nos resultados das alterações na acuidade visual e nos indicadores anatômicos, por exemplo, com a terapia no modo "tratar e aumentar o intervalo", no qual os intervalos entre as doses do medicamento aumentam gradualmente para manter a acuidade visual estável e/ou os indicadores anatômicos alcançados, mas não há dados suficientes para estabelecer. Em caso de deterioração da acuidade visual e dos indicadores anatômicos, os intervalos entre as injeções devem ser reduzidos de acordo. Nesse caso, o médico assistente deve agendar exames de acompanhamento, que podem ser mais frequentes que as injeções

Se os resultados da acuidade visual e os indicadores anatômicos indicarem nenhum efeito do tratamento, a terapia com eylia^® temos de parar.

CNV míope

Dose recomendada de eylia^® - injeção intravítrea única de 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µl de solução.

Se os resultados da acuidade visual e os indicadores anatômicos indicarem a persistência da doença, é possível administrar doses adicionais. As recorrências devem ser tratadas como uma nova manifestação da doença.

O cronograma dos exames de controle é elaborado pelo médico assistente. O intervalo entre duas doses deve ser de pelo menos 1 mês.

Grupos especiais de pacientes

Função hepática e/ou renal prejudicada. Não há estudos específicos envolvendo pacientes com insuficiência hepática e / ou renal recebendo o medicamento Eylia^®. não foi realizado. Com base nos dados disponíveis, o ajuste da dose nesses pacientes não é necessário (consulte "farmacocinética").

Idade avançada. O cumprimento de quaisquer condições especiais não é necessário. A experiência no tratamento de pacientes com mais de 75 anos com DMO é limitada.

Crianças. Segurança e eficácia do medicamento Eylia^® não foi estudado em crianças e adolescentes. Preparação Eylia^® não indicado para uso neste grupo de pacientes.

Método de introdução

As injeções intravítreas devem ser administradas de acordo com os padrões médicos e as recomendações atuais por um médico qualificado com experiência em administrar essas injeções. Em geral, é necessário fornecer anestesia adequada e condições assépticas, incluindo o uso de bactericidas tópicos de amplo espectro (por exemplo, aplicação de povidona-iodo na pele ao redor do olho, pálpebra e superfície do olho). Recomenda-se a desinfecção das mãos do cirurgião, a aplicação de luvas e toalhetes estéreis e um dilatador estéril das pálpebras (ou equivalente).

A agulha de injeção deve ser injetada de 3,5 a 4 mm posteriormente do membro para a cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal e direcionando a agulha para o centro do globo ocular. O volume da solução administrada é de 0,05 ml (50 µl). A próxima injeção é realizada em outra área da esclera.

Imediatamente após a injeção intravítrea, a condição do paciente deve ser monitorada quanto ao aumento da PIO. O monitoramento adequado pode incluir a verificação da perfusão do disco óptico ou oftalmotometria. Se necessário, a disponibilidade de equipamentos estéreis para paracentese deve ser assegurada.

Após a injeção intravítrea, o paciente deve ser avisado da necessidade de relatar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar o desenvolvimento de endoftalmite (incluindo dor no olho, injeção conjuntival ou pericorneal, fotofobia, visão embaçada).

Cada frasco deve ser usado apenas para uma injeção intravítrea.

O frasco contém uma dose de aflibercept superior à dose recomendada de 2 mg.o volume do frasco não é totalmente utilizado. O excesso de volume deve ser removido antes da injeção. A administração do volume total do frasco pode levar a uma overdose. Para remover as bolhas de ar e o excesso de volume do medicamento, pressione lentamente o pistão da seringa e mova a base cilíndrica da cúpula do pistão para a marca preta na seringa (equivalente a 50 µl, ou seja, 2 mg de aflibercept).

Após a injeção, todo o medicamento não utilizado deve ser descartado.

Antes da aplicação, você deve inspecionar cuidadosamente o frasco. Em caso de violação da integridade do frasco, mudança significativa de cor, turvação, detecção de partículas visíveis, o medicamento não pode ser usado.

Instruções para usar o frasco

1. Remova a tampa de plástico e desinfete a parte externa do tampão de borracha do frasco.

2. Anexe uma agulha de filtro de 18g, 5 mícrons aninhada em um pacote de papelão a uma seringa estéril de 1 ml com uma ponta Luer.

3. A agulha do filtro é inserida através do centro do bujão do frasco até que ele entre completamente no frasco e sua extremidade toque o fundo ou a borda inferior do frasco.

4. Observando as regras da assepsia, o conteúdo do frasco com a droga Eylia é coletado^® na seringa, segurando o frasco na vertical, inclinando-o ligeiramente para uma extração completa da preparação. Para evitar a entrada de ar, é necessário garantir que a extremidade chanfrada da agulha esteja imersa no líquido. Ao selecionar a solução, continue inclinando o frasco, certificando-se de que a extremidade da agulha esteja imersa no líquido.

5. Depois de garantir que a haste do pistão esteja suficientemente puxada para trás ao retirar a solução do frasco, a agulha do filtro é completamente esvaziada.

6. A agulha do filtro é removida e descartada.

Nota: a agulha de filtro não é usada para injeção intravítrea.

7. Seguindo as regras assépticas, a agulha de injeção de 30g×1/2 polegada é firmemente presa à ponta da seringa com uma ponta Luer.

8. Segurando a seringa com a agulha para cima, verifique a solução quanto a bolhas. Se houver, agite suavemente a seringa com o dedo até que todas as bolhas subam.

9. Pressionando lentamente o pistão para que sua borda atinja a marca de 0,05 ml na seringa, remova todas as bolhas e o excesso de volume da droga.

10. O frasco destina-se apenas a uma única utilização. Todo o volume não utilizado do medicamento ou resíduos devem ser descartados.

V / v. como uma infusão de 1 hora seguida pela administração de um regime quimioterápico FOLFIRI. Dose recomendada de eylia^® usado em combinação com um regime quimioterápico FOLFIRI. é 4 mg / kg.

Regime quimioterápico FOLFIRI

No primeiro dia do ciclo — infusão intravenosa Simultânea Através de um cateter em forma de y de irinotecano a uma dose de 180 mg / m² durante 90 minutos e folinato de cálcio (racematos esquerda e direita) a uma dose de 400 mg / m² durante 2 h, seguido por IV (bolus) administração de fluorouracil a uma dose de 400 mg / m². seguido por infusão IV contínua de fluorouracil na dose de 2400 mg / m² durante 46 horas.

Os ciclos de quimioterapia são repetidos a cada 2 semanas.

Tratamento com eylia^® deve continuar até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Recomendações para correção do regime de dosagem / atraso no tratamento

Tratamento com eylia^® deve ser descontinuado nos seguintes casos:

- desenvolvimento de sangramento grave,

- desenvolvimento da perfuração das paredes do trato gastrointestinal,

- formação de fístula,

- desenvolvimento de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva,

- desenvolvimento de complicações tromboembólicas arteriais,

- desenvolvimento de síndrome nefrótica ou microangiopatia trombótica,

- desenvolvimento de reações graves de hipersensibilidade (incluindo broncoespasmo, dispnéia, angioedema, anafilaxia),

- cicatrização de feridas prejudicada que requer intervenção médica,

- o desenvolvimento da síndrome da encefalopatia posterior reversível (Soze), também conhecida como leucoencefalopatia posterior reversível (SOZL).

Pelo menos 4 semanas antes da cirurgia eletiva, o tratamento com Eylia deve ser temporariamente suspenso^®.

Para obter mais informações sobre a toxicidade do irinotecano, fluorouracil e folinato de cálcio, consulte as instruções de uso.

Grupos especiais de pacientes

Crianças. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Em um estudo de segurança e tolerabilidade com aumento da dose, 21 pacientes com idade entre 2 e 21 anos (Idade Média de 12,9 anos) com tumores sólidos receberam o medicamento Eylia^®em doses de 2 a 3 mg / kg IV a cada 2 semanas. As medidas farmacocinéticas do aflibercept livre foram avaliadas em 8 desses pacientes (com idades entre 5 e 17 anos) [ver "farmacocinética", subseção "Grupos especiais de pacientes»]. A dose máxima tolerada no estudo foi de 2,5 mg/kg, que estava abaixo da dose segura e eficaz para adultos com câncer colorretal metastático.

Pacientes idosos. Ajuste da dose de eylia em pacientes idosos^® não é necessário.

Insuficiência hepática. Estudos oficiais sobre o uso da droga Eylia^® não foram realizados em pacientes com insuficiência hepática. Com base nos dados clínicos, a exposição sistêmica ao aflibercept em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada foi semelhante à dos pacientes com função hepática normal.

Os dados clínicos sugerem que o ajuste da dose de aflibercept não é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Faltam dados sobre o uso de aflibercept em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal. Estudos oficiais sobre o uso da droga Eylia^® não foram realizados em pacientes com insuficiência renal. Com base nos dados clínicos, a exposição sistêmica ao aflibercept em pacientes com insuficiência renal leve a moderada foi semelhante à dos pacientes com função renal normal.

Os dados clínicos sugerem que não é necessário ajustar a dose inicial de aflibercept em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Há muito poucos dados disponíveis sobre o uso do medicamento em pacientes com insuficiência renal grave, portanto, deve-se ter cuidado ao usar o medicamento nesses pacientes.

Recomendações para a preparação de soluções e sua introdução

O medicamento deve ser usado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos anticâncer.

Não introduza concentrado não diluído. Não injete IV em jato (nem rápido nem lento).

Preparação Eylia^® não se destina a ser injetado no vítreo.

Como com o uso de todos os medicamentos parenterais, antes da administração de uma solução diluída da droga Eylia^® deve ser inspecionado visualmente quanto a partículas não dissolvidas ou descoloração.

Soluções diluídas da droga Eylia^® deve ser administrado com kits de infusão IV feitos de PVC contendo dietilhexil ftalato (DEHP), PVC não contendo DEHP, mas contendo trioctiltrimelitato (TOTM), polipropileno, PE, PVC revestido internamente, poliuretano.

Os kits de infusão IV devem conter filtros de poliestersulfona com um diâmetro de poro de 0,2 µm. Não use filtros feitos de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon.

Devido à falta de estudos sobre a compatibilidade da droga Eylia^® não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes, exceto solução de cloreto de sódio a 0,9% e Solução de dextrose a 5%.

Preparação da solução de infusão e manuseio da droga

Solução de infusão de eylia^®deve ser preparado por um profissional médico em condições assépticas, em conformidade com os procedimentos de manuseio seguro do medicamento.

Você não pode usar um frasco com a droga se partículas não dissolvidas estiverem presentes na solução do concentrado ou se houver uma mudança em sua cor.

Recipientes de infusão feitos de PVC contendo DEHP ou poliolefina (sem PVC e DEHP) devem ser usados.

Apenas para administração intravenosa de infusão devido à hiperosmolaridade (1000 mosmol/kg) do concentrado de eylia^®.

A droga não se destina a ser injetada no vítreo.

Concentrado da droga Eylia^® é necessário diluir. Extrair a quantidade necessária de concentrado de eylia^® e diluir para o volume necessário com solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção ou solução de dextrose a 5% para injeção.

Concentração de aflibercept em solução de infusão após diluição do concentrado de eylia^® deve estar na faixa de 0,6-8 mg/ml.

Do ponto de vista microbiológico, uma solução diluída da preparação de Eylia^® deve ser usado imediatamente, sua estabilidade física e química é mantida até 24 h a 2-8 °C e até 8 H A 25 °C.

Utilização

Frascos da droga Eylia^® projetado para uso único. Qualquer quantidade de medicamento não utilizado restante no frasco deve ser descartada de acordo com os requisitos russos relevantes. Não perfure novamente o bujão do frasco depois que a agulha já tiver sido inserida nele.

V / v. como uma infusão de 1 hora seguida pela administração de um regime quimioterápico FOLFIRI. Dose recomendada de Zaltrap^® usado em combinação com um regime quimioterápico FOLFIRI. é 4 mg / kg.

Regime quimioterápico FOLFIRI

No primeiro dia do ciclo — infusão intravenosa Simultânea Através de um cateter em forma de y de irinotecano a uma dose de 180 mg / m² durante 90 minutos e folinato de cálcio (racematos esquerda e direita) a uma dose de 400 mg / m² durante 2 h, seguido por IV (bolus) administração de fluorouracil a uma dose de 400 mg / m². seguido por infusão IV contínua de fluorouracil na dose de 2400 mg / m² durante 46 horas.

Os ciclos de quimioterapia são repetidos a cada 2 semanas.

Tratamento com Zaltrap^® deve continuar até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Recomendações para correção do regime de dosagem / atraso no tratamento

Tratamento com Zaltrap^® deve ser descontinuado nos seguintes casos:

- desenvolvimento de sangramento grave,

- desenvolvimento da perfuração das paredes do trato gastrointestinal,

- formação de fístula,

- desenvolvimento de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva,

- desenvolvimento de complicações tromboembólicas arteriais,

- desenvolvimento de síndrome nefrótica ou microangiopatia trombótica,

- desenvolvimento de reações graves de hipersensibilidade (incluindo broncoespasmo, dispnéia, angioedema, anafilaxia),

- cicatrização de feridas prejudicada que requer intervenção médica,

- o desenvolvimento da síndrome da encefalopatia posterior reversível (Soze), também conhecida como leucoencefalopatia posterior reversível (SOZL).

Pelo menos 4 semanas antes da operação planejada, o tratamento com Zaltrap deve ser temporariamente suspenso^®.

Para obter mais informações sobre a toxicidade do irinotecano, fluorouracil e folinato de cálcio, consulte as instruções de uso.

Grupos especiais de pacientes

Crianças. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Em um estudo de segurança e tolerabilidade com aumento da dose, 21 pacientes com idade entre 2 e 21 anos (Idade Média de 12,9 anos) com tumores sólidos receberam o medicamento Zaltrap^®em doses de 2 a 3 mg / kg IV a cada 2 semanas. As medidas farmacocinéticas do aflibercept livre foram avaliadas em 8 desses pacientes (com idades entre 5 e 17 anos) [ver "farmacocinética", subseção "Grupos especiais de pacientes»]. A dose máxima tolerada no estudo foi de 2,5 mg/kg, que estava abaixo da dose segura e eficaz para adultos com câncer colorretal metastático.

Pacientes idosos. Em pacientes idosos, ajuste da dose da droga Zaltrap^® não é necessário.

Insuficiência hepática. Estudos oficiais sobre o uso da droga Zaltrap^® não foram realizados em pacientes com insuficiência hepática. Com base nos dados clínicos, a exposição sistêmica ao aflibercept em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada foi semelhante à dos pacientes com função hepática normal.

Os dados clínicos sugerem que o ajuste da dose de aflibercept não é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Faltam dados sobre o uso de aflibercept em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal. Estudos oficiais sobre o uso da droga Zaltrap^® não foram realizados em pacientes com insuficiência renal. Com base nos dados clínicos, a exposição sistêmica ao aflibercept em pacientes com insuficiência renal leve a moderada foi semelhante à dos pacientes com função renal normal.

Os dados clínicos sugerem que não é necessário ajustar a dose inicial de aflibercept em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Há muito poucos dados disponíveis sobre o uso do medicamento em pacientes com insuficiência renal grave, portanto, deve-se ter cuidado ao usar o medicamento nesses pacientes.

Recomendações para a preparação de soluções e sua introdução

O medicamento deve ser usado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos anticâncer.

Não introduza concentrado não diluído. Não injete IV em jato (nem rápido nem lento).

Droga Zaltrap^® não se destina a ser injetado no vítreo.

Como com o uso de todos os medicamentos parenterais, antes da introdução de uma solução diluída da droga Zaltrap^® deve ser inspecionado visualmente quanto a partículas não dissolvidas ou descoloração.

Soluções diluídas da droga Zaltrap^® deve ser administrado com kits de infusão IV feitos de PVC contendo dietilhexil ftalato (DEHP), PVC não contendo DEHP, mas contendo trioctiltrimelitato (TOTM), polipropileno, PE, PVC revestido internamente, poliuretano.

Os kits de infusão IV devem conter filtros de poliestersulfona com um diâmetro de poro de 0,2 µm. Não use filtros feitos de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon.

Devido à falta de estudos sobre a compatibilidade da droga Zaltrap^® não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes, exceto solução de cloreto de sódio a 0,9% e Solução de dextrose a 5%.

Preparação da solução de infusão e manuseio da droga

Solução de infusão da droga Zaltrap^®deve ser preparado por um profissional médico em condições assépticas, em conformidade com os procedimentos de manuseio seguro do medicamento.

Você não pode usar um frasco com a droga se partículas não dissolvidas estiverem presentes na solução do concentrado ou se houver uma mudança em sua cor.

Recipientes de infusão feitos de PVC contendo DEHP ou poliolefina (sem PVC e DEHP) devem ser usados.

Apenas para administração intravenosa de infusão devido à hiperosmolaridade (1000 mosmol/kg) do concentrado da droga Zaltrap^®.

A droga não se destina a ser injetada no vítreo.

Concentrado da droga Zaltrap^® é necessário diluir. Extrair a quantidade necessária de concentrado da droga Zaltrap^® e diluir para o volume necessário com solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção ou solução de dextrose a 5% para injeção.

Concentração de aflibercept em solução de infusão após diluição do concentrado de Zaltrap^® deve estar na faixa de 0,6-8 mg/ml.

Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída da droga Zaltrap^® deve ser usado imediatamente, sua estabilidade física e química é mantida até 24 h a 2-8 °C e até 8 H A 25 °C.

Utilização

Frascos da droga Zaltrap^® projetado para uso único. Qualquer quantidade de medicamento não utilizado restante no frasco deve ser descartada de acordo com os requisitos russos relevantes. Não perfure novamente o bujão do frasco depois que a agulha já tiver sido inserida nele.

hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer outro componente incluído no medicamento,

infecção intra ou periocular ativa ou suspeita,

inflamação intraocular grave ativa,

gravidez, exceto quando o benefício potencial para a mãe excede o risco potencial para o feto (consulte " uso na gravidez e amamentação»),

período de amamentação, exceto quando o benefício potencial para a mãe excede o risco potencial para o feto (consulte " uso na gravidez e amamentação»),

idade até 18 anos.

Com cuidado: tratamento de pacientes com glaucoma mal controlado (eylia não deve ser administrado^® com pio ≥30 mmHg.ст.) (см. "notas Especiais"), os pacientes que se submeteram à acidente vascular cerebral, транзиторную ишемическую de ataque ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses (no tratamento de oclusão central da veia da retina, a oclusão de ramos central da veia da retina, do edema macular ou миопической хориоидальной neovascularização) (см. "notas Especiais"), os pacientes com fatores de risco para a integridade пигментного do epitélio da retina (см. "notas Especiais").

hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer um dos excipientes da droga Eylia^®,

sangramento grave,

hipertensão, não passível de correção médica,

insuficiência cardíaca crônica classe III-IV (por classificação NYHA),

grau grave de insuficiência hepática (falta de dados de uso),

aplicação oftálmica ou Introdução ao vítreo (devido às propriedades hiperosmóticas da droga Eylia^®),

gravidez,

período de amamentação,

crianças e adolescentes até 18 anos (devido à falta de experiência suficiente no uso).

Para contra-indicações para o uso de irinotecano, fluorouracil e folinato de cálcio, consulte as instruções para seu uso.

Com cuidado: grau grave de insuficiência renal, hipertensão arterial, doenças clinicamente significativas da CCC (doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca crônica classe I-II de acordo com a classificação NYHA), idade avançada, estado geral ≥2 pontos no escore de avaliação do estado geral do paciente ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group. Eastern United Oncology Group).

hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer um dos excipientes da droga Zaltrap^®,

sangramento grave,

hipertensão, não passível de correção médica,

insuficiência cardíaca crônica classe III-IV (por classificação NYHA),

grau grave de insuficiência hepática (falta de dados de uso),

aplicação oftálmica ou Introdução ao vítreo (devido às propriedades hiperosmóticas da droga Zaltrap^®),

gravidez,

período de amamentação,

crianças e adolescentes até 18 anos (devido à falta de experiência suficiente no uso).

Para contra-indicações para o uso de irinotecano, fluorouracil e folinato de cálcio, consulte as instruções para seu uso.

Com cuidado: grau grave de insuficiência renal, hipertensão arterial, doenças clinicamente significativas da CCC (doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca crônica classe I-II de acordo com a classificação NYHA), idade avançada, estado geral ≥2 pontos no escore de avaliação do estado geral do paciente ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group. Eastern United Oncology Group).

Os 3102 pacientes que participaram de oito estudos de fase III compuseram a população por Avaliação de segurança. Destes, 2501 pacientes receberam a dose recomendada de 2 mg.

Reações adversas oculares graves que ocorreram no olho do estudo e associadas ao procedimento de administração foram observadas em menos de 1 Caso por 1900 injeções intravítreas de eylia^® e incluíram cegueira, endoftalmite, descolamento de retina, catarata traumática iatrogênica, catarata, hemorragia vítrea, descolamento vítreo e elevação da PIO (ver "instruções especiais").

As reações indesejáveis mais comuns (em pelo menos 5% dos pacientes que receberam terapia com eylia^®) incluíram hemorragia subconjuntival (25%), diminuição da acuidade visual (11%), dor ocular (10%), catarata (8%), elevação da PIO (8%), descolamento vítreo (7%) e opacificação vítrea flutuante (7%).

Os dados de segurança abaixo incluem todas as reações adversas observadas em oito estudos de fase III no tratamento para indicações de forma úmida de DMRI, OCVS, OVCVS, DMO e CNV míope, indicando a possibilidade de uma relação causal com o procedimento de administração ou medicamento.

As reações indesejáveis apresentadas abaixo são listadas de acordo com a frequência de ocorrência em estudos clínicos e com a classe de órgãos sistêmicos. A frequência de ocorrência é determinada da seguinte forma: muito comum (≥1/10), frequentemente (≥1/100 e <1/10), raramente (≥1/1000 e <1/100), raramente (≥1/10000 e <1/1000), muito raramente (<1/10000).

Dentro de cada grupo, as reações adversas são apresentadas em ordem de redução de sua gravidade.

Do lado do sistema imunológico: raramente-hipersensibilidade¹.

Do lado do órgão da visão: muitas vezes-diminuição da acuidade visual, hemorragia subconjuntival, dor no olho, muitas vezes-ruptura do epitélio pigmentar da retina², descolamento de пигментного do epitélio da retina, degeneração da retina, hemorragia стекловидное corpo, catarata, кортикальная a catarata catarata nuclear, субкапсулярная catarata, erosão da córnea, микроэрозии córnea, o aumento da PIO, затуманивание de vista, flutuando de turvação vítreo, descolamento de vítreo corpo, dor no local da inserção, sensação de corpo estranho no olho, lacrimejamento, inchaço do século xix, hemorragia no local da inserção, o mapa de ceratite, injeção conjuntival da pálpebra, injeção conjuntival do globo ocular, raro — эндофтальмит³, descolamento de retina, quebra a retina, ирит, uveíte, иридоциклит, opacificação do cristalino, o defeito epitelial da córnea, irritação no local da inserção, sensibilidade anormal de tecidos do olho, irritação do século, взвесь dada forma de os meus os meus itens de sangue na câmara anterior, edema de córnea, raramente — cegueira, ятрогенная травматическая a catarata, uma reação inflamatória, com um lado do corpo vítreo (витреит), гипопион.

Descrição de reações indesejáveis individuais

Em estudos de fase III com uma forma úmida de DMRI, observou-se um aumento na incidência de hemorragias subconjuntivais em pacientes que recebem drogas antitrombóticas. O aumento na incidência desse fenômeno foi comparável em pacientes que receberam ranibizumabe e eylia^®.

Os PBX são eventos adversos potencialmente associados à inibição sistêmica do VEGF. Teoricamente, existe um risco de ATS, incluindo acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, após a administração intravítrea de inibidores de VEGF.

Em estudos clínicos da droga Eylia^® pacientes com DMRI úmida, DMO, OCVS, OVCVS e CNV míope apresentaram baixa incidência de ATS. Para cada uma das indicações, não foi observada diferença significativa entre os grupos de pacientes tratados com aflibercept e os pacientes dos respectivos grupos de controle.

Como todas as proteínas terapêuticas, a droga Eylia^® tem potencial imunogênico.

¹No período pós — registro, os relatos de reações de hipersensibilidade incluíram erupção cutânea, prurido, urticária e, em casos selecionados, reações anafiláticas/anafilactóides graves.

²As condições associadas são conhecidas pela forma úmida da DMRI. Foram observados apenas em estudos com a forma úmida da DMRI.

³Endoftalmite com cultura semeada e não semeada.

As reações adversas mais comuns (HP) (de todos os graus de gravidade, com uma frequência ≥20%) foram observadas pelo menos 2% mais frequentemente com o regime quimioterápico de eylia^®/FOLFIRI. do que quando se aplica um regime quimioterápico FOLFIRI foram os seguintes HP (em ordem para reduzir a frequência de ocorrência): leucopenia, diarreia, neutropenia, uma proteína, aumento da atividade Act, estomatite, fadiga, trombocitopenia, aumento da atividade da ALT, aumentando o INFERNO, redução da massa corporal, redução do apetite, sangramento do nariz, dor abdominal, disfonia, o aumento da concentração de creatinina sem sangue e dor de cabeça.

Os HP mais comuns de gravidade 3-4 (com frequência ≥5%) foram observados pelo menos 2% mais frequentemente com o regime quimioterápico de Eylia^®/FOLFIRI em comparação com o regime quimioterápico FOLFIRI. houve os seguintes HP (em ordem de incidência reduzida): neutropenia, diarréia, elevação da pressão arterial, leucopenia, estomatite, fadiga, proteinúria e astenia.

Em geral, a descontinuação da terapia devido à ocorrência de eventos adversos (todos os graus de gravidade) foi observada em 26,8% dos pacientes que receberam o regime quimioterápico Eylia^®/FOLFIRI. em comparação com 12,1% dos pacientes tratados com regime quimioterápico FOLFIRI. Os NRS mais comuns que serviram de razão para a retirada da terapia em ≥1% dos pacientes tratados com o regime quimioterápico de Eylia^®/FOLFIRI. foram: astenia / fadiga, infecções, diarréia, desidratação, elevação da pressão arterial, estomatite, complicações tromboembólicas venosas, neutropenia e proteinúria.

Ajuste da dose da droga Eylia^® (redução da dose e / ou omissões de administração) foi realizada em 16,7%. Atrasos nos ciclos subsequentes de terapia superiores a 7 dias foram observados em 59,7% dos pacientes tratados com regime quimioterápico Eylia^®/FOLFIRI. em comparação com 42,6% dos pacientes tratados com regime quimioterápico FOLFIRI.

A morte por outras causas além da progressão da doença, observada dentro de 30 dias após o último ciclo do regime quimioterápico estudado, foi registrada em 2,6% dos pacientes tratados com o regime quimioterápico de Eylia^®/FOLFIRI. e em 1% dos pacientes tratados com regime quimioterápico FOLFIRI. Causa da morte de pacientes tratados com regime quimioterápico Zaltra^®/FOLFIRI foram: infecção (em т. ч. нейтропенический sepsia) em 4 pacientes, desidratação de 2 pacientes, гиповолемия 1 paciente, encefalopatia metabólica em 1 paciente, doenças respiratórias (aguda insuficiência respiratória, аспирационная pneumonia e embolia pulmonar y) em 3 pacientes, transtorno do lado do aparelho digestivo (hemorragia de úlcera duodenais, inflamação GASTROINTESTINAL, obstrução completa do intestino) em 3 pacientes, matas de causas desconhecidas em 2 pacientes.

A seguir, são apresentados HP e anormalidades laboratoriais observadas em pacientes tratados com o regime quimioterápico Eylia^®/FOLFIRI com sua divisão em classes de órgãos do sistema, de acordo com a classificação do dicionário médico para atividades regulatórias MedDRA.

Abaixo HP definidos como qualquer indesejáveis respostas clínicas ou anormalidades laboratoriais indicadores de desempenho, tendo em ≥2% maior frequência (para o HP de todos os graus de gravidade) no grupo de tratamento афлиберцептом em comparação com o grupo placebo em um estudo realizado em pacientes com МКРР. A intensidade do HP foi classificada de acordo com NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria. escala de avaliação dos critérios gerais de toxicidade do Instituto Nacional do câncer dos EUA) Versão 3.0.

A freqüência de ocorrência de HP foi determinada de acordo com a classificação da OMS, da seguinte forma: muito comum — ≥10% freqüência ≥1–<10%, esporadicamente — ≥0,1–<1%, raramente ≥0,01–<0,1% muito raramente — <0,001%, a frequência desconhecida — de acordo com relatos de determinar a freqüência de ocorrência não é possível.

Doenças infecciosas e parasitárias: muitas infecções frequentes (de todos os graus de gravidade), incluindo infecções do trato urinário, nasofaringite, infecções de vias aéreas superiores, pneumonia, infecção no local da inserção do cateter, peles de infecção, muitas vezes — infecção neutropênica/sepse (de todos os graus de gravidade,incluindo ≥3-o grau de gravidade).

Do sangue e do sistema linfático: muito frequentemente — leucopenia (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), neutropenia (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), trombocitopenia (de todos os graus de gravidade), muitas vezes — neutropenia febril (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), trombocitopenia (≥3-o grau de gravidade).

Do lado do sistema imunológico: muitas vezes-reações de hipersensibilidade (todos os graus de gravidade), raramente — reações de hipersensibilidade (≥3º grau de gravidade).

Distúrbios metabólicos e nutricionais: muitas vezes — diminuição do apetite (todos os graus de gravidade), muitas vezes-desidratação (todos os graus de gravidade e ≥3 graus de gravidade), diminuição do apetite (≥3 graus de gravidade).

Do lado do sistema nervoso: muitas vezes — dor de cabeça (todos os graus de gravidade), muitas vezes-dor de cabeça (≥3 graus de gravidade), raramente — resolvido.

Do lado dos vasos:^®. foi relatado o desenvolvimento de hemorragias intracranianas graves e sangramento pulmonar/hemoptise, incl.fatal.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: muito frequentemente — falta de ar (todos os graus de gravidade), sangramento nasal (de todos os graus de gravidade), дисфония (de todos os graus de gravidade), muitas vezes — a dor na região orofaríngea (de todos os graus de gravidade), coriza (observada a coriza, apenas 1-2 grau de gravidade), raro — falta de ar (≥3-o grau de gravidade), sangramento nasal (≥3-o grau de gravidade), дисфония (≥3-o grau de gravidade), a dor na região orofaríngea (≥3-o grau de gravidade).

Do trato gastrointestinal: muitas vezes-diarréia (todos os graus de gravidade em T.h. ≥3º grau de gravidade), estomatite (todos os graus de gravidade, em T.h..h. ≥3º grau de gravidade), incluindo perfurações fatais das paredes gastrointestinais, sangramento retal (≥3º grau de gravidade), estomatite aftosa (≥3º grau de gravidade), dor retal (≥3º grau de gravidade)

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes-síndrome da eritrodisestesia palmar — plantar (todos os graus de gravidade), muitas vezes-hiperpigmentação da pele (todos os graus de gravidade), síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (≥3 graus de gravidade).

Dos rins e do trato urinário: muitas vezes — a proteinúria (mediante o integral clínicos e laboratoriais de dados) (de todos os graus de gravidade), o aumento da concentração de creatinina no soro de sangue (todos os graus de gravidade), muitas vezes — a proteinúria (≥3-o grau de gravidade), raro — síndrome nefrótica. Um paciente com proteinúria e elevação da pressão arterial de 611 pacientes tratados com o regime quimioterápico Eylia^®/FOLFIRI. foi feito um diagnóstico de microangiopatia trombótica.

Distúrbios e reações comuns no local da administração: muito frequentemente — астенические do estado (de todos os graus de gravidade), sensação de cansaço (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), muitas vezes — астенические estado (≥3-o grau de gravidade), raro — violação a cicatrização de feridas (divergência das bordas da ferida, a nulidade de anastomoses) (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade).

Dados laboratoriais e instrumentais: muitas vezes — um aumento na atividade do ACT, ALT (todos os graus de gravidade), uma diminuição no peso corporal (todos os graus de gravidade), muitas vezes-um aumento na atividade do ACT, ALT (≥3º grau de gravidade), uma diminuição no peso corporal (≥3º grau de gravidade).

Frequência de HP em populações especiais de pacientes

Idade avançada. Em pacientes idosos (≥65 anos), a incidência de diarréia, tontura, astenia, diminuição do peso corporal e desidratação foi mais de 5% maior do que em pacientes mais jovens. Pacientes idosos devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de diarréia e/ou possível desidratação.

Insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal leve no momento do início do uso da droga Eylia^® a incidência de HP foi comparável à de pacientes sem comprometimento da função renal no momento em que o medicamento Eylia foi iniciado^®. Em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal, a ocorrência de HP não renal em geral foi comparável à de pacientes sem insuficiência renal, com exceção de >10% de excesso de incidência de desidratação (todos os graus de gravidade).

Imunogenicidade. Como todos os outros medicamentos proteicos, existe um risco potencial de imunogenicidade no aflibercept. No geral, de acordo com os resultados de todos os estudos clínicos oncológicos, nenhum dos pacientes encontrou um alto título de anticorpos para aflibercept.

Uso pós-comercialização do medicamento

Do lado do coração: a frequência é desconhecida-insuficiência cardíaca, diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: a frequência é desconhecida-osteonecrose da mandíbula. Casos de osteonecrose da mandíbula foram relatados em pacientes em uso de aflibercept, especialmente naqueles pacientes que apresentavam certos fatores de risco para osteonecrose da mandíbula, como o uso de bisfosfonatos e/ou procedimentos odontológicos invasivos.

As reações adversas mais comuns (HP) (de todos os graus de gravidade, com uma frequência ≥20%), observadas pelo menos 2% mais frequentemente com o uso do regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI. do que quando se aplica um regime quimioterápico FOLFIRI foram os seguintes HP (em ordem para reduzir a frequência de ocorrência): leucopenia, diarreia, neutropenia, uma proteína, aumento da atividade Act, estomatite, fadiga, trombocitopenia, aumento da atividade da ALT, aumentando o INFERNO, redução da massa corporal, redução do apetite, sangramento do nariz, dor abdominal, disfonia, o aumento da concentração de creatinina sem sangue e dor de cabeça.

Os HP mais comuns de 3 a 4 graus de gravidade (com uma frequência ≥5%), observados pelo menos 2% mais frequentemente com o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI em comparação com o regime quimioterápico FOLFIRI. houve os seguintes HP (em ordem de incidência reduzida): neutropenia, diarréia, elevação da pressão arterial, leucopenia, estomatite, fadiga, proteinúria e astenia.

Em geral, a descontinuação da terapia devido à ocorrência de eventos adversos (todos os graus de gravidade) foi observada em 26,8% dos pacientes que receberam o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI. em comparação com 12,1% dos pacientes tratados com regime quimioterápico FOLFIRI. Os NRS mais comuns que serviram de razão para a recusa da terapia em ≥1% dos pacientes que receberam o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI. foram: astenia / fadiga, infecções, diarréia, desidratação, elevação da pressão arterial, estomatite, complicações tromboembólicas venosas, neutropenia e proteinúria.

Ajuste da dose da droga Zaltrap^® (redução da dose e / ou omissões de administração) foi realizada em 16,7%. Atrasos nos ciclos subsequentes de terapia superiores a 7 dias foram observados em 59,7% dos pacientes que receberam o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI. em comparação com 42,6% dos pacientes tratados com regime quimioterápico FOLFIRI.

A morte por outras causas além da progressão da doença, observada dentro de 30 dias após o último ciclo do regime quimioterápico estudado, foi registrada em 2,6% dos pacientes que receberam o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI. e em 1% dos pacientes tratados com regime quimioterápico FOLFIRI. Causa da morte de pacientes tratados com regime quimioterápico Zaltra^®/FOLFIRI foram: infecção (em т. ч. нейтропенический sepsia) em 4 pacientes, desidratação de 2 pacientes, гиповолемия 1 paciente, encefalopatia metabólica em 1 paciente, doenças respiratórias (aguda insuficiência respiratória, аспирационная pneumonia e embolia pulmonar y) em 3 pacientes, transtorno do lado do aparelho digestivo (hemorragia de úlcera duodenais, inflamação GASTROINTESTINAL, obstrução completa do intestino) em 3 pacientes, matas de causas desconhecidas em 2 pacientes.

Abaixo estão os HP e os desvios normais dos parâmetros laboratoriais observados em pacientes que receberam o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI com sua divisão em classes de órgãos do sistema, de acordo com a classificação do dicionário médico para atividades regulatórias MedDRA.

Abaixo HP definidos como qualquer indesejáveis respostas clínicas ou anormalidades laboratoriais indicadores de desempenho, tendo em ≥2% maior frequência (para o HP de todos os graus de gravidade) no grupo de tratamento афлиберцептом em comparação com o grupo placebo em um estudo realizado em pacientes com МКРР. A intensidade do HP foi classificada de acordo com NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria. escala de avaliação dos critérios gerais de toxicidade do Instituto Nacional do câncer dos EUA) Versão 3.0.

A freqüência de ocorrência de HP foi determinada de acordo com a classificação da OMS, da seguinte forma: muito comum — ≥10% freqüência ≥1–<10%, esporadicamente — ≥0,1–<1%, raramente ≥0,01–<0,1% muito raramente — <0,001%, a frequência desconhecida — de acordo com relatos de determinar a freqüência de ocorrência não é possível.

Doenças infecciosas e parasitárias: muitas infecções frequentes (de todos os graus de gravidade), incluindo infecções do trato urinário, nasofaringite, infecções de vias aéreas superiores, pneumonia, infecção no local da inserção do cateter, peles de infecção, muitas vezes — infecção neutropênica/sepse (de todos os graus de gravidade,incluindo ≥3-o grau de gravidade).

Do sangue e do sistema linfático: muito frequentemente — leucopenia (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), neutropenia (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), trombocitopenia (de todos os graus de gravidade), muitas vezes — neutropenia febril (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), trombocitopenia (≥3-o grau de gravidade).

Do lado do sistema imunológico: muitas vezes-reações de hipersensibilidade (todos os graus de gravidade), raramente — reações de hipersensibilidade (≥3º grau de gravidade).

Distúrbios metabólicos e nutricionais: muitas vezes — diminuição do apetite (todos os graus de gravidade), muitas vezes-desidratação (todos os graus de gravidade e ≥3 graus de gravidade), diminuição do apetite (≥3 graus de gravidade).

Do lado do sistema nervoso: muitas vezes — dor de cabeça (todos os graus de gravidade), muitas vezes-dor de cabeça (≥3 graus de gravidade), raramente — resolvido.

Do lado dos vasos:^®. foi relatado o desenvolvimento de hemorragias intracranianas graves e sangramento pulmonar/hemoptise, incl.fatal.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: muito frequentemente — falta de ar (todos os graus de gravidade), sangramento nasal (de todos os graus de gravidade), дисфония (de todos os graus de gravidade), muitas vezes — a dor na região orofaríngea (de todos os graus de gravidade), coriza (observada a coriza, apenas 1-2 grau de gravidade), raro — falta de ar (≥3-o grau de gravidade), sangramento nasal (≥3-o grau de gravidade), дисфония (≥3-o grau de gravidade), a dor na região orofaríngea (≥3-o grau de gravidade).

Do trato gastrointestinal: muitas vezes-diarréia (todos os graus de gravidade em T.h. ≥3º grau de gravidade), estomatite (todos os graus de gravidade, em T.h..h. ≥3º grau de gravidade), incluindo perfurações fatais das paredes gastrointestinais, sangramento retal (≥3º grau de gravidade), estomatite aftosa (≥3º grau de gravidade), dor retal (≥3º grau de gravidade)

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes-síndrome da eritrodisestesia palmar — plantar (todos os graus de gravidade), muitas vezes-hiperpigmentação da pele (todos os graus de gravidade), síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (≥3 graus de gravidade).

Dos rins e do trato urinário: muitas vezes — a proteinúria (mediante o integral clínicos e laboratoriais de dados) (de todos os graus de gravidade), o aumento da concentração de creatinina no soro de sangue (todos os graus de gravidade), muitas vezes — a proteinúria (≥3-o grau de gravidade), raro — síndrome nefrótica. Um paciente com proteinúria e aumento da pressão arterial de 611 pacientes tratados com o regime quimioterápico Zaltrap^®/FOLFIRI. foi feito um diagnóstico de microangiopatia trombótica.

Distúrbios e reações comuns no local da administração: muito frequentemente — астенические do estado (de todos os graus de gravidade), sensação de cansaço (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade), muitas vezes — астенические estado (≥3-o grau de gravidade), raro — violação a cicatrização de feridas (divergência das bordas da ferida, a nulidade de anastomoses) (de todos os graus de gravidade, em т. ч. ≥3-o grau de gravidade).

Dados laboratoriais e instrumentais: muitas vezes — um aumento na atividade do ACT, ALT (todos os graus de gravidade), uma diminuição no peso corporal (todos os graus de gravidade), muitas vezes-um aumento na atividade do ACT, ALT (≥3º grau de gravidade), uma diminuição no peso corporal (≥3º grau de gravidade).

Frequência de HP em populações especiais de pacientes

Idade avançada. Em pacientes idosos (≥65 anos), a incidência de diarréia, tontura, astenia, diminuição do peso corporal e desidratação foi mais de 5% maior do que em pacientes mais jovens. Pacientes idosos devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de diarréia e/ou possível desidratação.

Insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal leve no momento do início do uso da droga Zaltrap^® a incidência de HP foi comparável à dos pacientes sem comprometimento da função renal no momento do início do medicamento Zaltrap^®. Em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal, a ocorrência de HP não renal em geral foi comparável à de pacientes sem insuficiência renal, com exceção de >10% de excesso de incidência de desidratação (todos os graus de gravidade).

Imunogenicidade. Como todos os outros medicamentos proteicos, existe um risco potencial de imunogenicidade no aflibercept. No geral, de acordo com os resultados de todos os estudos clínicos oncológicos, nenhum dos pacientes encontrou um alto título de anticorpos para aflibercept.

Uso pós-comercialização do medicamento

Do lado do coração: a frequência é desconhecida-insuficiência cardíaca, diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: a frequência é desconhecida-osteonecrose da mandíbula. Casos de osteonecrose da mandíbula foram relatados em pacientes em uso de aflibercept, especialmente naqueles pacientes que apresentavam certos fatores de risco para osteonecrose da mandíbula, como o uso de bisfosfonatos e/ou procedimentos odontológicos invasivos.

Sintoma: em estudos clínicos, foram utilizadas doses de até 4 mg com um intervalo de 1 mês, foram observados casos individuais de sobredosagem com uma dose de 8 mg.uma sobredosagem com a introdução de um volume maior de solução pode levar a um aumento da PIO.

Tratamento: em caso de sobredosagem, a pio deve ser monitorada, se necessário, o médico assistente deve iniciar uma terapia adequada para sua correção.

Informações sobre a segurança de tomar eylia^® em doses superiores a 7 mg/kg 1 vez em 2 semanas ou 9 mg/kg 1 vez em 3 semanas, está ausente.

Sintoma: os HP mais comuns observados nesses regimes de dosagem foram semelhantes aos HP observados quando o medicamento foi administrado em doses terapêuticas.

Tratamento: é necessária terapia de manutenção, em particular monitoramento e tratamento do aumento da pressão arterial e proteinúria. Antídoto específico da droga Eylia^® faltar. O paciente deve estar sob supervisão médica rigorosa para identificar e monitorar qualquer HP descrito na seção Efeitos Colaterais.

Informações sobre a segurança de tomar Zaltrap^® em doses superiores a 7 mg/kg 1 vez em 2 semanas ou 9 mg/kg 1 vez em 3 semanas, está ausente.

Sintoma: os HP mais comuns observados nesses regimes de dosagem foram semelhantes aos HP observados quando o medicamento foi administrado em doses terapêuticas.

Tratamento: é necessária terapia de manutenção, em particular monitoramento e tratamento do aumento da pressão arterial e proteinúria. Antídoto específico da droga Zaltrap^® faltar. O paciente deve estar sob supervisão médica rigorosa para identificar e monitorar qualquer HP descrito na seção Efeitos Colaterais.

Aflibercept é uma proteína híbrida recombinante composta por fragmentos dos domínios extracelulares dos receptores humanos VEGF-1 (VEGFR-1) e -2 (VEGFR-2) ligados ao fragmento FC da IgG humana (IgG1).

Aflibercept é produzido pelas células K1 do ovário de hamster chinês (Yakh, CHO) usando tecnologia de DNA recombinante.

Aflibercept atua como receptor solúvel de uma armada que amarra vascular vascular fator de crescimento endotelial e (VEGF-A) e o Fator de crescimento placental (PIGF) com maior afinidade, que seus receptores naturais, e, portanto, pode inibir uma ligação e ativação dessas relacionadas VEGF-receptores.

Mecanismo de ação

O VEGF - A E o PIGF são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que possuem efeitos quimiotáticos mitogênicos potentes contra as células endoteliais e aumentam a permeabilidade vascular. O VEGF atua através de dois tipos de receptores de tirosina quinase, VEGFR-1 e VEGFR-2, apresentados na superfície das células endoteliais. O PIGF se liga apenas ao VEGFR-1, que também estão presentes na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva do VEGF - A desses receptores pode resultar em neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. Nesses processos, o PIGF pode exibir sinergia com o VEGF-A e também estimula a infiltração de leucócitos e a inflamação vascular

Efeitos farmacodinâmicos

Degeneração macular relacionada à idade neovascular (forma úmida) (DMRI) — forma úmida da DMRI

A forma úmida da DMRI é caracterizada pela neovascularização patológica da coróide. A infiltração de sangue e fluido da coróide patologicamente neovascularizada pode causar espessamento da zona central da retina (TSU) ou edema e/ou hemorragia retiniana/espaço sub-retiniano, resultando em diminuição da acuidade visual.

Segurança e eficácia do medicamento Eylia^® na forma úmida, a DMRI foi avaliada em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, com controle ativo — VIEW1 que VIEW2. Nesses estudos, 2412 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1: 1 para receber o medicamento Eylia^® (1817 pacientes) ou ranibizumabe nos seguintes regimes.

1) Preparação Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 3 injeções mensais iniciais (preparação Eylia^® 2q8).

2) Preparação Eylia^® 2 mg a cada 4 semanas (preparação Eylia^® 2q4).

3) Preparação Eylia^® 0,5 mg a cada 4 semanas (preparação Eylia^® 0,5q4).

4) ranibizumab 0,5 mg a cada 4 semanas (ranibizumab 0,5q4).

Os estudos incluíram pacientes entre 49 e 99 anos, com idade média de 76 anos. Cerca de 89% dos pacientes (1616 de 1817) randomizados para os grupos de medicamentos Eylia^®. tinham 65 anos ou mais, cerca de 63% (1.139 de 1.817) tinham 75 anos ou mais.

No segundo ano de estudos, os pacientes continuaram a receber os medicamentos na mesma dose prescrita inicialmente, mas em um regime posológico modificado, que, de acordo com o protocolo, foi baseado nos resultados de alterações na acuidade visual e nos indicadores anatômicos, com o intervalo máximo entre as injeções não superior a 12 semanas.

Em ambos os estudos, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes em conformidade com os requisitos do protocolo que mantiveram a acuidade visual alcançada, implicando uma perda de menos de 15 Letras na escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. Estudo do tratamento precoce da retinopatia diabética) na semana 52 em comparação com a condição inicial.

No estudo VIEW1 na semana 52, a melhoria alcançada na acuidade visual foi mantida em 95,1% dos pacientes que receberam o medicamento Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 3 injeções mensais iniciais, em comparação com 94,4% dos pacientes tratados com ranibizumab 0,5 mg a cada 4 semanas.

No estudo VIEW2 na semana 52, a melhoria alcançada na acuidade visual foi mantida em 95,6% dos pacientes que receberam o medicamento Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 3 injeções mensais iniciais, em comparação com 94,4% dos pacientes tratados com ranibizumab 0,5 mg a cada 4 semanas.

Em ambos os estudos, foi demonstrado que a droga Eylia^® e o ranibizumab, usado em uma dose de 0,5 mg a cada 4 semanas, é comparável em eficácia clínica.

Uma descrição detalhada dos resultados da análise dos dados combinados de ambos os estudos é fornecida na tabela 1.

Tabela 1

Avaliação de eficácia nas semanas 52 e 96, dados de pesquisa combinados VIEW1 que VIEW2

Em pacientes que receberam terapia com eylia^® (1 injeção por meses durante 3 meses consecutivos e, em seguida, 1 injeção a cada 2 meses), uma experiência da zona central da retina (TCZ) e o tamanho médio da área de neovascularização patológica diminuiu logo após o início do tratamento, o que corresponde aos resultados obtidos ao aplicar o ranibizumab na dose de 0,5 mg a cada poucos.

Chegou a reduzir o tamanho da zona de neovascularização patológica e permanente em seu segundo ano de estudos e até mais recentemente avaliação da 96ª semana, com 2-4% dos pacientes precisaram de todos os injetáveis masculinos, e de um termo dos pacientes — pelo menos de 1 injeção, com um intervalo de tratamento de 1 mês. Em ambos os estudos, foi observada uma redução na zona de neovascularização patológica em todos os grupos com diferentes regimes de dosagem.

Edema macular desenvolvido devido à oclusão da veia central da retina (OCVS) ou de seus ramos (OVCS)

O OCVS e o OVC desenvolvem isquemia retiniana, que é um sinal para a liberação de VEGF, o que, por sua vez, leva à desestabilização de contatos densos e estimula a proliferação de células endoteliais. O aumento da expressão de VEGF está associado a complicações como ruptura da barreira hematooftálmica, edema retiniano devido ao aumento da permeabilidade vascular, neovascularização.

Segurança e eficácia do medicamento Eylia^® foram avaliados em dois ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos COPERNICUS que GALILEO, incluindo 358 pacientes com edema macular desenvolvido como resultado do CEC. Em ambos os estudos, os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:2 para receber 2 mg de eylia^® a cada 4 semanas (217 pacientes) (grupo eylia^® 2q4) ou no grupo controle para obter injeções simuladas a cada 4 semanas.

Os estudos incluíram pacientes entre 22 e 89 anos, com idade média de 64 anos. Em estudos sobre a indicação de CEC, aproximadamente 52% dos pacientes (112 de 217) randomizados para o grupo de drogas EYLIA^®. tinham 65 anos ou mais e aproximadamente 18% (38 de 217) tinham 75 anos ou mais.

Após 6 injeções mensais consecutivas, os pacientes continuaram a receber tratamento apenas se atendessem aos critérios pré-determinados para continuar a terapia, com exceção dos pacientes do grupo controle no estudo GALILEO, que continuaram recebendo injeções simuladas até a 52ª semana. A partir desse momento, todos os pacientes receberam terapia se atendessem a critérios pré-determinados.

Em ambos os estudos, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes cuja ICOSE aumentou em pelo menos 15 Letras após 24 semanas em comparação com o estado basal. O desfecho secundário foi uma alteração na acuidade visual na semana 24 em comparação com a condição basal.

As diferenças entre os grupos foram estatisticamente significativas em favor da droga Eylia^® em ambos os estudos. A melhoria da ICOSE foi alcançada aos 3 meses, seguida pela estabilização da acuidade visual e do TCC até os 6 meses. Diferenças estatisticamente significativas persistiram até a 52ª semana.

Uma descrição detalhada dos resultados da análise de ambos os estudos é fornecida na tabela 2 e na Figura 1.

Tabela 2

Avaliação de desempenho em estudos COPERNICUS que GALILEO nas semanas 24, 52 e 76/100

¹ No estudo COPERNICUS pacientes do grupo controle podem receber o medicamento Eylia^® por necessidade (PRN) a cada 4 semanas durante o período de 24 a 52 semanas, os pacientes consultaram um médico a cada 4 semanas.

² No estudo COPERNICUS tanto o grupo controle quanto o grupo de drogas Eylia^® 2 mg receberam o medicamento Eylia^® 2 mg conforme necessário (PRN) a cada 4 semanas, das 52 às 96 semanas: os pacientes consultavam necessariamente o médico a cada trimestre, mas podiam comparecer à consulta a cada 4 semanas, se necessário.

³ No estudo GALILEO de 52 a 68 semanas, o grupo controle e o grupo eylia^® 2 mg receberam o medicamento Eylia^® 2 mg conforme necessário (PRN) a cada 8 semanas, os pacientes compareceram à consulta sem falhas a cada 8 semanas.

Figura 1. Mudança média na acuidade visual da linha de base para a semana 76/100 em diferentes grupos nos estudos COPERNICUS que GALILEO.

Segurança e eficácia do medicamento Eylia^® foram avaliados em um estudo controlado randomizado, multicêntrico, duplo-cego VIBRANT, incluindo 181 pacientes com edema macular, que se desenvolveu como resultado de OVTS, incluindo OCVS hemirretinianos. No presente estudo, os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber o medicamento Eylia^® na dose de 2 mg a cada 8 semanas após 6 injeções mensais iniciais (91 pacientes) ou no grupo de pacientes inicialmente tratados com fotocoagulação a laser (grupo de controle ativo).

O estudo incluiu pacientes entre 42 e 94 anos, com idade média de 65 anos. Em um estudo sobre a indicação de OVC, aproximadamente 58% dos pacientes (53 de 91) randomizados para o grupo de drogas Eylia^®. tinham 65 anos ou mais e aproximadamente 23% (21 de 91) tinham 75 anos ou mais.

A partir da semana 12, Os pacientes do grupo de controle ativo puderam receber fotocoagulação a laser adicional, chamada "terapia de resgate", com um intervalo mínimo de 12 semanas. A partir da semana 24, os pacientes do grupo de controle ativo que atendiam aos critérios pré-determinados puderam receber "terapia de resgate" com o medicamento Eylia^® em uma dose de 2 mg a cada 4 semanas por 3 meses, depois a cada 8 semanas.

No estudo VIBRANT o desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes cuja ICOSE aumentou em pelo menos 15 Letras após 24 semanas em comparação com o estado inicial, uma taxa no grupo de drogas Eylia^® desempenho superior no grupo de controle ativo.

No estudo VIBRANT o desfecho secundário foi uma melhora na acuidade visual na semana 24 em comparação com a condição basal, que foi estatisticamente significativa em favor da droga Eylia^®. A melhora da visão ocorreu rapidamente e atingiu o valor máximo no 3º mês, com subsequente retenção dos valores alcançados até o 12º mês.

A partir da semana 24, 67 pacientes do grupo de controle ativo receberam "terapia de resgate" com eylia^® (grupo controle ativo/droga Eylia^® 2 mg), resultando em uma acuidade visual melhorada em uma média de 5 letras das semanas 24 a 52.

Descrição detalhada dos resultados da análise do estudo VIBRANT mostrado na Tabela 3 e na Figura 2.

Tabela 3

Avaliação de desempenho no estudo VIBRANT nas semanas 24 e 52

¹Intervalo de tratamento para todos os pacientes do grupo Eylia^® foi aumentado para 8 semanas durante o período das semanas 24 a 48.

² A partir das 24 semanas, os pacientes do grupo de controle ativo que atendessem a pelo menos um dos critérios pré-determinados puderam receber "terapia de resgate" com o medicamento Eylia^® (67 pacientes no total). Regime fixo da "terapia recuperação" pela droga Eylia^® em uma dose de 2 mg a cada 4 semanas por 3 meses, depois injeções intravítreas a cada 8 semanas.

Figura 2. Alteração média da ICOSE do estado inicial para a 52ª semana no estudo VIBRANT.

Em pacientes que receberam 6 injeções mensais consecutivas de 2 mg de eylia^®.houve uma resposta morfológica persistente, rápida e pronunciada (medida pela melhoria dos escores médios do TCC). Na semana 24, a redução do TCC foi estatisticamente significativamente superior à do grupo controle nos três estudos (COPERNICUS (OCVS): -457 mícrons em relação a -145 mícrons, GALILEO (OCVS): -449 mícrons em relação a -169 mícrons, VIBRANT (OVC): -280 mícrons em relação a -128 mícrons). A redução alcançada no TCC foi mantida até o final de cada estudo: até a 100ª semana do estudo COPERNICUS. até a 76ª semana do estudo GALILEO e até a 52ª semana do estudo VIBRANT.

Edema macular diabético (DMO)

A DMO é uma consequência da retinopatia diabética e é caracterizada por aumento da permeabilidade vascular e danos aos capilares da retina, o que pode levar à perda da acuidade visual.

Segurança e eficácia do medicamento Eylia^® em pacientes, os DMOS foram avaliados em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, com controle ativo. Um total de 862 pacientes foram randomizados. Destes, 576 pacientes foram randomizados para os grupos de medicamentos Eylia^® em dois estudos (VIVID-DME que VISTA-DME). Em cada estudo, os pacientes foram aleatoriamente designados para três grupos na proporção de 1:1:1.

1) Preparação Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 5 injeções mensais de inicialização.

2) Preparação Eylia^® 2 mg a cada 4 semanas.

3) Lasercoagulação na mácula (controle ativo).

Os estudos incluíram pacientes entre 23 e 87 anos, com idade média de 63 anos. Em estudos de fase III para indicação de DMO, aproximadamente 47% dos pacientes (268 de 576) randomizados para os grupos de medicamentos Eylia^®. tinham 65 anos ou mais e aproximadamente 9% (52 de 576) tinham 75 anos ou mais.

A maioria dos pacientes incluídos em ambos os estudos tinha diabetes tipo 2.

A partir da semana 24, os pacientes que satisfazem limiares predeterminados de perda visual puderam receber terapia adicional: pacientes nos grupos de medicamentos Eylia^® poderia receber lasercoagulação e pacientes no grupo controle-terapia com eylia^®.

Em ambos os estudos, o desfecho primário de eficácia foi o valor médio da alteração da MKOSE na semana 52 em comparação com o estado basal, que nos grupos de drogas Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 5 injeções mensais de inicialização e eylia^® 2 mg a cada 4 semanas foram estatisticamente significativos e superaram o desempenho no grupo controle. Essa vantagem persistiu até a 100ª semana.

Descrição detalhada dos resultados da pesquisa VIVID-DME que VISTA-DME mostrado na tabela 4 e na Figura 3.

Tabela 4

Avaliação da eficácia nas semanas 52 e 100 em estudos VIVID-DME que VISTA-DME

¹Após 5 injeções mensais iniciais.

Figura 3. Mudança média nas MCOSES na escala ETDRS em estudos VIVID-DME que VISTA-DME.

Em estudos VIVID-DME que VISTA-DME 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia anti-VEGF prévia, com um período de lavagem de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento em subgrupos de pacientes que receberam terapia prévia com inibidores de VEGF foram semelhantes aos observados em pacientes que receberam terapia com inibidores de VEGF pela primeira vez.

Pacientes com lesão bilateral poderiam receber terapia anti-VEGF do outro olho, se o médico assistente considerasse necessário. No estudo VISTA-DME 217 (70,7%) pacientes que receberam o medicamento Eylia^®. injeções do medicamento Eylia foram realizadas^® em ambos os olhos até a 100ª semana, no estudo VIVID-DME 97 (35,8%) pacientes tratados com eylia^®. foram realizadas injeções de vários medicamentos anti-VEGF em outro olho.

Os parâmetros de eficácia e segurança foram comparáveis aos da população em geral.

Logo após o início da terapia em pacientes que receberam terapia com eylia^®. foi observada uma resposta rápida e pronunciada dos indicadores morfológicos (TCC, nível na escala de avaliação da gravidade da retinopatia diabética (DRSS). Em estudos VIVID-DME que VISTA-DME a redução média no TCC em comparação com os valores basais na semana 52 foi estatisticamente significativamente maior no grupo de drogas Eylia^® em comparação com o grupo de terapia a laser: -192,4 mícrons e -183,1 mícrons no grupo de drogas Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 5 injeções mensais de inicialização e -66,2 mícrons e -73,3 mícrons no grupo de terapia a laser, respectivamente.

Em estudos VIVID-DME que VISTA-DME melhoria do curso da retinopatia diabética em 2 ou mais níveis na escala DRSS foi avaliado de maneira pré-estabelecida e determinado em 73,7% dos pacientes no estudo VIVID-DME e em 98,3 % dos pacientes no estudo VISTA-DME.

Em um estudo comparativo independente (DRCR.net Protocol T) foi aplicado um regime posológico com base em critérios rigorosos de OCT e alteração da visão no tratamento repetido. No grupo de tratamento com aflibercept (224 pacientes), o resultado desse regime de tratamento foi o recebimento de uma média de 9,2 injeções pelos pacientes, o que é semelhante ao número de doses recebidas nos grupos de drogas Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 5 injeções mensais de inicialização em estudos VIVID-DME que VISTA-DME. enquanto a eficácia geral no grupo de tratamento com aflibercept no estudo Protocol T foi comparável à eficácia nos grupos de drogas Eylia^® 2 mg a cada 8 semanas após 5 injeções mensais de inicialização em estudos VIVID-DME que VISTA-DME. No estudo Protocol T houve uma melhora média de 13,3 letras, com 42% da visão melhorando em pelo menos 15 Letras em comparação com a condição inicial. Os perfis de segurança oftálmica e sistêmica (incluindo eventos tromboembólicos arteriais (PBX) foram comparáveis aos dos estudos VIVID-DME que VISTA-DME.

Neovascularização coroidal míope (CNV míope)

A CNV míope é uma causa comum de perda de visão em adultos com miopia patológica. Manifesta-se pela ocorrência de "rachaduras de laca", que são o resultado de rupturas da membrana de Bruch, e representa o fenômeno mais ameaçador da visão na miopia patológica.

Segurança e eficácia do medicamento Eylia^® pacientes previamente não tratados com CNV míope foram avaliados em um estudo controlado randomizado, multicêntrico, duplo-cego MYRROR. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:1 para receber 2 mg de eylia^® intravítreo ou para receber injeções simuladas uma vez no início do estudo com injeções adicionais em caso de persistência da doença ou recorrência até a 24ª semana. A partir da semana 24, os pacientes que receberam injeções simuladas puderam receber a primeira dose de eylia^®. Os pacientes de ambos os grupos poderiam então receber injeções adicionais em caso de persistência da doença ou recaída.

Um total de 121 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia, dos quais 90 pacientes receberam o medicamento Eylia^®. O estudo incluiu pacientes entre 27 e 83 anos, com idade média de 58 anos. Em um estudo sobre a indicação de CNV míope, aproximadamente 36% (33 de 91) dos pacientes randomizados para o grupo de drogas Eylia^®. tinham 65 anos ou mais e aproximadamente 10% (9 de 91) tinham 75 anos ou mais.

As diferenças entre os grupos foram estatisticamente significativas em favor da droga Eylia^® por endpoint primário (alteração da ICOSE) e confirmatório por endpoint secundário (proporção de pacientes cuja ICOSE aumentou em pelo menos 15 Letras) na semana 24 em comparação com o estado inicial. As diferenças em ambos os pontos finais persistiram até a semana 48.

Descrição detalhada dos resultados do estudo MYRROR mostrado na tabela 5 e na Figura 4.

Tabela 5

Avaliação de desempenho na semana 24 (análise primária) e semana 48 no estudo MYRROR

Figura 4. Mudança média na acuidade visual da linha de base para a semana 48 nos grupos de tratamento do estudo MYRROR.

No estudo MYRROR em pacientes que receberam terapia com eylia^® (1 injeção no início da terapia, com injeções adicionais em caso de persistência da doença ou recaída), o TCC diminuiu logo após o início do tratamento, na semana 24 foi estatisticamente significativamente superior no grupo de drogas Eylia^® (-79 e -4 mícrons para o grupo de drogas Eylia^® 2 mg e grupo controle, respectivamente) e persistiu até a 48ª semana. Além disso, o tamanho médio da lesão da CNV diminuiu.

Aflibercept é uma proteína híbrida recombinante composta por VEGF (vascular endothelial growth factor. fatores de crescimento endotelial vascular) partes dos domínios extracelulares do receptor VEGF-1 e VEGF-2 acoplados ao Domínio Fc (fragmento capaz de cristalização) de IgG₁ pessoas.

O aflibercept é produzido pela tecnologia de DNA recombinante usando o sistema de expressão de células ovarianas de hamster chinês (cho) K-1.

Aflibercept é uma glicoproteína quimérica com um peso molecular de 97 kda, a glicosilação de proteínas adiciona 15% ao peso molecular total, resultando em um peso molecular total de aflibercept de 115 kda.

Fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). fator de crescimento endotelial vascular em (VEGF-B) e fator de crescimento placentário (PLGF) referem-se a VEGF- uma família de fatores angiogênicos que podem atuar como fortes fatores mitogênicos, quimiotáticos e que afetam a permeabilidade vascular para as células endoteliais. Ação VEGF-A realizado através de dois receptores tirosina quinases — VEGFR-1 e VEGFR-2, localizado na superfície das células endoteliais. PLGF que VEGF-B liga-se apenas ao receptor tirosina quinase VEGFR-1, que, além de estar na superfície das células endoteliais, também está presente na superfície dos leucócitos. Ativação excessiva desses receptores VEGF-A pode levar a neovascularização patológica e aumento da permeabilidade vascular. PLGF também relacionado ao desenvolvimento de neovascularização patológica e infiltração de tumor por células inflamatórias.

Aflibercept atua como um receptor de armadilha solúvel que se liga a VEGF-A com maior afinidade do que os receptores nativos VEGF-A. além disso, também se liga a ligantes relacionados VEGF-B que PLGF. Aflibercept liga-se aos humanos VEGF-A, VEGF-B que PLGF com a formação de complexos inertes estáveis que não possuem atividade biológica. Atuando como uma armadilha para ligantes, o aflibercept impede a ligação de ligantes endógenos aos seus receptores correspondentes e, por isso, bloqueia a sinalização através desses receptores.

Aflibercept bloqueia a ativação do receptor VEGF e proliferação de células endoteliais, inibindo assim a formação de novos vasos que fornecem oxigênio e nutrientes aos tumores.

Aflibercept liga-se a VEGF-A humano (constante de dissociação de equilíbrio (KD) - 0,5 pmol para VEGF-A165 e 0,36 pmol para VEGF-A121), com PLGF humano (CD 39 pmol para PLGF-2), com VEGF-B humanos (KD 1,92 pmol) com a formação de um complexo inerte estável que não possui atividade biológica que possa ser determinada.

A aplicação de aflibercept em camundongos com tumores xenoenxertados ou aloenxertados inibiu o crescimento de vários tipos de adenocarcinomas.

Em pacientes com câncer colorretal metastático (MCRR) que receberam quimioterapia contendo oxaliplatina anteriormente (com administração prévia de bevacizumabe ou sem administração prévia de bevacizumabe), regime quimioterápico de Eylia^®/FOLFIRI (fluorouracil, irinotecano, folinato de cálcio) demonstrou um aumento estatisticamente significativo na expectativa de vida em comparação com o regime quimioterápico FOLFIRI.

Aflibercept é uma proteína híbrida recombinante composta por VEGF (vascular endothelial growth factor. fatores de crescimento endotelial vascular) partes dos domínios extracelulares do receptor VEGF-1 e VEGF-2 acoplados ao Domínio Fc (fragmento capaz de cristalização) de IgG₁ pessoas.

O aflibercept é produzido pela tecnologia de DNA recombinante usando o sistema de expressão de células ovarianas de hamster chinês (cho) K-1.

Aflibercept é uma glicoproteína quimérica com um peso molecular de 97 kda, a glicosilação de proteínas adiciona 15% ao peso molecular total, resultando em um peso molecular total de aflibercept de 115 kda.

Fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). fator de crescimento endotelial vascular em (VEGF-B) e fator de crescimento placentário (PLGF) referem-se a VEGF- uma família de fatores angiogênicos que podem atuar como fortes fatores mitogênicos, quimiotáticos e que afetam a permeabilidade vascular para as células endoteliais. Ação VEGF-A realizado através de dois receptores tirosina quinases — VEGFR-1 e VEGFR-2, localizado na superfície das células endoteliais. PLGF que VEGF-B liga-se apenas ao receptor tirosina quinase VEGFR-1, que, além de estar na superfície das células endoteliais, também está presente na superfície dos leucócitos. Ativação excessiva desses receptores VEGF-A pode levar a neovascularização patológica e aumento da permeabilidade vascular. PLGF também relacionado ao desenvolvimento de neovascularização patológica e infiltração de tumor por células inflamatórias.

Aflibercept atua como um receptor de armadilha solúvel que se liga a VEGF-A com maior afinidade do que os receptores nativos VEGF-A. além disso, também se liga a ligantes relacionados VEGF-B que PLGF. Aflibercept liga-se aos humanos VEGF-A, VEGF-B que PLGF com a formação de complexos inertes estáveis que não possuem atividade biológica. Atuando como uma armadilha para ligantes, o aflibercept impede a ligação de ligantes endógenos aos seus receptores correspondentes e, por isso, bloqueia a sinalização através desses receptores.

Aflibercept bloqueia a ativação do receptor VEGF e proliferação de células endoteliais, inibindo assim a formação de novos vasos que fornecem oxigênio e nutrientes aos tumores.

Aflibercept liga-se a VEGF-A humano (constante de dissociação de equilíbrio (KD) - 0,5 pmol para VEGF-A165 e 0,36 pmol para VEGF-A121), com PLGF humano (CD 39 pmol para PLGF-2), com VEGF-B humanos (KD 1,92 pmol) com a formação de um complexo inerte estável que não possui atividade biológica que possa ser determinada.

A aplicação de aflibercept em camundongos com tumores xenoenxertados ou aloenxertados inibiu o crescimento de vários tipos de adenocarcinomas.

Em pacientes com câncer colorretal metastático (MCRR) que receberam quimioterapia contendo oxaliplatina anteriormente (com administração prévia de bevacizumabe ou sem administração prévia de bevacizumabe), um regime quimioterápico de Zaltrap^®/FOLFIRI (fluorouracil, irinotecano, folinato de cálcio) demonstrou um aumento estatisticamente significativo na expectativa de vida em comparação com o regime quimioterápico FOLFIRI.

Preparação Eylia^® é injetado diretamente no vítreo para exercer influência local.

Aspiração. Após a administração intravítrea, o aflibercept é absorvido lentamente na circulação sistêmica, onde é encontrado principalmente como um complexo estável inativo com VEGF, com apenas o aflibercept livre capaz de se ligar ao VEGF endógeno.

Em um estudo farmacocinético com amostragem frequente em 6 pacientes com uma forma úmida neovascular de DMRI, Plasma c_max aflibercept livre (C sistêmico_max dentro de 1 a 3 dias após a injeção intravítrea, as doses de 2 mg foram baixas, com média de aproximadamente 0,02 µg/ml (variação de 0 a 0,054), e eram indetectáveis 2 semanas após a injeção em quase todos os pacientes. Aflibercept não se acumula no plasma sanguíneo com administração intravítrea a cada 4 semanas.

Distribuição. Plasma médio c_max o aflibercept livre é cerca de 50 a 500 vezes menor do que as concentrações necessárias para inibir a atividade biológica do VEGF na corrente sanguínea sistêmica em 50% em modelos animais nos quais foram observadas alterações na pa após atingir uma concentração de aflibercept livre na corrente sanguínea sistêmica de cerca de 10 µg / ml, a pressão retornou aos valores normais quando a concentração. Espera-se que a concentração plasmática média de aflibercept livre após injeção intravítrea de 2 mg de aflibercept em pacientes seja mais de 100 vezes menor que a concentração de aflibercept necessária para ligar metade do VEGF sistêmico (2,91 µg/ml) em voluntários saudáveis. Assim, o desenvolvimento de efeitos farmacodinâmicos sistêmicos, como alterações da PA, é improvável

Valor da média C_max livre афлиберцепта plasmática de acordo com os resultados farmacocinéticos de mais pesquisas envolvendo pacientes com ОЦВС, ОВЦВС, ДМО e миопической ХНВ estava na faixa de 0,03 a 0,05 mg/ml, os valores individuais não ultrapasse a 0,14 µg/мл. Posteriormente, o plasma, a concentração de livre афлиберцепта a cair para valores inferiores ou próximas ao limite inferior, limite de quantificação, como regra geral, nenhum dos prazos de 1 semana. Após 4 semanas, antes do próximo uso em todos os pacientes, as concentrações eram indetectáveis.

Metabolismo. Porque a droga Eylia^® - uma droga protéica, nenhum estudo sobre seu metabolismo foi realizado.

Eliminação. O aflibercept livre se liga ao VEGF para formar um complexo inerte estável. Como outras proteínas grandes, espera-se que o aflibercept livre e ligado seja excretado pelo catabolismo proteolítico.

Diferentes grupos de pacientes

Idade avançada. O cumprimento de quaisquer condições especiais não é necessário. A experiência de uso em pacientes com DMO com mais de 75 anos é limitada.

Crianças. Preparação Eylia^® não é usado neste grupo de pacientes de acordo com as indicações, a forma úmida de DMRI, OCVS, OVCVS, DMO e CNV míope.

Insuficiência renal. Não há estudos específicos envolvendo pacientes com insuficiência renal que recebem o medicamento Eylia^®. não foi realizado.

Análise dos dados farmacocinéticos do estudo VIEW2 mostrou que em 40% dos pacientes com insuficiência renal (24% — grau leve, 15% — grau moderado e 1% — grau grave) após a administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas, não foram observadas diferenças nas concentrações plasmáticas da substância ativa.

Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes com STCC no estudo GALILEO. DMO no estudo VIVID-DME e com CNV míope no estudo MYRROR.

Absorção. Em estudos pré-clínicos realizados em modelos tumorais, as doses biologicamente ativas de aflibercept foram correlacionadas com as doses necessárias para criar concentrações de aflibercept livre circulante na corrente sanguínea sistêmica superiores às do aflibercept associado à circulação sanguínea sistêmica VEGF. A concentração de circulação na corrente sanguínea sistêmica associada com VEGF aflibercept quando sua dose é aumentada é aumentada até que a maior parte VEGF não parece relacionado. Um aumento adicional na dose de aflibercept leva a um aumento dependente da dose na concentração de aflibercept livre circulante na corrente sanguínea sistêmica e apenas a um ligeiro aumento adicional na concentração de aflibercept livre VEGF aflibercept.

Em pacientes, a droga Eylia^® é administrado a uma dose de 4 mg/kg IV a cada 2 semanas, durante as quais há um excesso de concentração de aflibercept livre circulante sobre a concentração de aflibercept associado a VEGF.

Na dose recomendada de 4 mg / kg 1 vez em 2 semanas, as concentrações de aflibercept livre próximas aos valores de C_ss. foram alcançados durante o segundo ciclo de tratamento com pouco ou nenhum acúmulo (coeficiente de acumulação de 1,2 no estado de equilíbrio, em comparação com a concentração de aflibercept livre na primeira administração).

Distribuição. V_ss aflibercept livre é 8 l.

Metabolismo. Como o aflibercept é uma proteína, não foram realizados estudos sobre seu metabolismo. Espera-se que o aflibercept seja decomposto em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Eliminação. O aflibercept livre circulante na corrente sanguínea sistêmica se liga principalmente a VEGF- uma família com a formação de complexos inativos estáveis. Como outras proteínas grandes, espera-se que VEGF e o aflibercept livre será gradualmente eliminado da corrente sanguínea sistêmica por outros mecanismos biológicos, como o catabolismo proteolítico.

Em doses superiores a 2 mg / kg, a depuração do aflibercept livre foi de 1 L / dia com T final_1/2 6 dias.

As proteínas de alto peso molecular não são excretadas pelos rins, portanto, espera-se que a excreção renal de aflibercept seja mínima.

Linearidade / não linearidade da eliminação. Devido à ligação direcionada do aflibercept ao seu alvo (endógeno VEGF) o aflibercept livre em doses abaixo de 2 mg / kg mostrou uma redução rápida (não linear) em suas concentrações na corrente sanguínea sistêmica, aparentemente relacionada à sua ligação de alta afinidade ao endógeno VEGF. Na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg, a depuração do aflibercept livre torna-se linear, presumivelmente através de mecanismos biológicos insaturados de excreção, como o catabolismo protéico.

Grupos especiais de pacientes

Crianças. Com/na administração da droga Eylia^® em doses de 2, 2,5, 3 mg/kg a cada 2 semanas. 8 pacientes pediátricos com tumores sólidos (idades entre 5 e 17 anos), T médio_1/2 o aflibercept livre, determinado após a administração da primeira dose, foi aproximadamente 4 dias (variação de 3 a 6 dias).

Pacientes idosos. A idade não afeta a farmacocinética do aflibercept.

Sexo. Apesar das diferenças na depuração do aflibercept livre e V_d em homens e mulheres, não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo em sua exposição sistêmica quando usadas na dose de 4 mg/kg.

Indicador de peso corporal. O peso corporal influenciou a depuração do aflibercept livre e V_d. assim, em pacientes com peso corporal superior a 100 kg, houve um aumento de 29% na exposição sistêmica ao aflibercept.

Raça. A raça e a etnia não tiveram impacto na farmacocinética do aflibercept.

Insuficiência hepática. Estudos oficiais sobre o uso da droga Eylia^® não foram realizados em pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes com leve (concentração de bilirrubina total no sangue ≤1,5 VHN em qualquer valor de atividade do ACT) e média (concentração de bilirrubina total no sangue >1,5–3 VHN em qualquer valor de atividade do ACT), nenhuma alteração na depuração do aflibercept foi detectada por insuficiência hepática. Não há dados sobre a farmacocinética do aflibercept em pacientes com insuficiência hepática grave (concentração de bilirrubina total no sangue >3 VGN em qualquer valor da atividade do ACT).

Insuficiência renal. Estudos oficiais sobre o uso da droga Eylia^® não foram realizados em pacientes com insuficiência renal.

Não foram encontradas diferenças na exposição sistêmica (AUC) do aflibercept livre em pacientes com insuficiência renal de vários graus de gravidade ao usar o medicamento Eylia^® numa dose de 4 mg/kg.

Absorção. Em estudos pré-clínicos realizados em modelos tumorais, as doses biologicamente ativas de aflibercept foram correlacionadas com as doses necessárias para criar concentrações de aflibercept livre circulante na corrente sanguínea sistêmica superiores às do aflibercept associado à circulação sanguínea sistêmica VEGF. A concentração de circulação na corrente sanguínea sistêmica associada com VEGF aflibercept quando sua dose é aumentada é aumentada até que a maior parte VEGF não parece relacionado. Um aumento adicional na dose de aflibercept leva a um aumento dependente da dose na concentração de aflibercept livre circulante na corrente sanguínea sistêmica e apenas a um ligeiro aumento adicional na concentração de aflibercept livre VEGF aflibercept.

Em pacientes, a droga Zaltrap^® é administrado a uma dose de 4 mg/kg IV a cada 2 semanas, durante as quais há um excesso de concentração de aflibercept livre circulante sobre a concentração de aflibercept associado a VEGF.

Na dose recomendada de 4 mg / kg 1 vez em 2 semanas, as concentrações de aflibercept livre próximas aos valores de C_ss. foram alcançados durante o segundo ciclo de tratamento com pouco ou nenhum acúmulo (coeficiente de acumulação de 1,2 no estado de equilíbrio, em comparação com a concentração de aflibercept livre na primeira administração).

Distribuição. V_ss aflibercept livre é 8 l.

Metabolismo. Como o aflibercept é uma proteína, não foram realizados estudos sobre seu metabolismo. Espera-se que o aflibercept seja decomposto em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Eliminação. O aflibercept livre circulante na corrente sanguínea sistêmica se liga principalmente a VEGF- uma família com a formação de complexos inativos estáveis. Como outras proteínas grandes, espera-se que VEGF e o aflibercept livre será gradualmente eliminado da corrente sanguínea sistêmica por outros mecanismos biológicos, como o catabolismo proteolítico.

Em doses superiores a 2 mg / kg, a depuração do aflibercept livre foi de 1 L / dia com T final_1/2 6 dias.

As proteínas de alto peso molecular não são excretadas pelos rins, portanto, espera-se que a excreção renal de aflibercept seja mínima.

Linearidade / não linearidade da eliminação. Devido à ligação direcionada do aflibercept ao seu alvo (endógeno VEGF) o aflibercept livre em doses abaixo de 2 mg / kg mostrou uma redução rápida (não linear) em suas concentrações na corrente sanguínea sistêmica, aparentemente relacionada à sua ligação de alta afinidade ao endógeno VEGF. Na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg, a depuração do aflibercept livre torna-se linear, presumivelmente através de mecanismos biológicos insaturados de excreção, como o catabolismo protéico.

Grupos especiais de pacientes

Crianças. Com/na administração da droga Zaltrap^® em doses de 2, 2,5, 3 mg/kg a cada 2 semanas. 8 pacientes pediátricos com tumores sólidos (idades entre 5 e 17 anos), T médio_1/2 o aflibercept livre, determinado após a administração da primeira dose, foi aproximadamente 4 dias (variação de 3 a 6 dias).

Pacientes idosos. A idade não afeta a farmacocinética do aflibercept.

Sexo. Apesar das diferenças na depuração do aflibercept livre e V_d em homens e mulheres, não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo em sua exposição sistêmica quando usadas na dose de 4 mg/kg.

Indicador de peso corporal. O peso corporal influenciou a depuração do aflibercept livre e V_d. assim, em pacientes com peso corporal superior a 100 kg, houve um aumento de 29% na exposição sistêmica ao aflibercept.

Raça. A raça e a etnia não tiveram impacto na farmacocinética do aflibercept.

Insuficiência hepática. Estudos oficiais sobre o uso da droga Zaltrap^® não foram realizados em pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes com leve (concentração de bilirrubina total no sangue ≤1,5 VHN em qualquer valor de atividade do ACT) e média (concentração de bilirrubina total no sangue >1,5–3 VHN em qualquer valor de atividade do ACT), nenhuma alteração na depuração do aflibercept foi detectada por insuficiência hepática. Não há dados sobre a farmacocinética do aflibercept em pacientes com insuficiência hepática grave (concentração de bilirrubina total no sangue >3 VGN em qualquer valor da atividade do ACT).

Insuficiência renal. Estudos oficiais sobre o uso da droga Zaltrap^® não foram realizados em pacientes com insuficiência renal.

Não foram encontradas diferenças na exposição sistêmica (AUC) do aflibercept livre em pacientes com insuficiência renal de vários graus de gravidade ao usar o medicamento Zaltrap^® numa dose de 4 mg/kg.

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas.

Aplicação combinada da terapia fotodinâmica com verteporfina e eylia^® não estudado, portanto, o perfil de segurança é Desconhecido.

Estudos formais sobre interações medicamentosas com a droga Eylia^® não foram realizados.

Em estudos comparativos de concentração livre e associado de aflibercept em combinação com outras drogas semelhantes com concentrações de aflibercept quando monoterapia, o que indica que estas combinações (oxaliplatina, cisplatina, fluorouracil, irinotecano, docetaxel, pemetrexed, gemcitabine e erlotinib) não afetam o conhecimento da farmacocinética de aflibercept.

Por sua vez, o aflibercept não afetou a farmacocinética do irinotecano, fluorouracil, oxaliplatina, cisplatina, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina e erlotinib.

Estudos oficiais sobre interações medicamentosas com medicamentos Zaltrap^® não foram realizados.

Em estudos comparativos de concentração livre e associado de aflibercept em combinação com outras drogas semelhantes com concentrações de aflibercept quando monoterapia, o que indica que estas combinações (oxaliplatina, cisplatina, fluorouracil, irinotecano, docetaxel, pemetrexed, gemcitabine e erlotinib) não afetam o conhecimento da farmacocinética de aflibercept.

Por sua vez, o aflibercept não afetou a farmacocinética do irinotecano, fluorouracil, oxaliplatina, cisplatina, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina e erlotinib.