Doripen

Doripen

Doripenem

pneumonia nosocomial (nosocomial), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (ventilação mecânica),

infecções intra-abdominais complicadas,

infecções complicadas do sistema urinário, incluindo pielonefrite complicada e não complicada e casos com bacteremia concomitante.

V / V.

O método recomendado de uso da droga Doripen^® (doripenem) na dose de 500 mg a cada 8 horas para adultos

* Para o tratamento de pacientes com pneumonia nosocomial, são recomendadas infusões por 1 h. Se houver risco de infecção por microorganismos menos sensíveis, são recomendadas infusões por 4 H.

** A duração da terapia inclui uma possível transição para a terapia oral apropriada após 3 dias (pelo menos) de terapia parenteral, que causou melhora clínica (ao mudar para terapia oral, fluoroquinolonas, penicilinas de amplo espectro podem ser prescritas em combinação com ácido clavulânico, bem como antibióticos de qualquer grupo farmacoterapêutico).

¹ Em pacientes com bacteremia concomitante, a duração da terapia pode chegar a 14 dias.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com Cl creatinina >50 ml/min, nenhum ajuste de dose é necessário. Em doentes com insuficiência renal moderada (creatinina Cl ≥30 a ≤50 ml/min), a dose de doripenem deve ser de 250 mg a cada 8 horas. em doentes com insuficiência renal grave (creatinina Cl >10 a <30 ml/min), a dose deve ser igual a 250 mg a cada 12 horas.

Pacientes em diálise

Recomendações para dosagem de Doripen^® em pacientes em terapia de reposição renal prolongada

^a Em pacientes com insuficiência renal aguda e em terapia de reposição renal prolongada, o tempo de infusão recomendado é de 4 horas, dada a possibilidade de aumento da depuração extra-renal de carbapenêmicos em pacientes com insuficiência renal aguda.

^b Em pacientes com insuficiência renal crônica e em terapia de substituição renal prolongada, é possível realizar uma infusão de 1 ou 4 horas. De acordo com os dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos, a infusão por 4 H pode ser mais preferida para maximizar o tempo percentual durante o intervalo de dosagem quando a concentração plasmática de doripenem exceder a mic (%T > MIC).

Recomendações de dosagem para MIC >1 mg / ml não foram estabelecidas para terapia de reposição renal a longo prazo devido ao possível acúmulo de doripenem e metabolito-doripenem — M-1. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso da segurança para pacientes em terapia de reposição renal a longo prazo devido a dados clínicos limitados e possível aumento da exposição sistêmica ao metabólito doripenem-M-1. Atualmente, não há informações suficientes para formular recomendações para pacientes em outros tipos de diálise.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos cuja função renal corresponde à sua idade, o ajuste da dose não é necessário.

Pacientes com insuficiência hepática

Nesses pacientes, o ajuste da dose não é necessário.

Instruções para preparar e manusear a solução

Preparação de uma dose de 500 mg de solução para infusões:

- pó de doripenem dissolvido em 10 ml de água estéril para injeção ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução salina),

- verificar visualmente a pasta quanto à presença de partículas estranhas visíveis nela (esta pasta acabada não é usada para injeção direta),

- adicione a suspensão acabada com uma seringa e agulha a um saco de infusão contendo 100 ml de solução salina ou solução de glicose a 5% e misture delicadamente até dissolver completamente.

Preparação de uma dose de 250 mg de solução de infusão para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave:

- pó de doripenem dissolvido em 10 ml de água estéril para injeção ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução salina),

- verificar visualmente a pasta quanto à presença de partículas estranhas visíveis nela (esta pasta acabada não é usada para injeção direta),

- adicione a suspensão acabada com uma seringa e agulha a um saco de infusão contendo 100 ml de solução salina ou solução de glicose a 5% e misture delicadamente até dissolver completamente. Retire 55 ml da solução do saco de infusão e descarte (o volume restante da solução contém 250 mg de doripenem).

Condições de armazenamento da solução acabada. Após a adição de água estéril para injeção ou solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção (solução salina) ao pó de doripenem, a suspensão pode ser armazenada em um frasco por 1 h antes de ser diluída com uma solução de infusão.

A tabela abaixo mostra o período de armazenamento das diluições de doripenem com solução salina ou solução de glicose a 5% em condições de armazenamento à temperatura ambiente ou na geladeira.

Armazenamento de soluções de infusão preparadas em solução salina ou solução de glicose a 5%

^a Uma vez removida da geladeira, a solução de infusão deve ser administrada ao paciente durante o tempo de armazenamento permitido à temperatura ambiente. Ao mesmo tempo, o tempo total de armazenamento da solução na geladeira, o tempo de aquecimento da solução até a temperatura ambiente e o tempo de administração da solução ao paciente não devem exceder o tempo total permitido de armazenamento na geladeira.

Infusão

Soluções de infusão da droga Doripen^® eles variam de solução clara e incolor a clara e ligeiramente amarelada. As possíveis diferenças na cromaticidade da solução não afetam a qualidade do produto.

A solução de infusão antes da administração é visualmente verificada quanto à ausência de inclusões mecânicas e, se a última for detectada, é rejeitada.

A solução doripenem não utilizada e outros resíduos devem ser descartados de acordo com os regulamentos locais.

hipersensibilidade ao doripenem ou outros carbapenem, bem como aos antibióticos beta-lactâmicos,

crianças menores de 18 anos.

Os efeitos indesejáveis mais comuns foram dor de cabeça (10%), diarréia (9%) e náusea (8%).

A frequência dos efeitos indesejáveis foi classificada da seguinte forma: muito frequentemente ≥1/10, muitas vezes ≥1/100–<1/10, raramente ≥1/1000–<1/100, raramente ≥1/10 000–<1/1000, muito raramente ≥1/100 000–<1/10 000.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados:

Do lado do sistema nervoso: muitas vezes-dor de cabeça.

Do sistema cardiovascular: muitas vezes-flebite.

Do trato gastrointestinal: muitas vezes-náusea, diarréia, raramente-colite causada por Clostridium Difficile.

Do lado da pele e tecido subcutâneo: frequente-coceira, erupção cutânea.

Reações alérgicas: raramente-reações de hipersensibilidade (choque anafilático).

Do lado do fígado: muitas vezes-um aumento nos níveis de enzimas hepáticas.

Os demais: muitas vezes-candidíase oral, infecções fúngicas da vulva.

Durante o período de aplicação pós-registro do doripenem, foram observados efeitos indesejáveis.

Do sistema circulatório e linfático: muito raramente — neutropenia.

Essas reações foram relatadas voluntariamente pelos médicos sem especificar o número de pacientes tratados com doripenem e, portanto, não é possível estabelecer a frequência relativa de neutropenia.

Não foram descritos casos de sobredosagem de doripenem.

Sintoma: em caso de sobredosagem, a administração de doripenem deve ser interrompida e ações de manutenção devem ser realizadas até que seja completamente eliminada pelos rins.

Tratamento: realização de terapia sintomática de suporte geral, incluindo monitoramento dos principais indicadores fisiológicos e monitoramento da condição clínica do paciente. O doripenem é removido do corpo por hemodiálise, mas atualmente nenhum caso de uso de hemodiálise foi descrito para uma overdose de doripenem.

Doripenem é um antibiótico carbapenem sintético de amplo espectro, estruturalmente próximo a outros antibióticos beta-lactâmicos. Doripenem tem uma atividade pronunciada in vitro em relação às bactérias gram-positivas e gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas. Comparado com imipenem e meropenem, é 2-4 vezes mais ativo contra Pseudomonas aeruginosa.

Mecanismo de ação. Doripenem tem um efeito bactericida, interrompendo a biossíntese da parede celular bacteriana. Inativa muitas proteínas importantes de ligação à penicilina (PSBS) e isso leva à ruptura da síntese da parede celular bacteriana e subsequente morte celular bacteriana. Doripenem tem a maior afinidade em relação ao PSB Staphylococcus aureus. Nas células Escherichia coli que Pseudomonas aeruginosa doripenem liga-se firmemente ao PSB, que está envolvido na manutenção da forma da célula bacteriana.

Experiência in vitro eles mostraram que doripenem inibe fracamente a ação de outros antibióticos, e sua ação também não é inibida por outros antibióticos. Atividade aditiva ou sinergismo fraco com amicacina e levofloxacina em relação a Pseudomonas aeruginosa. bem como com Daptomicina, linezolida, levofloxacina e vancomicina contra bactérias gram-positivas.

Mecanismos de resistência. Os mecanismos de resistência bacteriana ao doripenem incluem sua inativação por enzimas hidrolisadoras de carbapenem, PSBS mutantes ou adquiridos, diminuição da permeabilidade da membrana externa e saída ativa do doripenem das células bacterianas. O doripenem é resistente à hidrólise pela maioria das beta-lactamases, incluindo penicilinases e cefalosporinases, que são produzidas por bactérias gram-positivas e gram-negativas, com exceção das beta-lactamases relativamente raras capazes de hidrolisar o doripenem.

A prevalência de resistência adquirida de espécies individuais pode variar em diferentes regiões geográficas e em diferentes momentos e, portanto, informações sobre o padrão de resistência local são muito úteis, especialmente no tratamento de infecções graves. O conselho dos microbiologistas deve ser procurado se a estrutura da resistência local for tal que o uso de um medicamento específico, pelo menos em alguns tipos de infecção, esteja em dúvida.

Eles são sensíveis ao doripenem:

Espécies geralmente sensíveis: aerobes Gram-positivos — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas sensíveis à meticilina), Staphylococcus epidermidis (cepas sensíveis à meticilina), Staphylococcus haemolyticus (cepas sensíveis à meticilina), Streptococcus agalactiae (incluindo cepas resistentes a macrólidos), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas resistentes à penicilina ou ceftriaxona), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (incluindo cepas moderadamente sensíveis e resistentes à penicilina), aerobes gram-negativos — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (incluindo cepas resistentes à ceftazidima), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (incluindo cepas resistentes à ceftazidima), Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de beta-lactamases ou cepas resistentes à ampicilina que não produzem beta-lactamases), Escherichia coli (incluindo cepas resistentes à levofloxacina e cepas produtoras de beta-lactamases de espectro estendido), Klebsiella pneumonia* (incluindo cepas produtoras de ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (incluindo cepas produtoras de ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (incluindo cepas resistentes à ceftazidima), espécies do gênero Salmonella, Serratia marcescens (incluindo cepas resistentes à ceftazidima), espécies do gênero Shigella, anaeróbios — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, espécies do gênero Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, espécies do gênero Porphyromonas, espécies do gênero Prevotella, Suterella wadsworthia.

Microrganismos resistentes: aerobes Gram-positivos-estafilococos resistentes à meticilina Enterococcus faecium, aerobes gram-negativos — Stenotrophomonas maltophila.

* Espécies para as quais doripenem foi ativo em estudos clínicos.

Resistência adquirida pode ter Burkholderia cepacia.

Concentrações plasmáticas de doripenem: as concentrações plasmáticas médias (mg/L) de doripenem após 1 infusão IV por 1 e 4 h 500 mg e 1 infusão IV por 4 h 1 g são mostradas abaixo na tabela.

Tabela

Concentrações plasmáticas médias de doripenem após administração de dose única

Farmacocinética do doripenem

C_max e a AUC é linear na faixa de dose de 500 mg — 1 g com infusão intravenosa por 1 ou 4 horas.em pacientes com função renal normal, não foram encontrados sinais de acumulação de doripenem após múltiplas infusões IV de 500 mg ou 1 g a cada 8 horas por 7-10 dias.

Distribuição: o grau médio de ligação do doripenem às proteínas plasmáticas foi de 8,1% e não foi afetado pela sua concentração no plasma sanguíneo. O volume de distribuição é de aproximadamente 16,8 l, o que é próximo ao volume de líquido extracelular em humanos (18,2 l). O doripenem penetra bem em vários tecidos e fluidos corporais, por exemplo, tecido uterino, fluido retroperitoneal, tecido prostático, tecido da vesícula biliar e urina, atingindo concentrações que excedem a concentração inibitória mínima.

Metabolismo: a biotransformação do doripenem em um metabólito microbiologicamente inativo ocorre predominantemente sob a ação da desidropeptidase-1. In vitro o metabolismo do doripenem foi observado sob a ação de isoenzimas do sistema CYP450 e outras enzimas, tanto na presença quanto na ausência de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADP).

Eliminação: doripenem é eliminado principalmente pelos rins inalterados. Em adultos jovens saudáveis, o T final médio_1/2 o doripenema do plasma é de cerca de 1 h e a depuração do plasma é de cerca de 15,9 l / h. A depuração renal média é de 10,3 l / h. A magnitude deste indicador, juntamente com uma redução significativa na eliminação do doripenem quando administrado concomitantemente com o probenecide, indica que o doripenem sofre filtração glomerular e secreção renal. Em adultos jovens saudáveis que receberam 1 dose (500 mg) de doripenem, 71% da dose é encontrada na urina como doripenem inalterado e 15% - como um metabólito de anel aberto, respectivamente. Após a administração de adultos jovens saudáveis, 1 dose (500 mg) de doripenem radiomarcado nas fezes foi detectada menos de 1% da radioatividade total

Pacientes com insuficiência renal: após a introdução, 1 dose (500 mg) дорипенема pacientes com fácil (Cl creatinina 51-79 ml/min), moderadamente pronunciada (Cl creatinina 31-50 ml/min) ou grave (Cl creatinina ≤30 ml/min), a insuficiência renal AUC aumentou, respectivamente, em 1,6 vezes, 2,8 vezes e 5,1 vezes em comparação com a AUC em pessoas saudáveis com função normal dos rins (Cl creatinina ≥80 ml/min).

A dose de doripenem deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Pacientes com insuficiência hepática: atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética do doripenem em pacientes com insuficiência hepática. O doripenem praticamente não sofre metabolismo no fígado e, portanto, supõe-se que a função prejudicada desse órgão não deve afetar sua farmacocinética.

Pacientes idosos: em comparação com adultos jovens, nos idosos, a AUC do doripenem foi aumentada em 49%. Estas alterações são atribuídas principalmente às alterações relacionadas com a idade da creatinina Cl. Em pacientes idosos com função renal normal (para a idade), a dose de doripenem não precisa ser reduzida.

Diferenças sexuais: nas mulheres, a AUC do doripenem foi 13% maior que nos homens. Homens e mulheres são aconselhados a administrar as mesmas doses de doripenem.

Raça: ao usar este medicamento entre vários grupos raciais, não houve discrepância significativa na depuração do doripenem, portanto, não é recomendável ajustar a dose.

• Antibiótico, carbapenem [carbapenem]

O probenecide compete com o doripenem pela secreção tubular nos rins e reduz a depuração renal do doripenem.Probenecide aumenta a AUC do doripenem em 75% e T_1/2 do plasma em 53%. Portanto, não é recomendado o uso simultâneo de probenecide e doripenem.

O doripenem não inibe as principais isoenzimas do sistema do citocromo P450 e, portanto, provavelmente não interage com drogas que são metabolizadas pelas enzimas indicadas. Doripenem, a julgar pelos resultados da pesquisa in vitro. não tem a capacidade de induzir a atividade enzimática.

Em voluntários saudáveis, o doripenem reduziu a concentração plasmática de ácido valpróico para um nível subterapêutico (a AUC do ácido valpróico diminuiu para 63%), O que também é consistente com os resultados obtidos para outros carbapenêmicos. A farmacocinética do doripenem não mudou. Com a administração simultânea de doripenem e ácido valpróico, a concentração deste último deve ser monitorada e a possibilidade de prescrever outro tratamento deve ser considerada.