Doribax

pneumonia nosocomial (nosocomial), incluindo pneumonia associada à ventilação artificial dos pulmões (VL);

infecções intra-abdominais complicadas;

infecções complicadas do sistema urinário, incluindo pielonefrite complicada e descomplicada e casos com bacteriemia concomitante.

AT .

Uso recomendado de Doribax^® (toripenema) na dose de 500 mg a cada 8 horas para adultos

* As infusões são recomendadas para o tratamento de pacientes com pneumonia nosocomial por 1 hora. Se houver risco de infecção por microorganismos menos sensíveis, as infusões são recomendadas dentro de 4 horas.

** A duração da terapia inclui uma possível transição para a terapia oral apropriada após três dias (pelo menos) terapia parenteral que causou uma melhora clínica (ao mudar para terapia oral, fluorchinolons, uma ampla gama de penicilinas pode ser prescrita em combinação com ácido clavulânico, bem como antibióticos de qualquer grupo de farmacoterapia).

¹ Em pacientes com bacteriemia concomitante, a duração da terapia pode chegar a 14 dias.

Pacientes com insuficiência renal

Pacientes com creatinina Cl> 50 ml / min não precisam de correção da dose. Em pacientes com função renal moderada comprometida (Cl creatinina de ≥30 a ≤50 ml / min), a dose do doripenem deve ser de 250 mg a cada 8 horas. Em pacientes com distúrbios graves da função renal (creatinina Cl de> 10 a <30 ml / min), a dose deve ser de 250 mg a cada 12 horas.

Pacientes em diálise

Recomendações de dosagem para Doribax^® em pacientes submetidos a terapia pós-tratamento a longo prazo

^a Em pacientes com insuficiência renal aguda e submetidos a pós-tratamento a longo prazo, o tempo recomendado de infusão é de 4 horas, dada a possibilidade de aumentar a depuração extra-renal de carbapenêmicos em pacientes com insuficiência renal aguda.

^b Em pacientes com insuficiência renal crônica e em pós-tratamento a longo prazo, é possível infusão de 1 ou 4 horas. De acordo com a farmacocinética / farmacodinâmica, a infusão por 4 horas pode ser preferível para maximizar o tempo de juros durante o intervalo de dosagem, quando a concentração de doripenem no plasma exceder MIC (% T> MIC).

As recomendações de dosagem de CIM> 1 mg / ml não foram estabelecidas para terapia de reposição renal a longo prazo devido ao possível acúmulo de doripenem e metabolito - Doripenem-M-1. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso da segurança em pacientes submetidos à terapia de reposição renal a longo prazo devido a dados clínicos limitados e a um possível aumento na exposição do sistema ao metabolito do doripenem-M-1. Atualmente, não há informações suficientes para formular recomendações para pacientes em outros tipos de diálise.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos cuja função renal corresponde à sua idade, a correção da dose não é necessária.

Pacientes com insuficiência hepática

Esses pacientes não precisam de correção da dose.

Instruções para preparar e manusear a solução

Preparação de uma dose de 500 mg de uma solução para perfusão :

- pó de doripenem solúvel em 10 ml de água estéril para injeção ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica);

- verifique visualmente a suspensão quanto à presença de partículas estranhas visíveis (esta suspensão acabada não é usada para administração direta);

- Adicione uma suspensão acabada com uma seringa e agulha a uma embalagem de infusão contendo 100 ml de solução fisiológica ou solução de glicose a 5% e misture cuidadosamente para concluir a dissolução.

Preparação de uma dose de 250 mg de uma solução para infusões em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave:

- pó de doripenem solúvel em 10 ml de água estéril para injeção ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica);

- verifique visualmente a suspensão quanto à presença de partículas estranhas visíveis (esta suspensão acabada não é usada para administração direta);

- Adicione uma suspensão acabada com uma seringa e agulha a uma embalagem de infusão contendo 100 ml de solução fisiológica ou solução de glicose a 5% e misture cuidadosamente para concluir a dissolução. Selecione 55 ml da solução na embalagem de infusão e descarte (o volume restante da solução contém 250 mg de doripenem).

Condições de armazenamento para a solução acabada. Após adicionar ao pó de água estéril para injeção ou 0,9% da solução de cloreto de sódio para injeção (solução fisiológica), a suspensão pode ser armazenada em um frasco por 1 hora antes de sua exploração com uma solução para infusão.

A tabela abaixo mostra os períodos de armazenamento das diluições do Doripenem com uma solução fisiológica ou 5% com uma solução de glicose nas condições de armazenamento em temperatura ambiente ou na geladeira.

Armazenamento de soluções de infusão preparadas em uma solução fisiológica ou solução de glicose a 5%

^a Após a extração do refrigerador, a solução para infusão deve ser introduzida no paciente durante o tempo de armazenamento permitido à temperatura ambiente. Ao mesmo tempo, o tempo total de armazenamento da solução na geladeira, o tempo de aquecimento da solução em temperatura ambiente e o tempo de administração da solução ao paciente não devem exceder o tempo total permitido de armazenamento na geladeira.

Infusão

Soluções de infusão do medicamento Doribax^® variam de solução transparente e incolor a transparente e levemente amarelada. Possíveis diferenças na cor da solução não afetam a qualidade do produto.

A solução de infusão antes da administração é visualmente verificada quanto à ausência de inclusões mecânicas e, quando estas são detectadas, é rejeitada.

A solução de doripenem não utilizada e outros resíduos devem ser descartados de acordo com os regulamentos locais.

hipersensibilidade ao doripenem ou outros carbapenêmicos, bem como aos antibióticos beta-lactâmicos;

infância até 18 anos.

Dados sobre o uso de doripenem em um pequeno número de mulheres grávidas indicam que este medicamento não afeta adversamente a gravidez, bem como a saúde do feto e do recém-nascido.

Deve-se tomar cuidado no tratamento de mulheres grávidas com doripena.

Se você usa um doripenem durante a lactação, deve parar de amamentar.

Os efeitos indesejáveis mais comuns foram dor de cabeça (10%), diarréia (9%) e náusea (8%).

A frequência dos efeitos indesejados foi classificada da seguinte forma: muitas vezes ≥1 / 10; frequentemente ≥1 / 100– <1/10; raramente ≥1 / 1000– <1/100; raramente ≥1 / 1000– <1/1000; muito raramente ≥1 / 10000– <1 /10.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados :

Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - dor de cabeça.

Do sistema cardiovascular: frequentemente - flebite.

Do lado do LCD: frequentemente - náusea, diarréia; raramente - colite causada Clostridium Difficile.

Da pele e tecido subcutâneo: frequente - comichão, erupção cutânea.

Reações alérgicas: raramente - reações de hipersensibilidade (choque anafilático).

Do fígado : frequentemente - níveis crescentes de enzimas hepáticas.

De outros: frequentemente - candidíase oral, infecções por fungos.

Durante o período de uso pós-estresse do Doripenem, foram observados efeitos indesejáveis.

Do sistema circulatório e linfático: muito raramente - neutropenia.

Os médicos relataram essas reações voluntariamente, sem indicar o número de pacientes que receberam um Doripen e, portanto, é impossível estabelecer a frequência relativa de neutropenia.

Não são descritos casos de sobredosagem com doripenem.

Sintomas : em caso de sobredosagem, a introdução do Doripenem deve ser interrompida e as ações de suporte devem ser realizadas até que sejam completamente retiradas pelos rins.

Tratamento: realização de terapia sintomática de suporte geral, incluindo monitoramento dos indicadores fisiológicos básicos e monitoramento da condição clínica do paciente. O doripenem é removido do corpo usando hemodiálise, mas atualmente não é descrito um único caso de uso de hemodiálise em uma overdose de doripenem.

O doripenem é um antibiótico carbapenem sintético de uma ampla gama de ações, estruturalmente próximo a outros antibióticos beta-lactâmicos. Doripenem tem uma atividade pronunciada in vitro em relação às bactérias gram-positivas e gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas. Comparado ao imitador e ao meropen, é 2-4 vezes mais ativo em relação Pseudomonas aeruginosa.

O mecanismo de ação. O doripenem tem um efeito bactericida ao interromper a biossíntese da parede celular bacteriana. Inativa muitas proteínas importantes de ligação à penicilina (PSB), e isso leva a uma interrupção na síntese da parede celular de bactérias e à subsequente morte de células bacterianas. Doripenem tem a maior afinidade pelo PSB Staphylococcus aureus Nas células. Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa entraremos em contato com o PSB, que está envolvido na manutenção do formato da célula bacteriana.

Experiências in vitro mostrou que Doripenem oprime fracamente a ação de outros antibióticos e também seu efeito não é oprimido por outros antibióticos. Atividade viciante ou sinergias fracas com amicacina e lefloxacina em relação são descritas Pseudomonas aeruginosabem como com daptomicina, linsoleto, levofloxacina e vanomicina para bactérias gram-positivas.

Mecanismos de resistência. Os mecanismos de resistência bacteriana ao doripenem incluem sua inativação com enzimas que hidrolisam carbapenos, mutantes ou adquiridas pelo PSB, uma diminuição na permeabilidade da membrana externa e o rendimento ativo do doripenem das células bacterianas. Seremos mais resistentes à hidrólise pela maioria dos beta-lactamaz, incluindo penicilinases e cefalosporinases, que são produzidas por bactérias gram-positivas e gram-negativas, a exceção são beta-lactamases relativamente raras que podem ser hidrolisadas com um Doripen.

A prevalência de resistência adquirida de espécies individuais pode variar em diferentes regiões geográficas e em momentos diferentes, e, portanto, informações sobre a estrutura da resistência local são muito úteis, especialmente no tratamento de infecções graves. Você deve procurar aconselhamento de microbiologistas se a estrutura da resistência local for tal que o uso de um medicamento específico, pelo menos para alguns tipos de infecção, esteja em dúvida.

Sensível ao Doripenem :

Espécies geralmente sensíveis : barras de ar gram-positivas - Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas sensíveis à meticilina), Staphylococcus epidermidis (cepas sensíveis à meticilina), Staphylococcus haemolyticus (cepas sensíveis à meticilina), Streptococcus agalactiae (incluindo estirpes resistentes a macrólidos) Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (incluindo estirpes resistentes à penicilina ou ceftriaxona) Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (incluindo cepas moderadamente sensíveis e resistentes à penicilina); barras de ar gram-negativas - Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (incluindo estirpes resistentes ao ceftazim) Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (incluindo estirpes resistentes ao ceftazim) Haemophilus influenzae (incluindo cepas que produzem beta lactamases ou repistentes a cepas de ampicilina que não produzem beta lactamase) Escherichia coli (incluindo estirpes resistentes à esquerda deloxacina e estirpes que produzem beta lactamases do espectro estendido) Pneumonia de Klebsiella * (incluindo estirpes que produzem ESBL) Klebsiella oxitoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (incluindo estirpes que produzem ESBL) Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * (incluindo estirpes resistentes a ceftazim), espécies do gênero Salmonella, Serratia marcescens (incluindo estirpes resistentes a ceftazim), espécies do gênero Shigella; anaeróbios - Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, espécies do gênero Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros espécies do gênero Porphyromonas, espécies do gênero Prevotella, Suterella wadsworthia.

Microrganismos resistentes : aeróbios gram-positivos - estafilococos resistentes à meticilina Enterococcus faecium; barras de ar gram-negativas - Stenotrophomonas maltophila.

* Espécies para as quais Doripen estava ativo em ensaios clínicos.

Resistência adquirida pode ter Burkholderia cepacia.

As concentrações do doripenem no plasma: as concentrações médias no plasma (mg / l) do doripenem após 1 c / em infusão por 1 e 4 h 500 mg e 1 pol / em infusão por 4 h 1 g são mostradas abaixo na tabela .

Mesa

As concentrações médias do doripenem no plasma após a introdução de uma dose

Farmacocinética de Doripenem

C_máx e AUC é linear no intervalo de doses de 500 mg - 1 g com infusão em / por 1 ou 4 horas. Em pacientes com função renal normal, não houve sinais de acumulação de doripenem após múltiplas infusões de 500 mg ou 1 g a cada 8 horas por 7-10 dias.

Distribuição: o grau médio de ligação do doripenem com proteínas plasmáticas foi de 8,1% e não dependia da sua concentração no plasma sanguíneo. O volume de distribuição é de aproximadamente 16,8 litros, próximo ao volume de fluido extracelular em humanos (18,2 l). O doripenem penetra bem em vários tecidos e fluidos biológicos, por exemplo, tecido uterino, fluido retroperitoneal, tecido da próstata, tecido da vesícula biliar e urina, atingindo concentrações superiores à concentração inibitória mínima.

Metabolismo : a biodegformação do doripenem no metabolito microbiologicamente inativo ocorre principalmente sob a influência da desidropeptidase-1. In vitro o metabolismo do doripenem foi observado sob a influência de isoperias do sistema CYP450 e outras enzimas, tanto na presença quanto na ausência de fosfato de nicotinamidedenindinucleotídeo (NADF).

Conclusão: O doripenem é eliminado principalmente pelos rins de forma inalterada. Jovens adultos saudáveis têm um T final médio_1/2 a tolerância plasmática é de cerca de 1 h e a depuração plasmática é de aproximadamente 15,9 l / h. A depuração renal média é de 10,3 l / h. O valor desse indicador, juntamente com uma diminuição significativa na eliminação do Doripenem na sua introdução simultaneamente com a sonda, indica que a filtragem do clube e a secreção renal estão sujeitas a doripenem. Em adultos jovens saudáveis que receberam 1 dose (500 mg) de doripenem, 71% da dose foi encontrada na urina na forma de um doripenem constante e 15% na forma de um metabólito de anel aberto, respectivamente. Após a introdução de 1 dose (500 mg) de doripenem radiativamente rotulado nas fezes por jovens adultos saudáveis, menos de 1% da radioatividade total foi detectada.

Pacientes com insuficiência renal: após administração 1 dose (500 mg) Doripenem para pacientes com leveza (Cl creatinina 51–79 ml / min) moderadamente expresso (Cl creatinina 31–50 ml / min) e pesado (Cl creatinina ≤30 ml / min) A insuficiência renal da AUC aumentou 1,6 vezes, respectivamente, 2,8 vezes e 5,1 vezes em comparação com a AUC em pessoas saudáveis com função renal normal (Cl creatinina ≥80 ml / min).

A dose do Doripenem deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Pacientes com insuficiência hepática: Atualmente, não há dados sobre a farmacocinética do doripenem em pacientes com insuficiência hepática. O doripenem praticamente não está sujeito ao metabolismo no fígado e, portanto, supõe-se que uma violação da função desse órgão não deva afetar sua farmacocinética.

Pacientes idosos : em comparação com adultos jovens, em idosos, a AUC tem um aumento de 49%. Essas mudanças são devidas principalmente a mudanças relacionadas à idade na creatinina Cl. Em pacientes idosos com função normal (para a idade) dos rins, a dose do doripenem não precisa ser reduzida.

Diferenças sexuais : Nas mulheres, a AUC era 13% maior que nos homens. Aconselha-se que homens e mulheres introduzam as mesmas doses do Doripenem.

Afiliação racial : ao usar este medicamento entre vários grupos raciais, não houve discrepância significativa na criência do Doripenem, portanto não é recomendável ajustar a dose.

• Antibiótico, carbapeno [Carbapenema]

A prótese compete com a secreção tópica nos rins e reduz a depuração renal do Doripenem.Probenezid aumenta a AUC do Doripenem em 75% e T_1/2 do plasma em 53%. Portanto, não é recomendável usar simultaneamente probenocídio e doripenem.

O doripenem não inibe as principais isopérias do sistema do citocromo P450 e, portanto, provavelmente, não interage com medicamentos metabolizados pelas enzimas indicadas. Doripenem, a julgar pelos resultados da pesquisa in vitronão tem a capacidade de induzir atividade enzimática.

Para voluntários saudáveis, o pré-ripênio reduziu a concentração de ácido da parede no plasma para o nível subterapêutico (a AUC do ácido walperetic diminuiu para 63%), o que também é consistente com os resultados obtidos para outros carbapenos. A farmacocinética de Doripenem não mudou. Ao tomar doripenem e ácido valproéico, a concentração deste último deve ser monitorada e a possibilidade de prescrever outro tratamento deve ser considerada.