Бортезомиб

Mieloma múltiplo

Бортезомиб^® (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo.

Linfoma de células do manto

Бортезомиб está indicado no tratamento de pacientes com linfoma de células do manto.

Important Dosing Guidelines

Бортезомиб is for intravenous or subcutaneous use only. Бортезомиб should not be administered by any other route.

Because each route of administration has a different reconstituted concentration, caution should be used when calculating the volume to be administered.

The recommended starting dose of Бортезомиб is 1.3 mg/m². Бортезомиб may be administered intravenously at a concentration of 1 mg/mL, or subcutaneously at a concentration of 2.5 mg/mL.

Бортезомиб retreatment may be considered for patients with multiple myeloma who had previously responded to treatment with Бортезомиб and who have relapsed at least 6 months after completing prior Бортезомиб treatment. Treatment may be started at the last tolerated dose.

When administered intravenously, Бортезомиб is administered as a 3 to 5 second bolus intravenous injection.

Dosage In Previously Untreated Multiple Myeloma

Бортезомиб is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 1. In Cycles 1-4, Бортезомиб is administered twice weekly (days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 and 32). In Cycles 5-9, Бортезомиб is administered once weekly (days 1, 8, 22 and 29). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Бортезомиб.

Table 1: Dosage Regimen for Patients with Previously Untreated Multiple Myeloma

Dose Modification Guidelines For Бортезомиб When Given In Combination With Melphalan And Prednisone

Prior to initiating any cycle of therapy with Бортезомиб in combination with melphalan and prednisone:

• Platelet count should be at least 70 x 10⁹/L and the absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.0 x 10⁹/L
• Non-hematological toxicities should have resolved to Grade 1 or baseline

Table 2: Dose Modifications during Cycles of Combination Бортезомиб, Melphalan and Prednisone Therapy Toxicity Dose modification or delay

For information concerning melphalan and prednisone, see manufacturer's prescribing information.

Dose modifications guidelines for peripheral neuropathy are provided.

Dosage In Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Бортезомиб (1.3 mg/m²) is administered intravenously in combination with intravenous rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin and oral prednisone (VcR-CAP) for six 3-week treatment cycles as shown in Table 3. Бортезомиб is administered first followed by rituximab. Бортезомиб is administered twice weekly for two weeks (Days 1, 4, 8, and 11) followed by a 10-day rest period on Days 12-21. For patients with a response first documented at cycle 6, two additional VcR-CAP cycles are recommended. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Бортезомиб.

Table 3: Dosage Regimen for Patients with Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Dose Modification Guidelines For Бортезомиб When Given In Combination With Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin And Prednisone

Prior to the first day of each cycle (other than Cycle 1):

• Platelet count should be at least 100 x 10⁹/L and absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.5 x 10⁹/L
• Hemoglobin should be at least 8 g/dL (at least 4.96 mmol/L)
• Non-hematologic toxicity should have recovered to Grade 1 or baseline

Interrupt Бортезомиб treatment at the onset of any Grade 3 hematologic or non-hematological toxicities, excluding neuropathy. For dose adjustments, see Table 4 below.

Table 4: Dose Modifications on Days 4, 8, and 11 during Cycles of Combination Бортезомиб, Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin and Prednisone Therapy

For information concerning rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone, see manufacturer's prescribing information.

Dosage And Dose Modifications For Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma

Бортезомиб (1.3 mg/m²/dose) is administered twice weekly for 2 weeks (Days 1, 4, 8, and 11) followed by a 10-day rest period (Days 12-21). For extended therapy of more than 8 cycles, Бортезомиб may be administered on the standard schedule or, for relapsed multiple myeloma, on a maintenance schedule of once weekly for 4 weeks (Days 1, 8, 15, and 22) followed by a 13-day rest period (Days 23 to 35). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Бортезомиб.

Patients with multiple myeloma who have previously responded to treatment with Бортезомиб (either alone or in combination) and who have relapsed at least 6 months after their prior Бортезомиб therapy may be started on Бортезомиб at the last tolerated dose. Retreated patients are administered Бортезомиб twice weekly (Days 1, 4, 8, and 11) every three weeks for a maximum of 8 cycles. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Бортезомиб. Бортезомиб may be administered either as a single agent or in combination with dexamethasone.

Бортезомиб therapy should be withheld at the onset of any Grade 3 non-hematological or Grade 4 hematological toxicities excluding neuropathy as discussed below. Once the symptoms of the toxicity have resolved, Бортезомиб therapy may be reinitiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/m²/dose reduced to 1 mg/m²/dose; 1 mg/m²/dose reduced to 0.7 mg/m²/dose).

For dose modifications guidelines for peripheral neuropathy see section 2.7.

Dose Modifications For Peripheral Neuropathy

Starting Бортезомиб subcutaneously may be considered for patients with pre-existing or at high risk of peripheral neuropathy. Patients with pre-existing severe neuropathy should be treated with Бортезомиб only after careful risk-benefit assessment.

Patients experiencing new or worsening peripheral neuropathy during Бортезомиб therapy may require a decrease in the dose and/or a less dose-intense schedule.

For dose or schedule modification guidelines for patients who experience Бортезомиб-related neuropathic pain and/or peripheral neuropathy see Table 5.

Table 5: Recommended Dose Modification for Бортезомиб related Neuropathic Pain and/or PeripheralSensory or Motor Neuropathy

Dosage In Patients With Hepatic Impairment

Patients with mild hepatic impairment do not require a starting dose adjustment and should be treated per the recommended Бортезомиб dose. Patients with moderate or severe hepatic impairment should be started on Бортезомиб at a reduced dose of 0.7 mg/m² per injection during the first cycle, and a subsequent dose escalation to 1.0 mg/m² or further dose reduction to 0.5 mg/m² may be considered based on patient tolerance (see Table 6).

Table 6: Recommended Starting Dose Modification for Бортезомиб in Patients with Hepatic Impairment

Administration Precautions

The drug quantity contained in one vial (3.5 mg) may exceed the usual dose required. Caution should be used in calculating the dose to prevent overdose.

When administered subcutaneously, sites for each injection (thigh or abdomen) should be rotated. New injections should be given at least one inch from an old site and never into areas where the site is tender, bruised, erythematous, or indurated.

If local injection site reactions occur following Бортезомиб administration subcutaneously, a less concentrated Бортезомиб solution (1 mg/mL instead of 2.5 mg/mL) may be administered subcutaneously. Alternatively, the intravenous route of administration should be considered.

Бортезомиб is an antineoplastic. Procedures for proper handling and disposal should be considered.

Reconstitution/Preparation For Intravenous And Subcutaneous Administration

Proper aseptic technique should be used. Reconstitute only with 0.9% sodium chloride. The reconstituted product should be a clear and colorless solution.

Different volumes of 0.9% sodium chloride are used to reconstitute the product for the different routes of administration. The reconstituted concentration of bortezomib for subcutaneous administration (2.5 mg/mL) is greater than the reconstituted concentration of bortezomib for intravenous administration (1 mg/mL). Because each route of administration has a different reconstituted concentration, caution should be used when calculating the volume to be administered.

For each 3.5 mg single-use vial of bortezomib reconstitute with the following volume of 0.9% sodium chloride based on route of administration (Table 7):

Table 7: Reconstitution Volumes and Final Concentration for Intravenous and Subcutaneous Administration

Dose must be individualized to prevent overdosage. After determining patient body surface area (BSA) in square meters, use the following equations to calculate the total volume (mL) of reconstituted Бортезомиб to be administered:

• Intravenous Administration [1 mg/mL concentration]

• Subcutaneous Administration [2.5 mg/mL concentration]

Stickers that indicate the route of administration are provided with each Бортезомиб vial. These stickers should be placed directly on the syringe of Бортезомиб once Бортезомиб is prepared to help alert practitioners of the correct route of administration for Бортезомиб.

Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration whenever solution and container permit. If any discoloration or particulate matter is observed, the reconstituted product should not be used.

Stability: Unopened vials of Бортезомиб are stable until the date indicated on the package when stored in the original package protected from light.

Бортезомиб contains no antimicrobial preservative. Reconstituted Бортезомиб should be administered within 8 hours of preparation. When reconstituted as directed, Бортезомиб may be stored at 25°C (77°F). The reconstituted material may be stored in the original vial and/or the syringe prior to administration. The product may be stored for up to 8 hours in a syringe; however, total storage time for the reconstituted material must not exceed 8 hours when exposed to normal indoor lighting.

Бортезомиб is contraindicated in patients with hypersensitivity (not including local reactions) to bortezomib, boron, or mannitol. Reactions have included anaphylactic reactions.

Бортезомиб is contraindicated for intrathecal administration. Fatal events have occurred with intrathecal administration of Бортезомиб.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Neuropatia Periférica

O tratamento causa uma neuropatia periférica predominantemente sensorial; no entanto, foram relatados casos de neuropatia sensorial e periférica grave. Pacientes com sintomas pré-existentes (numbness, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e / ou sinais de neuropatia periférica podem sofrer piora da neuropatia periférica (incluindo ≥ Grau 3) durante o tratamento com Бортезомиб. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor ou fraqueza neuropática. No estudo de mieloma múltiplo recidivado da Fase 3, comparando Бортезомиб subcutânea versus intravenosa, a incidência de Núcleo ≥ 2 neuropatia periférica foi de 24% para subcutânea e 39% para intravenosa. Grau ≥ 3 neuropatia periférica ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento subcutâneo, em comparação com 15% no grupo de tratamento intravenoso. O início de Бортезомиб por via subcutânea pode ser considerado em pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com alto risco de.

Pacientes com neuropatia periférica nova ou agravada durante a terapia com Бортезомиб podem exigir uma diminuição na dose e / ou um esquema menos intensivo em dose. No estudo de mieloma múltiplo recidivado com Бортезомиб versus dexametasona, foi relatada melhora ou resolução da neuropatia periférica em 48% dos pacientes com neuropatia periférica de grau 2 após ajuste ou interrupção da dose. Melhoria ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que interromperam devido à neuropatia de Grau 2 ou que tinham ≥ neuropatia periférica de Grau 3 nos estudos de mieloma múltiplo de fase 2. O resultado a longo prazo da neuropatia periférica não foi estudado no linfoma de células do manto.

Hipotensão

A incidência de hipotensão (OS postural, ortostática e hipotensão) foi de 8%. Esses eventos são observados durante toda a terapia. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com histórico de síncope, pacientes recebendo medicamentos que se sabe estarem associados à hipotensão e pacientes desidratados. O manejo da hipotensão ortostática / postural pode incluir o ajuste de medicamentos anti-hipertensivos, hidratação e administração de mineralocorticóides e / ou simpatomiméticos.

Toxicidade cardíaca

Ocorreu desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e novo aparecimento de fração de ejeção do ventrículo esquerdo diminuída durante a terapia com Бортезомиб, incluindo relatos em pacientes sem fatores de risco para diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou doença cardíaca existente devem ser monitorados de perto. No estudo recidivado de mieloma múltiplo de Бортезомиб versus dexametasona, a incidência de qualquer distúrbio cardíaco relacionado ao tratamento foi de 8% e 5% nos grupos Бортезомиб e dexametasona, respectivamente. A incidência de reações adversas sugestivas de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico) foi ≤ 1% para cada reação individual no grupo Бортезомиб. No grupo dexametasona, a incidência foi ≤ 1% para insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva; não foram relatadas reações de edema pulmonar agudo, edema pulmonar ou choque cardiogênico. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Toxicidade pulmonar

Síndrome do Distintivo Respiratório Agudo (SDRA) e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiologia desconhecida, como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, ocorreram em pacientes recebendo Бортезомиб. Alguns desses eventos foram fatais.

Em um ensaio clínico, os dois primeiros pacientes receberam citarabina em altas doses (2g / m² por dia) por infusão contínua de daunorrubicina e Бортезомиб para leucemia mielóide aguda recidivada morreu de SDRA no início do tratamento.

Houve relatos de hipertensão pulmonar associada à administração de Бортезомиб na ausência de insuficiência cardíaca esquerda ou doença pulmonar significativa.

No caso de sintomas cardiopulmonares novos ou agravados, considere interromper o Бортезомиб até que seja realizada uma avaliação diagnóstica rápida e abrangente.

Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)

Síndrome de Encefalopatia Reversível Posterior (PRES; anteriormente denominada Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS)) ocorreu em pacientes recebendo Бортезомиб. O PRES é um distúrbio neurológico raro, reversível e que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, dor de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos. A imagem cerebral, de preferência a ressonância magnética (Imagem por Ressonância Magnética), é usada para confirmar o diagnóstico. Nos pacientes que desenvolvem PRES, interrompa Бортезомиб. A segurança de reiniciar a terapia com Бортезомиб em pacientes com PRES anteriormente não é conhecida.

Toxicidade gastrointestinal

O tratamento pode causar náusea, diarréia, constipação e vômito, às vezes exigindo o uso de medicamentos antieméticos e antidiarréicos. Ileus pode ocorrer. A substituição de fluidos e eletrólitos deve ser administrada para evitar a desidratação. Interrompa Бортезомиб para sintomas graves.

Trombocitopenia / Neutropenia

O Бортезомиб está associado a trombocitopenia e neutropenia que seguem um padrão cíclico com nadirs ocorrendo após a última dose de cada ciclo e geralmente se recuperando antes do início do ciclo subsequente. O padrão cíclico de plaquetas e neutrófilos diminui e a recuperação permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo e linfoma de células do manto, sem evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativa nos regimes de tratamento estudados.

Monitore a contagem completa de sangue (CBC) frequentemente durante o tratamento com Бортезомиб. Meça a contagem de plaquetas antes de cada dose de Бортезомиб. Ajuste a dose / esquema para trombocitopenia. Hemorragia gastrointestinal e intracerebral ocorreu durante trombocitopenia em associação com Бортезомиб. Suporte com transfusões e cuidados de suporte, de acordo com as diretrizes publicadas.

No estudo de mieloma múltiplo recidivado de agente único de Бортезомиб versus dexametasona, a contagem média de plaquetas nadir medida foi de aproximadamente 40% da linha de base. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas pré-tratamento é mostrada na Tabela 8. A incidência de sangramento (≥ Grau 3) foi de 2% no braço Бортезомиб e foi <1% no braço de dexametasona.

Tabela 8: Gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas pré-tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado de Бортезомиб versus dexametasona

No estudo combinado de Бортезомиб com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP) em pacientes com linfoma de células do manto não tratados anteriormente, a incidência de trombocitopenia (≥ Grau 4) foi de 32% versus 1% para os rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubic. A incidência de eventos hemorrágicos (≥ Grau 3) foi de 1% no braço VcR-CAP (3 pacientes) e foi <1% no braço R-CHOP (1 paciente).

Transfusões de plaquetas foram administradas a 23% dos pacientes no braço VcR-CAP e 3% dos pacientes no braço RCHOP.

A incidência de neutropenia (≥ Grau 4) foi de 70% no braço VcR-CAP e foi de 52% no braço R-CHOP. A incidência de neutropenia febril (≥ Grau 4) foi de 5% no braço VcR-CAP e foi de 6% no braço R-CHOP. O suporte ao fator de crescimento mielóide foi fornecido a uma taxa de 78% no braço VcR-CAP e 61% no braço RCHOP.

Síndrome de Lise tumoral

A síndrome de lise tumoral foi relatada com a terapia com Бортезомиб. Pacientes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com alta carga tumoral antes do tratamento. Monitore os pacientes de perto e tome as devidas precauções.

Toxicidade hepática

Foram relatados casos de insuficiência hepática aguda em pacientes que receberam vários medicamentos concomitantes e com graves condições médicas subjacentes. Outras reações hepáticas relatadas incluem hepatite, aumento das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia. Interrompa a terapia para avaliar a reversibilidade. Há informações limitadas de novo desafio nesses pacientes.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base no mecanismo de ação e nos achados em animais, Бортезомиб pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O bortezomibe administrado a coelhos durante a organogênese em uma dose aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal causou perda pós-implantação e um número reduzido de fetos vivos.

As fêmeas com potencial reprodutivo devem evitar engravidar enquanto são tratadas com Бортезомиб. Aconselhe as fêmeas e os machos com potencial reprodutivo que devem usar contraceptivos durante o tratamento com Бортезомиб e por 2 meses após o tratamento. Se Бортезомиб for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com Бортезомиб, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com bortezomibe.

O bortezomibe mostrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) no in vitro ensaio de aberração cromossômica usando células ovárias de hamster chinês. O bortezomibe não foi genotóxico quando testado no in vitro ensaio de mutagenicidade (teste de Ames) e in vivo ensaio de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com bortezomibe, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos gerais de toxicidade. No estudo de toxicidade em ratos de 6 meses, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg / m² (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram em 1,2 mg / m².

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais, Бортезомиб pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não há estudos com o uso de Бортезомиб em mulheres grávidas para informar os riscos associados a medicamentos. O bortezomibe causou letalidade embrião-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Os resultados adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

O bortezomibe não foi teratogênico em estudos de toxicidade não clínica do desenvolvimento em ratos e coelhos na dose mais alta testada (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² no rato e 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² no coelho) quando administrado durante a organogênese. Essas dosagens são aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal.

O bortezomibe causou letalidade embrião-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica (aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal). Coelhos prenhes que receberam bortezomibe durante a organogênese na dose de 0,05 mg / kg (0,6 mg / m)²) sofreram perda significativa pós-implantação e número reduzido de fetos vivos. Fetos vivos dessas ninhadas também mostraram reduções significativas no peso fetal.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de bortezomibe ou seus metabólitos no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e porque o potencial de reações adversas graves em bebês amamentados de Бортезомиб é desconhecido, aconselhe as mulheres que não amamentam durante o tratamento com Бортезомиб e por 2 meses após o tratamento.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais, Бортезомиб pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com Бортезомиб.

Contracepção

Aconselhe os pacientes com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Бортезомиб e por pelo menos 2 meses após o tratamento.

Infertilidade

Com base no mecanismo de ação e nos achados em animais, Бортезомиб pode afetar a fertilidade masculina ou feminina.

Uso pediátrico

A eficácia de Бортезомиб em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda pré-B recidivada (LLA) não foi estabelecida.

A atividade e a segurança de Бортезомиб em combinação com quimioterapia intensiva de reindução foram avaliadas em pacientes pediátricos e adultos jovens com neoplasias linfóides (célula pré-B TODOS 77%, 16% com T-cell ALL, e 7% de linfoma linfoblástico de células T (LL) todos recidivaram dentro de 36 meses após o diagnóstico inicial em um multicêntrico de braço único, estudo em grupo cooperativo não aleatório. Um regime eficaz de quimioterapia multiagente de reindução foi administrado em 3 blocos. O bloco 1 incluía vincristina, prednisona, doxorrubicina e pegaspargase; o bloco 2 incluía ciclofosfamida, etoposídeo e metotrexato; o bloco 3 incluiu citosina arabinosídeo em altas doses e asparaginase. Бортезомиб foi administrado na dose de 1,3 mg / m² como injeção intravenosa em bolus nos dias 1, 4, 8 e 11 do bloco 1 e nos dias 1, 4 e 8 do bloco 2. Havia 140 pacientes com LLA ou LL inscritos e avaliados quanto à segurança. A idade média foi de 10 anos (variação de 1 a 26), 57% eram do sexo masculino, 70% eram brancos, 14% eram negros, 4% eram asiáticos, 2% eram índios americanos / nativos do Alasca, 1% eram ilhas do Pacífico.

A atividade foi avaliada em um subconjunto pré-especificado dos 60 primeiros pacientes avaliáveis inscritos no estudo com LLA pré-B ≤ 21 anos e recidivada <36 meses após o diagnóstico. A taxa completa de remissão (RC) no dia 36 foi comparada à de um conjunto histórico de controle de pacientes que haviam recebido a mesma terapia com espinha dorsal sem Бортезомиб. Não havia evidências de que a adição de Бортезомиб tivesse algum impacto na taxa de RC.

Não foram observadas novas preocupações de segurança quando Бортезомиб foi adicionado a um regime de backbone de quimioterapia em comparação com um grupo de controle histórico no qual o regime de backbone foi administrado sem Бортезомиб.

A depuração normalizada do bortezomibe pela BSA em pacientes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

Uso geriátrico

Dos 669 pacientes inscritos no estudo de mieloma múltiplo recidivado, 245 (37%) tinham 65 anos ou mais: 125 (38%) no braço Бортезомиб e 120 (36%) no braço de dexametasona. O tempo médio de progressão e a duração média da resposta para pacientes ≥ 65 foram mais longos em Бортезомиб em comparação com dexametasona [5,5 motores 4,3 meses e 8,0 meses versus 4,9 meses, respectivamente]. No braço Бортезомиб, 40% (n = 46) dos pacientes avaliados com idade ≥ 65 apresentaram resposta (CR + PR) versus 18% (n = 21) no braço de dexametasona. A incidência de eventos de Grau 3 e 4 foi de 64%, 78% e 75% para pacientes com Бортезомиб ≤ 50, 51-64 e ≥ 65 anos, respectivamente.

Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens que receberam Бортезомиб; mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes com deficiência renal

A farmacocinética de Бортезомиб não é influenciada pelo grau de insuficiência renal. Portanto, ajustes posológicos de Бортезомиб não são necessários para pacientes com insuficiência renal. Como a diálise pode reduzir as concentrações de Бортезомиб, Бортезомиб deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com comprometimento hepático

A exposição ao bortezomibe é aumentada em pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina ≥ 1,5 - 3x LSN) e grave (bilirrubina> 3 x LSN). A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes.

Pacientes com diabetes

Durante os ensaios clínicos, hipoglicemia e hiperglicemia foram relatadas em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemia oral. Pacientes em agentes antidiabéticos orais que recebem tratamento com Бортезомиб podem exigir um monitoramento rigoroso dos níveis de glicose no sangue e um ajuste da dose de seus medicamentos antidiabéticos.

The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling:

• Peripheral Neuropathy
• Hypotension
• Cardiac Toxicity
• Pulmonary Toxicity
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
• Gastrointestinal Toxicity
• Thrombocytopenia/Neutropenia
• Tumor Lysis Syndrome
• Hepatic Toxicity

Clinical Trials Safety Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Summary Of Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma

Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received Бортезомиб (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) in a prospective randomized study.

The safety profile of Бортезомиб in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both Бортезомиб and melphalan/prednisone.

Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the Бортезомиб, Melphalan and Prednisone arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study

Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study Of Бортезомиб Versus Dexamethasone

The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either Бортезомиб (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. Бортезомиб was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m² twice weekly for 2 out of 3 weeks (21-day cycle). After eight 21-day cycles patients continued therapy for three 35-day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (9 months) with a median duration of 6 cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and 1 to 3 prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian.

Among the 331 Бортезомиб-treated patients, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (> 20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the Бортезомиб-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%.

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Бортезомиб Versus Dexamethasone

Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the Бортезомиб treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the Бортезомиб treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each).

A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the Бортезомиб treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 Бортезомиб treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each).

Four deaths were considered to be Бортезомиб-related in this relapsed multiple myeloma study: 1 case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: 2 cases of sepsis, 1 case of bacterial meningitis, and 1 case of sudden death at home.

Most Commonly Reported Adverse Reactions In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Бортезомиб Versus Dexamethasone

The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10. All adverse reactions with incidence ≥ 10% in the Бортезомиб arm are included.

Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in Бортезомиб arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Бортезомиб versus Dexamethasone (N=663)

Safety Experience From The Phase 2 Open-Label Extension Study In Relapsed Multiple Myeloma

In the phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged Бортезомиб treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on Бортезомиб in the prior Бортезомиб study.

Safety Experience From The Phase 3 Open-Label Study Of Бортезомиб Subcutaneous Versus Intravenous In Relapsed Multiple Myeloma

The safety and efficacy of Бортезомиб administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m². This was a randomized, comparative study of Бортезомиб subcutaneous versus intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either Бортезомиб subcutaneous (n=147) or Бортезомиб intravenous (n=74).

Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in theRelapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of Бортезомиб Subcutaneous versus Intravenous

In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥ 3 adverse reactions. Differences of ≥ 5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous versus 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous versus 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous versus 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous versus 16% intravenous).

A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only 2 (1%) patients were reported as having severe reactions, 1 case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of 6 days.

Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group).

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Бортезомиб Subcutaneous Versus Intravenous

The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each).

In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group. Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%).

Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and 1 (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency.

Safety Experience From The Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received Бортезомиб (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m²), cyclophosphamide (750 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²), and prednisone (100 mg/m²) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.

Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 5%) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study

n (%)

n (%)

The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment.

The incidences of Grade ≥ 3 bleeding events were similar between the 2 arms (3 patients in the VcR-CAP arm and 1 patient in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥ 3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm.

Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; 3 patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (< 1%; 2 patients).

Integrated Summary Of Safety (Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma)

Safety data from phase 2 and 3 studies of single agent Бортезомиб 1.3 mg/m²/dose twice weekly for 2 weeks followed by a 10-day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 Open-Label Study of Бортезомиб subcutaneous versus intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of Бортезомиб was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma.

In the integrated analysis, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥ Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%).

In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of Бортезомиб administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of Бортезомиб was not associated with tissue damage.

Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety

A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The most commonly reported serious adver

Não existe um antídoto específico conhecido para a superdosagem de Бортезомиб. Em humanos, foram relatados resultados fatais após a administração de mais de duas vezes a dose terapêutica recomendada, que foram associados ao início agudo de hipotensão sintomática (5.2) e trombocitopenia (5.7). No caso de uma superdosagem, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados e cuidados de suporte adequados.

Estudos em macacos e cães mostraram que o bortezomibe intravenoso é tão baixo quanto 2 vezes a dose clínica recomendada em mg / m² base foram associadas a aumentos na freqüência cardíaca, reduções na contratilidade, hipotensão e morte. Em estudos com cães, foi observado um ligeiro aumento no intervalo QT corrigido em doses que resultaram em morte. Nos macacos, doses de 3,0 mg / m² e maior (aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada) resultou em hipotensão a partir de 1 hora após a administração, com progressão para a morte em 12 a 14 horas após a administração do medicamento.

Após administração duas vezes por semana de 1 mg / m² e 1,3 mg / m² doses de bortezomibe (n = 12 por cada nível de dose), a inibição máxima da atividade proteasômica 20S (em relação à linha de base) no sangue total foi observada 5 minutos após a administração do medicamento. Inibição máxima comparável da atividade proteasômica 20S foi observada entre 1 e 1,3 mg / m² doses. A inibição máxima variou de 70% a 84% e de 73% a 83% para os 1 mg / m² e 1,3 mg / m² regimes de dose, respectivamente.

Após administração intravenosa de 1 mg / m² e 1,3 mg / m² doses para 24 pacientes com mieloma múltiplo (n = 12, por cada nível de dose), as concentrações plasmáticas máximas médias de bortezomibe (Cmax) após a primeira dose (dia 1) foram de 57 e 112 ng / mL, respectivamente. Em doses subsequentes, quando administradas duas vezes por semana, as concentrações plasmáticas máximas médias observadas variaram de 67 a 106 ng / mL para 1 mg / m² dose e 89 a 120 ng / mL para os 1,3 mg / m² dose. A meia-vida média de eliminação do bortezomibe após doses múltiplas variou de 40 a 193 horas após os 1 mg / m² dose e 76 a 108 horas após os 1,3 mg / m² dose. As folgas corporais totais médias foram de 102 e 112 L / h após a primeira dose para doses de 1 mg / m² e 1,3 mg / m², respectivamente, e variou de 15 a 32 L / h após doses subsequentes para doses de 1 e 1,3 mg / m², respectivamente.

Após um bolus intravenoso ou injeção subcutânea de 1,3 mg / m² dose em pacientes (n = 14 para intravenoso, n = 17 para subcutâneo) com mieloma múltiplo, a exposição sistêmica total após administração de dose repetida (AUClast) foi equivalente para administração subcutânea e intravenosa. A Cmax após administração subcutânea (20,4 ng / mL) foi menor que a intravenosa (223 ng / mL). A taxa média geométrica do AUClast foi de 0,99 e os intervalos de confiança de 90% foram de 80,18% a 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição do bortezomibe variou de aproximadamente 498 a 1884 L / m² após administração de dose única ou repetida de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² para pacientes com mieloma múltiplo. Isso sugere que o bortezomibe se distribui amplamente aos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas humanas foi em média 83% na faixa de concentração de 100 a 1000 ng / mL

Metabolismo

In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos e isozimas do citocromo P450 expressas em cDNA humano indicam que o bortezomibe é metabolizado principalmente oxidativamente pelas enzimas do citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é menor. A principal via metabólica é a deboronação para formar 2 metabólitos deboronados que subsequentemente sofrem hidroxilação em vários metabólitos. Os metabólitos de bortezomibe desboronados são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados plasmáticos combinados de 8 pacientes aos 10 minutos e 30 minutos após a administração indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação com o medicamento original.

Eliminação

As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em humanos.

Era

Análises dos dados após a primeira dose do ciclo 1 (dia 1) em 39 pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses intravenosas de 1 mg / m²e 1,3 mg / m² mostrou que tanto a AUC quanto a Cmax normalizadas pela dose tendem a ser menores em pacientes mais jovens. Pacientes com menos de 65 anos de idade (n = 26) apresentaram AUC e Cmax média normalizada por dose 25% menor que aqueles com idade ≥ 65 anos (n = 13).

Gênero

Os valores médios da AUC e da Cmax normalizados pela dose foram comparáveis entre pacientes do sexo masculino (n = 22) e feminino (n = 17) após a primeira dose do ciclo 1 para 1 e 1,3 mg / m² doses.

Corrida

O efeito da raça na exposição ao bortezomibe não pôde ser avaliado, pois a maioria dos pacientes era caucasiana.

Compromisso hepático

O efeito da insuficiência hepática (ver Tabela 6 para definição de insuficiência hepática) na farmacocinética do bortezomibe foi avaliado em 60 pacientes com câncer em doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg / m² Quando comparado a pacientes com função hepática normal, o comprometimento hepático leve não alterou a AUC do bortezomibe normalizado por dose. No entanto, os valores médios da AUC normalizados por dose foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Recomenda-se uma dose inicial mais baixa em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser monitorados de perto.

Compromisso renal

Foi realizado um estudo farmacocinético em pacientes com vários graus de insuficiência renal que foram classificados de acordo com seus valores de depuração da creatinina (CrCl) nos seguintes grupos: Normal (CrCl ≥60 mL / min / 1,73 m², N = 12), suave (CrCl = 40-59 mL / min / 1,73 m², N = 10), Moderado (CrCl = 20-39 mL / min / 1,73 m², N = 9) e Grave (CrCl <20 mL / min / 1,73 m², N = 3). Um grupo de pacientes em diálise que foram administrados após diálise também foi incluído no estudo (N = 8). Os pacientes receberam doses intravenosas de 0,7 a 1,3 mg / m² de bortezomibe duas vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (AUC e Cmax normalizadas por dose) foi comparável entre todos os grupos.

Pediátrico

Vejo Use em populações específicas.

Citocromo P450

O bortezomibe é um inibidor deficiente do citocromo microssômico hepático humano P450 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4, com IC₅₀ valores> 30μM (> 11,5μg / mL). O bortezomibe pode inibir a atividade 2C19 (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / mL) e aumentar a exposição a medicamentos que são substratos para esta enzima. O bortezomibe não induziu as atividades do citocromo P450 3A4 e 1A2 em hepatócitos humanos cultivados primários.