Borcade

Mieloma múltiplo

Borcade^® (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo.

Linfoma de células do manto

Borcade é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto.

Diretrizes importantes para dosagem

Borcade é apenas para uso intravenoso ou subcutâneo. Borcade não deve ser administrado por nenhuma outra via.

Como cada via de administração tem uma concentração reconstituída diferente, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

A dose inicial recomendada de Borcade é de 1,3 mg / m² Borcade pode ser administrado por via intravenosa a uma concentração de 1 mg / mL ou por via subcutânea a uma concentração de 2,5 mg / mL.

O retratamento de borcade pode ser considerado em pacientes com mieloma múltiplo que já haviam respondido ao tratamento com Borcade e que tiveram recidiva pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento prévio com borcade. O tratamento pode ser iniciado na última dose tolerada.

Quando administrado por via intravenosa, Borcade é administrado como uma injeção intravenosa em bolus de 3 a 5 segundos.

Dosagem em mieloma múltiplo não tratado anteriormente

Borcade é administrado em combinação com melfalano oral e prednisona oral por nove ciclos de tratamento de 6 semanas, conforme mostrado na Tabela 1. Nos ciclos 1-4, Borcade é administrado duas vezes por semana (dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos ciclos 5-9, Borcade é administrado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29). Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Borcade.

Tabela 1: Regime de dosagem para pacientes com mieloma múltiplo previamente não tratado

Diretrizes de modificação de dose para brocade quando administradas em combinação com melfalano e prednisona

Antes de iniciar qualquer ciclo de terapia com Borcade em combinação com melfalano e prednisona :

• A contagem de plaquetas deve ser de pelo menos 70 x 10⁹/ L e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) devem ser de pelo menos 1,0 x 10⁹/L
• Toxicidades não hematológicas deveriam ter resolvido para o grau 1 ou a linha de base

Tabela 2: Modificações de dose durante ciclos de combinação de modificação ou atraso da dose de terapia com melfalano e prednisona

Para obter informações sobre melfalano e prednisona, consulte as informações de prescrição do fabricante.

Diretrizes de modificação de dose para neuropatia periférica são fornecidas.

Dosagem no linfoma de células do manto anteriormente não tratado

Borcade (1,3 mg / m²) é administrado por via intravenosa em combinação com rituximabe intravenoso, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona oral (VcR-CAP) por seis ciclos de tratamento de três semanas, conforme mostrado na Tabela 3. Borcade é administrado primeiro seguido de rituximabe. Borcade é administrado duas vezes por semana durante duas semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido de um período de descanso de 10 dias nos dias 12 a 21. Para pacientes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, são recomendados dois ciclos adicionais de VcR-CAP. Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Borcade.

Tabela 3: Regime de dosagem para pacientes com linfoma de células do manto anteriormente não tratado

Diretrizes de modificação de dose para brocado quando combinadas com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona

Antes do primeiro dia de cada ciclo (exceto o ciclo 1) :

• A contagem de plaquetas deve ser de pelo menos 100 x 10⁹/ L e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) devem ser de pelo menos 1,5 x 10⁹/L
• A hemoglobina deve ser de pelo menos 8 g / dL (pelo menos 4,96 mmol / L)
• A toxicidade não hematológica deveria ter se recuperado para o grau 1 ou a linha de base

Interrompa o tratamento com brocado no início de qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica de Grau 3, excluindo neuropatia. Para ajustes de dose, consulte a Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: Modificações de dose nos dias 4, 8 e 11 durante os ciclos de combinação Borcade, Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina e Prednisona

Para obter informações sobre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, consulte as informações de prescrição do fabricante.

Modificações de dosagem e dose para mieloma múltiplo recidivado e linfoma de células do manto recidivadas

Borcade (1,3 mg / m²/ dose) é administrado duas vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido de um período de descanso de 10 dias (dias 12 a 21). Para terapia prolongada de mais de 8 ciclos, Borcade pode ser administrado no esquema padrão ou, para mieloma múltiplo recidivado, em um esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (dias 1, 8, 15 e 22), seguido por 13 dias período de descanso (dias 23 a 35). Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Borcade.

Pacientes com mieloma múltiplo que responderam anteriormente ao tratamento com Borcade (sozinho ou em combinação) e que recidivaram pelo menos 6 meses após o início da terapia prévia com Borcade podem ser iniciados no Borcade na última dose tolerada. Pacientes aposentados são administrados Borcade duas vezes por semana (dias 1, 4, 8 e 11) a cada três semanas, durante um máximo de 8 ciclos. Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Borcade. Borcade pode ser administrado como um agente único ou em combinação com dexametasona.

A terapia com brocade deve ser retida no início de qualquer toxicidade não hematológica ou hematológica de Grau 3, excluindo a neuropatia, conforme discutido abaixo. Depois que os sintomas da toxicidade forem resolvidos, a terapia com Borcade pode ser reiniciada com uma dose reduzida de 25% (1,3 mg / m)²/ dose reduzida para 1 mg / m²/ dose; 1 mg / m²/ dose reduzida para 0,7 mg / m²/ dose).

Para diretrizes de modificação da dose para neuropatia periférica, consulte a seção 2.7.

Modificações de dose para neuropatia periférica

O início de Borcade por via subcutânea pode ser considerado em pacientes com neuropatia periférica preexistente ou com alto risco de. Pacientes com neuropatia grave preexistente devem ser tratados com Borcade somente após cuidadosa avaliação de risco-benefício.

Pacientes com neuropatia periférica nova ou agravada durante o tratamento com Borcade podem exigir uma diminuição na dose e / ou um esquema menos intensivo em dose.

Para diretrizes de modificação de dose ou esquema para pacientes que apresentam dor neuropática relacionada ao Borcade e / ou neuropatia periférica, consulte a Tabela 5.

Tabela 5: Modificação de dose recomendada para dor neuropática relacionada à brocada e / ou neuropatia periférica ou motora

Dosagem em pacientes com comprometimento hepático

Pacientes com insuficiência hepática leve não necessitam de um ajuste inicial da dose e devem ser tratados de acordo com a dose recomendada de Borcade. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem ser iniciados em Borcade com uma dose reduzida de 0,7 mg / m² por injeção durante o primeiro ciclo e uma escalada subsequente da dose para 1,0 mg / m² ou redução adicional da dose para 0,5 mg / m² pode ser considerado com base na tolerância do paciente (consulte a Tabela 6).

Tabela 6: Modificação recomendada da dose inicial para brocade em pacientes com comprometimento hepático

Precauções de administração

A quantidade de medicamento contida em um frasco para injetáveis (3,5 mg) pode exceder a dose habitual necessária. Deve-se ter cuidado no cálculo da dose para evitar overdose.

Quando administrados por via subcutânea, os locais para cada injeção (coxa ou abdômen) devem ser girados. Novas injeções devem ser administradas a pelo menos uma polegada de um local antigo e nunca em áreas onde o local é macio, machucado, eritematoso ou endurecido.

Se ocorrerem reações locais no local da injeção após a administração de Borcade por via subcutânea, uma solução menos concentrada de Borcade (1 mg / mL em vez de 2,5 mg / mL) pode ser administrada por via subcutânea. Alternativamente, a via intravenosa de administração deve ser considerada.

Borcade é um antineoplásico. Procedimentos para manuseio e descarte adequados devem ser considerados.

Reconstituição / Preparação para Administração Intravenosa e Subcutânea

Técnica asséptica adequada deve ser usada. Reconstitua apenas com cloreto de sódio a 0,9%. O produto reconstituído deve ser uma solução clara e incolor.

Diferentes volumes de cloreto de sódio a 0,9% são usados para reconstituir o produto pelas diferentes vias de administração. A concentração reconstituída de bortezomibe para administração subcutânea (2,5 mg / mL) é maior que a concentração reconstituída de bortezomibe para administração intravenosa (1 mg / mL). Como cada via de administração tem uma concentração reconstituída diferente, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

Para cada frasco para injetáveis de 3,5 mg de bortezomibe de uso único reconstituído com o seguinte volume de cloreto de sódio a 0,9%, com base na via de administração (Tabela 7) :

Tabela 7: Volumes de reconstituição e concentração final para administração intravenosa e subcutânea

A dose deve ser individualizada para evitar sobredosagem. Após determinar a área da superfície corporal do paciente (BSA) em metros quadrados, use as seguintes equações para calcular o volume total (mL) de Borcade reconstituído a ser administrado :

• Administração intravenosa [1 mg / mL de concentração]

• Administração subcutânea [2,5 mg / mL de concentração]

Os adesivos que indicam a via de administração são fornecidos com cada frasco para injetáveis de Borcade. Esses adesivos devem ser colocados diretamente na seringa de Borcade, uma vez que Borcade esteja preparado para ajudar a alertar os profissionais sobre a via correta de administração de Borcade.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem. Se for observada descoloração ou material particulado, o produto reconstituído não deve ser utilizado.

Estabilidade: Os frascos para injetáveis fechados de Borcade são estáveis até a data indicada na embalagem, quando armazenados na embalagem original protegida da luz.

Borcade não contém conservante antimicrobiano. Borcade reconstituído deve ser administrado dentro de 8 horas após a preparação. Quando reconstituído conforme indicado, Borcade pode ser armazenado a 25 ° C (77 ° F). O material reconstituído pode ser armazenado no frasco original e / ou na seringa antes da administração. O produto pode ser armazenado por até 8 horas em uma seringa; no entanto, o tempo total de armazenamento do material reconstituído não deve exceder 8 horas quando exposto à iluminação interna normal.

Borcade está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade (não incluindo reações locais) ao bortezomibe, boro ou manitol. As reações incluíram reações anafiláticas.

Borcade está contra-indicado para administração intratecal. Eventos fatais ocorreram com a administração intratecal de Borcade.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Neuropatia Periférica

O tratamento com brocade causa uma neuropatia periférica predominantemente sensorial; no entanto, foram relatados casos de neuropatia sensorial e periférica motora grave. Pacientes com sintomas pré-existentes (tripas, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e / ou sinais de neuropatia periférica podem sofrer piora da neuropatia periférica (incluindo ≥ Grau 3) durante o tratamento com Borcade. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor ou fraqueza neuropática. No estudo de mieloma múltiplo recidivado da Fase 3, comparando Borcade subcutânea versus intravenosa, a incidência de Nupatia periférica de Grau ≥ 2 foi de 24% para subcutânea e 39% para intravenosa. Grau ≥ 3 neuropatia periférica ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento subcutâneo, em comparação com 15% no grupo de tratamento intravenoso. O início de Borcade por via subcutânea pode ser considerado em pacientes com neuropatia periférica preexistente ou com alto risco de.

Pacientes com neuropatia periférica nova ou agravada durante o tratamento com Borcade podem exigir uma diminuição na dose e / ou um esquema menos intensivo em dose. No estudo de mieloma múltiplo recidivado de Borcade versus dexametasona fase 3, foi relatada melhora ou resolução da neuropatia periférica em 48% dos pacientes com neuropatia periférica de Grau 2 após ajuste ou interrupção da dose. Melhoria ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que interromperam devido à neuropatia de Grau 2 ou que tinham ≥ neuropatia periférica de Grau 3 nos estudos de mieloma múltiplo de fase 2. O resultado a longo prazo da neuropatia periférica não foi estudado no linfoma de células do manto.

Hipotensão

A incidência de hipotensão (OS postural, ortostática e hipotensão) foi de 8%. Esses eventos são observados durante toda a terapia. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com histórico de síncope, pacientes recebendo medicamentos que se sabe estarem associados à hipotensão e pacientes desidratados. O manejo da hipotensão ortostática / postural pode incluir o ajuste de medicamentos anti-hipertensivos, hidratação e administração de mineralocorticóides e / ou simpatomiméticos.

Toxicidade cardíaca

Ocorreu desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e novo início de fração de ejeção do ventrículo esquerdo diminuída durante o tratamento com Borcade, incluindo relatos em pacientes sem fatores de risco para diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou doença cardíaca existente devem ser monitorados de perto. No estudo recidivado de mieloma múltiplo de Borcade versus dexametasona, a incidência de qualquer distúrbio cardíaco relacionado ao tratamento foi de 8% e 5% nos grupos Borcade e dexametasona, respectivamente. A incidência de reações adversas sugestivas de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico) foi ≤ 1% para cada reação individual no grupo Borcade. No grupo dexametasona, a incidência foi ≤ 1% para insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva; não foram relatadas reações de edema pulmonar agudo, edema pulmonar ou choque cardiogênico. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Toxicidade pulmonar

Síndrome do Distintivo Respiratório Agudo (SDRA) e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiologia desconhecida, como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, ocorreram em pacientes recebendo Borcade. Alguns desses eventos foram fatais.

Em um ensaio clínico, os dois primeiros pacientes receberam citarabina em altas doses (2g / m² por dia) por infusão contínua de daunorrubicina e Borcade para leucemia mielóide aguda recidivada morreu de SDRA no início do tratamento.

Houve relatos de hipertensão pulmonar associada à administração de Borcade na ausência de insuficiência cardíaca esquerda ou doença pulmonar significativa.

No caso de sintomas cardiopulmonares novos ou agravados, considere interromper o Borcade até que seja realizada uma avaliação diagnóstica rápida e abrangente.

Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)

A Síndrome de Encefalopatia Reversível Posterior (PRES; anteriormente denominada Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS)) ocorreu em pacientes recebendo Borcade. O PRES é um distúrbio neurológico raro, reversível e que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, dor de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos. A imagem cerebral, de preferência a ressonância magnética (Imagem por Ressonância Magnética), é usada para confirmar o diagnóstico. Nos pacientes que desenvolvem PRES, interrompa o Borcade. A segurança de reiniciar a terapia com Borcade em pacientes com PRES anteriormente não é conhecida.

Toxicidade gastrointestinal

O tratamento com brocade pode causar náusea, diarréia, constipação e vômito, às vezes exigindo o uso de medicamentos antieméticos e antidiarréicos. Ileus pode ocorrer. A substituição de fluidos e eletrólitos deve ser administrada para evitar a desidratação. Interrompa Borcade para sintomas graves.

Trombocitopenia / Neutropenia

A borcade está associada a trombocitopenia e neutropenia que seguem um padrão cíclico, com os nadirs ocorrendo após a última dose de cada ciclo e geralmente se recuperando antes do início do ciclo subsequente. O padrão cíclico de plaquetas e neutrófilos diminui e a recuperação permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo e linfoma de células do manto, sem evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativa nos regimes de tratamento estudados.

Monitore a contagem completa de sangue (CBC) frequentemente durante o tratamento com Borcade. Meça a contagem de plaquetas antes de cada dose de Borcade. Ajuste a dose / esquema para trombocitopenia. Hemorragia gastrointestinal e intracerebral ocorreu durante trombocitopenia em associação com Borcade. Suporte com transfusões e cuidados de suporte, de acordo com as diretrizes publicadas.

No estudo de mieloma múltiplo recidivado de agente único de Borcade versus dexametasona, a contagem média de plaquetas nadir medida foi de aproximadamente 40% da linha de base. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas pré-tratamento é mostrada na Tabela 8. A incidência de sangramento (≥ Grau 3) foi de 2% no braço Borcade e foi <1% no braço de dexametasona.

Tabela 8: Gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas pré-tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado de brocade versus dexametasona

No estudo combinado de Borcade com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP) em pacientes com linfoma de células do manto não tratados anteriormente, a incidência de trombocitopenia (≥ Grau 4) foi de 32% versus 1% para o rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e. A incidência de eventos hemorrágicos (≥ Grau 3) foi de 1% no braço VcR-CAP (3 pacientes) e foi <1% no braço R-CHOP (1 paciente).

Transfusões de plaquetas foram administradas a 23% dos pacientes no braço VcR-CAP e 3% dos pacientes no braço RCHOP.

A incidência de neutropenia (≥ Grau 4) foi de 70% no braço VcR-CAP e foi de 52% no braço R-CHOP. A incidência de neutropenia febril (≥ Grau 4) foi de 5% no braço VcR-CAP e foi de 6% no braço R-CHOP. O suporte ao fator de crescimento mielóide foi fornecido a uma taxa de 78% no braço VcR-CAP e 61% no braço RCHOP.

Síndrome de Lise tumoral

Foi relatada síndrome de lise tumoral com a terapia com Borcade. Pacientes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com alta carga tumoral antes do tratamento. Monitore os pacientes de perto e tome as devidas precauções.

Toxicidade hepática

Foram relatados casos de insuficiência hepática aguda em pacientes que receberam vários medicamentos concomitantes e com graves condições médicas subjacentes. Outras reações hepáticas relatadas incluem hepatite, aumento das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia. Interrompa a terapia com Borcade para avaliar a reversibilidade. Há informações limitadas de novo desafio nesses pacientes.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base no mecanismo de ação e nos achados em animais, Borcade pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O bortezomibe administrado a coelhos durante a organogênese em uma dose aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal causou perda pós-implantação e um número reduzido de fetos vivos.

As fêmeas com potencial reprodutivo devem evitar engravidar enquanto são tratadas com Borcade. Aconselhe as fêmeas e os machos com potencial reprodutivo que devem usar contraceptivos durante o tratamento com Borcade e por 2 meses após o tratamento. Se Borcade for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com Borcade, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com bortezomibe.

O bortezomibe mostrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) no in vitro ensaio de aberração cromossômica usando células ovárias de hamster chinês. O bortezomibe não foi genotóxico quando testado no in vitro ensaio de mutagenicidade (teste de Ames) e in vivo ensaio de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com bortezomibe, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos gerais de toxicidade. No estudo de toxicidade em ratos de 6 meses, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg / m² (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram em 1,2 mg / m².

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais, Borcade pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não há estudos com o uso de Borcade em mulheres grávidas para informar os riscos associados a medicamentos. O bortezomibe causou letalidade embrião-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Os resultados adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

O bortezomibe não foi teratogênico em estudos de toxicidade não clínica do desenvolvimento em ratos e coelhos na dose mais alta testada (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² no rato e 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² no coelho) quando administrado durante a organogênese. Essas dosagens são aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal.

O bortezomibe causou letalidade embrião-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica (aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal). Coelhos prenhes que receberam bortezomibe durante a organogênese na dose de 0,05 mg / kg (0,6 mg / m)²) sofreram perda significativa pós-implantação e número reduzido de fetos vivos. Fetos vivos dessas ninhadas também mostraram reduções significativas no peso fetal.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de bortezomibe ou seus metabólitos no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e como o potencial de reações adversas graves em bebês amamentados de Borcade é desconhecido, aconselhe as mulheres que não amamentam durante o tratamento com Borcade e por 2 meses após o tratamento.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais, Borcade pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com Borcade.

Contracepção

Aconselhe os pacientes com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Borcade e por pelo menos 2 meses após o tratamento.

Infertilidade

Com base no mecanismo de ação e nos achados em animais, Borcade pode afetar a fertilidade masculina ou feminina.

Uso pediátrico

A eficácia do Borcade em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda pré-B recidivada (LLA) não foi estabelecida.

A atividade e segurança de Borcade em combinação com quimioterapia intensiva de reindução foram avaliadas em pacientes pediátricos e adultos jovens com neoplasias linfóides (célula pré-B TODOS 77%, 16% com T-cell ALL, e 7% de linfoma linfoblástico de células T (LL) todos recidivaram dentro de 36 meses após o diagnóstico inicial em um multicêntrico de braço único, estudo em grupo cooperativo não aleatório. Um regime eficaz de quimioterapia multiagente de reindução foi administrado em 3 blocos. O bloco 1 incluía vincristina, prednisona, doxorrubicina e pegaspargase; o bloco 2 incluía ciclofosfamida, etoposídeo e metotrexato; o bloco 3 incluiu citosina arabinosídeo em altas doses e asparaginase. Borcade foi administrado na dose de 1,3 mg / m² como injeção intravenosa em bolus nos dias 1, 4, 8 e 11 do bloco 1 e nos dias 1, 4 e 8 do bloco 2. Havia 140 pacientes com LLA ou LL inscritos e avaliados quanto à segurança. A idade média foi de 10 anos (variação de 1 a 26), 57% eram do sexo masculino, 70% eram brancos, 14% eram negros, 4% eram asiáticos, 2% eram índios americanos / nativos do Alasca, 1% eram ilhas do Pacífico.

A atividade foi avaliada em um subconjunto pré-especificado dos 60 primeiros pacientes avaliáveis inscritos no estudo com LLA pré-B ≤ 21 anos e recidivada <36 meses após o diagnóstico. A taxa completa de remissão (RC) no dia 36 foi comparada à de um conjunto histórico de controle de pacientes que haviam recebido a mesma terapia com espinha dorsal sem Borcade. Não havia evidências de que a adição de Borcade tivesse algum impacto na taxa de RC.

Não foram observadas novas preocupações de segurança quando Borcade foi adicionado a um regime de backbone de quimioterapia em comparação com um grupo de controle histórico no qual o regime de backbone foi administrado sem Borcade.

A depuração normalizada do bortezomibe pela BSA em pacientes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

Uso geriátrico

Dos 669 pacientes inscritos no estudo de mieloma múltiplo recidivado, 245 (37%) tinham 65 anos ou mais: 125 (38%) no braço Borcade e 120 (36%) no braço de dexametasona. O tempo médio de progressão e a duração média da resposta para pacientes ≥ 65 foram mais longos em Borcade em comparação com dexametasona [5,5 motores 4,3 meses e 8,0 meses versus 4,9 meses, respectivamente]. No braço Borcade, 40% (n = 46) dos pacientes avaliáveis com idade ≥ 65 apresentaram resposta (CR + PR) versus 18% (n = 21) no braço de dexametasona. A incidência de eventos de Grau 3 e 4 foi de 64%, 78% e 75% para pacientes com Borcade ≤ 50, 51-64 e ≥ 65 anos, respectivamente.

Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens que receberam Borcade; mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes com deficiência renal

A farmacocinética de Borcade não é influenciada pelo grau de insuficiência renal. Portanto, ajustes posológicos de Borcade não são necessários para pacientes com insuficiência renal. Como a diálise pode reduzir as concentrações de Borcade, Borcade deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com comprometimento hepático

A exposição ao bortezomibe é aumentada em pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina ≥ 1,5 - 3x LSN) e grave (bilirrubina> 3 x LSN). A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes.

Pacientes com diabetes

Durante os ensaios clínicos, hipoglicemia e hiperglicemia foram relatadas em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemia oral. Pacientes em agentes antidiabéticos orais que recebem tratamento com Borcade podem exigir um monitoramento rigoroso dos níveis de glicose no sangue e o ajuste da dose de seus medicamentos antidiabéticos.

The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling:

• Peripheral Neuropathy
• Hypotension
• Cardiac Toxicity
• Pulmonary Toxicity
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
• Gastrointestinal Toxicity
• Thrombocytopenia/Neutropenia
• Tumor Lysis Syndrome
• Hepatic Toxicity

Clinical Trials Safety Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Summary Of Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma

Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received Borcade (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) in a prospective randomized study.

The safety profile of Borcade in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both Borcade and melphalan/prednisone.

Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the Borcade, Melphalan and Prednisone arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study

Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study Of Borcade Versus Dexamethasone

The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either Borcade (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. Borcade was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m² twice weekly for 2 out of 3 weeks (21-day cycle). After eight 21-day cycles patients continued therapy for three 35-day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (9 months) with a median duration of 6 cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and 1 to 3 prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian.

Among the 331 Borcade-treated patients, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (> 20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the Borcade-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%.

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Borcade Versus Dexamethasone

Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the Borcade treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the Borcade treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each).

A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the Borcade treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 Borcade treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each).

Four deaths were considered to be Borcade-related in this relapsed multiple myeloma study: 1 case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: 2 cases of sepsis, 1 case of bacterial meningitis, and 1 case of sudden death at home.

Most Commonly Reported Adverse Reactions In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Borcade Versus Dexamethasone

The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10. All adverse reactions with incidence ≥ 10% in the Borcade arm are included.

Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in Borcade arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Borcade versus Dexamethasone (N=663)

Safety Experience From The Phase 2 Open-Label Extension Study In Relapsed Multiple Myeloma

In the phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged Borcade treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on Borcade in the prior Borcade study.

Safety Experience From The Phase 3 Open-Label Study Of Borcade Subcutaneous Versus Intravenous In Relapsed Multiple Myeloma

The safety and efficacy of Borcade administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m². This was a randomized, comparative study of Borcade subcutaneous versus intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either Borcade subcutaneous (n=147) or Borcade intravenous (n=74).

Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in theRelapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of Borcade Subcutaneous versus Intravenous

In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥ 3 adverse reactions. Differences of ≥ 5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous versus 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous versus 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous versus 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous versus 16% intravenous).

A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only 2 (1%) patients were reported as having severe reactions, 1 case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of 6 days.

Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group).

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Borcade Subcutaneous Versus Intravenous

The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each).

In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group. Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%).

Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and 1 (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency.

Safety Experience From The Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received Borcade (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m²), cyclophosphamide (750 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²), and prednisone (100 mg/m²) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.

Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 5%) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study

n (%)

n (%)

The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment.

The incidences of Grade ≥ 3 bleeding events were similar between the 2 arms (3 patients in the VcR-CAP arm and 1 patient in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥ 3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm.

Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; 3 patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (< 1%; 2 patients).

Integrated Summary Of Safety (Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma)

Safety data from phase 2 and 3 studies of single agent Borcade 1.3 mg/m²/dose twice weekly for 2 weeks followed by a 10-day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 Open-Label Study of Borcade subcutaneous versus intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of Borcade was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma.

In the integrated analysis, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥ Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%).

In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of Borcade administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of Borcade was not associated with tissue damage.

Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety

A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The most commonly reported serious adver

Não existe antídoto específico conhecido para a superdosagem de Borcade. Em humanos, foram relatados resultados fatais após a administração de mais de duas vezes a dose terapêutica recomendada, que foram associados ao início agudo de hipotensão sintomática (5.2) e trombocitopenia (5.7). No caso de uma superdosagem, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados e cuidados de suporte adequados.

Estudos em macacos e cães mostraram que o bortezomibe intravenoso é tão baixo quanto 2 vezes a dose clínica recomendada em mg / m² base foram associadas a aumentos na freqüência cardíaca, reduções na contratilidade, hipotensão e morte. Em estudos com cães, foi observado um ligeiro aumento no intervalo QT corrigido em doses que resultaram em morte. Nos macacos, doses de 3,0 mg / m² e maior (aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada) resultou em hipotensão a partir de 1 hora após a administração, com progressão para a morte em 12 a 14 horas após a administração do medicamento.

Após administração duas vezes por semana de 1 mg / m² e 1,3 mg / m² doses de bortezomibe (n = 12 por cada nível de dose), a inibição máxima da atividade proteasômica 20S (em relação à linha de base) no sangue total foi observada 5 minutos após a administração do medicamento. Inibição máxima comparável da atividade proteasômica 20S foi observada entre 1 e 1,3 mg / m² doses. A inibição máxima variou de 70% a 84% e de 73% a 83% para os 1 mg / m² e 1,3 mg / m² regimes de dose, respectivamente.

Após administração intravenosa de 1 mg / m² e 1,3 mg / m² doses para 24 pacientes com mieloma múltiplo (n = 12, por cada nível de dose), as concentrações plasmáticas máximas médias de bortezomibe (Cmax) após a primeira dose (dia 1) foram de 57 e 112 ng / mL, respectivamente. Em doses subsequentes, quando administradas duas vezes por semana, as concentrações plasmáticas máximas médias observadas variaram de 67 a 106 ng / mL para 1 mg / m² dose e 89 a 120 ng / mL para os 1,3 mg / m² dose. A meia-vida média de eliminação do bortezomibe após doses múltiplas variou de 40 a 193 horas após os 1 mg / m² dose e 76 a 108 horas após os 1,3 mg / m² dose. As folgas corporais totais médias foram de 102 e 112 L / h após a primeira dose para doses de 1 mg / m² e 1,3 mg / m², respectivamente, e variou de 15 a 32 L / h após doses subsequentes para doses de 1 e 1,3 mg / m², respectivamente.

Após um bolus intravenoso ou injeção subcutânea de 1,3 mg / m² dose em pacientes (n = 14 para intravenoso, n = 17 para subcutâneo) com mieloma múltiplo, a exposição sistêmica total após administração de dose repetida (AUClast) foi equivalente para administração subcutânea e intravenosa. A Cmax após administração subcutânea (20,4 ng / mL) foi menor que a intravenosa (223 ng / mL). A taxa média geométrica do AUClast foi de 0,99 e os intervalos de confiança de 90% foram de 80,18% a 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição do bortezomibe variou de aproximadamente 498 a 1884 L / m² após administração de dose única ou repetida de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² para pacientes com mieloma múltiplo. Isso sugere que o bortezomibe se distribui amplamente aos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas humanas foi em média 83% na faixa de concentração de 100 a 1000 ng / mL

Metabolismo

In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos e isozimas do citocromo P450 expressas em cDNA humano indicam que o bortezomibe é metabolizado principalmente oxidativamente pelas enzimas do citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é menor. A principal via metabólica é a deboronação para formar 2 metabólitos deboronados que subsequentemente sofrem hidroxilação em vários metabólitos. Os metabólitos de bortezomibe desboronados são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados plasmáticos combinados de 8 pacientes aos 10 minutos e 30 minutos após a administração indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação com o medicamento original.

Eliminação

As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em humanos.

Era

Análises dos dados após a primeira dose do ciclo 1 (dia 1) em 39 pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses intravenosas de 1 mg / m²e 1,3 mg / m² mostrou que tanto a AUC quanto a Cmax normalizadas pela dose tendem a ser menores em pacientes mais jovens. Pacientes com menos de 65 anos de idade (n = 26) apresentaram AUC e Cmax média normalizada por dose 25% menor que aqueles com idade ≥ 65 anos (n = 13).

Gênero

Os valores médios da AUC e da Cmax normalizados pela dose foram comparáveis entre pacientes do sexo masculino (n = 22) e feminino (n = 17) após a primeira dose do ciclo 1 para 1 e 1,3 mg / m² doses.

Corrida

O efeito da raça na exposição ao bortezomibe não pôde ser avaliado, pois a maioria dos pacientes era caucasiana.

Compromisso hepático

O efeito da insuficiência hepática (ver Tabela 6 para definição de insuficiência hepática) na farmacocinética do bortezomibe foi avaliado em 60 pacientes com câncer em doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg / m² Quando comparado a pacientes com função hepática normal, o comprometimento hepático leve não alterou a AUC do bortezomibe normalizado por dose. No entanto, os valores médios da AUC normalizados por dose foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Recomenda-se uma dose inicial mais baixa em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser monitorados de perto.

Compromisso renal

Foi realizado um estudo farmacocinético em pacientes com vários graus de insuficiência renal que foram classificados de acordo com seus valores de depuração da creatinina (CrCl) nos seguintes grupos: Normal (CrCl ≥60 mL / min / 1,73 m², N = 12), suave (CrCl = 40-59 mL / min / 1,73 m², N = 10), Moderado (CrCl = 20-39 mL / min / 1,73 m², N = 9) e Grave (CrCl <20 mL / min / 1,73 m², N = 3). Um grupo de pacientes em diálise que foram administrados após diálise também foi incluído no estudo (N = 8). Os pacientes receberam doses intravenosas de 0,7 a 1,3 mg / m² de bortezomibe duas vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (AUC e Cmax normalizadas por dose) foi comparável entre todos os grupos.

Pediátrico

Vejo Use em populações específicas.

Citocromo P450

O bortezomibe é um inibidor deficiente do citocromo microssômico hepático humano P450 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4, com IC₅₀ valores> 30μM (> 11,5μg / mL). O bortezomibe pode inibir a atividade 2C19 (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / mL) e aumentar a exposição a medicamentos que são substratos para esta enzima. O bortezomibe não induziu as atividades do citocromo P450 3A4 e 1A2 em hepatócitos humanos cultivados primários.