Амилан-ФС

Амилан-ФС

Bortezomib

Liofilizado para a preparação de uma solução para administração intravenosa

Mieloma Múltiplo

Амилан-ФС^® (bortezomib) está indicado no tratamento de doentes com mieloma múltiplo.

Linfoma De Células Do Manto

Амилан-ФС é indicada no tratamento de doentes com linfoma de células do manto.

Orientações Posológicas Importantes

Амилан-ФС destina-se apenas a utilização por via intravenosa ou subcutânea. Амилан-ФС não deve ser administrada por qualquer outra via.

Dado que cada via de administração apresenta uma concentração reconstituída diferente, deve ter-se precaução ao calcular o volume a administrar.

A dose inicial recomendada de Амилан-ФС é de 1, 3 mg / m². O Амилан-ФС pode ser administrado por via intravenosa a uma concentração de 1 mg/mL, ou por via subcutânea a uma concentração de 2, 5 mg/mL.

O retratamento de Амилан-ФС pode ser considerado em doentes com mieloma múltiplo que tenham anteriormente respondido ao tratamento com Амилан-ФС e que tenham recidivado pelo menos 6 meses após terminar o tratamento prévio com Амилан-ФС. O tratamento pode ser iniciado na última dose tolerada.

Quando administrado por via intravenosa, Амилан-ФС é administrado sob a forma de uma injecção intravenosa em bólus de 3 a 5 segundos.

Dose Em Mieloma Múltiplo Não Tratado Anteriormente

O Амилан-ФС é administrado em combinação com melfalano oral e prednisona oral durante nove ciclos de tratamento de 6 semanas, como indicado no quadro 1. Nos ciclos 1-4, Амилан-ФС é administrado duas vezes por semana (dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos ciclos 5-9, Амилан-ФС é administrado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29). Deve decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Амилан-ФС.

Tabela 1: regime posológico para doenças com mieloma múltiplo não tratado anteriormente

Directrizes sobre a alteração da Dose de Амилан-ФС quando administrado em combinação com melfalano e prednisona

Antes de iniciar qualquer ciclo de terapêutica com Амилан-ФС em combinação com melfalano e prednisona:

• A contaminação plaquetária deve ser pelo menos de 70 x 10⁹/L e a contagem absoluta de neutrófilos (can) deve ser de, pelo menos, 1, 0 x 10⁹/L
• Toxicidades não-hematológicas devem ter sido resolvidas até ao grau 1 ou à linha de base.

Quadro 2: Alterações da Dose durante os ciclos da combinação Амилан-ФС, melfalano e terapêutica com prednisona toxicidad alteração ou atraso da Dose

Para informações relativas ao melfalano e à prednisona, ver informação sobre prescrição do fabricante.

Alterações da Dose são fornecidas orientações para a neuropatia periférica.

Dosagem Em Linfoma De Células Do Manto Não Tratado Anteriormente

Амилан-ФС (1, 3 mg / m²) é administrado por via intravenosa em associação com rituximab intravenoso, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona oral (VcR-CAP) durante seis ciclos de tratamento de 3 semanas, como indicado no quadro 3. Амилан-ФС é administrada em primeiro lugar, seguida de rituximab. O Амилан-ФС é administrado duas vezes por semana durante duas semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguidas de um período de descanso de 10 dias nos dias 12 a 21. Para doentes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, são recomendados dois ciclos adicionais de VcR-CAP. Deve decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Амилан-ФС.

Tabela 3: regime posológico para doenças com linfoma de células do manto não tratado anteriormente

Modificação da Dose Diretrizes Para Амилан-ФС Quando administrado Em Combinação Com Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina E Prednisona

Antes do primeiro dia de cada ciclo (com excepção do ciclo 1):

• A contágio plaquetária deve ser pelo menos de 100 x 10⁹/L e a contagem absoluta de neutrófilos (can) deve ser de pelo menos 1, 5 x 10⁹/L
• A hemoglobina deve ser de pelo menos 8 g / dL (pelo menos 4, 96 mmol/L).)
• A toxicidade não hematológica deve ter recuperado para Grau 1 ou valor basal.

Interromper o tratamento com Амилан-ФС no início de qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica de Grau 3, excluindo neuropatia. Para ajustes posológicos, Ver Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: alterações da Dose nos dias 4, 8 e 11 durante os ciclos da Associação Амилан-ФС, Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e terapêutica com prednisona

Para informação sobre rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, ver informação sobre prescrição do fabricante.

Posologia E Alterações Da Dose No Mieloma Múltiplo Recidivado E No Linfoma Das Células Do Manto Recidivado

Амилан-ФС (1, 3 mg / m²/dose) é administrado duas vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11) seguido de um período de descanso de 10 dias (dias 12-21). Para uma terapêutica prolongada de mais de 8 ciclos, Амилан-ФС pode ser administrado na programação normal ou, para o mieloma múltiplo recidivado, em um cronograma de manutenção de uma vez por semana durante 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguidos por 13-dia de um período de descanso (Dias 23 a 35). Deve decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Амилан-ФС.

Os doentes com mieloma múltiplo que tenham anteriormente respondido ao tratamento com Амилан-ФС (isoladamente ou em combinação) e que tenham recidivado pelo menos 6 meses após o seu tratamento prévio com Амилан-ФС podem ser iniciados com Амилан-ФС na última dose tolerada. Aos doentes tratados de novo é administrado Амилан-ФС duas vezes por semana (dias 1, 4, 8 e 11) de três em três semanas, por um máximo de 8 ciclos. Deve decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Амилан-ФС. Амилан-ФС pode ser administrado como agente único ou em combinação com dexametasona.

O tratamento com Амилан-ФС deve ser suspenso no início de qualquer toxicidade hematológica não hematológica de Grau 3 ou de grau 4, excluindo a neuropatia, tal como adiante se discute. Uma vez resolvidos os sintomas da toxicidade, o tratamento com Амилан-ФС pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 25% (1, 3 mg / m²/ dose reduzida para 1 mg / m²/dose, 1 mg / m²/ dose reduzida para 0, 7 mg / m²/dose).

Para alterações da dose, orientações para a neuropatia periférica, ver secção 2. 7.

Alterações Da Dose Na Neuropatia Periférica

A iniciar o tratamento com Амилан-ФС Por Via subcutânea pode ser considerada em doentes com neuropatia periférica pré-existente ou com elevado risco de neuropatia periférica. Os doentes com neuropatia grave pré-existente só devem ser tratados com Амилан-ФС após uma cuidadosa avaliação risco-benefício.

Os doentes que experimentem neuropatia periférica nova ou agravamento da neuropatia periférica durante o tratamento com Амилан-ФС podem requerer uma diminuição da dose e/ou um esquema posológico menos intenso.

Para as orientações relativas à dose ou ao horário de modificação em doentes que experimentem dor neuropática relacionada com Амилан-ФС e/ou neuropatia periférica, ver Quadro 5.

Quadro 5: alteração da Dose recomendada para Амилан-ФС relacionadas com a dor neuropática e/ou neuropatia periférica uo motora

Posologia Em Doentes Com Compromisso Hepático

Os doentes com compromisso hepático ligeiro não requerem um ajuste da dose inicial e devem ser tratados de acordo com a dose recomendada de Амилан-ФС. Os doentes com compromisso hepático moderado ou grave devem ser iniciados com Амилан-ФС numa dose reduzida de 0, 7 mg / m² por injecção durante o primeiro ciclo e subsequente aumento da dose para 1, 0 mg / m² redução adicional da dose para 0, 5 mg / m² pode ser considerada com base na tolerância do doente (Ver Tabela 6).

Quadro 6: Alteração da Dose inicial recomendada para Амилан-ФС Em doentes com compromisso hepático

Precauções De Administração

A quantidade de fármaco contida num frasco para injectáveis (3, 5 mg) pode exceder a dose habitual necessária. Deve ter-se precaução no cálculo da dose para prevenir sobredosagem.

Quando administrado por via subcutânea, os locais de cada injecção (coxa ou abdómen) devem ser alternados. As novas injecções devem ser administradas, pelo menos, a uma polegada de um local antigo e nunca em áreas onde o local é tenro, com nódoas negras, eritematosas ou insaturadas.

Se ocorrerem reacções no local de injecção local após administração de Амилан-ФС Por Via subcutânea, pode ser administrada por via subcutânea uma solução de Амилан-ФС menos concentrada (1 mg/mL em vez de 2, 5 mg/mL). Em alternativa, deve considerar-se a via de administração intravenosa.

Амилан-ФС é um Antineoplásico. Devem ser considerados os procedimentos de manuseamento e eliminação adequados.

Reconstituição / Preparação Para Administração Intravenosa E Subcutânea

Deve utilizar-se uma técnica asséptica adequada. Reconstituir apenas com cloreto de sódio a 0, 9%. O produto reconstituído deve ser uma solução límpida e incolor.

São utilizados diferentes volumes de cloreto de sódio a 0, 9% para reconstituir o produto para as diferentes vias de administração. A concentração reconstituída de bortezomib para administração subcutânea (2, 5 mg/mL) é superior à concentração reconstituída de bortezomib para administração intravenosa (1 mg/mL). Dado que dada via de administração apresenta uma concentração reconstituída diferente, deve ter-se precaução ao cálculo o volume a administrar..

Para cada frasco para injectáveis de 3, 5 mg de bortezomib para administração única reconstituir com o seguinte volume de cloreto de sódio a 0, 9%, com base na Via de administração (Quadro 7).):

Tabela 7: Volumes de reconstituição e concentração Final para administração intravenosa e subcutânea

A Dose deve ser individualizada para evitar a sobredosagem. Após determinação da área de superfície corporal do doente (ASC) em metros quadrados, utilizar as seguintes equações para calcular o volume total (mL) de Амилан-ФС reconstituído a administrar:

• Administração intravenosa [concentração de 1 mg / mL]

• Administração subcutânea[ 2, 5 mg / mL]

Cada frasco de Амилан-ФС contém autocolantes que indicam a via de administração. Estes autocolantes devem ser colocados directamente na seringa de Амилан-ФС logo que O Амилан-ФС esteja preparado para ajudar os profissionais de alerta sobre a via de administração correcta de Амилан-ФС.

Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. Se se observar qualquer descoloração ou partículas, o produto reconstituído não deve ser utilizado.

Estabilidade: Os frascos para injectáveis fechados de Амилан-ФС são estáveis até à data indicada na embalagem, quando conservados na embalagem de origem, protegidos da luz.

Амилан-ФС Não contém conservantes antimicrobianos. Reconstituído Амилан-ФС deve ser administrado no prazo de 8 horas após a preparação. Quando reconstituído de acordo com as instruções, Амилан-ФС pode ser armazenado a 25°C (77°F). O material reconstituído pode ser conservado no frasco para injectáveis de origem e/ou na seringa antes da administração. O produto pode ser conservado até 8 horas numa seringa, no entanto, o tempo total de conservação do material reconstituído não deve exceder 8 horas quando exposto à iluminação interior normal.

Амилан-ФС está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade (não incluindo reacções locais) ao bortezomib, boro ou manitol. As reacções incluíram reacções anafilácticas.

Амилан-ФС está contra-indicado na administração intratecal. Ocorreram acontecimentos fatais com a administração intratecal de Амилан-ФС.

AVISO

Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao

PRECAUCAO

Neuropatia Periférica

Амилан-ФС O tratamento causa uma neuropatia periférica que é predominantemente Sensorial, no entanto, foram notificados casos de neuropatia sensorial grave e neuropatia motora periférica.. Os doentes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimadura nos pés ou nas mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar agravamento da neuropatia periférica (incluindo ≥ grau 3) durante o tratamento com Амилан-ФС. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de neuropatia, tais como sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza.. No ensaio de Fase 3, recidivou-se mieloma múltiplo comparando Амилан-ФС subcutânea versus intravenosa, a incidência de neuropatia periférica de grau ≥ 2 foi de 24% para a neuropatia subcutânea e de 39% para a neuropatia periférica intravenosa.. Ocorreu neuropatia periférica de grau ≥ 3 em 6% dos doentes no grupo de tratamento subcutâneo, em comparação com 15% no grupo de tratamento intravenoso. . A iniciar o tratamento com Амилан-ФС Por Via subcutânea pode ser considerada em doentes com neuropatia periférica pré-existente ou com elevado risco de neuropatia periférica

Os doentes que experimentem neuropatia periférica nova ou agravamento da neuropatia periférica durante o tratamento com Амилан-ФС podem requerer uma diminuição da dose e/ou um esquema posológico menos intenso. No estudo Амилан-ФС versus dexametasona de Fase 3, recidivou-se mieloma múltiplo, foi notificada melhoria ou resolução da neuropatia periférica em 48% dos doentes com neuropatia periférica ≥ grau 2 após ajuste da dose ou interrupção. Foi notificada melhoria ou resolução da neuropatia periférica em 73% dos doentes que interromperam devido a neuropatia de grau 2 ou que tiveram neuropatia periférica ≥ Grau 3 nos estudos de Fase 2 do mieloma múltiplo. O resultado a longo prazo da neuropatia periférica não foi estudado no linfoma das células do manto

Hipotensao

A incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão NOS) foi de 8%. Estes acontecimentos são observados durante todo o tratamento. Deve ter-se precaução no tratamento de doentes com história de síncope, doentes a tomar medicamentos que se sabe estarem associados a hipotensão e doentes desidratados. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir Ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação e administração de mineralocorticóides e/ou simpaticomiméticos.

Toxicidade Cardíaca

Durante a terapêutica com Амилан-ФС, ocorreu desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e um novo início de diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda, incluindo notificações em doentes sem factores de risco de diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda. Os doentes com factores de risco ou doença cardíaca existente devem ser cuidadosamente monitorizados.. No estudo recidivante do mieloma múltiplo de Амилан-ФС versus dexametasona, a incidência de qualquer perturbação cardíaca relacionada com o tratamento foi de 8% e 5% nos grupos Амилан-ФС e dexametasona, respectivamente. A incidência de reacções adversas sugestivas de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogénico) foi ≤ 1% para cada reacção individual no grupo Амилан-ФС. No grupo da dexametasona, a incidência foi ≤ 1% para insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva, não foram notificadas reacções de edema pulmonar agudo, edema pulmonar ou choque cardiogénico.. Em estudos clínicos, houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT, não tendo sido estabelecida uma relação causal.

Toxicidade Pulmonar

Síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) e doença pulmonar aguda difusa infiltrativa de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, ocorreram em doentes a receber Амилан-ФС. Alguns destes acontecimentos foram fatais.

Num ensaio clínico, os dois primeiros doentes aos quais foi administrada uma dose elevada de citarabina (2g / m² por dia) por perfusão contínua com daunorubicina E Амилан-ФС para leucemia mielógena aguda recidiva, morreram de SDRA no início do tratamento.

Foram notificados casos de hipertensão pulmonar associada à administração de Амилан-ФС na ausência de insuficiência cardíaca esquerda ou doença pulmonar significativa.

Em caso de novos sintomas ou agravamento dos sintomas cardiopulmonares, considere interromper Амилан-ФС até que seja realizada uma avaliação de diagnóstico rápida e abrangente.

Síndrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES))

Ocorreu síndrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES, anteriormente denominada síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS)) em doentes a receber Амилан-ФС. PRES é uma doença neurológica rara, reversível, que pode apresentar convulsões, hipertensão, cefaleias, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos. Imagiologia cerebral, de preferência ressonância magnética, é usado para confirmar o diagnóstico. Em doentes em desenvolvimento de Prés, interromper o tratamento com Амилан-ФС. Desconhece-se a segurança da reiniciação do tratamento com Амилан-ФС em doentes que anteriormente apresentavam PRES.

Toxicidade Gastrointestinal

O tratamento com Амилан-ФС pode causar náuseas, diarreia, obstipação e vómitos, por vezes exigindo o uso de medicamentos antieméticos e antidiarreais. Ileus pode ocorrer. Deve ser administrada reposição de líquidos e electrólitos para prevenir a desidratação. Interromper Амилан-ФС para sintomas graves.

Trombocitopenia / Neutropenia

Амилан-ФС está associada com trombocitopenia e neutropenia que seguem um padrão cíclico, com nadirs que ocorrem após a última dose de cada ciclo e, normalmente, se recuperando antes do início do ciclo posterior. O padrão cíclico das diminuições das plaquetas e dos neutrófilos e a recuperação permanecem consistentes nos estudos do mieloma múltiplo e do linfoma das células do manto, sem evidência de trombocitopenia cumulativa ou neutropenia nos regimes de tratamento estudados.

Monitorizar frequentemente as contagens sanguíneas completas (CBC) durante o tratamento com Амилан-ФС. Medir a contagem de plaquetas antes de cada dose de Амилан-ФС. Ajustar a dose / esquema de trombocitopenia. Ocorreu hemorragia Gastrointestinal e intracerebral durante a trombocitopenia em associação com Амилан-ФС. Suporte com transfusões e cuidados de suporte, de acordo com as diretrizes publicadas.

No estudo com um único agente, recidivou-se mieloma múltiplo de Амилан-ФС versus dexametasona, o limiar médio do número de plaquetas medido foi de aproximadamente 40% do valor basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada com o número de plaquetas antes do tratamento é mostrada na Tabela 8. A incidência de hemorragia (≥ Grau 3) foi de 2% no braço Амилан-ФС e de < 1% no braço da dexametasona.

Quadro 8: gravidade da trombocitopenia relacionada com o número de plaquetas pré-tratamento sem estudo não mieloma múltiplo recidivado de Амилан-ФС Dexametasona versus

Na combinação de estudo de Амилан-ФС com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP) em não tratados previamente linfoma de células do manto pacientes, a incidência de trombocitopenia (≥ Grau 4), foi de 32% versus 1% para o rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP) o braço, como mostrado na Tabela 12. A incidência de acontecimentos hemorrágicos (≥ Grau 3) foi de 1% no braço do VCR-CAP (3 Doentes) e de < 1% no braço do R-CHOP (1 doente).

Foram administradas transfusões de plaquetas a 23% dos doentes no braço do VcR-CAP e a 3% dos doentes no braço do RCHOP.

A incidência de neutropenia (≥ grau 4) foi de 70% no braço do VCR-CAP e de 52% no braço do R-CHOP. A incidência de neutropenia febril (≥ grau 4) foi de 5% no braço da tampa VcR e de 6% no braço R-CHOP. O suporte ao factor de crescimento mielóide foi fornecido a uma taxa de 78% no braço com RCR-CAP e de 61% no braço com RCPR.

Síndrome De Lise Tumoral

A síndrome de lise tumoral tem sido relatada com terapia de Амилан-ФС. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com elevada carga tumoral antes do tratamento. Monitorizar cuidadosamente os doentes e tomar as precauções apropriadas.

Toxicidade Hepática

Foram notificados casos de insuficiência hepática aguda em doentes a receber múltiplas medicações concomitantes e com situações clínicas subjacentes graves. Outras reacções hepáticas notificadas incluem hepatite, aumento das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia. Interromper o tratamento com Амилан-ФС para avaliar a reversibilidade. A informação sobre a repetição da terapêutica nestes doentes é limitada.

Toxicidade Embrio-Fetal

Com base no mecanismo de acção e nas constatações em animais, O Амилан-ФС pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Bortezomib administrado a coelhos durante a organogénese numa dose aproximadamente 0, 5 vezes a dose clínica de 1, 3 mg / m² com base na área da superfície corporal, causou perda pós-implantação e diminuição do número de fetos vivos.

As fêmeas com potencial reprodutor devem evitar engravidar durante o tratamento com Амилан-ФС. Aconselhar as mulheres e os homens com potencial Reprodutor a utilizarem contracepção durante o tratamento com Амилан-ФС e nos 2 meses seguintes ao tratamento. Se se utilizar Амилан-ФС durante a gravidez ou se a doente engravidar durante o tratamento com Амилан-ФС, A doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com bortezomib.

O Bortezomib demonstrou actividade clastogénica (aberrações cromossómicas estruturais) na in vitro ensaio de aberração cromossómica utilizando células do ovário de hamster chinês. O Bortezomib não foi genotóxico quando testado na in vitro ensaio de mutagenicidade (teste de Ames) e in vivo ensaio de micronúcleo em ratinhos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com o bortezomib, mas foi realizada uma avaliação dos tecidos reprodutivos nos estudos gerais de toxicidade. No estudo de toxicidade no rato, com a duração de 6 meses, observaram-se efeitos degenerativos no ovário com doses ≥ 0, 3 mg / m² (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram com 1, 2 mg / m².

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Resumo Do Risco

Com base no seu mecanismo de acção e nos resultados obtidos em animais, Амилан-ФС pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos com o uso de Амилан-ФС em mulheres grávidas para informar os riscos associados à droga. O Bortezomib causou letalidade embrionária-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica. Informe as mulheres grávidas do potencial risco para o feto.

Os resultados adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. Desconhece-se o risco de antecedentes de grandes defeitos congénitos e abortos espontâneos para a população indicada. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Dado

animal

O Bortezomib não foi teratogénico em estudos de toxicidade não clínica no desenvolvimento em ratos e coelhos com a dose mais elevada testada (0, 075 mg / kg, 0, 5 mg / m² no rato e 0, 05 mg/kg, 0, 6 mg / m² no coelho) quando administrado durante a organogénese. Estas doses são aproximadamente 0, 5 vezes a dose clínica de 1, 3 mg / m² baseado na área da superfície corporal.

Bortezomib causou letalidade embrionária-fetal em coelhos com doses inferiores à dose clínica (aproximadamente 0, 5 vezes a dose clínica de 1, 3 mg / m² com base na área da superfície corporal). Coelhas grávidas às quais foi administrado bortezomib durante a organogénese numa dose de 0, 05 mg / kg (0, 6 mg / m²) registou uma perda significativa pós-implantação e um número reduzido de fetos vivos. Fetos vivos destas ninhadas também mostraram diminuição significativa no peso fetal.

Lactacao

Resumo Do Risco

Não existem dados sobre a presença de bortezomib ou dos seus metabolitos no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente amamentado ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reacções adversas graves em bebês amamentados de Амилан-ФС é desconhecido, aconselhar as mulheres a amamentar não amamentar durante o tratamento com Амилан-ФС e durante 2 meses após o tratamento.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Com base no seu mecanismo de acção e nos resultados obtidos em animais, Амилан-ФС pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.

Testes De Gravidez

Verificar o estado da gravidez das fêmeas com potencial reprodutor antes de iniciar o tratamento com Амилан-ФС.

Contracepcao

Aconselhar as doentes com potencial Reprodutor a utilizarem contracepção eficaz durante o tratamento com Амилан-ФС e durante pelo menos 2 meses após o tratamento.

Infertilidade

Com base no mecanismo de acção e nos resultados obtidos em animais, O Амилан-ФС pode ter um efeito na fertilidade masculina ou feminina.

Uso Pediátrico

Não foi estabelecida a eficácia de Амилан-ФС em doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda pré-B recidiva (LLA).

A atividade de segurança e de Амилан-ФС em combinação com intensivo reinduction quimioterapia foi avaliada em crianças e adultos jovens pacientes com neoplasias linfóides (célula pré-B de TODOS os 77%, 16% com T-cell, e 7% de células T linfoblástica linfoma (LL)), os quais recaiu no prazo de 36 meses do diagnóstico inicial em um único braço multicêntrico, não-randomizado, grupo cooperativo de avaliação. Foi administrado um regime de quimioterapia multiagente eficaz de reindução em 3 blocos.. O bloco 1 incluiu vincristina, prednisona, doxorrubicina e pegaspargase, o bloco 2 incluiu ciclofosfamida, etoposido e metotrexato, o bloco 3 incluiu doses elevadas de citosina arabinosido e asparaginase.. Амилан-ФС foi administrada numa dose de 1.3 mg / m² como injecção intravenosa em bólus nos dias 1, 4, 8 e 11 do bloco 1 e nos dias 1, 4 e 8 do bloco 2. Foram incluídos 140 doentes com todos ou LL e avaliados em termos de segurança. A Idade Média foi de 10 anos( intervalo de 1 a 26), 57% eram do sexo masculino, 70% eram brancos, 14% eram negros, 4% eram Asiáticos, 2% eram nativos americanos da Índia/ Alasca, 1% eram nativos das ilhas do Pacífico.

A actividade foi avaliada num subgrupo pré-especificado dos primeiros 60 doentes avaliáveis incluídos no estudo com todos pré-B ≤ 21 anos e recidivaram < 36 meses após o diagnóstico. A taxa de remissão completa (CR) no dia 36 foi comparada com a de um conjunto histórico de controle de pacientes que tinham recebido a mesma terapia de coluna vertebral sem Амилан-ФС. Não existiam elementos de prova de que a adição de Амилан-ФС tivesse qualquer impacto na taxa CR.

Não se observaram novos problemas de segurança quando O Амилан-ФС foi adicionado a um regime de espinha dorsal de quimioterapia em comparação com um grupo de controlo histórico no qual o regime de coluna vertebral foi administrado sem O Амилан-ФС.

A depuração normalizada da BSA do bortezomib em doentes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

Uso Geriátrico

Da 669 pacientes inscritos no mieloma múltiplo recidivado estudo, 245 (37%) tinham 65 anos de idade ou mais: 125 (38%) no Амилан-ФС braço e 120 (36%) no dexametasona braço. Mediana do tempo para a progressão e a duração mediana da resposta para pacientes ≥ 65 anos eram mais longas em Амилан-ФС comparado com dexametasona [5.5 moversus 4.3 mo, e 8.0 mo versus 4.9 mo, respectivamente]. No braço Амилан-ФС, 40% (n=46) dos doentes avaliáveis com idade ≥ 65 anos apresentaram resposta (RC) versus 18% (N=21) no braço da dexametasona. A incidência de acontecimentos de Grau 3 e 4 foi de 64%, 78% e 75% para os doentes de Амилан-ФС ≤ 50, 51-64 e ≥ 65 anos, respectivamente.

Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre doentes com idade ≥ 65 anos e doentes mais jovens que receberam Амилан-ФС, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Doentes Com Compromisso Renal

A farmacocinética de Амилан-ФС não é influenciada pelo grau de compromisso renal. Por conseguinte, não são necessários ajustes da posologia de Амилан-ФС em doentes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir as concentrações de Амилан-ФС, deve administrar-se Амилан-ФС após o procedimento de diálise.

Doentes Com Compromisso Hepático

A exposição ao bortezomib é aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (bilirrubina ≥ 1, 5 – 3x LSN) e grave (bilirrubina > 3 x LSN). Nestes doentes a dose inicial deve ser reduzida.

Doentes Com Diabetes

Durante os ensaios clínicos, foi notificada hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que receberam hipoglicemias orais. Os doentes tratados com agentes antidiabéticos orais que estejam a receber tratamento com Амилан-ФС podem requerer uma monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e um ajuste da dose da sua medicação anti-diabética.

As seguintes reacções adversas também são discutidas noutras secções da rotulagem:

• Neuropatia Periférica
• Hipotensao
• Toxicidade Cardíaca
• Toxicidade Pulmonar
• Sondrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES))
• Toxidade Gastrointestinal
• Trombocitopenia / Neutropenia
• Sondrome De Lise Tumoral
• Toxicidade Hepática

Ensaios Clínicos Experiência De Segurança

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Resumo Do Ensaio Clínico Em Doentes Com Mieloma Múltiplo Não Tratado Anteriormente

O quadro 9 descreve os dados de segurança de 340 doentes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente que receberam Амилан-ФС (1, 3 mg / m²) administrado por via intravenosa em associação com melfalano (9 mg / m²) e prednisona (60 mg / m²) num estudo prospectivo randomizado.

O perfil de segurança de Амилан-ФС em combinação com melfalano/prednisona é consistente com os perfis de segurança conhecidos de Амилан-ФС e melfalano/prednisona.

Quadro 9: reacções adversas mais frequentemente notificadas (≥ 10% no braço de Амилан-ФС, melfalano e prednisona) com intensidade de Grau 3 e ≥ 4 nenhum estudo fazer mieloma múltiplo não tratado anteriormente

Recidiva do mieloma múltiplo estudo aleatorizado de Амилан-ФС Versus Dexametasona

Os dados de segurança descritos a seguir e no quadro 10 reflectem a exposição A Амилан-ФС (n=331) ou dexametasona (n=332) num estudo de doentes com mieloma múltiplo recidivado. Амилан-ФС foi administrado por via intravenosa em doses de 1, 3 mg / m² duas vezes por semana durante 2 em 3 semanas (ciclo de 21 dias). Após oito ciclos de 21 dias, os doentes continuaram o tratamento durante três ciclos de 35 dias num esquema semanal.. A duração do tratamento foi até 11 ciclos (9 meses) com uma duração mediana de 6 ciclos (4.1 meses). Para inclusão no ensaio, os doentes devem ter tido uma doença mensurável e 1 a 3 terapêuticas anteriores.. Não havia limite de idade superior para a entrada. A depuração da creatinina pode ser tão baixa como 20 mL / min e os níveis de bilirrubina tão elevados como 1.5 vezes o limite superior do normal. A frequência global das reacções adversas foi semelhante nos homens e mulheres e em doentes com idade < 65 e ≥ 65 anos.. A maioria dos doentes eram caucasianos

Entre os 331 doentes tratados com Амилан-ФС, as reacções adversas mais frequentemente notificadas (> 20%) foram globalmente náuseas (52%), diarreia (52%), fadiga( 39%), neuropatias periféricas( 35%), trombocitopenia( 33%), obstipação( 30%), vómitos (29%) e anorexia (21%). A reacção adversa notificada mais frequentemente (> 20%) entre os 332 doentes no grupo da dexametasona foi fadiga (25%). Oito por cento (8%) dos doentes no braço tratado com Амилан-ФС apresentaram uma reacção adversa de grau 4, As reacções mais frequentes foram trombocitopenia (4%) e neutropenia (2%). Nove por cento (9%) dos doentes tratados com dexametasona apresentaram uma reacção adversa de grau 4. Todas as reacções adversas individuais de grau 4 relacionadas com a dexametasona foram inferiores a 1%

Reacções adversas graves e reacções adversas que levaram à interrupção do tratamento no estudo recidivante de mieloma múltiplo de Амилан-ФС Versus Dexametasona

As reacções adversas graves são definidas como qualquer reacção que resulte na morte, que ponha a vida em risco, que requeira hospitalização ou prolongue a hospitalização actual, que resulte numa deficiência significativa ou que seja considerada um acontecimento médico importante.. Um total de 80 (24%) doentes do braço tratado com Амилан-ФС apresentaram uma reacção adversa grave durante o estudo, tal como 83 (25%) doentes tratados com dexametasona. . As reacções adversas graves mais frequentemente notificadas no braço de tratamento de Амилан-ФС foram diarreia( 3%), desidratação, herpes zoster, pirexia, náuseas, vómitos, dispneia e trombocitopenia (2% cada). No grupo de tratamento com dexametasona, as reacções adversas graves mais frequentemente notificadas foram pneumonia( 4%), hiperglicemia (3%), pirexia e perturbação psicótica (2% cada)

Um total de 145 doentes, incluindo 84 (25%) dos 331 doentes no grupo de tratamento Амилан-ФС e 61 (18%) dos 332 doentes no grupo de tratamento com dexametasona, foram interrompidos do tratamento devido a reacções adversas. Entre os 331 doentes tratados com Амилан-ФС, A reacção adversa mais frequentemente notificada que levou à interrupção foi a neuropatia periférica (8%). Entre os 332 doentes do grupo da dexametasona, as reacções adversas mais frequentemente notificadas que levaram à interrupção do tratamento foram perturbações psicóticas e hiperglicemia (2% cada).

Quatro mortes foram consideradas como estando relacionadas com Амилан-ФС neste estudo do mieloma múltiplo recidivado: 1 caso de choque cardiogénico, insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca congestiva e paragem cardíaca. Quatro mortes foram consideradas relacionadas com a dexametasona: 2 casos de septicemia, 1 caso de meningite bacteriana e 1 caso de morte súbita em casa.

Reacções adversas mais frequentemente notificadas no estudo de mieloma múltiplo recidivado de Амилан-ФС Versus Dexametasona

As reacções adversas mais frequentes do estudo do mieloma múltiplo recidivado são apresentadas na Tabela 10. Estão incluídas todas as reacções adversas com incidência ≥ 10% no braço Амилан-ФС.

Quadro 10: reacções adversas mais frequentemente notificadas (≥ 10% no braço de Амилан-ФС), com intensidade de Grau 3 e 4, nenhum estudo fazer mieloma múltiplo recidivado de Амилан-ФС versus Dexametasona (N=663)

Experiência De Segurança Do Estudo De Extensão Aberto De Fase 2 No Mieloma Múltiplo Recidivado

No estudo de extensão de Fase 2 de 63 doentes, não se observaram toxicidades cumulativas ou novas a longo prazo com um tratamento prolongado de Амилан-ФС. Estes doentes foram tratados durante um total de 5, 3 a 23 meses, incluindo Tempo em Амилан-ФС no estudo anterior Амилан-ФС.

Experiência de segurança do estudo aberto de Fase 3 de Амилан-ФС subcutâneo Versus intravenoso no mieloma múltiplo recidivado

A segurança e eficácia de Амилан-ФС administrada por via subcutânea foram avaliadas num estudo de Fase 3 com a dose recomendada de 1, 3 mg / m². Este foi um estudo comparativo aleatório de Амилан-ФС subcutâneo versus intravenoso em 222 doentes com mieloma múltiplo recidivado. Os dados de segurança descritos a seguir e no quadro 11 reflectem a exposição quer a Амилан-ФС subcutâneas (n=147) quer A Амилан-ФС intravenosas (n=74).

Quadro 11: reacções adversas mais frequentemente notificadas (≥ 10%), com intensidade de Grau 3 e ≥ 4, nenhum estudo fazer mieloma múltiplo theRelapsed (N=221) de Амилан-ФС subcutâneo versus intravenoso

De um modo geral, os dados de segurança foram semelhantes para os grupos de tratamento por via subcutânea e intravenosa. Foram observadas diferenças nas taxas de algumas reacções adversas de Grau ≥ 3. Foram notificadas diferenças ≥ 5% em nevralgia (3% por via subcutânea versus 9% por via intravenosa), neuropatias periféricas (6% por via subcutânea versus 15% por via intravenosa), neutropenia (13% por via subcutânea versus 18% por via intravenosa) e trombocitopenia (8% por via subcutânea versus 16% por via intravenosa).

Foi notificada uma reacção local em 6% dos doentes no grupo subcutâneo, maioritariamente vermelhidão. Apenas 2 (1%) doentes foram notificados como tendo reacções graves, 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão. As reacções locais levaram à redução da concentração de injecção num doente e à interrupção do fármaco num doente. As reacções locais resolveram-se em média 6 dias.

Ocorreram reduções de Dose devido a reacções adversas em 31% dos doentes no grupo de tratamento por via subcutânea, em comparação com 43% dos doentes tratados por via intravenosa. As reacções adversas mais frequentes, levando a uma redução da dose incluído periférica, neuropatia sensorial (17% no subcutâneo grupo de tratamento, em comparação com 31% no intravenosa grupo de tratamento), e neuralgia (11% no subcutâneo grupo de tratamento, em comparação com 19% no intravenosa grupo de tratamento).

Reacções adversas graves e reacções adversas que levaram à interrupção do tratamento no estudo recidivante de mieloma múltiplo de Амилан-ФС subcutâneo Versus intravenoso

A incidência de reacções adversas graves foi semelhante no grupo de tratamento por via subcutânea (20%) e no grupo de tratamento por via intravenosa (19%). As reacções adversas graves notificadas mais frequentemente no braço de tratamento subcutâneo foram pneumonia e pirexia (2% cada). No grupo de tratamento intravenoso, as reacções adversas graves mais frequentemente notificadas foram pneumonia, diarreia e neuropatia sensorial periférica (3% cada).

No grupo de tratamento por via subcutânea, 27 doentes (18%) interromperam o tratamento do estudo devido a uma reacção adversa em comparação com 17 doentes (23%) no grupo de tratamento por via intravenosa. Entre os 147 doentes tratados por via subcutânea, as reacções adversas mais frequentemente notificadas que levaram à interrupção foram neuropatia sensorial periférica (5%) e nevralgia (5%). Entre os 74 doentes do grupo de tratamento intravenoso, as reacções adversas mais frequentemente notificadas que levaram à interrupção do tratamento foram neuropatia sensorial periférica (9%) e nevralgia (9%).

Dois doentes (1%) no grupo de tratamento subcutâneo e 1 (1%) no grupo de tratamento intravenoso morreram devido a uma reacção adversa durante o tratamento. No grupo subcutâneo, as causas de morte foram um caso de pneumonia e um caso de morte súbita. No grupo intravenoso, a causa da morte foi insuficiência arterial coronária.

Experiência De Segurança Do Ensaio Clínico Em Doentes Com Linfoma De Células Do Manto Não Tratado Anteriormente

A tabela 12 descreve os dados de segurança de 240 doentes com linfoma de células do manto não tratado anteriormente que receberam Амилан-ФС (1, 3 mg / m²) administrado por via intravenosa em associação com rituximab (375 mg / m²), ciclofosfamida (750 mg / m²), doxorrubicina (50 mg / m²), e prednisona (100 mg / m²) (VcR-CAP) num estudo prospectivo randomizado.

Foram notificadas infecções em 31% dos doentes no braço do VcR-CAP e em 23% dos doentes no braço comparador (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona [R-CHOP]), incluindo o termo preferido predominante de pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Quadro 12: reacções adversas mais frequentemente notificadas (≥ 5%) com intensidade de Grau 3 e ≥ 4 no estudo de linfoma de células do manto não tratado anteriormente

n (%)

n (%)

A incidência de reactivação de herpes zoster foi de 4, 6% no braço da tampa VcR e de 0, 8% no braço R-CHOP. A profilaxia Antiviral foi mandatada pela Alteração do protocolo.

A incidência de acontecimentos hemorrágicos de Grau ≥ 3 foi semelhante entre os 2 braços (3 doentes no braço de RCM-tampa e 1 doente no braço de R-CHOP). Todos os acontecimentos hemorrágicos de Grau ≥ 3 resolveram-se sem sequelas no braço do VcR-CAP.

As reacções adversas que levaram à interrupção ocorreram em 8% dos doentes no grupo de VcR-CAP e em 6% dos doentes no grupo R-CHOP. No grupo VcR-CAP, a reacção adversa mais frequentemente notificada que conduziu à descontinuação foi neuropatia sensorial periférica (1%, 3 Doentes). A reacção adversa mais frequentemente notificada que levou à interrupção no grupo R-CHOP foi neutropenia febril (< 1%, 2 doentes).

Resumo Integrado Da Segurança (Recidiva Do Mieloma Múltiplo E Recidiva Do Linfoma De Células)

Dados de segurança de estudos de Fase 2 e 3 de Agente único Амилан-ФС 1, 3 mg / m²/dose duas vezes por semana durante 2 semanas, seguida de um período de descanso de 10 dias em 1163 doentes com mieloma múltiplo previamente tratado (n=1008) e linfoma das células do manto previamente tratado (N=155) foram integrados e tabulados. Esta análise não inclui dados do estudo aberto de Fase 3 de Амилан-ФС subcutâneo versus intravenoso no mieloma múltiplo recidivado. Nos estudos integrados, o perfil de segurança de Амилан-ФС foi semelhante em doentes com mieloma múltiplo e linfoma das células tumorais.

Na análise integrada, as reacções adversas mais frequentemente notificadas (> 20%) foram náuseas (49%), diarreia (46%), astenia, incluindo fadiga (41%) e fraqueza (11%), neuropatias periféricas (38%), trombocitopenia (32%), vómitos (28%), obstipação (25%) e pirexia (21%). Onze por cento (11%) dos doentes apresentaram pelo menos 1 Episódio de toxicidade ≥ grau 4, trombocitopenia mais frequentemente (4%) e neutropenia (2%).

Nos ensaios clínicos de Fase 2 em que se recidivou o mieloma múltiplo de Амилан-ФС administrado por via intravenosa, foi notificada irritação cutânea local em 5% dos doentes, mas o extravasamento de Амилан-ФС não esteve associado a danos nos tecidos.

Reacções adversas graves e reacções adversas que levaram à interrupção do tratamento no resumo integrado de segurança

Um total de 26% dos doentes teve uma reacção adversa grave durante os estudos. O adver grave mais frequentemente notificado

Não existe antídoto específico conhecido para a sobredosagem de Амилан-ФС. No ser humano, foram notificados casos fatais após a administração de mais do dobro da dose terapêutica recomendada, que foram associados ao início agudo de hipotensão sintomática (5.2) e trombocitopenia (5. 7). Em caso de sobredosagem, os sinais vitais do doente devem ser monitorizados e devem ser administrados cuidados de suporte adequados.

Estudos em macacos e cães demonstraram que doses intravenosas de bortezomib tão baixas como 2 vezes a dose clínica recomendada em mg / m² a base foi associada a aumentos na frequência cardíaca, diminuições na contractilidade, hipotensão e morte. Em estudos realizados no cão, foi observado um ligeiro aumento do intervalo QT corrigido com doses que resultaram em morte. No macaco, doses de 3, 0 mg / m² e superior (aproximadamente duas vezes a dose clínica recomendada) resultou em hipotensão com início 1 hora após a administração, com progressão para morte em 12 a 14 horas após a administração do fármaco.

Após administração duas vezes por semana de 1 mg / m² e 1, 3 mg / m² doses de bortezomib (n=12 por cada dose), a inibição máxima da actividade proteosoma 20 (em relação ao valor basal) no sangue total foi observada 5 minutos após a administração do fármaco. Foi observada inibição máxima comparável da actividade do proteosoma 20 entre 1 e 1, 3 mg / m² dose. A inibição máxima variou entre 70% e 84% e entre 73% e 83% para a 1 mg / m² e 1, 3 mg / m² regimes posológicos, respectivamente.

Após administração intravenosa de 1 mg / m² e 1, 3 mg / m² doses para 24 doentes com mieloma múltiplo (n=12, por dose), as concentrações plasmáticas máximas médias de bortezomib (Cmax) após a primeira dose (dia 1) foram de 57 e 112 ng/mL, respectivamente. Em doses subsequentes, quando administradas duas vezes por semana, as concentrações plasmáticas máximas médias observadas variaram entre 67 e 106 ng / mL para a 1 mg / m² dose e 89 a 120 ng / mL para 1, 3 mg / m² dose. A semi-vida média de eliminação do bortezomib após administração múltipla variou entre 40 e 193 horas após a administração de 1 mg / m² dose e 76 a 108 horas após 1, 3 mg / m² dose. A média das depurações corporais totais foi de 102 e 112 L / h após a primeira dose para doses de 1 mg / m² e 1, 3 mg / m², respectivamente, e variou de 15 a 32 L / h após doses subsequentes para doses de 1 e 1, 3 mg / m², respectivamente.

Após uma injecção intravenosa em bólus ou subcutânea de 1, 3 mg / m² dose em doentes (n = 14 por via intravenosa, n = 17 por via subcutânea) com mieloma múltiplo, a exposição sistémica total após administração de dose repetida (AUClast) foi equivalente para administração subcutânea e intravenosa. A Cmax após administração subcutânea (20, 4 ng/mL) foi inferior à administração intravenosa (223 ng/mL). A razão da média geométrica da AUClast foi de 0, 99 e os intervalos de confiança de 90% foram de 80, 18% - 12, 80%.

Distribuicao

O volume médio de distribuição de bortezomib variou de aproximadamente 498 a 1884 L / m² após administração de uma dose única ou repetida de 1 mg / m² ou 1, 3 mg / m² a doentes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomib se distribui amplamente pelos tecidos periféricos. A ligação do bortezomib às proteínas plasmáticas humanas foi, em média, de 83% no intervalo de concentração de 100 a 1000 ng/mL.

Metabolismo

In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas humanas do citocromo P450, expressas em cDNA, indicam que o bortezomib é principalmente metabolizado oxidativamente através das enzimas do citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. O metabolismo do Bortezomib pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é menor. A principal via metabólica é a deboronação, formando 2 metabolitos deboronados que, subsequentemente, sofrem hidroxilação em vários metabolitos. Os metabolitos de bortezomib deboronados são inactivos como inibidores do proteosoma 26S. Dados plasmáticos agrupados de 8 doentes a 10 minutos e 30 minutos após a administração indicam que os níveis plasmáticos dos metabolitos são baixos em comparação com o fármaco original.

Eliminacao

As vias de eliminação do bortezomib não foram caracterizadas no ser humano.

Idade

Análise de dados após a primeira dose do ciclo 1 (dia 1) em 39 doentes com mieloma múltiplo que tinham recebido doses intravenosas de 1 mg / m²e 1, 3 mg / m² demonstrou que tanto a AUC como a Cmax normalizadas pela dose tendem a ser inferiores em doentes mais jovens. Os doentes com idade < 65 anos (n=26) apresentaram cerca de 25% de AUC e Cmax médias normalizadas pela dose mais baixas do que os doentes com idade ≥ 65 anos (n=13).

Genero

Os valores médios da AUC e Cmax normalizadas pela dose foram comparáveis entre os doentes do sexo masculino (n=22) e do sexo feminino (n=17) após a primeira dose do ciclo 1 para os 1 e 1, 3 mg / m² dose.

Corrida

O efeito da raça na exposição ao bortezomib não pôde ser avaliado, uma vez que a maioria dos doentes eram caucasianos.

hepatica

O efeito do compromisso hepático (Ver Tabela 6 para a definição de compromisso hepático) na farmacocinética do bortezomib foi avaliado em 60 doentes com cancro com doses de bortezomib entre 0, 5 e 1, 3 mg / m². Quando comparado com doentes com função hepática normal, o compromisso hepático ligeiro não alterou a AUC de bortezomib normalizada pela dose. No entanto, os valores médios da AUC normalizados pela dose aumentaram em aproximadamente 60% em doentes com compromisso hepático moderado ou grave. Recomenda-se uma dose inicial mais baixa em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Compromisso Renal

Foi realizado um estudo farmacocinético em doentes com vários graus de compromisso renal que foram classificados de acordo com os seus valores de depuração da creatinina (ClCr) nos seguintes grupos: Normal (ClCr ≥60 mL / min / 1, 73 m², N = 12), Ligeiro (ClCr = 40-59 mL / min / 1, 73 m², N = 10), moderada (ClCr = 20-39 mL / min / 1, 73 m², N = 9) e grave (ClCr < 20 mL / min / 1, 73 m², N = 3). Foi também incluído no estudo um grupo de doentes em diálise que receberam a dose após a diálise (N=8). Foram administradas doses intravenosas aos doentes de 0, 7 a 1, 3 mg / m² de bortezomib duas vezes por semana. A exposição ao bortezomib (AUC e Cmax normalizadas pela dose) foi comparável entre todos os grupos.

Pediatrico

Ver Utilização Em Populações Específicas.

Citocromo P450

O Bortezomib é um fraco inibidor do citocromo P450 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4 do fígado humano, com IC₅₀ valores de > 30µM (>11, 5 µg/mL). O Bortezomib pode inibir a actividade 2C19 (IC₅₀ = 18 µM, 6, 9 µg / mL) e aumentar a exposição a fármacos que são substratos desta enzima. O Bortezomib não induziu as actividades do citocromo P450 3A4 e 1A2 nos hepatócitos humanos primários cultivados.

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