Bortezomib

Mieloma múltiplo

Bortezomibe^® (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo.

Linfoma de células do manto

O bortezomibe é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto.

Diretrizes importantes para dosagem

O bortezomibe é apenas para uso intravenoso ou subcutâneo. O bortezomibe não deve ser administrado por nenhuma outra via.

Como cada via de administração tem uma concentração reconstituída diferente, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

A dose inicial recomendada de Bortezomib é de 1,3 mg / m² O bortezomibe pode ser administrado por via intravenosa a uma concentração de 1 mg / mL ou por via subcutânea a uma concentração de 2,5 mg / mL.

O retratamento de bortezomibe pode ser considerado em pacientes com mieloma múltiplo que já haviam respondido ao tratamento com Bortezomibe e que tiveram recidiva pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento prévio com Bortezomibe. O tratamento pode ser iniciado na última dose tolerada.

Quando administrado por via intravenosa, o Bortezomib é administrado como uma injeção intravenosa em bolus de 3 a 5 segundos.

Dosagem em mieloma múltiplo não tratado anteriormente

O bortezomibe é administrado em combinação com melfalano oral e prednisona oral por nove ciclos de tratamento de 6 semanas, conforme mostrado na Tabela 1. Nos ciclos 1-4, o bortezomibe é administrado duas vezes por semana (dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos ciclos 5-9, o bortezomibe é administrado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29). Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Bortezomib.

Tabela 1: Regime de dosagem para pacientes com mieloma múltiplo previamente não tratado

Diretrizes de modificação de dose para o bortezomibe quando administrado em combinação com o melfalano e a prednisona

Antes de iniciar qualquer ciclo de terapia com Bortezomib em combinação com melfalano e prednisona :

• A contagem de plaquetas deve ser de pelo menos 70 x 10⁹/ L e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) devem ser de pelo menos 1,0 x 10⁹/L
• Toxicidades não hematológicas deveriam ter resolvido para o grau 1 ou a linha de base

Tabela 2: Modificações de dose durante ciclos de combinação de bortezomibe, melfalano e terapia com prednisona Modificação ou atraso da dose

Para obter informações sobre melfalano e prednisona, consulte as informações de prescrição do fabricante.

Diretrizes de modificação de dose para neuropatia periférica são fornecidas.

Dosagem no linfoma de células do manto anteriormente não tratado

Bortezomibe (1,3 mg / m²) é administrado por via intravenosa em combinação com rituximabe intravenoso, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona oral (VcR-CAP) por seis ciclos de tratamento de três semanas, conforme mostrado na Tabela 3. O bortezomibe é administrado primeiro seguido pelo rituximabe. O bortezomibe é administrado duas vezes por semana durante duas semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido de um período de descanso de 10 dias nos dias 12 a 21. Para pacientes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, são recomendados dois ciclos adicionais de VcR-CAP. Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Bortezomib.

Tabela 3: Regime de dosagem para pacientes com linfoma de células do manto anteriormente não tratado

Diretrizes de modificação de dose para o bortezomibe quando administrado em combinação com o rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona

Antes do primeiro dia de cada ciclo (exceto o ciclo 1) :

• A contagem de plaquetas deve ser de pelo menos 100 x 10⁹/ L e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) devem ser de pelo menos 1,5 x 10⁹/L
• A hemoglobina deve ser de pelo menos 8 g / dL (pelo menos 4,96 mmol / L)
• A toxicidade não hematológica deveria ter se recuperado para o grau 1 ou a linha de base

Interrompa o tratamento com bortezomibe no início de qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica de Grau 3, excluindo a neuropatia. Para ajustes de dose, consulte a Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: Modificações de dose nos dias 4, 8 e 11 durante os ciclos de combinação de bortezomibe, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e terapia com prednisona

Para obter informações sobre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, consulte as informações de prescrição do fabricante.

Modificações de dosagem e dose para mieloma múltiplo recidivado e linfoma de células do manto recidivadas

Bortezomibe (1,3 mg / m²/ dose) é administrado duas vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido de um período de descanso de 10 dias (dias 12 a 21). Para terapia prolongada de mais de 8 ciclos, o Bortezomib pode ser administrado no cronograma padrão ou, para mieloma múltiplo recidivado, em um esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (dias 1, 8, 15 e 22), seguido por 13 dias período de descanso (dias 23 a 35). Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Bortezomib.

Pacientes com mieloma múltiplo que responderam anteriormente ao tratamento com Bortezomib (sozinho ou em combinação) e que recidivaram pelo menos 6 meses após o início da terapia prévia com Bortezomib na última dose tolerada. Pacientes aposentados recebem Bortezomib duas vezes por semana (dias 1, 4, 8 e 11) a cada três semanas, por um período máximo de 8 ciclos. Pelo menos 72 horas devem decorrer entre doses consecutivas de Bortezomib. O bortezomibe pode ser administrado como um agente único ou em combinação com dexametasona.

A terapia com bortezomibe deve ser retida no início de quaisquer toxicidades não hematológicas ou hematológicas de Grau 3, excluindo a neuropatia, conforme discutido abaixo. Depois que os sintomas da toxicidade forem resolvidos, a terapia com Bortezomib pode ser reiniciada com uma dose reduzida de 25% (1,3 mg / m)²/ dose reduzida para 1 mg / m²/ dose; 1 mg / m²/ dose reduzida para 0,7 mg / m²/ dose).

Para diretrizes de modificação da dose para neuropatia periférica, consulte a seção 2.7.

Modificações de dose para neuropatia periférica

O início do Bortezomib por via subcutânea pode ser considerado em pacientes com pré-existência ou alto risco de neuropatia periférica. Pacientes com neuropatia grave preexistente devem ser tratados com Bortezomib somente após cuidadosa avaliação de risco-benefício.

Pacientes com neuropatia periférica nova ou agravada durante o tratamento com Bortezomib podem exigir uma diminuição na dose e / ou um esquema menos intensivo em dose.

Para diretrizes de modificação de dose ou esquema para pacientes que sofrem de dor neuropática relacionada ao bortezomibe e / ou neuropatia periférica, consulte a Tabela 5.

Tabela 5: Modificação de dose recomendada para dor neuropática relacionada ao bortezomibe e / ou neuropatia periférica ou motora

Dosagem em pacientes com comprometimento hepático

Pacientes com insuficiência hepática leve não necessitam de um ajuste inicial da dose e devem ser tratados de acordo com a dose recomendada de Bortezomib. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem ser iniciados no Bortezomib com uma dose reduzida de 0,7 mg / m² por injeção durante o primeiro ciclo e uma escalada subsequente da dose para 1,0 mg / m² ou redução adicional da dose para 0,5 mg / m² pode ser considerado com base na tolerância do paciente (consulte a Tabela 6).

Tabela 6: Modificação recomendada da dose inicial para o bortezomibe em pacientes com comprometimento hepático

Precauções de administração

A quantidade de medicamento contida em um frasco para injetáveis (3,5 mg) pode exceder a dose habitual necessária. Deve-se ter cuidado no cálculo da dose para evitar overdose.

Quando administrados por via subcutânea, os locais para cada injeção (coxa ou abdômen) devem ser girados. Novas injeções devem ser administradas a pelo menos uma polegada de um local antigo e nunca em áreas onde o local é macio, machucado, eritematoso ou endurecido.

Se ocorrerem reações locais no local da injeção após a administração de Bortezomib por via subcutânea, uma solução menos concentrada de Bortezomib (1 mg / mL em vez de 2,5 mg / mL) pode ser administrada por via subcutânea. Alternativamente, a via intravenosa de administração deve ser considerada.

O bortezomibe é um antineoplásico. Procedimentos para manuseio e descarte adequados devem ser considerados.

Reconstituição / Preparação para Administração Intravenosa e Subcutânea

Técnica asséptica adequada deve ser usada. Reconstitua apenas com cloreto de sódio a 0,9%. O produto reconstituído deve ser uma solução clara e incolor.

Diferentes volumes de cloreto de sódio a 0,9% são usados para reconstituir o produto pelas diferentes vias de administração. A concentração reconstituída de bortezomibe para administração subcutânea (2,5 mg / mL) é maior que a concentração reconstituída de bortezomibe para administração intravenosa (1 mg / mL). Como cada via de administração tem uma concentração reconstituída diferente, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

Para cada frasco para injetáveis de 3,5 mg de bortezomibe de uso único reconstituído com o seguinte volume de cloreto de sódio a 0,9%, com base na via de administração (Tabela 7) :

Tabela 7: Volumes de reconstituição e concentração final para administração intravenosa e subcutânea

A dose deve ser individualizada para evitar sobredosagem. Após determinar a área da superfície corporal do paciente (BSA) em metros quadrados, use as seguintes equações para calcular o volume total (mL) de Bortezomib reconstituído a ser administrado :

• Administração intravenosa [1 mg / mL de concentração]

• Administração subcutânea [2,5 mg / mL de concentração]

Os adesivos que indicam a via de administração são fornecidos com cada frasco para injetáveis de Bortezomib. Esses adesivos devem ser colocados diretamente na seringa de Bortezomib quando o Bortezomib estiver preparado para ajudar a alertar os profissionais sobre a via correta de administração do Bortezomib.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem. Se for observada descoloração ou material particulado, o produto reconstituído não deve ser utilizado.

Estabilidade: Os frascos para injetáveis fechados de Bortezomib são estáveis até a data indicada na embalagem, quando armazenados na embalagem original protegida da luz.

O bortezomibe não contém conservante antimicrobiano. O bortezomibe reconstituído deve ser administrado dentro de 8 horas após a preparação. Quando reconstituído conforme indicado, o Bortezomib pode ser armazenado a 25 ° C (77 ° F). O material reconstituído pode ser armazenado no frasco original e / ou na seringa antes da administração. O produto pode ser armazenado por até 8 horas em uma seringa; no entanto, o tempo total de armazenamento do material reconstituído não deve exceder 8 horas quando exposto à iluminação interna normal.

O bortezomibe é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade (não incluindo reações locais) ao bortezomibe, boro ou manitol. As reações incluíram reações anafiláticas.

O bortezomibe é contra-indicado para administração intratecal. Eventos fatais ocorreram com a administração intratecal de Bortezomib.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Neuropatia Periférica

O tratamento com bortezomibe causa uma neuropatia periférica predominantemente sensorial; no entanto, foram relatados casos de neuropatia sensorial e periférica motora grave. Pacientes com sintomas pré-existentes (numbness, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e / ou sinais de neuropatia periférica podem sofrer piora da neuropatia periférica (incluindo ≥ Grau 3) durante o tratamento com Bortezomib. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor ou fraqueza neuropática. No estudo de mieloma múltiplo recidivado da Fase 3, comparando Bortezomibe subcutâneo versus intravenoso, a incidência de Núcleo ≥ 2 neuropatia periférica foi de 24% para subcutânea e 39% para intravenosa. Grau ≥ 3 neuropatia periférica ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento subcutâneo, em comparação com 15% no grupo de tratamento intravenoso. O início do Bortezomib por via subcutânea pode ser considerado em pacientes com pré-existência ou alto risco de neuropatia periférica.

Pacientes com neuropatia periférica nova ou agravada durante o tratamento com Bortezomib podem exigir uma diminuição na dose e / ou um esquema menos intensivo em dose. No estudo de mieloma múltiplo recidivado de Bortezomib versus dexametasona, foi relatada melhora ou resolução da neuropatia periférica em 48% dos pacientes com neuropatia periférica de Grau 2 após ajuste ou interrupção da dose. Melhoria ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que interromperam devido à neuropatia de Grau 2 ou que tinham ≥ neuropatia periférica de Grau 3 nos estudos de mieloma múltiplo de fase 2. O resultado a longo prazo da neuropatia periférica não foi estudado no linfoma de células do manto.

Hipotensão

A incidência de hipotensão (OS postural, ortostática e hipotensão) foi de 8%. Esses eventos são observados durante toda a terapia. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com histórico de síncope, pacientes recebendo medicamentos que se sabe estarem associados à hipotensão e pacientes desidratados. O manejo da hipotensão ortostática / postural pode incluir o ajuste de medicamentos anti-hipertensivos, hidratação e administração de mineralocorticóides e / ou simpatomiméticos.

Toxicidade cardíaca

Ocorreu desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e novo início de fração de ejeção do ventrículo esquerdo diminuída durante o tratamento com Bortezomib, incluindo relatos em pacientes sem fatores de risco para diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou doença cardíaca existente devem ser monitorados de perto. No estudo recidivado de mieloma múltiplo de Bortezomib versus dexametasona, a incidência de qualquer distúrbio cardíaco relacionado ao tratamento foi de 8% e 5% nos grupos Bortezomib e dexametasona, respectivamente. A incidência de reações adversas sugestivas de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico) foi ≤ 1% para cada reação individual no grupo Bortezomib. No grupo dexametasona, a incidência foi ≤ 1% para insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva; não foram relatadas reações de edema pulmonar agudo, edema pulmonar ou choque cardiogênico. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Toxicidade pulmonar

Síndrome do Distintivo Respiratório Agudo (SDRA) e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiologia desconhecida, como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, ocorreram em pacientes recebendo Bortezomibe. Alguns desses eventos foram fatais.

Em um ensaio clínico, os dois primeiros pacientes receberam citarabina em altas doses (2g / m² por dia) por infusão contínua de daunorrubicina e Bortezomibe por leucemia mielóide aguda recidivada morreu de SDRA no início do curso da terapia.

Houve relatos de hipertensão pulmonar associada à administração de Bortezomib na ausência de insuficiência cardíaca esquerda ou doença pulmonar significativa.

No caso de sintomas cardiopulmonares novos ou agravados, considere interromper o Bortezomib até que seja realizada uma avaliação diagnóstica rápida e abrangente.

Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)

A Síndrome de Encefalopatia Reversível Posterior (PRES; anteriormente denominada Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS)) ocorreu em pacientes recebendo Bortezomibe. O PRES é um distúrbio neurológico raro, reversível e que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, dor de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos. A imagem cerebral, de preferência a ressonância magnética (Imagem por Ressonância Magnética), é usada para confirmar o diagnóstico. Nos pacientes que desenvolvem PRES, interrompa o Bortezomib. A segurança de reiniciar a terapia com Bortezomib em pacientes com PRES anteriormente não é conhecida.

Toxicidade gastrointestinal

O tratamento com bortezomibe pode causar náusea, diarréia, constipação e vômito, às vezes exigindo o uso de medicamentos antieméticos e antidiarréicos. Ileus pode ocorrer. A substituição de fluidos e eletrólitos deve ser administrada para evitar a desidratação. Interrompa o Bortezomib para sintomas graves.

Trombocitopenia / Neutropenia

O bortezomibe está associado à trombocitopenia e neutropenia que seguem um padrão cíclico, com os nadirs ocorrendo após a última dose de cada ciclo e geralmente se recuperando antes do início do ciclo subsequente. O padrão cíclico de plaquetas e neutrófilos diminui e a recuperação permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo e linfoma de células do manto, sem evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativa nos regimes de tratamento estudados.

Monitore a contagem completa de sangue (CBC) frequentemente durante o tratamento com Bortezomib. Meça a contagem de plaquetas antes de cada dose de Bortezomib. Ajuste a dose / esquema para trombocitopenia. Hemorragia gastrointestinal e intracerebral ocorreu durante trombocitopenia em associação com Bortezomibe. Suporte com transfusões e cuidados de suporte, de acordo com as diretrizes publicadas.

No estudo de mieloma múltiplo recidivado de agente único de Bortezomib versus dexametasona, a contagem média de plaquetas medida em nadir foi de aproximadamente 40% da linha de base. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas pré-tratamento é mostrada na Tabela 8. A incidência de sangramento (≥ Grau 3) foi de 2% no braço do Bortezomib e foi <1% no braço da dexametasona.

Tabela 8: Gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas pré-tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado de bortezomibe versus dexametasona

No estudo combinado de Bortezomib com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP) em pacientes com linfoma de células do manto não tratados anteriormente, a incidência de trombocitopenia (≥ Grau 4) foi de 32% versus 1% para o rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristona. A incidência de eventos hemorrágicos (≥ Grau 3) foi de 1% no braço VcR-CAP (3 pacientes) e foi <1% no braço R-CHOP (1 paciente).

Transfusões de plaquetas foram administradas a 23% dos pacientes no braço VcR-CAP e 3% dos pacientes no braço RCHOP.

A incidência de neutropenia (≥ Grau 4) foi de 70% no braço VcR-CAP e foi de 52% no braço R-CHOP. A incidência de neutropenia febril (≥ Grau 4) foi de 5% no braço VcR-CAP e foi de 6% no braço R-CHOP. O suporte ao fator de crescimento mielóide foi fornecido a uma taxa de 78% no braço VcR-CAP e 61% no braço RCHOP.

Síndrome de Lise tumoral

Foi relatada síndrome de lise tumoral com terapia com Bortezomibe. Pacientes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com alta carga tumoral antes do tratamento. Monitore os pacientes de perto e tome as devidas precauções.

Toxicidade hepática

Foram relatados casos de insuficiência hepática aguda em pacientes que receberam vários medicamentos concomitantes e com graves condições médicas subjacentes. Outras reações hepáticas relatadas incluem hepatite, aumento das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia. Interrompa a terapia com Bortezomib para avaliar a reversibilidade. Há informações limitadas de novo desafio nesses pacientes.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base no mecanismo de ação e nos achados em animais, o bortezomibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O bortezomibe administrado a coelhos durante a organogênese em uma dose aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal causou perda pós-implantação e um número reduzido de fetos vivos.

As fêmeas com potencial reprodutivo devem evitar engravidar enquanto são tratadas com Bortezomib. Aconselhe as fêmeas e os machos com potencial reprodutivo que devem usar contraceptivos durante o tratamento com Bortezomib e por 2 meses após o tratamento. Se o Bortezomib for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com Bortezomib, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com bortezomibe.

O bortezomibe mostrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) no in vitro ensaio de aberração cromossômica usando células ovárias de hamster chinês. O bortezomibe não foi genotóxico quando testado no in vitro ensaio de mutagenicidade (teste de Ames) e in vivo ensaio de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com bortezomibe, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos gerais de toxicidade. No estudo de toxicidade em ratos de 6 meses, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg / m² (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram em 1,2 mg / m².

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Com base em seu mecanismo de ação e achados em animais, o bortezomibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não há estudos com o uso de Bortezomib em mulheres grávidas para informar os riscos associados a medicamentos. O bortezomibe causou letalidade embrião-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Os resultados adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

O bortezomibe não foi teratogênico em estudos de toxicidade não clínica do desenvolvimento em ratos e coelhos na dose mais alta testada (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² no rato e 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² no coelho) quando administrado durante a organogênese. Essas dosagens são aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal.

O bortezomibe causou letalidade embrião-fetal em coelhos em doses inferiores à dose clínica (aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica de 1,3 mg / m² com base na área da superfície corporal). Coelhos prenhes que receberam bortezomibe durante a organogênese na dose de 0,05 mg / kg (0,6 mg / m)²) sofreram perda significativa pós-implantação e número reduzido de fetos vivos. Fetos vivos dessas ninhadas também mostraram reduções significativas no peso fetal.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de bortezomibe ou seus metabólitos no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e como o potencial de reações adversas graves em bebês amamentados do Bortezomib é desconhecido, aconselhe as mulheres que não amamentam durante o tratamento com Bortezomib e por 2 meses após o tratamento.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Com base em seu mecanismo de ação e achados em animais, o bortezomibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com Bortezomib.

Contracepção

Aconselhe os pacientes com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Bortezomib e por pelo menos 2 meses após o tratamento.

Infertilidade

Com base no mecanismo de ação e nos achados em animais, o bortezomibe pode afetar a fertilidade masculina ou feminina.

Uso pediátrico

A eficácia do Bortezomib em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda pré-B recidivada (LLA) não foi estabelecida.

A atividade e a segurança do Bortezomib em combinação com quimioterapia intensiva de reindução foram avaliadas em pacientes pediátricos e adultos jovens com neoplasias linfóides (célula pré-B TODOS 77%, 16% com T-cell ALL, e 7% de linfoma linfoblástico de células T (LL) todos recidivaram dentro de 36 meses após o diagnóstico inicial em um multicêntrico de braço único, estudo em grupo cooperativo não aleatório. Um regime eficaz de quimioterapia multiagente de reindução foi administrado em 3 blocos. O bloco 1 incluía vincristina, prednisona, doxorrubicina e pegaspargase; o bloco 2 incluía ciclofosfamida, etoposídeo e metotrexato; o bloco 3 incluiu citosina arabinosídeo em altas doses e asparaginase. O bortezomibe foi administrado na dose de 1,3 mg / m² como injeção intravenosa em bolus nos dias 1, 4, 8 e 11 do bloco 1 e nos dias 1, 4 e 8 do bloco 2. Havia 140 pacientes com LLA ou LL inscritos e avaliados quanto à segurança. A idade média foi de 10 anos (variação de 1 a 26), 57% eram do sexo masculino, 70% eram brancos, 14% eram negros, 4% eram asiáticos, 2% eram índios americanos / nativos do Alasca, 1% eram ilhas do Pacífico.

A atividade foi avaliada em um subconjunto pré-especificado dos 60 primeiros pacientes avaliáveis inscritos no estudo com LLA pré-B ≤ 21 anos e recidivada <36 meses após o diagnóstico. A taxa completa de remissão (RC) no dia 36 foi comparada à de um conjunto histórico de controle de pacientes que receberam a mesma terapia com espinha dorsal sem Bortezomibe. Não havia evidências de que a adição de Bortezomib tivesse algum impacto na taxa de RC.

Não foram observadas novas preocupações de segurança quando o Bortezomib foi adicionado a um regime de backbone de quimioterapia em comparação com um grupo de controle histórico no qual o regime de backbone foi administrado sem o Bortezomib.

A depuração normalizada do bortezomibe pela BSA em pacientes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

Uso geriátrico

Dos 669 pacientes inscritos no estudo de mieloma múltiplo recidivado, 245 (37%) tinham 65 anos ou mais: 125 (38%) no braço Bortezomib e 120 (36%) no braço de dexametasona. O tempo médio de progressão e a duração média da resposta para pacientes ≥ 65 foram mais longos no Bortezomib em comparação com a dexametasona [5,5 motores 4,3 mo e 8,0 mo versus 4,9 mo, respectivamente]. No braço do Bortezomib, 40% (n = 46) dos pacientes avaliáveis com idade ≥ 65 apresentaram resposta (CR + PR) versus 18% (n = 21) no braço da dexametasona. A incidência de eventos de Grau 3 e 4 foi de 64%, 78% e 75% para pacientes com Bortezomib ≤ 50, 51-64 e ≥ 65 anos, respectivamente.

Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens que receberam Bortezomib; mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes com deficiência renal

A farmacocinética do Bortezomib não é influenciada pelo grau de insuficiência renal. Portanto, ajustes posológicos do Bortezomib não são necessários para pacientes com insuficiência renal. Como a diálise pode reduzir as concentrações de Bortezomib, o Bortezomib deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com comprometimento hepático

A exposição ao bortezomibe é aumentada em pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina ≥ 1,5 - 3x LSN) e grave (bilirrubina> 3 x LSN). A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes.

Pacientes com diabetes

Durante os ensaios clínicos, hipoglicemia e hiperglicemia foram relatadas em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemia oral. Pacientes em agentes antidiabéticos orais que recebem tratamento com Bortezomib podem exigir um monitoramento rigoroso dos níveis de glicose no sangue e o ajuste da dose de seus medicamentos antidiabéticos.

As seguintes reações adversas também são discutidas em outras seções da rotulagem :

• Neuropatia Periférica
• Hipotensão
• Toxicidade cardíaca
• Toxicidade pulmonar
• Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)
• Toxicidade gastrointestinal
• Trombocitopenia / Neutropenia
• Síndrome de Lise tumoral
• Toxicidade hepática

Experiência de segurança em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Resumo do ensaio clínico em pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente

A Tabela 9 descreve dados de segurança de 340 pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente que receberam Bortezomibe (1,3 mg / m²) administrado por via intravenosa em combinação com melfalano (9 mg / m²) e prednisona (60 mg / m²) em um estudo randomizado prospectivo.

O perfil de segurança do Bortezomib em combinação com melfalano / prednisona é consistente com os perfis de segurança conhecidos do Bortezomib e melfalano / prednisona.

Tabela 9: Reações adversas mais comumente relatadas (≥ 10% no braço de bortezomibe, melfalano e prednisona) com graus 3 e ≥ 4 intensidade no estudo de mieloma múltiplo anteriormente não tratado

Estudo aleatório de mieloma múltiplo recidivado de bortezomibe versus dexametasona

Os dados de segurança descritos abaixo e na Tabela 10 refletem a exposição ao bortezomibe (n = 331) ou à dexametasona (n = 332) em um estudo de pacientes com mieloma múltiplo recidivado. O bortezomibe foi administrado por via intravenosa em doses de 1,3 mg / m² duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas (ciclo de 21 dias). Após oito ciclos de 21 dias, os pacientes continuaram a terapia por três ciclos de 35 dias em um horário semanal. A duração do tratamento foi de até 11 ciclos (9 meses), com uma duração média de 6 ciclos (4,1 meses). Para inclusão no estudo, os pacientes devem ter tido doença mensurável e 1 a 3 terapias anteriores. Não havia limite superior de idade para entrada. A depuração da creatinina pode ser tão baixa quanto os níveis de 20 mL / min e bilirrubina tão alta quanto 1,5 vezes o limite superior do normal. A frequência geral de reações adversas foi semelhante em homens e mulheres e em pacientes com menos de 65 anos e ≥ 65 anos de idade. A maioria dos pacientes era caucasiana.

Entre os 331 pacientes tratados com bortezomibe, as reações adversas mais comumente relatadas (> 20%) no geral foram náusea (52%), diarréia (52%), fadiga (39%), neuropatias periféricas (35%), trombocitopenia (33%) , constipação (30%), vômito (29%),. A reação adversa mais comumente relatada (> 20%) relatada entre os 332 pacientes no grupo dexametasona foi fadiga (25%). Oito por cento (8%) dos pacientes no braço tratado com Bortezomib sofreram uma reação adversa de Grau 4; as reações mais comuns foram trombocitopenia (4%) e neutropenia (2%). Nove por cento (9%) dos pacientes tratados com dexametasona sofreram uma reação adversa de Grau 4. Todas as reações adversas individuais de Grau 4 relacionadas à dexametasona foram inferiores a 1%.

Reações adversas graves e reações adversas que levam à descontinuação do tratamento No estudo de mieloma múltiplo recidivado do bortezomibe versus dexametasona

Reações adversas graves são definidas como qualquer reação que resulte em morte, seja fatal, exija hospitalização ou prolongue uma hospitalização atual, resulte em uma incapacidade significativa ou seja considerado um evento médico importante. Um total de 80 (24%) pacientes do braço de tratamento com Bortezomib sofreram uma reação adversa grave durante o estudo, assim como 83 (25%) pacientes tratados com dexametasona. As reações adversas graves mais comumente relatadas no braço de tratamento com Bortezomib foram diarréia (3%), desidratação, herpes zoster, pirexia, náusea, vômito, dispnéia e trombocitopenia (2% cada). No grupo de tratamento com dexametasona, as reações adversas graves mais comumente relatadas foram pneumonia (4%), hiperglicemia (3%), pirexia e transtorno psicótico (2% cada).

Um total de 145 pacientes, incluindo 84 (25%) dos 331 pacientes no grupo de tratamento com Bortezomib e 61 (18%) dos 332 pacientes no grupo de tratamento com dexametasona, foram descontinuados do tratamento devido a reações adversas. Entre os 331 pacientes tratados com Bortezomib, a reação adversa mais comumente relatada que levou à descontinuação foi a neuropatia periférica (8%). Entre os 332 pacientes do grupo dexametasona, as reações adversas mais comumente relatadas que levaram à descontinuação do tratamento foram transtorno psicótico e hiperglicemia (2% cada).

Quatro mortes foram consideradas relacionadas ao bortezomibe neste estudo recidivado de mieloma múltiplo: 1 caso de choque cardiogênico, insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca congestiva e parada cardíaca. Quatro mortes foram consideradas relacionadas à dexametasona: 2 casos de sepse, 1 caso de meningite bacteriana e 1 caso de morte súbita em casa.

Reações adversas mais comumente relatadas no estudo de mieloma múltiplo recidivado de bortezomibe versus dexametasona

As reações adversas mais comuns do estudo de mieloma múltiplo recidivado são mostradas na Tabela 10. Todas as reações adversas com incidência ≥ 10% no braço do Bortezomib estão incluídas.

Tabela 10: Reações adversas mais comumente relatadas (≥ 10% no braço do Bortezomib), com intensidade de graus 3 e 4 no estudo de mieloma múltiplo recidivado do bortezomibe versus dexametasona (N = 663)

Experiência de segurança do estudo de extensão de rótulo aberto da fase 2 em mieloma múltiplo recidivado

No estudo de extensão da fase 2 de 63 pacientes, não foram observadas novas toxicidades cumulativas ou novas a longo prazo com o tratamento prolongado com Bortezomib. Esses pacientes foram tratados por um total de 5,3 a 23 meses, incluindo o tempo no Bortezomib no estudo anterior do Bortezomib.

Experiência de segurança do estudo de rótulo aberto da fase 3 do mieloma múltiplo subcutâneo do bortezomibe versus intravenoso no mieloma múltiplo recidivado

A segurança e eficácia do Bortezomib administrado por via subcutânea foram avaliadas em um estudo de Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg / m² Este foi um estudo comparativo randomizado de Bortezomib subcutâneo versus intravenoso em 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado. Os dados de segurança descritos abaixo e na Tabela 11 refletem a exposição ao Bortezomib subcutâneo (n = 147) ou ao Bortezomib intravenoso (n = 74).

Tabela 11: Reações adversas mais comumente relatadas (≥ 10%), com intensidade de grau 3 e ≥ 4 no estudo de mieloma múltiplo recidivado (N = 221) de bortezomibe subcutâneo versus intravenoso

Em geral, os dados de segurança foram semelhantes para os grupos de tratamento subcutâneo e intravenoso. Foram observadas diferenças nas taxas de algumas reações adversas de grau ≥ 3. Diferenças ≥ 5% foram relatadas na neuralgia (3% subcutânea versus 9% intravenosa), neuropatias periféricas (6% subcutânea versus 15% intravenosa), neutropenia (13% subcutânea versus 18% intravenosa) e trombocitopenia (8% subcutânea versus 16% intravenosa).

Uma reação local foi relatada em 6% dos pacientes no grupo subcutâneo, principalmente vermelhidão. Apenas 2 (1%) pacientes foram relatados como tendo reações graves, 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão. As reações locais levaram à redução da concentração de injeção em um paciente e à descontinuação do medicamento em um paciente. Reações locais resolvidas em uma mediana de 6 dias.

As reduções de dose ocorreram devido a reações adversas em 31% dos pacientes no grupo de tratamento subcutâneo, em comparação com 43% dos pacientes tratados por via intravenosa. As reações adversas mais comuns que levaram a uma redução da dose incluíram neuropatia sensorial periférica (17% no grupo de tratamento subcutâneo em comparação com 31% no grupo de tratamento intravenoso); e neuralgia (11% no grupo de tratamento subcutâneo em comparação com 19% no grupo de tratamento intravenoso).

Reações adversas graves e reações adversas que levam à descontinuação do tratamento No estudo de mieloma múltiplo recidivado de bortezomibe subcutâneo versus intravenoso

A incidência de reações adversas graves foi semelhante para o grupo de tratamento subcutâneo (20%) e o grupo de tratamento intravenoso (19%). As reações adversas graves mais comumente relatadas no braço de tratamento subcutâneo foram pneumonia e pirexia (2% cada). No grupo de tratamento intravenoso, as reações adversas graves mais comumente relatadas foram pneumonia, diarréia e neuropatia sensorial periférica (3% cada).

No grupo de tratamento subcutâneo, 27 pacientes (18%) interromperam o tratamento do estudo devido a uma reação adversa em comparação com 17 pacientes (23%) no grupo de tratamento intravenoso. Entre os 147 pacientes tratados por via subcutânea, as reações adversas mais comumente relatadas que levaram à descontinuação foram neuropatia sensorial periférica (5%) e neuralgia (5%). Entre os 74 pacientes no grupo de tratamento intravenoso, as reações adversas mais comumente relatadas que levaram à descontinuação do tratamento foram neuropatia sensorial periférica (9%) e neuralgia (9%).

Dois pacientes (1%) no grupo de tratamento subcutâneo e 1 (1%) no grupo de tratamento intravenoso morreram devido a uma reação adversa durante o tratamento. No grupo subcutâneo, as causas da morte foram um caso de pneumonia e um caso de morte súbita. No grupo intravenoso, a causa da morte foi insuficiência arterial coronariana.

Experiência de segurança do ensaio clínico em pacientes com linfoma de células do manto anteriormente não tratado

A Tabela 12 descreve dados de segurança de 240 pacientes com linfoma de células do manto não tratado anteriormente que receberam Bortezomibe (1,3 mg / m²) administrado por via intravenosa em combinação com rituximabe (375 mg / m²), ciclofosfamida (750 mg / m²), doxorrubicina (50 mg / m²) e prednisona (100 mg / m²) (VcR-CAP) em um estudo randomizado prospectivo.

Foram relatadas infecções para 31% dos pacientes no braço VcR-CAP e 23% dos pacientes no braço comparador (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona [R-CHOP]), incluindo o termo preferido predominante de pneumonia ( VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Tabela 12: Reações adversas mais comumente relatadas (≥ 5%) com graus 3 e ≥ 4 Intensidade no estudo de linfoma de células de manto anteriormente não tratado

n (%)

n (%)

A incidência de reativação do herpes zoster foi de 4,6% no braço VcR-CAP e de 0,8% no braço R-CHOP. A profilaxia antiviral foi determinada por alteração do protocolo.

As incidências de eventos hemorrágicos de grau ≥ 3 foram semelhantes entre os 2 braços (3 pacientes no braço VcR-CAP e 1 paciente no braço R-CHOP). Todos os eventos hemorrágicos de grau ≥ 3 foram resolvidos sem sequelas no braço VcR-CAP.

Reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 8% dos pacientes no grupo VcR-CAP e 6% dos pacientes no grupo R-CHOP. No grupo VcR-CAP, a reação adversa mais comumente relatada que levou à descontinuação foi neuropatia sensorial periférica (1%; 3 pacientes). A reação adversa mais comumente relatada que levou à descontinuação no grupo R-CHOP foi neutropenia febril (<1%; 2 pacientes).

Resumo Integrado de Segurança (Mieloma Múltiplo Recidivado e Linfoma de Célula de Manto Recidivado)

Dados de segurança dos estudos de fase 2 e 3 do agente único Bortezomib 1,3 mg / m²/ dose duas vezes por semana durante 2 semanas, seguida de um período de descanso de 10 dias em 1163 pacientes com mieloma múltiplo tratado anteriormente (N = 1008) e linfoma de células do manto tratado anteriormente (N = 155) foram integrados e tabulados. Esta análise não inclui dados do Estudo de rótulo aberto da fase 3 do bortezomibe subcutâneo versus intravenoso no mieloma múltiplo recidivado. Nos estudos integrados, o perfil de segurança do Bortezomib foi semelhante em pacientes com mieloma múltiplo e linfoma de células do manto.

Na análise integrada, as reações adversas mais comumente relatadas (> 20%) foram náusea (49%), diarréia (46%), condições astênicas, incluindo fadiga (41%) e fraqueza (11%), neuropatias periféricas (38%) , trombocitopenia (32%), vômito (28%), constipação (25%). Onze por cento (11%) dos pacientes apresentaram pelo menos 1 episódio de toxicidade ≥ Grau 4, mais comumente trombocitopenia (4%) e neutropenia (2%).

Na Fase 2, foram notificados vários ensaios clínicos de mieloma do Bortezomib por via intravenosa, irritação local da pele em 5% dos pacientes, mas o extravasamento do Bortezomib não foi associado a danos nos tecidos.

Reações adversas graves e reações adversas que levam à descontinuação do tratamento no Resumo Integrado de Segurança

Um total de 26% dos pacientes apresentou uma reação adversa grave durante os estudos. O anúncio sério mais comumente relatado

Não existe antídoto específico conhecido para a superdosagem de bortezomibe. Em humanos, foram relatados resultados fatais após a administração de mais de duas vezes a dose terapêutica recomendada, que foram associados ao início agudo de hipotensão sintomática (5.2) e trombocitopenia (5.7). No caso de uma superdosagem, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados e cuidados de suporte adequados.

Estudos em macacos e cães mostraram que o bortezomibe intravenoso é tão baixo quanto 2 vezes a dose clínica recomendada em mg / m² base foram associadas a aumentos na freqüência cardíaca, reduções na contratilidade, hipotensão e morte. Em estudos com cães, foi observado um ligeiro aumento no intervalo QT corrigido em doses que resultaram em morte. Nos macacos, doses de 3,0 mg / m² e maior (aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada) resultou em hipotensão a partir de 1 hora após a administração, com progressão para a morte em 12 a 14 horas após a administração do medicamento.

Após administração duas vezes por semana de 1 mg / m² e 1,3 mg / m² doses de bortezomibe (n = 12 por cada nível de dose), a inibição máxima da atividade proteasômica 20S (em relação à linha de base) no sangue total foi observada 5 minutos após a administração do medicamento. Inibição máxima comparável da atividade proteasômica 20S foi observada entre 1 e 1,3 mg / m² doses. A inibição máxima variou de 70% a 84% e de 73% a 83% para os 1 mg / m² e 1,3 mg / m² regimes de dose, respectivamente.

Após administração intravenosa de 1 mg / m² e 1,3 mg / m² doses para 24 pacientes com mieloma múltiplo (n = 12, por cada nível de dose), as concentrações plasmáticas máximas médias de bortezomibe (Cmax) após a primeira dose (dia 1) foram de 57 e 112 ng / mL, respectivamente. Em doses subsequentes, quando administradas duas vezes por semana, as concentrações plasmáticas máximas médias observadas variaram de 67 a 106 ng / mL para 1 mg / m² dose e 89 a 120 ng / mL para os 1,3 mg / m² dose. A meia-vida média de eliminação do bortezomibe após doses múltiplas variou de 40 a 193 horas após os 1 mg / m² dose e 76 a 108 horas após os 1,3 mg / m² dose. As folgas corporais totais médias foram de 102 e 112 L / h após a primeira dose para doses de 1 mg / m² e 1,3 mg / m², respectivamente, e variou de 15 a 32 L / h após doses subsequentes para doses de 1 e 1,3 mg / m², respectivamente.

Após um bolus intravenoso ou injeção subcutânea de 1,3 mg / m² dose em pacientes (n = 14 para intravenoso, n = 17 para subcutâneo) com mieloma múltiplo, a exposição sistêmica total após administração de dose repetida (AUClast) foi equivalente para administração subcutânea e intravenosa. A Cmax após administração subcutânea (20,4 ng / mL) foi menor que a intravenosa (223 ng / mL). A taxa média geométrica do AUClast foi de 0,99 e os intervalos de confiança de 90% foram de 80,18% a 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição do bortezomibe variou de aproximadamente 498 a 1884 L / m² após administração de dose única ou repetida de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² para pacientes com mieloma múltiplo. Isso sugere que o bortezomibe se distribui amplamente aos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas humanas foi em média 83% na faixa de concentração de 100 a 1000 ng / mL

Metabolismo

In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos e isozimas do citocromo P450 expressas em cDNA humano indicam que o bortezomibe é metabolizado principalmente oxidativamente pelas enzimas do citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é menor. A principal via metabólica é a deboronação para formar 2 metabólitos deboronados que subsequentemente sofrem hidroxilação em vários metabólitos. Os metabólitos de bortezomibe desboronados são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados plasmáticos combinados de 8 pacientes aos 10 minutos e 30 minutos após a administração indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação com o medicamento original.

Eliminação

As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em humanos.

Era

Análises dos dados após a primeira dose do ciclo 1 (dia 1) em 39 pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses intravenosas de 1 mg / m²e 1,3 mg / m² mostrou que tanto a AUC quanto a Cmax normalizadas pela dose tendem a ser menores em pacientes mais jovens. Pacientes com menos de 65 anos de idade (n = 26) apresentaram AUC e Cmax média normalizada por dose 25% menor que aqueles com idade ≥ 65 anos (n = 13).

Gênero

Os valores médios da AUC e da Cmax normalizados pela dose foram comparáveis entre pacientes do sexo masculino (n = 22) e feminino (n = 17) após a primeira dose do ciclo 1 para 1 e 1,3 mg / m² doses.

Corrida

O efeito da raça na exposição ao bortezomibe não pôde ser avaliado, pois a maioria dos pacientes era caucasiana.

Compromisso hepático

O efeito da insuficiência hepática (ver Tabela 6 para definição de insuficiência hepática) na farmacocinética do bortezomibe foi avaliado em 60 pacientes com câncer em doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg / m² Quando comparado a pacientes com função hepática normal, o comprometimento hepático leve não alterou a AUC do bortezomibe normalizado por dose. No entanto, os valores médios da AUC normalizados por dose foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Recomenda-se uma dose inicial mais baixa em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser monitorados de perto.

Compromisso renal

Foi realizado um estudo farmacocinético em pacientes com vários graus de insuficiência renal que foram classificados de acordo com seus valores de depuração da creatinina (CrCl) nos seguintes grupos: Normal (CrCl ≥60 mL / min / 1,73 m², N = 12), suave (CrCl = 40-59 mL / min / 1,73 m², N = 10), Moderado (CrCl = 20-39 mL / min / 1,73 m², N = 9) e Grave (CrCl <20 mL / min / 1,73 m², N = 3). Um grupo de pacientes em diálise que foram administrados após diálise também foi incluído no estudo (N = 8). Os pacientes receberam doses intravenosas de 0,7 a 1,3 mg / m² de bortezomibe duas vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (AUC e Cmax normalizadas por dose) foi comparável entre todos os grupos.

Pediátrico

Vejo Use em populações específicas.

Citocromo P450

O bortezomibe é um inibidor deficiente do citocromo microssômico hepático humano P450 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4, com IC₅₀ valores> 30μM (> 11,5μg / mL). O bortezomibe pode inibir a atividade 2C19 (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / mL) e aumentar a exposição a medicamentos que são substratos para esta enzima. O bortezomibe não induziu as atividades do citocromo P450 3A4 e 1A2 em hepatócitos humanos cultivados primários.