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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 09.04.2022
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Cápsulas Retard, cápsulas retard forte, cápsulas de libertação retardada
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Afonilum SR em 5% de injecções de dextrose USP está indicado como adjuvante dos agonistas beta-2 selectivos inalados e dos corticosteróides administrados por via sistémica para o tratamento de exacerbações agudas dos sintomas e obstrução reversível do fluxo de ar associada à asma e outras doenças pulmonares crónicas., E. g. Enfisema e bronquite crónica.
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Informacao
A concentração Serica de teofilina no estado oficial é uma função da dose, do valor da dose e da taxa de absorção e depuração da teofilina em dada doente. Devido a diferenças individuais significativas em teofilina folga, uma dose necessária para se atingir um pico sérico de teofilina concentração no intervalo de 10-20 µg/mL varia, mas, em caso contrário, os pacientes de quatro tempo, se não existem fatores são conhecidos para alterar teofilina de liberação (e.grama., 400-1600 mg / dia em adultos < 60 anos de idade e 10-36 mg / kg / dia em crianças 1-9 anos de idade). Para uma dada população, não existe uma dose única de teofilina que força concessões séries segurança e eficácia para todos os agentes. Administração da pode mediana de teofilina necessária para que consigam uma concentração sérica terapêutica de teofilina numa dada população pode resultar em concentrações séricas de teofilina subterapêuticas uo potencialmente tóxicas em doentes individuais. Por exemplo, numa dose de 900 mg / d em adultos < 60 anos ou 22 mg / kg / d em crianças 1-9 anos, a concentração máxima de teofilina no estado de equilíbrio é < 10 mcg / mL em cerca de 30% dos doentes, 10-20 mcg / mL de em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos doentes, . uma dose de teofilina deve ser individualizada com base nas mediações da concentração máxima de teofilina para alcancar uma dose que ofereça o máximo benefício potencial com um risco mínimo de efeitos secundários.
Transitória de cafeína, como efeitos colaterais e uma excessiva concentração sérica em lenta metabolizers pode ser evitado na maioria dos pacientes iniciando com um suficientemente baixa dose e, lentamente, aumentary uma dose em pequenos passos, se ele é classificado como clinicamente indicado (ver Quadro V). Os aumentos de pode só devem ser efectuados se de uma dose anterior para bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias, de modo a que, como concentrações séricas de teofilina alcancem o novo estado estacionário. O justiça da dose deve ser feito pela média da concretização clínica de teofilina (ver cautelar, Laboratorio correio Data e administração, Quadro VI). Prestadores de cuidados de saúde devem informar aos pacientes e cuidadores para descontinuar qualquer dose que provoca efeitos colaterais, suspender a medicação até que esses sintomas tenham desaparecido, e, em seguida, continuar a terapia em um inferior, previamente tolerado, a dose (ver VAMOS DA IMAGEM).
Se os sintomas do dia estão bem controlados, não assumem efeitos secundários possíveis e não existem factores que possam alterar as necessidades posológicas (ver secção 4. 4). VAMOS DA IMAGEM correio cautelar), as realizações sírias de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para criar crescimento rápido e em investimentos anuais para todos os outros. Em dentes com doença aguda, as realizações sírias de teofilina devem ser monitoradas com interpalos freqüentes, por ex. de 24 em 24 horas.
A teofilina está mal distribuída na gordura corporal, pelo que uma dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal.
A tabela V contém o sistema de atribuição da dose de teofilina recomendado para doenças de diferentes grupos etários e circunstâncias tipo.. O quadro VI contém recomendações para justificar uma dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação destas recomendações posológicas Gerais a pessoas individuais devem ter em conta as características únicas de cada indivíduo. . De um modo geral, estas recomendações devem servir como limite superior para ajustes da dose para reduzir o risco de expectativas # adversos potencialmente graves associados a aumentos inesperados da concentração sérica de teofilina
Quadro V: início da sessão e titulação (sob a forma de teofilina anidra).*
A. crianças < 1 ano.
1. Pode vir.
- Prematuro:
- < 24 dias de idade pós-natal, 1, 0 mg / kg de 12 em 12 horas
- Crianças a tempo inteiro e criançasquenas até 52 semanas:
- dose diária total (mg) = [(0, 2 x idade em semanas) 5, 0] x (Kg peso corporal).
- até aos 26 semanas de identidade, divide uma dose em 3 quantidades iguais, que são administradas em interpalos de 8 horas. > 26 semanas de ida, dividir a dose em 4 quantidades iguais, que são administradas em intervos de 6 horas.
2. Pode Terminar.
Auxílio para manter uma concentração máxima de teofilina no estado Estadual de 5-10 mcg / ml em recém - nos e 10-15 mcg / mL em lactentes mais velhos (ver Quadro VI). Desde o tempo necessário para se atingir o estado estacionário é uma função de teofilina meia-vida, até 5 dias pode ser necessário para chegar a um estado estacionário em um bebê prematuro, enquanto que em 6 meses de idade, bebê, sem outros fatores de risco para deficiência de folga na ausência de um carregamento de dose, apenas 2-3 dias podem ser necessários. Se se obtiver uma concentração sérica de teofilina antes de se atingir um estado estacionário, uma dose de manutenção não deve ser aumentada, mesmo que a concentração sérica de teofilina seja < 10 mcg / mL.
B. crianças (1-15 anos) e adultos (16-60 anos) sem factores de ris k para diminuição da depuração.
Etapa de titulação | Crianças < 45 kg | Crianças > 45 kg e adultos |
1. Dose inicial | 12-14 mg / kg / dia divididos até ao máximo 300 mg / dia Q4-6 horas* | 300 mg / dia, divididos em intervalos de 6-8 horas* |
2. Após 3 dias, se tolerado, aumenta a dose para: | 16 mg / kg / dia divididos até um máximo de 400 mg / dia Q4-6 horas* | 400 mg / dia, divididos em intervalos de 6-8 horas* |
3. Após mais 3 dias, se tolerado, uma dose de uma para: | 20 mg/kg /dia divididos até um máximo de 600 mg / dia Q4-6 horas* | 600 mg / dia* |
Estas soluções destinam-se-se-se-se-se-se-se-se-se apenas a administração por via intravenosa.
Considerações Gerais
A concentração série de Afonilum SR no estado estatal é uma função da taxa de perfeição e da taxa de depuração de Afonilum SR no doente individual. Devido a diferenças individuais marcadas na taxa de depuração de AFONILUM SR, uma dose necessária para se atingir a concentração sérica de Afonilum SR no intervalo de 10-20 mcg / mL varia de quatro vezes em doentes de outra forma semelhantes, excepto se existirem factores conhecidos que alterem uma depuração de Afonilum SR. Para uma dada população, não existe uma dose única de Afonilum SR que a força concentrada sírias seguras e eficazes para todos os doentes. A administração da dose média de Afonilum SR necessária para que que prentendem uma terapêutica soro afonilum SR concentração em uma dada população pode resultar em um subterapêutico uo potencialmente tóxicos soro afonilum SR concentrações em pacientes individuais. uma dose de Afonilum SR deve ser individualizada com base nas medições das concentrações séricas de Afonilum SR para se atingir uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com o mínimo de risco de efeitos secundários
Se o Afonilum SR do pará, utilizado como broncodilatador agudo, o objectivo de obter uma concentração sérica terapêutica é melhor alcançado com uma dose de carga intravenosa. Devido à rápida distribuição nos fluidos corporais, uma concentração sérica (C) obtida a partir de uma dose de carga inicial (DL) está principalmente relacionada com o volume de distribuição (V), o espaço, aparentemente mente mente mente sem a qual o fármaco se difunde:
C = LD / V
Supondo um volume médio de distribuição de cerca de 0,5 L/kg (o intervalo real é de 0,3 a 0,7 L/kg), a cada dia mg/kg (peso ideal) de Afonilum SR administrado mais de 30 minutos como carregar pode resulta em um aumento médio sem soro Afonilum SR concentração de 2 mcg / mL.
Portanto, em um paciente que não recebeu afonilum SR nas últimas 24 horas, de um carregamento de dose intravenosa Afonilum SR de 4,6 mg / kg, calculado com base nenhum peso ideal e administrado mais de 30 minutos, irá produzir, em média, a um máximo de concentração sérica após a distribuição de 10 mcg / mL, com um intervalo de 6 a 16 mcg / mL após a distribuição. Se for necessária uma dose de carga nenhum doente que já recebeu AFONILUM SR, não é fiável uma estimativa da concentração sérica com base na história clínica e é indicada uma determinação imediata de fazer nível sérico.. A dose de carga poder então ser determinada do seguinte modo: :
D=(C-Medida Desejada) (V)
Em que D é a dose de carga, C é a concentração sérica de AFONILUM SR E V é o volume de distribuição. Pode presumir-se que o volume médio de distribuição é de 0, 5 L/kg e a concentração sérica desejada deve ser conservadora (por exemplo, 10 mcg/mL) para permitir a variabilidade fazer volume de distribuição. antes de receber uma concentração sérica de AFONILUM SR, não deve ser administrada nenhuma dose de carga se o doente tiver recebido Afonilum SR nas últimas 24 horas.
Uma concentração sérica obtida de 30 minutos após uma dose de carga intravenosa, quando uma distribuição estiver completa, pode ser utilizada para avaliar a necessidade e o tamanho das doses de carga subsequente, se clinicamente indicado, e para orientar uma continuação da terapêutica. Uma vez atingida uma concentrada série de 10 a 15 µg / mL, utilizando uma (s) dose (s) de carga, inicia - se uma perfusão intravenosa constante. A taxa de administração baseia-se-se-se-se nos parâmetros farmacocinéticos médicos da população e é calculada para tingir uma concentração síricaalvo de 10 mcg / mL (ver quadro V).). Por exemplo, em adultos não fumadores, iniciação de uma perfusão intravenosa constante de Afonilum SR de 0.4 mg / kg / h após completar, em média, a dose de carga de chumbo até uma concentração em estado Estadual de 10 mcg / mL, com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo das realizações séries em estado Estadual são semelhantes quando a média de tentativas (ida1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4.6 mg / kg de Afonilum SR, seguido de uma perfusão intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. Uma vez que uma depuração de Afonilum SR é altamente inter pacientes, como concentrações séricas aumentam uo diminuem se a depuração do doente para uma significativa mente diferente do valor médio da população utilizado para calcular a taxa de perfusão inicial. Assim, deve ser dada uma segunda concentração série à qual se espera uma semi-vida após o início da perfeição constante (e.grama., aproximadamente 4 horas para crianças com idades entre 1 e 9 e 8 horas para não fumadores, Ver Tabela I, para uma semi-vida esperada em populações espaço de doentes) para determinar se uma concentração se acumula nos diminui a partir da dose de pós-carregamento. Se o nível diminuir em resultado da depuração acima da média, pode ser administrada uma dose de carga adicional e / ou uma taxa de perfusão pode ser aumentada. Em contrapartida, se a segunda condição tiver sido elevada, pode assumir - se uma acumulação do termo e a taxa de perfeição deve ser reduzida antes de a concentração exceder 20 mcg / mL . . Uma amostra adicional será obtida 12 a 24 horas mais tarde para determinar se são necessários ajustes adicionais, e em seguida, em intervalos de 24 horas para ajustar às alterações se ocorrerem. Este método empresarial, baseado nos parâmetros farmacêuticos, prevê grandes flutuações na concentração energética durante a fase mais crítica da história do dente.
Em pacientes com cor pulmonar, descompensação cardíaca uo disfunção hepática, ou com o rei drogas que reduzem significativa mente afonilum SR folga (por exemplo, cimetidina), em ordem inicial afonilum SR taxa de infusão não deve exceder 17 mg/h, a menos que, como concentrações séricas podem ser monitorados em intervalos de 24 horas. Nestes doentes, podem ser necessários 5 dias antes do estado ser atingido.
Afonilum SR distribui-se mal na gordura corporal, pelo que uma dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. A tabela V contém como taxas iniciais de perfusão de AFONILUM SR, após uma dose de carga apropriada recomendada para doentes em vários grupos etários e circunstâncias clínicas. . O quadro VI apresenta recomendações para o ajuste final da dose de AFONILUM SR com base nas concentrações séricas de AFONILUM SR. a aplicação destas recomendações posológicas Gerais a pessoas individuais devem ter em conta as características do tipo único de Dada doente. . De um modo geral, estas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dose para reduzir o risco de expectativas # adversos potencialmente graves associados a aumentos inesperados da concentração sérica de AFONILUM SR.
Tabela V. taxas oficiais de perfusão AFONILUM SR após uma dose de carga apropriada.
Quadro VI. Justiça da dose Final com base na concentração série de AFONILUM SR
Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspecionados visual mente para detecção de Partes e descrição antes da Administração, se a solução e o recipiente o permitam.
Informacao
Afonilum SR (teofilina anidra cápsula) ®, tal como outros produtos de teofilina de libertação prolongada, destina-se a doentes com sintomas relativamente contínuos uo recorrentes que têm necessidade de manter os níveis séricos terapêuticos de teofilina. Não se destina a fazer com um episódio agudo de broncospasmo (associado a asma, bronquite crónica ou enfisema) . Estes requisitos de um aviso dos sintomas e devem ser tratados com uma preparação de teofilina de libertação imediata uo intra-Venosa (ou outros broncodilatadores) e não com produtos de libertação prolongada.
Os agentes que metabolizam a teofilina o ritmo normal ou lento são candidatos razoáveis para a administração de uma dose diária única com Afonilum SR (cápsula anidra teofilina) ®. Dentes que metabolizam rapidamente a teofilina (e.grama. jovens, fumadores e alguns adultos não fumadores) e que apresentem sintomas repetidos no final de um intervalo posológico requerem um aumento, como doses administradas uma vez por dia ou, de preferência, são provavelmente melhor controlados com um esquema posológico de duas tomas diárias. Os doentes que necessitem de doses diárias aumentadas têm maior probabilidade de apresentar diferenças mínimas de pico relativamente grandes e podem ser candidatos à administração de duas doses diárias com Afonilum SR (cápsula aquosa de teofilina).)
Os doentes devem ser instruídos a tomar este medicamento aproximadamente à mesma hora todas as manhãs e a não exceder a dose prescrita.
Estudos recentes sugerem que a posologia dos produtos da teofilina com libertação prolongada à noite (após o jantar) leva para concentrações séricas de teofilina que não são idênticas às registadas durante, como horas de vigília e podem ser caracterizadas por níveis mínimos iniciais e tardios do Pico. Isto parece mais independente de o medicamento ser administrado como um medicamento com libertação imediata, libertação prolongada ou administração intra-Venosa.. Para evitar este fenómeno, se forem prescritas duas doses por dia, recomenda-se administrar a segunda dose 10 a 12 horas após a dose da manhã e antes do jantar.
Os alimentos e uma postura, juntamente com alterações associadas ao ritmo circadiano, podem influenciar a taxa de absorção e/ou depuração da teofilina a partir de formas de libertação prolongada administradas à noite. Uma relação exacta destes e de outros factores com as realizações sírias nocturnas e o significado clínico destes resultados requeriam um estudo adicional. Assim, não se recomenda que
Afonilum SR (cápsula anidra teofilina) ® (quando utilizado como medicamento uma vez por dia) pode ser administrado à noite.
Pacientes que necessitam de uma relação elevada da dose de teofilina (I. é., uma pode igual uo maior que 900 mg 13 mg/kg, o que for menor) ® não devem tomar afonilum SR (teofilina anidra cápsula) menos de 1 hora antes de uma refeição rica em gordura, pois isso pode levar a um aumento significativo nenhum pico dos níveis séricos e a extensão de absorção de teofilina comparado com a administração em jejum estado (ver Precauções, Interações Alimentares medicamentosas).
A concentração Serica de teofilina no estado oficial é uma função da dose, do valor da dose e da taxa de absorção e depuração da teofilina em dada doente. Devido a diferenças individuais significativas em teofilina folga, uma dose necessária para se atingir um pico sérico de teofilina concentração no intervalo de 10-20 µg/mL varia, mas, em caso contrário, os pacientes de quatro tempo, se não existem fatores são conhecidos para alterar teofilina de liberação (e.grama., 400-1600 mg / dia em adultos < 60 anos de idade e 10-36 mg / kg / dia em crianças 1-9 anos de idade). Para uma dada população, não existe uma dose única de teofilina que força concessões séries segurança e eficácia para todos os agentes. Administração da pode mediana de teofilina necessária para que que prentendem uma concentração sérica terapêutica de teofilina numa dada população pode resultar em concentrações séricas de teofilina subterapêuticas uo potencialmente tóxicas em doentes individuais. Por exemplo, numa dose de 900 mg / dia em adultos < 60 anos ou 22 mg / kg / dia em crianças 1-9 anos, a concentração máxima de teofilina no estado de equilíbrio é < 10 mcg / mL em cerca de 30% dos doentes, 10-20 mcg / mL de em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos doentes, . uma dose de teofilina deve ser individualizada com base nas mediações da concentração máxima de teofilina para alcancar uma dose que proporcional um benefício máximo potencial com um risco mínimo de efeitos secundários
Podem ser evitados efeitos secundários transitórios fazer tipo da cafeína e concentrações séricas excessivas nos metabolizadores lentos na maioria dos doentes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose em pequenos passos, se esta for classificada como clinicamente indicada (Ver Tabela V).). Os aumentos de pode só devem ser efectuados se de uma dose anterior para bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias, de modo a que, como concentrações séricas de teofilina alcancem o novo estado estacionário. O ajuste da Dose deve ser feito pela medição da concentração sérica de teofilina (ver precauções, testes laboratoriais, Posologia e administração, quadro VI).). Os prestadores de cuidados de saúde devem dar instruções aos doentes e aos prestadores de cuidados de saúde para interromperem qualquer dosagem que causa o menu de filtros secundários, suspenderem uma medicação até estes sintomas desaparecerem e, em seguida, continuarem a uma terapêutica com uma dose mais baixa e previa mente tolerada (ver advertências)
Se os sintomas do doente estão bem controlados, não ocorrem o menu de filtros secundários óbvios e nenhum dos factores que intervêm pode alterar como necessidades posológicas (ver advertências e precauções), com as concentrações séricas de teofilina devem ser monitorizadas em intervalos de 6 meses para crianças em crescimento rápido e em intervalos anuais para todos os outros. Em dentes com doença aguda, as realizações sírias de teofilina devem ser monitoradas com interpalos freqüentes, por ex. de 24 em 24 horas.
Teofilina está mal distribuída na gordura corporal, pelo que uma dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. A tabela V contém o sistema de atribuição da dose de teofilina recomendado para diferentes grupos etários e em circunstâncias tipo. O quadro VI contém recomendações para justificar uma dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. a aplicação destas recomendações posológicas Gerais a pessoas individuais devem ter em conta as características do tipo único de Dada doente. . De um modo geral, estas recomendações devem servir como limite superior para ajustes da dose para reduzir o risco de expectativas # adversos potencialmente graves associados a aumentos inesperados da concentração sérica de teofilina
Quadro V. início da sessão e titulação (sob a forma de teofilina anidra).*
B. doentes com factores de risco para a diminuição da prestação, idos (>60 anos) e aqueles nos quais não é possível monitorizar as realizações sírias de teofilina:
Em crianças com idades compreendidas entre os 12 e os 15 anos, uma caixa de final de teofilina não deve exceder 16 mg/kg/dia até um máximo de 400 mg/dia se existirem factores de risco para uma redução da depuração da teofilina (ver advertências) ou se não for possível monitorizar como concentrações séricas de teofilina.
Com adolescentes
* Os doentes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por necessidades de dose acima da média, devem receber uma dose mais pequena mais frequentemente antes da dose seguinte para prevenir sintomas de ruptura resultantes de baixas concentrações não Vale. Uma fórmula de libertação lenta absorve a redução da forma fiável como flutuações e permite interpelos de dosagem mais longos.
Quadro VI Justiça da Dose de acordo com a concretização série de teofilina.
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Afonilum SR Elixir está contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade à teofilina ou a outros componentes do medicamento.
Afonilum SR em 5% de injecções de dextrose USP está contra-indicado em dentes com ante-cedentes de hibersensibilidad à SR de Afonilum ou a outros componentes do medicamento.
as soluções conto dextrose podem estar contra-indicadas em doentes com alergia considerada ao milhão ou produtos à base de milhão.
Afonilum SR (teofilina cápsula anidra) ® está contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade à teofilina ou a outros componentes do medicamento.
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MOSTRAR OS AVISOS
Doença Concomitante
Teofilina deve ser utilizada com extrema precaução em doentes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da situação concomitante:
Úlcera activa
Convulsao
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias))
Estados Que Reduzam A Depuração Da Teofilina
Existem várias causas que permitem identificar para uma redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total
se estes factores de risco não são suficientes para reduzir adequadamente, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina.maximo.G. carbamazepina, rifampicina).
(versao cautelar: INTERACCAO, Quadro II).
Se estes presentes ou sintomas de toxicidade teofilina
Se um doente que recebe teofilina desenvolver náuseas uo vómitos, especialmente vómitos repetitivos, ou outros sinais uo sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (embora possa suspeitar-se de outra causa), devem ser retiradas doses adicionais de teofilina e a concentração de asperum-teofilina deve ser medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar uma dosagem que provoca efeitos colaterais e a reter como doses subsequentes, até que os sintomas tenham desaparecido, momento em que o médico pode instruir o paciente a retomar uma droga em uma dose mais baixa (ver Data e administração, Orientações posológicas, Quadro VI).
Aumentos Da Can
Um aumento da dose de teofilina não deve ser em resposta a um agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crónica, uma vez que um teofilina proporciona poucos dos dos benefícios adicionais para agonistas beta-selectivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nestas circunstâncias e aumenta o risco de efeitos secundários. Deve medir-se uma concentração máxima de teofilina nenhum estado estacionário antes de aumentar a dose em resposta a sintomas químicos persistentes, para determinar se um aumento da dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base numa baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi obtida numa altura apropriada em relação à dose e se o doente cumpriu o regime prescrito (ver cautelar, Laboratorio).
Uma vez que a taxa de depuração da teofilina pode ser de caixa (ou seja, como concentrações séricas nenhum estado estacionário pato dependem de como podem aumentar desproporcionadamente em relação ao aumento da dose), um aumento da dose de banda a banda baseado numa medição subterapêutica da concentração sérica deve ser prudente. De um modo geral, limitar o aumento da dose de uma cerca de 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo e não intencional da concentração sérica de teofilina (ver secção 4. 4). Data e administração, Quadro VI).
cautelar
geral
O exame cuidadoso a várias drogas interagindo e condições fisiológicas que podem alterar a teofilina desembaraço e requerem ajuste da dose deve ser tomada antes de iniciar a teofilina terapia", antes de aumentar a dose de teofilina, e durante os cuidados de acompanhamento (ver VAMOS DA IMAGEM). Uma dose de teofilina selecionados no início da terapia deve ser baixo, e, se tolerado, aumentou lentamente ao longo de um período de uma semana uo mais, com um possível final a ser monitorizados para séricos de teofilina concentrações e a resposta clínica fazer o paciente (ver Data e administração, Quadro V).
Monitorização das concentrações séricas de teofilina
As medidas da concretização série de televisão estão disponíveis e devem ser utilizadas para determinar se a posologia é adequada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida do seguinte modo::
- No início da terapia para controlar o justo final da dose após a titularidade.
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração é subterapeutica num doente que continua a ser sintomática.
- Sempre que estão presentes ou sintomas de toxicidade teofilina.
- Sempre que se verificar uma nova doença, é afectado uo Inter Rompido ao agravamento de uma doença crónica uó uma alteração do regime de tratamento do doente que possa alterar a depuração da teofilina (p. ex. febre > 102 ° F mantida durante ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos enumerados na Tabela II).
Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento da concentração máxima esperada de teofilina, 1-2 horas após a dose no estado Diário. Na maioria dos doentes, o estado estacionário é atingido após 3 dias, se não foram administradas doses, não foram adicionadas doses adicionais e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. . Por concentração (I.correio. no final do intervalo posológico) não fornece qualquer informação útil adicional e pode conduzir a um aumento inadequado da caixa, uma vez que a concentração sérica máxima de teofilina numa formulação de libertação imediata pode ser duas uo mais vezes superior à concentração mínimos. Se uma amostra de soro for colhida mais de duas horas após a tomada, os resultados devem ser interpretados com precaução, uma vez que a concentração pode não reflectir uma concentração máxima. Se, por outro lado, existirem sinais uo sintomas de toxicidade teofilina, uma amostra de soro deve ser obtida o mais rapidamente possível, analisada imediatamente e o resultado imediatamente comunicado ao médico. Nos dias em que se suspeita de diminuição da ligação às proteinas séries (e.grama. Durante o terceiro trimestre da gravidez), deve medir-se a concentração de teofilina não ligada e ajostar - se a dose para alcancar uma concentração de 6-12 mcg / mL não ligada
As realizações de saliva da teofilina não podem ser utilizadas de forma eficaz para o efeito da dose Sem técnicas especiais.
Efeitos nos testes laboratórios
Como resultado de seus menu de filtro farmacológicos, teofilina aumenta plasmáticas de glicose (de uma média de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de uma média de 4 mg/dl 6 mg/dl), os ácidos graxos livres (a partir de uma média de 451 µeq/l, 800 µeq/l), colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg/dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg/dl), HDL/LDL Relação (de uma média de 0.5 a 0.7) e excreção de cortisol livre na urina (de 44 a 63 mcg / 24 h). Teofilina em concentrações séricas dentro do intervalo 10-20 mcg / mL pode também diminuir temporariamente como concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina) ). O significativo conjunto destas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em dentes individuais.
Carcinogénese, mutagénese e diminuição fertilidade da
Foram realizados estudos de carcinogénese a longo prazo em ratinhos (doses orais de 30-150 mg/kg) e ratos (doses orais de 5-75 mg/kg). Os resultados estão pendentes.
Teofilina foi descoberta em Ames salmonella, in vivo correio in vitro Foram estudadas sistemas de ensino de citogenética, micronúcleos e ovários de hamster chinês, não tendo sido provado que sejam genotóxicos.
Num estudo de reprodução contínua de 14 semanas, a teofilina diminuida, gerido Strada a pares de acordo de b6c3f1 - Ratos em doses orais de 120, 270 e 500 mg/kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m2), os fertilidade, o que é evidenciado por uma diminuição nenhum número de viver filhotes por ninhada, uma diminuição nenhum número médio de crias por férteis par e um aumento no tempo de gestação, em dose alta, bem como uma diminuição na proporção de viver filhotes em média e alta, pode.
Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos ratos de ratos de f344 e ratinhos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2, 0 vezes uma dose de mg/m2 nenhum ser humano). Com a dose elevada, observação - se Toxicidade estatística em duas como espécies, incluindo uma diminuição do peso testicular.
Gravidez
Categoria C: Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres gráficas. Além disso, não existem estudos de teratogenidade em não roedores (por exemplo, coelos). A teofilina não mostrou ser teratogênico em CD-1 de ratos em doses orais de até 400 mg/kg, aproximadamente 2.0 vezes uma humana mg/m-com base de caixa, ou em CD-1 de ratos em doses orais de até 260 mg/kg, cerca de 3,0 vezes o recomendado humanos mg/m2 uma banda como a banda baseado possível. Numa dose de 220 mg / kg, observação se embriotoxicidade sem toxicidade materna em ratos.
mae
Teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritação ou outros pecados de toxicidade ligeira em lactentes. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração terrestre. É provável que um lactente que tome um litro de leite materno conto 10-20 µg/mL de teofilina por dia 10-20 mg de teofilina por dia. São improvisados efeitos secundários graves no lactente, a não ser que a mãe tenha concentrada de teofilina.
Uso pediátrico
Teofilina é segura e eficaz nas indicações aprovadas em doentes pediátricos (ver Indicações e aplicação). Uma dose de manutenção da teofilina deve ser seleccionada com precaução em doentes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina varia muito entre os intervalos etários, desde recém-nascidos até adolescentes (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA, Quadro I, MOSTRAR OS AVISOS correio Data e administração, Quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas de teofilina em lactentes com menos de um ano de idade, é necessária especial atenção na selecção da dose e monitorização frequente das concentrações séricas de teofilina quando esta é prescrita a doentes pediátricos neste grupo etário.
Aplicação Geriátrica
Os doentes idosos apresentam um risco significativa mente mais elevado de toxicidade grave da teofilina do que os doentes mais jovens, devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. Uma dedução da teofilina é reduzida em dias com mais de 60 anos de idade, resultando num aumento, as concentrações séricas de teofilina em resposta a uma dose de teofilina. Nos idos, a ligação às proteinas pode ser reduzida, resultando numa proporção superior da concentração série total de teofilina na forma farmacologicamente activa não ligada. Os dentes mais velhos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina, mesmo após terem sido alterados, do que os dentes mais jovens. Por estes motivos, uma dose diária máxima de teofilina em doentes com mais de 60 anos de idade não deve normalmente exceder 400 mg/dia, a menos que o doente continue a ser sintomático e que a concentração sérica máxima de teofilina nenhum estado estacionário seja < 10 mcg/mL (ver secção 4. 4). Dados e aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com precaução em dentes idos.
MOSTRAR OS AVISOS
Doença Concomitante
Afonilum SR deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da patologia concomitante.:
Úlcera activa convulsões arritmias cardíacas (sem bradiarritmias))
Estados que reduzem a depuração de AFONILUM SR
Existem varias causas facilmenteidenticáveis para a diminuição da prestação de AFONILUM SR. se a taxa de perfusão não for adequadamente reduzida na presença destes factores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal para Afonilum SR. os dos dos benefícios e riscos da utilização de Afonilum SR e a necessidade de uma monitorização mais intensiva das concentrações séricas de Afonilum SR em doentes com os seguintes factores de risco devem ser cuidadosamente considerados:
Idade
Recém-nascidos (prematuros e prematuros) com menos de 1 ano de idada ( > 60 anos))
Doenças concomitantes
Edema pulmonar agudo insuficiência cardíaca congestiva febre Cor-pulmonar, ≥ 102° F durante 24 horas uo mais, ou aumentos de temperatura mais baixos durante períodos mais longos hipotiroidismo doença hepática, cirrose, hepatite aguda redução da função renal em lactentes < de 3 meses sepse, com falência multi-orgânica mudaram
Cessacao
Interaccao
Adicionar um fármaco que inibe o metabolismo de Afonilum SR (E. g. Cimetidina, eritromicina, tacrina) ou para um cármaco administrado concomitantemente que promova o metabolismo da SR Afonilum. (E. g. Carbamazepina, rifampicina). (Versao PRECAUÇÕES: INTERVENÇÕES MÉDICAS, Quadro II.)
Se estiver presentes ou sintomas de toxicidade Afonilum SR
Se um doente em tratamento com Afonilum SR desenvolver náuseas uo vómitos, especialmente vómitos repetitivos, ou outros sinais uo sintomas consistentes com toxicidade para Afonilum SR (embora possa suspeitar-se de outra causa), a perfusão intravenosa deve ser interrompida e a concentração sérica de Afonilum SR deve ser medida imediatamente.
Aumentos Da Can
Um aumento da dose de SR intravenoso de Afonilum não deve ser em resposta à exacerbação aguda dos sintomas, a menos que uma concentração sérica de AFONILUM SR nenhum estado estacionário seja < 10 mcg/mL.
Uma vez que a taxa de depuração de Afonilum SR pode ser dependente da dose (I. E. como realizações sírias nenhum estado Oficial podem aumentar significativamente em relação ao aumento da dose), um aumento da dose calculado numa média da concentração geográfica deve ser conservador. De um modo geral, limitar a taxa de perfusão de uma cerca de 25% da taxa de perfusão anterior reduz o risco de um aumento excessivo e não intencional da concentração sérica de AFONILUM SR (ver Posologia e administração, quadro VI).
Como soluções contendo dextrose sem electrólitos não devem ser administradas simultaneamente com sangue através do mesmo conjunto de perfusão devido à possibilidade de aglomeração de eritrócitos.
A administração intravenosa destas soluções pode levar a uma sobrecarga de fluidos, o que leva à diluição das concentrações séricas de electrólitos, sobre-hidratação, Estados congestionados uo edema pulmonar.
Uma vez que as quantidades destinam animais são titulares até resposta (ver secção 4. 4). Data e administração), nenhum adiposo para AFONILUM SR deve ser preparado em 5% Dextrose injectável USP.
cautelar
geral
O exame cuidadoso a várias drogas interagindo e condições fisiológicas que podem alterar Afonilum SR desembaraço e requerem ajuste da dose deve ser tomada antes de iniciar Afonilum SR terapia e antes de aumentar a dose de Afonilum SR (ver VAMOS DA IMAGEM).
Monitorização das concentrações séricas de AFONILUM SR
Como mediações da concretização série de Afonilum SR estado indirectamente disponíveis e devem ser utilizadas para determinar se uma dose é apropriada. Em particular, a concentração série de AFONILUM SR deve ser medida da seguinte forma::
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração é subterapeutica num doente que continua a ser sintomática.
- Sempre que estão presentes ou sintomas de toxicidade AFONILUM SR.
- Sempre que houver uma nova doença, um agravamento de uma doença concomitante ou uma alteração no regime de tratamento do do doente que pode alterar a depuração de AFONILUM SR (P. ex., - Febre > 102 ° F mantida durante ≥ 24 horas, hepatite ou cármacos Quadro II são viciados ou descartados).
Em pacientes que não receberam afonilum SR nas últimas 24 horas, uma concentração sérica deve ser medido a 30 minutos após a conclusão fazer intra-Venosa dose de carga para determinar se uma concentração sérica < 10 mcg / mL, indicando a necessidade de um adicional de carregamento de caixa ou > 20 mcg / mL, indicando a necessidade de atrasar o início da constante de infusão IV. Uma vez iniciada a perfusão, deve se puede hacer EN-se uma segunda medição após uma semi-vida esperada. (e) ser realizado.g., aproximadamente 4 horas em campanhas dos 1 aos 9 anos de identidade e 8 horas em adultos não fumadores, ver Quadro I para a semi-vida esperada em populações adicionais de doentes). A segunda média deve ser comparada com a primeira, para determinar a direcção em que a concentração se altera. A taxa de execução, pode ser ajustada antes de se atingir o estado estatal para evitar que se encontre uma concentração excessiva uo subterapeutica de SR de Afonilo.
Se um doente tiver recebido uma re de Afonilum nas últimas 24 horas, uma concentração sérica deve ser medida antes da administração de uma dose de carga intravenosa para assegurar que esta é Segura. Se não for administrada dose de carga (I. E., a concentração sérica de AFONILUM SR é ≥ 10 mcg / mL), deve obter-se uma segunda medição da mesma forma na altura apropriada após o início da perfusão intravenosa. Se, por outro lado, estiver indicada uma dose de carga (ver Data e administração para orientação na escolha da dose de carga apropriada), após uma dose de carga, deve ser dada uma segunda amostra de sangue e uma terceira amostra uma semi-vida esperada após o início da perfusão constante para determinar a direcção na qual a concentração sérica se alterou..
Uma vez concluídos os procedimentos acima referidos relacionados com o início da perfusão intravenosa de Afonilum SR, devem ser obtidas amostras de soro subsequentes para determinar uma concentração de Afonilum SR durante a perfusão, em intervalos de 24 horas. A taxa de perfusão de AFONILUM SR deve ser aumentada ou diminuída de acordo com os níveis sírios de SR de Afonilum.
Se estiverem apresenta sinais uo sintomas de toxicidade de AFONILUM SR, uma perfusão intravenosa deve ser interrompida e deve ser obtida uma amostra de soro para a concentração de Afonilum SR o mais rapidamente possível, analisada imediatamente e o resultado comunicado ao clínico imediatamente. Em dias suspeitos de redução da ligação às proteinas séries (E. g. Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre da gravidez), a concentração de AFONILUM SR não ligado deve ser medida e a dose ajustada para atender uma concentração de 6-12 mcg/mL não ligado.
As realizações de saliva de AFONILUM SR não podem ser utilizadas de forma eficaz para o efeito da dose Sem técnicas especiais.
Uma avaliação clínica e como determinações laboratoriais periódicas são necessárias para monitorizar as alterações não equilíbrio dos fluidos, como concentrações electrolíticas e o equilíbrio ácido-base durante a terapêutica prolongada uo sempre que a condição do doente justifique essa avaliação.
Não utilize um recipiente de plástico em ligação em série.
Se a administração for controlada por um dispositivo de bomba, deve ter-se o cuidado de can a acção de bomba antes de o destinatário estar seco ou de outubro uma igreja de ar.
Estas soluções destinadas-se a administração intravenosa utilizando equipamento esteril. Recomenda-se a substituição do dispositivo intravenoso pelo menos de 24 em 24 horas.
Utilizar apenas se a solução estiver limitada e os destinos e selos estiver intactos.
Efeitos nos testes laboratórios
Devido aos seus efeitos farmacológicos, Afonilum SR aumenta a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% para 98 mg%), ácido úrico( de uma média de 4 mg / dl para 6 mg / dl), ácidos gordos livres( de uma média de 451 [Correio]q / l a 800 [Correio]p/L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg/dl), HDL (de uma média de 36 mg/dl), até 50 mg/DL), HDL / LDL relação (de uma média de 0,5 a 0,7), e de cortisol livre urinário excreção na urina (a partir de 44 a 63 mcg / 24 h). Afonilum SR em concentrações séricas dentro do intervalo 10-20 mcg / mL pode também diminuir temporariamente como concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de AFONILUM SR). O significado clínico destas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial benefício terapêutico da SR de Afonilum em cada doente.
Carcinogénese, mutagénese e diminuição fertilidade da
Foram realizados estudos de carcinogénese a longo prazo em ratinhos (doses orais de 30-150 mg/kg) e ratos (doses orais de 5-75 mg/kg). Os resultados estão pendentes. Afonilum SR foi descoberto em Ames salmonella, in vivo correio in vitro Foram estudadas sistemas de ensino de citogenética, micronúcleos e ovários de hamster chinês, não tendo sido provado que sejam genotóxicos.
Num estudo de reprodução contínua de 14 semanas, os pares de rap de Afonilum SR de ratinhos B6C3F1 com doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (ac.0-3.0 vezes a dose humana em mg / m2 de base), deficiência de fertilidade, o que é evidenciado por uma diminuição nenhum número de viver filhotes por ninhada, uma diminuição nenhum número médio de crias por férteis casal e um aumento no tempo de gestação, em dose alta, bem como uma diminuição na proporção de filhotes nascidos vivos em média e alta podem. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, foi administrado Afonilum SR f344 ratos e b6c3f1 ratinhos com doses orais de 40-300 mg / kg (ca.0 vira uma dose humana baseada em mg / m2). Com a dose elevada, observação-se Toxicidade estatística em zonas como espécies, incluindo uma diminuição do peso testicular
Gravidez
CATEGORIA C: Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres gráficas. Além disso, não existem estudos de teratogenidade em não roedores. (E. g. Sr. Coelho). Afonilum SR não foi teratogênico em CD-1 de ratos em doses orais de até 400 mg/kg, aproximadamente 2.0 vezes a dose humana baseada em mg/m2, ou em CD - 1 de ratos em doses orais de até 260 mg/kg, cerca de 3,0 vezes a dose humana recomendada, baseada em mg/m2. Numa dose de 220 mg / kg, observação se embriotoxicidade sem toxicidade materna em ratos.
mae
Afonilum SR é excretado no leite materno e pode causar irritação ou outros pecados de toxicidade ligeira em lactentes. A concentração de Afonilum SR no leite materno corresponde aproximadamente à concentração série humana. É provável que um lactente que tome um litro de leite materno conto 10-20 µg/mL de AFONILUM SR por dia receba 10-20 mg de Afonilum SR por dia. São improvisados resultaram secundários graves no lactente, a menos que a mãe tenha concentrada de AFONILUM SR.
Uso pediátrico
Afonilum SR é seguro e eficaz para as indicações aprovadas em doentes pediátricos (ver Indicações e aplicação). A taxa de perfusão constante de SR intravenoso de Afonilum deve ser seleccionada com precaução em doentes pediátricos, uma vez que uma taxa de depuração de SR de Afonilum varia muito entre os intervalos etários, desde recém-nascidos até adolescentes (ver secção 4. 4). Farmacêutica clínica, Tabela I, notas, correio Posologia e administração, quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas de AFONILUM SR em doentes pediátricos com menos de um ano de idade, é necessário prestar especial atenção à selecção da dose e à monitorização frequente das concentrações séricas de AFONILUM SR, ao prescrever AFONILUM SR uma doentes pediátricos neste grupo etário.
Aplicação Geriátrica
Os doentes idosos apresentam um risco significativa mente mais elevado de toxicidade grave com afonilum SR do que os doentes mais jovens, devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. Uma depuração de Afonilum SR é reduzida em doentes com mais de 60 anos de idade, resultando num aumento das concentrações séricas de afonilum SR em resposta a uma dada taxa de perfusão de Afonilum SR. A ligação às proteínas pode ser reduzida nos idosos, resultando numa maior proporção da concentração sérica total de AFONILUM SR na forma farmacologicamente activa não ligada à à. . Os doentes mais velhos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da RE de Afonilum, mesmo após sobredosagem crónica, do que os doentes mais jovens. Por estas razões, a taxa máxima de perfusão de Afonilum SR em doentes com mais de 60 anos de idade não deve normalmente exceder 17 mg / h, a menos que o doente permaneça sintomático e a concentração sérica de AFONILUM SR nenhum estado estacionário seja < 10 mcg / mL (ver Dados e aplicação). A velocidade de perfuração de Afonilum SR superior a 17 mg / h deve ser prescrita com precaução em dias ido.
MOSTRAR OS AVISOS
Doença Concomitante
Teofilina deve ser utilizada com extrema precaução em doentes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da situação concomitante:
Úlcera activa
Convulsao
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias))
Estados que reduzam a depuração da teofilina
Existem várias causas que permitem identificar para uma redução da depuração da teofilina. se a dose diária total não for adequadamente reduzida na presença destes factores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencial fatal da teofilina. os dos dos benefícios e riscos da utilização de teofilina e a necessidade de monitorização mais intensiva das concentrações séricas de teofilina em doentes com os seguintes factores de risco devem ser cuidadosamente considerados:
Idade
Recém-nascidos (termo e prematuro))
Crianças < 1 ano
Pessoas idosas (>60 anos)
Doenças concomitantes
Edema Pulmonar Agudo
Insuficiência cardíaca congestiva, Cor-pulmonale
Febre,
Hipotiroidismo
Doença hepática, cirrose, hepatite aguda
Função renal redutida em lactentes com < 3 meses de idade
Sépsis com também porque a multi-orgânica do blog
Choque
Cessacao
Interaccao
Adicionar um fármaco que inibe o Central to the metabolism da teofilina(p. ex., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interromper um fármaco administrado concomitantemente que promove o metabolismo da teofilina (p. ex., carbamazepina, rifampina). (versao Precauções: intervenções médicas, Tabela II).
Se estes presentes ou sintomas de toxicidade teofilina
Se paciente que encontra-se recebendo o teofilina valorizar náuseas uo vómitos, especialmente repetitivo vómitos, ou outros Sinai uo sintomas compatíveis com a toxicidade da teofilina (embora outra causa pode ser suspeita), doses adicionais de teofilina deve ser retido e séricos de teofilina concentração medido imediata mente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar qualquer dose que provoca efeitos colaterais e a reter como doses subsequentes, até que os sintomas tenham desaparecido, momento em que o médico pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver Posologia e administração, directivas relativas à posologia, quadro VI).
Aumentos Da Can
Um aumento da dose de teofilina não deve ser em resposta a um agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crónica, uma vez que, nestas circunstâncias, um teofilina tem poucos dos dos benefícios adicionais para a beta inalada.2 - fornece agonistas selectivos e corticosteróides administrados sistematicamente e aumenta o risco de efeitos secundários. Deve medir-se uma concentração máxima de teofilina nenhum estado avançado antes de aumentar a dose em resposta a sintomas químicos persistentes, para determinar se é seguro a um aumento da dose. Antes de aumentar a dose de teofilina com base numa baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi obtida numa altura apropriada em relação à dose e se o doente cumpriu o regime prescrito (ver Precauções, testes laboratoriais).
Uma vez que a taxa de depuração da teofilina pode ser de caixa (ou seja, como concentrações séricas nenhum estado estacionário pato dependem de como podem aumentar desproporcionadamente em relação ao aumento da dose), um aumento da dose de banda a banda baseado numa medição subterapêutica da concentração sérica deve ser prudente. De um modo geral, limitar o aumento da dose de uma cerca de 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo e não intencional da concentração sérica de teofilina (ver secção 4. 4). Posologia e administração, quadro VI).
cautelar
geral
O exame cuidadoso a várias drogas interagindo e condições fisiológicas que podem alterar a teofilina desembaraço e requerem ajuste da dose deve ser tomada antes de iniciar a teofilina terapia", antes de aumentar a dose de teofilina, e durante os cuidados de acompanhamento (ver VAMOS DA IMAGEM). Uma dose de teofilina seleccionada no início do tratamento deve ser baixa e, se for tolerada, aumentar temporariamente durante um período de uma semana ou mais, sendo a box final monitorada relativamente às presentes séries de televisão e à resposta clínica do doente (ver secção 4. 4). Posologia e administração, quadro V).
Monitorização das concentrações séricas de teofilina
As medidas da concretização série de televisão estão disponíveis e devem ser utilizadas para determinar se a posologia é adequada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida do seguinte modo::
- No início da terapia para controlar o justo final da dose após a titularidade.
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração é subterapeutica num doente que continua a ser sintomática.
- Sempre que estão presentes ou sintomas de toxicidade teofilina.
- Sempre que se verificar uma nova doença, é afectado uo Inter Rompido ao agravamento de uma doença crónica uó uma alteração do regime de tratamento do doente que possa alterar a depuração da teofilina (p. ex. febre > 102 ° F mantida durante ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos enumerados na Tabela II).
Para orientar um aumento da dose, uma amostra de sangue deve ser obtida no momento da concentração máxima esperança de teofilina, 12 horas após uma dose de estado estacionário (o intervalo de concentração máxima esperança de teofilina situação-se entre 5 a 15 mcg / mL). Na maioria dos doentes, o estado estacionário é atingido após 3 dias, se não foram administradas doses, não foram adicionadas doses adicionais e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. . Por concentração (I.correio. no final do intervalo posológico) não fornece qualquer informação útil adicional e pode conduzir a um aumento inadequado da caixa, uma vez que a concentração sérica máxima de teofilina numa formulação de libertação prolongada pode ser duas uo mais vezes superior à concentração mínimos. Se uma amostra de soro for colhida mais uo menos de doze (12) horas após a dose, os resultados devem ser interpretados com precaução, uma vez que a concentração pode não reflectir uma concentração máxima. Em contrapartida, em caso de Sinais uo sintomas de toxicidade teofilina, uma amostra de soro deve ser obtida o mais rapidamente possível, analisada imediatamente e o resultado imediatamente comunicado ao médico. Nos dias em que se suspeita de diminuição da ligação às proteinas séries (e.grama. Mulheres durante o terceiro trimestre da gravidez), uma concentração de teofilina não deve ser ligada à à medida e a dose ajustada de modo a se atingir uma concentração de 6 a 12 mcg / mL de Saliva como concentrações de teofilina não podem ser utilizadas de forma fiável para ajustar a dose Sem técnicas especiais
Efeitos nos testes laboratórios
Devido aos seus menu de filtro farmacológicos para teofilina aumenta a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% para 98 mg%), o ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL para 6 mg / dL), os ácidos gordos livres( de uma média de 451
Carcinogénese, mutagénese e diminuição fertilidade da
Foram realizados estudos de carcinogénese a longo prazo em ratinhos (doses orais de 30-150 mg/kg) e ratos (doses orais de 5-75 mg/kg). Os resultados estão pendentes.
Teofilina foi descoberta em Ames salmonella, in vivo correio in vitro Foram estudadas sistemas de ensino de citogenética, micronúcleos e ovários de hamster chinês, não tendo sido provado que sejam genotóxicos.
Num estudo de redução de 14 semanas, os pares de teofilina do tratamento de ratos B6C3F1 com doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aprox..0-3. 0 visa uma dose humana para mg / m2 - base) fertilidade afectada, que é demonstrado por uma diminuição nenhum número de cachorros vivo por ninhada, uma diminuição nenhum número médio de ninhadas por casal fértil e um aumento da gestação na dose elevada, bem como uma diminuição na proporção de cachorros nascidos vivos na dose média e alta.. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e ratinhos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox..0 visa uma dose humana em mg / m2 basear). Com a dose elevada, observação - se Toxicidade estatística em duas como espécies, incluindo uma diminuição do peso testicular.
Gravidez
Categoria C
Em estudos nos quais ratinhos, ratos e coelhos grávidas foram tratados durante a organogénese, a teofilina produziu o menu Filtro teratógenos.
Em estudos com ratinhos, uma dose intraperitoneal única igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos com uma mg / m2 - base) durante a organogénese para fissurar palato e anomalias digitais. Mikromelie, micrognatia, pé-de-bico, hematoma subcutâneo, palpebras abertas e embrioletalidade foram observados em doses de aproximadamente 2 vezes superiores à dose oral máxima recomendada para adultos com uma mg / m2 base de quantificação.
Num estudo com ratos tratados desde a criação até à organogénese, foi observada uma dose oral de 150 mg/kg/dia (aproximadamente o dobro da dose oral máxima recomendada para adultos com mg/m).2 - uma anomalia digital. Foi observada embrioletalia numa tomada de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m).2 - Bazar).
Num estudo em que foram administradas fêmeas grávidas durante a organogénese, uma dose intra-Venosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos com mg / m2 - base), que causou a morte de uma coelha e sinais clínicos em outras fissuras palato e era embrioletal. Doses de 15 mg / kg / dia (menos do que uma dose oral máxima recomendada para adultos até mg / m2 - base) aumentou a frequência de flutuações esqueléticas.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres gráficas. Teofilina só deve ser utilizada durante a gravidez se o potencial benefício justificado o potencial risco para o feto.
mae
Teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritação ou outros pecados de toxicidade ligeira em lactentes. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração terrestre. É provável que um lactente que tome um litro de leite materno conto 10-20 µg/mL de teofilina por dia 10-20 mg de teofilina por dia. São improvisados efeitos secundários graves no lactente, a não ser que a mãe tenha concentrada de teofilina.
Uso pediátrico
Teofilina é segura e eficaz nas indicações aprovadas em doentes pediátricos (ver INDICACAO). Uma dose de manutenção da teofilina deve ser seleccionada com precaução em doentes pediátricos, uma vez que a depuração da teofilina varia muito entre os intervalos etários, desde recém-nascidos até adolescentes (ver secção 4. 4). Farmacêutica clínica, Tabela I, notas, correio Posologia e administração, quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas de teofilina em lactentes com menos de um ano de idade, é necessária especial atenção na selecção da dose e monitorização frequente das concentrações séricas de teofilina quando esta é prescrita a doentes pediátricos neste grupo etário.
Aplicação Geriátrica
Os doentes idosos apresentam um risco significativa mente mais elevado de toxicidade grave da teofilina do que os doentes mais jovens, devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A apresentação da teofilina é inferior em adultos idosos saudáveis (>60 anos) em comparação com adultos jovens saudáveis. Uma depuração da teofilina pode ser ainda reduzida por doenças concomitantes prevalentes nos idosos, que diminuem ainda mais a depuração deste fármaco e têm potencial para aumentar os níveis séricos e potencial toxicidade. Estas condições incluem um leitor de compromisso da função renal, daença pulmonar obstrutiva crónica, insufficiência cardíaca congestiva, daença hepática, e um aumento da prevalência do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: INTERVENÇÕES MÉDICAS) com potencial para operações farmacêuticas e farmacêuticas. Nos idos, a ligação às proteinas pode ser reduzida, resultando num aumento da proporção da concentração série total de teofilina na forma farmacologicamente activa não ligada. Os dentes mais velhos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina, mesmo após terem sido alterados, do que os dentes mais jovens. Em dias fins é necessária uma redução mínima da dose e monitorização frequente das concentrações séricas de teofilina (ver secção 4. 4). Precauções, monitorização das concentrações séricas de teofilina, correio Data e administração). Uma dose diária máxima de teofilina em doentes com mais de 60 anos de idade não deve normalmente exceder 400 mg / dia, excepto se o doente permanecer sintomático e a concentração sérica máxima de teofilina nenhum estado estacionário para < 10 mcg / mL (ver secção 4. 4). Dados e aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com precaução em dentes idos.
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Os efeitos secundários associados à teofilina são geralmente ligeiros quando line concentrações séricas máximas de teofilina são < 20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos secundários transitórios semelhantes a cafeína, tais como náuseas, vómitos, dores de cabeça e insónia. No entanto, se o pico sérico de teofilina concentrações exceder a 20 µg / mL, teofilina leva a uma variedade de efeitos secundários, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões persistentes, o que pode ser fatal (ver OVERDOSE). Os efeitos secundários temporários semelhantes à cafeína ocorrem em aproximadamente 50% dos doentes quando uma terapêutica com teofilina é iniciada com doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo, > 300 mg/dia em adultos e > 12 mg/kg/dia em crianças com idade superior a > 1 ano). Durante o início da terapêutica com teofilina, os efeitos secundários semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento de fazer paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas esta reacção raramente persiste.
Início de teofilina terapia em uma dose baixa, seguida por titulação lenta para um determinado relacionados à idade máxima dose reduz significativamente a incidência desses efeitos colaterais transitórios (ver em uma pequena porcentagem de pacientes (< 3% das crianças e < 10% de adultos) um cafeína-linha de efeitos colaterais persistirem durante uma terapia de manutenção, mesmo no pico sérico de teofilina concentrações dentro da faixa terapêutica (ue.correio., 10-20 mcg / mL). Uma redução da Dose pode aliviar os efeitos secundários semelhantes aos da cafeína nestes doentes, mas os efeitos secundários persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de continuação da terapêutica com teofilina e do potencial benefício terapêutico de um tratamento alternativo
Outros efeitos secundários notificados com concentrações séricas de teofilina < 20 mcg / mL incluem diarreia, irritabilidade, agitação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em doentes com hipoxia após DPOC, foram notificados taquicardia auricular multifocal e flutter nas concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Foram notificados alguns casos isolados de convocações em realizações sírias de teofilina < 20 µg / mL de em doentes com uma doença neurológica subjugada ou em doentes Ido. A ocorrência de convulsões em doentes idosos com concentrações séricas de teofilina < 20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando numa proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma farmaco Logica mente activa não ligada à à. . Características clínicas das notificadas convulsões em doentes com concentrações séricas de teofilina < 20 mcg / mL foram geralmente mais moderadas do que como convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a sobredosagem (ue.correio. Foram geralmente transitórios, foram frequentemente interrompidos sem terapêutica anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos.)
Quadro IV: manifestações de toxicidade teofilina.maximo. O primeiro estudo (Estudo #1-Shanon, Ann Intern Med 1993, 119: 1161-67) recolheu prospectivamente dados de 249 casos consecutivos de toxicidade teofilina que foram referidos a um centro regional de venenos para consulta. Nenhum segundo estudo (Estudo #2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), os dados foram recolhidos retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina > 30 três departamentos de emergência. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem reflectir a selecção da amostra em resultado da concepção do estudo (e.grama., no estudo #1, 48% dos passageiros apresentaram intoxicações agudas em comparação com 10% no estudo # 2) e vários métodos de notificação dos resultados
* * NR = não notificado de forma comparável.
Os efeitos secundários associados à SR de Afonilum são geralmente ligeiros quando line concentrações séricas de SR de Afonilum são < 20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios semelhantes à cafeína, tais como náuseas, vómitos, dores de cabeça e insónia. No entanto, se o soro Afonilum SR concentrações exceder a 20 µg / mL, afonilum SR leva a uma variedade de efeitos secundários, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões persistentes, o que pode ser fatal (ver OVERDOSE).
Outros efeitos secundários notificados com concentrações séricas de SR de Afonilum < 20 mcg / mL incluem diarreia, irritabilidade, agitação, tremores musculares finos e diurese transitória. Taquicardia auricular Multifocal e vibração nas concentrações séricas de SR de afonilum foram notificados em doentes com hipoxia após DPOC Â ¡Ý15 mcg / mL. Foram notificados alguns casos isolados de convulsões em concentrações séricas de AFONILUM SR < 20 µg / mL em doentes com uma doença neurológica subjacente ou em doentes idosos. A ocorrência de convulsões em doentes idosos com concentrações séricas de SR de Afonilum < 20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando numa proporção maior da concentração sérica total de SR de Afonilum na forma farmaco Logica mente activa não ligada à à. . Características clínicas das notificadas convulsões em doentes com concentrações séricas de SR de Afonilum < 20 mcg / mL foram geralmente mais moderadas do que como convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de SR de afonilum devido a sobredosagem (I. E., Foram geralmente transitórios, muitas vezes labirintos sem terapêutica anticonvulsivante e não dão origem a resíduos neurológicos). Tem sido notificada hipercalcemia num doente com hipertiroidismo em concentrações terapêuticas de AFONILUM SR (ver secção 4. 4). OVERDOSE).
Quadro IV. Manifestações de Afonilum SR-toxicidade.maximo. O primeiro estudo (Estudo #1-Shanon, Ann intern Med 1993, 119: 1161-67) recolheu prospectivamente dados de 249 casos consecutivos de toxicidade por AFONILUM SR que foram referidos a um centro regional de envenenamento para consulta. Nenhum segundo estudo (Estudo #2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), os dados foram coletados retro spectiva mente a partir de 116 casos com soro Afonilum SR concentrações > 30 mcg / mL entre 6000 amostras de sangue obtidas por medição de soro Afonilum SR concentrações em três salas de emergência. Como diferenças na frequência das manifestações de toxicidade AFONILUM SR entre os dois estudos podem reflectir uma selecção das amostras em resultado da criação do estudo. (P. ex., no estudo #1, 48% dos presentes apresentaram intoxicações agudas em comparação com 10% no estudo # 2) e vamos métodos de notificação dos resultados.
* * NR = não notificado de forma comparável.
Como reacções que podem ocorrer devido à solução uo técnica de administração incluem uma reacção de febre, infecção no local de injecção, trombose venosa uo flebite que se estende do local de injecção, extravasamento e hipervolemia.
Os efeitos secundários associados à teofilina são geralmente ligeiros quando line concentrações séricas máximas de teofilina são < 20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos secundários transitórios semelhantes a cafeína, tais como náuseas, vómitos, dores de cabeça e insónia. No entanto, se o pico sérico de teofilina concentrações exceder a 20 µg / mL, teofilina leva a uma variedade de efeitos secundários, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões persistentes, o que pode ser fatal (ver OVERDOSE). Os efeitos secundários temporários do tipo café normal em aproximadamente 50% dos doentes quando a terapia com teofilina é alterada com doses superiores às doses recomendadas (e.grama., > 300 mg / dia em adultos e > 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano). Durante o início da terapêutica com teofilina, os efeitos secundários semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do doente, especialmente em crianças em idade escolar, mas esta reacção raramente persiste. . O início da terapêutica com teofilina com uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada com a idade reduz significativamente a frequência destes efeitos secundários transitórios (ver secção 4. 4). Posologia e administração, quadro V). Numa pequena percentagem de doentes (< 3% das crianças e < 10% dos adultos), os efeitos secundários semelhantes aos da cafeína persistem durante uma terapêutica de manutenção, mesmo no pico das concentrações séricas de teofilina dentro do intervalo terapêutico (ou seja, 10-20 mcg/mL). Uma redução da Dose pode aliviar os efeitos secundários semelhantes aos da cafeína nestes doentes, mas os efeitos secundários persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de continuação da terapêutica com teofilina e do potencial benefício terapêutico de um tratamento alternativo.
Outros efeitos secundários notificados com concentrações séricas de teofilina < 20 mcg / mL incluem diarreia, irritabilidade, agitação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em doentes com hipoxia após DPOC, foram notificados taquicardia auricular multifocal e flutter nas concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Foram notificados alguns casos isolados de convocações em realizações sírias de teofilina < 20 µg / mL de em doentes com uma doença neurológica subjugada ou em doentes Ido. A ocorrência de convulsões em doentes idosos com concentrações séricas de teofilina < 20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando numa proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma farmaco Logica mente activa não ligada à à. . Características clínicas das notificadas convulsões em doentes com concentrações séricas de teofilina < 20 mcg / mL foram geralmente mais moderadas do que como convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a sobredosagem (ue.correio. Foram geralmente transitórios, foram frequentemente interrompidos sem terapêutica anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos.)
Quadro IV. Manifestações de toxicidade teofilina.maximo. Nenhum primeiro estudo (Estudo # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993, 119: 1161-67), foram recolhidos prospectivamente dados de 249 casos consecutivos de toxicidade por teofilina, referidos a um centro regional de venenos para consulta. Nenhum segundo estudo (Estudo #2—Sessler, Am J Med 1990, 88: 567-76), os dados foram coletados retro spectiva mente a partir de 116 casos com níveis de teofilina concentrações > 30 mcg / mL entre 6000 amostras de sangue obtidas para medir séricos de teofilina concentrações em três salas de emergência. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem reflectir a selecção da amostra em resultado da concepção do estudo (e.grama., no estudo #1, 48% dos passageiros apresentaram intoxicações agudas em comparação com 10% no estudo # 2) e vários métodos de notificação dos resultados.
* * NR = não notificado de forma comparável.
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geral
A cronicidade e o padrão da sobredosagem com teofilina afetaram significativamente como manifestações clínicas da toxicidade, gestão e desfecho. Existem duas apresentações frequentes:.correio., Tomando uma única dose excessiva elevada (>10 mg/kg) em ligação com uma tentativa de suicídio uo falha isolada da medicação e (2) Se ocorrer sobredosagem crónica,.correio., Tomando medicação em doses repetidas que são desmasiadas elevadas para a taxa de depuração da teofilina do doente. Como causas mais comuns de doenças crônicas teofilina de overdose é paciente ou o cuidador erros na dosagem, a prescrição de uma dose excessiva por um médico, ou uma dose normal na presença de fatores conhecidos para reduzir a teofilina folga, e aumentar a dose em resposta ao agravamento dos sintomas, sem medições séricos de teofilina concentração para determinar se um aumento da dose, é seguro
A toxicidade grave devida a sobredosagem com teofilina é um acontecimento relativamente raro. Numa organização de cuidados de saúde, a frequência de hospitalizações por sobredosagem química da teofilina foi de Máximo 1 por 1000 pessoas anos de exposição. Num outro estudo, de 6 000 amostras de sangue obtidas para medir a concentração sérica de teofilina por qualquer razão em doentes tratados numa sala de emergência, 7% situaram-se no intervalo de 20 a 30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Cerca de dois terços dos doentes com concentrações séricas de teofilina no intervalo de 20 a 30 mcg / mL apresentaram uma uo mais manifestações de toxicidade, enquanto > 90% dos doentes com concentrações séricas de teofilina > 30mcg / mL estavam Clinica mente intoxicados. Do mesmo modo, noutros relacionados, observação se tóxica grave da teofilina principal em realizações sírias > 30 mcg / mL
VáriosEstudos revelaram como manifestações clínicas da sobredosagem com teofilina e tentaram determinar os factores que precedem uma toxicidade com perigo de vida. Em geral, como as crises convulsivas são menos prováveis de ocorrer em doenças com origem aguda do que em doenças com sobredosagem crónica, a menos que uma concentração máxima de teofilina seja > 100 µg / mL. Após sobredosagem crónica, podem ocorrer convulsões generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente fatais e morte nas concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após sobredosagem crónica correlaciona-se mais fortemente com a idade do doente do que com a concentração sérica máxima de teofilina, os doentes > de 60 anos de idade apresentam um maior risco de toxicidade grave e mortalidade após sobredosagem crónica. Uma doença pré-existente ou concomitante pode aumentar significativamente a susceptibilidade do do doente a uma manifestação tóxica particular, e.grama. Os doentes com doenças neurológicas têm um risco aumentado de convulsões e os doentes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma dada concentração sérica de teofilina em comparação com os doentes sem uma doença subjacente
A frequência de manifestações notificadas de sobredosagem com teofilina por tipo de sobredosagem é apresentada na tabela IV.
Outras manifestações de toxicidade teofilina incluem um aumento fazer cálcio sérico, creatina cinase, mioglobina e contagem leucocitária, uma diminuição nenhum fosfato sérico e magnésio, enfarte agudo fazer miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva.
Como convulsões associadas às concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapêutica anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem controladas rapidamente. Uma morte causada pela toxicidade da teofilina é geralmente secundária à paragem cardiorrespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas persistentes uo arritmias cardíacas persistentes que causam distúrbios hemodinâmicos.
Tratamento da sobredosagem
Recomendações gerais para doentes com sintomas de sobredosagem com teofilina ou soro
As realizações de teofilina > 30 mcg / mL (Nota: as realizações sírias de teofilina podem aumentar ainda mais após a apresentação do dente para cuidados médicos.)
- ao iniciar o tratamento, entre em contato com um centro de envenenamento regional para informações atualizadas e conselhos sobre a individualização das seguintes recomendações.
- Cuidados de apoio do Instituto, incluindo o estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção da respiração e monitorização electrocardiográfica.
- Tratamento o convocações devidas à elevação da morbilidade e mortalidade associadas às convocaçõesduzidas pela teofilina, o tratamento deve ser rápido e agrossivo. A terapêutica anticonvulsivante deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa, e.grama., diazepam, em etapas de 0.1-0.2 mg / kg a dada 1-3 minutos até as convulsões terminarem. As crises repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg em perfuso durante 30-60 minutos) ). Casos de sobredosagem com teofilina em seres humanos e estudos em animais sugerem que a fenitoína é ineficaz na paragem a conferências induzidas pela teofilina. Como e doses de benzodiazepinas e fenobarbital necessárias para parar como convulsões induzidas pela teofilina estão próximas como doses que podem causar depressão respiratória grave uo paragem respiratória, pelo que o médico deve estar preparado para fornecer ventilação assistida. Os doentes idosos e os doentes com DPOC podem ser mais susceptíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário um coma induzido por barbiturato ou a administração da anestesia geral para pode com as crises recorridas ou o estado de mal epilético. A anestesia geral deve ser utilizada com precaução em doentes que sofram de sobredosagem com teofilina, uma vez que os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio às catecolaminas endógenas libertadas pela teofilina. O enflurano parece menos susceptível de estar associado a este efeito do que o halotano, pelo que pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser utilizados para parar como convulsões, uma vez que suprimem como manifestações músculo-esqueléticas sem parar uma atividade de convulsões sem cérebro
- Prever a necessidade de anticonvulsivantes em doentes com sobredosagem com teofilina que apresentam um risco elevado de convulsõesruzidas pela teofilina, e.grama. Doentes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina > 100 mcg / mL sobredosagem crónica em doentes > 60 anos com concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL, deve ser antecipada a necessidade de terapêutica anti convulsiv ante. Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser retirada para uma seringa e mantida ao lado da cama, do doente, e o pessoal médico qualificado para o tratamento de convulsões deve estar imediata mente disponível. Em doentes seleccionados com elevado risco de crises convulsivas induzidas pela teofilina, deve considerar - se a administração de terapêutica profiláctica anticonvulsivante. . Como situações em que uma terapêutica anticonvulsivante profiláctica em doentes de alto risco deve ser considerada incluem atrasos esperados na introdução de métodos de remoção extracorporal da teofilina (e.grama. transferência de um doente de alto risco de uma instalação de saúde para outra para remoção extracorporal) e circunstâncias clínicas que afectam significativamente os esforços para melhorar a depuração da teofilina (e.grama., um recém - nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente viável, ou um doente com vómitos que não responde uma antieméticos que não toleram doses múltiplas de carvão activado por via oral). Em estudos em animais, a administração profiláctica de fenobarbital, mas não de fenitoína, demonstrou atrasar o início, o convulsões generalizadas induzidas pela teofilina e aumentar a dose de teofilina necessária para induzir como convulsões (ue.correio. aumenta significativamente a DL50). Apesar de não existirem estudos controlados nenhum ser humano, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg perfundidos durante 60 minutos) pode atrasar uo como prevenir, como crises com risco de vida em doentes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da teofilina continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em dias idos e em dias com DPOC
- Tratamento das arritmias cardíacas Taquicardia sinusal e batimentos ventriculares prematuros simples não são precursores de arritmias com risco de vida, eles não requerem qualquer tratamento sem compromisso hemodinâmico, e de resolução com o declínio como concentrações séricas de teofilina. Outras arritmias, especialmente como associadas com alterações hemodinâmicas, devem ser tratadas com terapêutica antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
- Descontaminação Gastrointestinal Carvão activado por via oral (0.5 g / kg até 20 g e repetir pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz nenhum bloqueio da absorção da teofilina em todo o tracto gastrointestinal, mesmo quando administrada várias horas após a ingestão. . Se o doente estiver a vomitar, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Os antieméticos o fenotiazinas, como um proclorperazina uó uma difenazina, devem ser evitados, uma vez que diminuem o limiar de convulsões e podem provocar reacções distónicas. Pode ser utilizada uma dose única de sorbitol para promover os movimentos intestinais, para facilitar a remoção da teofilina ligada a carvão do tracto gastrointestinal . No entanto, o sorbitol deve ser administrado com precaução, uma vez que é um laxante forte que pode causar anomalias de fluidos profundos e electrólitos, especialmente após várias doses. Como associações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol . Em caso de sobredosagem com teofilina, deve evitar-se o xarope de ipecacu em caso de sobredosagem. Embora o ipecacuque induz Emese, não reduz a absorção da teofilina, a menos que seja gerenciado Strada nos 5 minutos seguintes à ingestão e mesmo assim seja menos eficaz do que o carvão activado por via oral. Além disso, a emese induzida pelo ipecac pode durar varias horas após uma dose única e reduzir significativamente a retenção e a eficácia do Carvão activado por via oral
- monitorização da concentração série de teofilina A concentração série de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação 2-4 horas mais tarde e depois a interpalos suficientes,.grama. a dada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliação A eficaz da terapeutica. As realizações sírias de teofilina podem continuar a aumentar a entrada a cuidados médicos como resultado da absorvência contínua de teofilina do tracto gastrointestinal. A monitorização em série das realizações séries de televisão deve ser mantida até ser claro que a concretização já não aumenta e regista a um nível não tóxico.
- Procedimentos Gerais De Controlo uma monitorização electrocardiográfica deve ser iniciada e continuada após a apresentação até que os níveis sírios de teofilina regressem aos não-tóxicos. Os electricidade sírios e a glucose devem ser medidos na sua apresentação e a interpostos, indicados pelos circuitos do tipo. Anomalias de fluidos e eléctricos devem ser corrigidas imediatamente. A monitorização e o tratamento devem continuar até que a concentração seja diminua para valores inferiores a 20 µg / mL.
- Melhoria da depuração da teofilina Carvão activada oral de dose múltipla (e.grama., 0.5 mg / kg até 20 g, de duas em duas horas) aumenta a depuração da teofilina em pelo menos duas vezes mais por adsorção de teofilina excretada em fluidos gastrointestinais. O carvão vegetal deve ser mantido sem tracto gastrointestinal para ser eficaz, pelo que a emese deve ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Em alternativa, o carvão vegetal pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Pode ser gerenciado Strada uma dose única de sorbitol, juntamente com o carvão activado para promover os movimentos intestinais e facilitar a depuração da teofilina adsorvida a partir de o fazer tracto gastrointestinal. Sorbitol isoladamente não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com precaução para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode conduzir a desequilíbrios fluidos e electrolíticos sepulturas. . Como associações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol . Em dias com vómitos persistentes, devem ser introduzidos métodos extra corporais de remoção de teofilina (ver OVERDOSE, Remoção Extracorpórea).
Recomendações Específicas
Sobredosagem Aguda
- Concentração série > 20 < 30 mcg / mL
- Administrar uma dose única de carvão activado por via oral. vigiar o dia e obter uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas, para garantir que a concentração não aumenta.
- Concentração série > 30 < 100 mcg / mL
- administrar doses múltiplas de carvão activas por via oral e tomar medidas para controlar o vómito. Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento. Instituir a remoção extracorpórea se a emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração série > 100 mcg / mL
- Considere a terapia profilática anti convulsiv ante. administração Carvão activado oral em dose mútua e medidas para controlar o vómito. considerar a remoção extracorpórea mesmo que o dia não tenha uma convulsão (ver sobredosagem, remoção extracorpórea). Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento.
- Concentração série > 20 < 30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade teofilina), administrar uma dose única de carvão activada por via oral. vigiar o dia e obter uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas, para garantir que a concentração não aumenta.
- Concentração sírica > 30 mcg / mL em dentes < 60 anos administração Carvão activado por via oral, com doses múltiplas e medidas para controlar por emese. Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento. Instituir a remoção extracorpórea se a emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração série > 30 mcg / mL em doentes
Sobredosagem Crónica
Remoção Extracorpórea
O aumento da prestação da teofilina agravés de métodos extra-corporais pode reduzir rapidamente como concentrações séricas, mas os riscos de fazer procedimento devem ser ponderados em função é o dos potenciais dos benefícios dos. Um hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, o que aumenta seis vezes a depuração da teofilina, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente como o carvão activado oral em pode múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que uma hemoperfusão com carvão vegetal. A hemodiálise deve ser considerada como alternativa quando to hemoperfusão com carvão vegetal não é viável e o carvão oral de janeiro pode Música, devida à emese intractável. Como concentrações séricas de teofilina podem recuperar 5-10 mcg / mL após cessação da hemoperfusão de carbono uo hemodiálise devido à redistribuição da teofilina fazer compartimento tecidular. A diálise Peritoneal é fichaz na remoção da teofilina, as transferências de troca em recém-nascidos foramm minima mente eficazes
geral
A cronicidade e o padrão da sobredosagem com AFONILUM SR afectam significativamente como manifestações clínicas de toxicidade, gestão e desfecho. Existem duas apresentações frequentes: (1) overdose aguda, i.e.,, perfusão de uma dose de carga excessiva ou taxa de perfuso de manutenção excessiva durante menos de 24 horas e (2) overdose crônica, i.e., taxa de perfusão de manutenção excessiva durante mais de 24 horas. Como causas mais comuns de doenças crônicas Afonilum SR overdose estão a prescrever uma dose excessiva uó uma dose normal por um médico na presença de fatores conhecidos para reduzir Afonilum SR folga, e aumentar a dose em resposta ao agravamento dos sintomas, sem medições de soro Afonilum SR concentração para determinar se um aumento da dose, é seguro..
Em estudos descreveram como manifestações tipo de sobredosagem com Afonilum SR administração oral, e tentaram determinar os factores que predizem uma toxicidade com risco de vida. Em geral, é menos provável que à medida que as crises fazer terrorismo se convulsionem em dias com sobrinhos aguda do que em dias com sobrerreservasagem crónica, a menos que uma concretização mais elevada de AFONILUM SR seja > 100 µg / mL. Após sobredosagem crónica, podem ocorrer convulsões generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente fatais e morte em concentrações séricas de AFONILUM SR > 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após sobredosagem crónica correlaciona-se mais fortemente com a idade do doente do que com a concentração sérica máxima de AFONILUM SR, os doentes com mais de 60 anos de idade apresentam o maior risco de toxicidade grave e mortalidade após sobredosagem crónica. Uma doença pré-existente ou concomitante também pode aumentar significativamente a susceptibilidade do do doente a uma manifestação tóxica particular., P. ex., Os doentes com Perturbações Neurológicas têm um risco aumentado de convulsões e os doentes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas numa determinada concentração sérica de Sr de afonilum comparativa mente com os doentes sem doença subjacente.
Uma frequência de várias manifestações notificadas de sobredosagem com Afonilum oral, de acordo com o tipo de sobredosagem, é a seguinte: Quadro IVabaixar.
Outras manifestações de AFONILUM SR-toxicidade incluem um aumento sem cálcio sérico, creatina cinase, mioglobina e contagem leucocitária, uma diminuição nenhum fosfato sérico e magnésio, enfarte agudo fazer miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Foi notificada hipercalcemia num doente com hipertiroidismo em concentrações terapêuticas de SR de afonilum.
Como convulsões associadas com concentrações séricas de AFONILUM SR > 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapêutica anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem controladas rapidamente. Uma morte causada pela toxicidade de AFONILUM SR é geralmente secundária à paragem cardiorrespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas persistentes uo arritmias cardíacas persistentes que causam distúrbios hemodinâmicos.
Tratamento Da Sobredosagem
Recomendações gerais para doentes com sintomas de sobredosagem com AFONILUM SR uo concentrações séricas de Afonilum SR > 30 mcg / mL durante o AFONILUM SR intravenoso.
- Pare a perfusão de Afonilum SR.
- ao iniciar o tratamento, entre em contato com um centro de envenenamento regional para informações atualizadas e conselhos sobre a individualização das seguintes recomendações.
- Cuidados de apoio do Instituto, incluindo o estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção da respiração e monitorização electrocardiográfica.
- Tratamento de crises convulsivas. Devido à elevada morbilidade e mortalidade associadas a crises epilépticas induzidas pelo Afonilum SR, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapêutica anticonvulsivante deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa., P. ex., diazepam, em etapas de 0.1-0.2 mg / kg a dada 1-3 minutos até as convulsões terminarem. As crises repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg em perfuso durante 30-60 minutos) ). Casos de sobredosagem com Afonilum SR em humanos e estudos em animais sugerem que a fenitoína é ineficaz na paragem de crises epilépticas induzidas pelo SR Afonilum. Como e doses de benzodiazepinas e fenobarbital necessárias para parar como convulsões induzidas pelo AFONILUM SR estão vários lugares emblemáticos, incluindo nos lugares, como doses que podem causar depressão respiratória grave uo paragem respiratória, pelo que o médico deve estar preparado para fornecer ventilação assistida. Os doentes idosos e os doentes com DPOC podem ser mais susceptíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário um coma induzido por barbiturato ou a administração da anestesia geral para pode com as crises recorridas ou o estado de mal epilético. A anestesia geral deve ser utilizada com precaução em doentes com sobredosagem com AFONILUM SR, uma vez que os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio às catecolaminas endógenas libertadas por Afonilum SR. O enflurano parece menos susceptível de estar associado a este efeito do que o halotano, pelo que pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser utilizados para parar como convulsões, uma vez que suprimem como manifestações músculo-esqueléticas sem parar uma atividade de convulsões sem cérebro.
- Prever a necessidade de anticonvulsivantes. Em doentes com sobredosagem com AFONILUM SR, onde existe um risco elevado de crises convulsivas indústrias por AFONILUM SR, P. ex., Doentes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de SR de Afonilum > 100 mcg / mL uo sobredosagem crónica em doentes > 60 anos com concentrações séricas de SR de Afonilum > 30 mcg / mL, deve ser antecipada a necessidade de terapêutica anti convulsiv ante . Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser retirada para uma seringa e mantida ao lado da cama, do doente, e o pessoal médico qualificado para o tratamento de convulsões deve estar imediata mente disponível. Em dias seleccionados com risco elevado de crises epilépticas induzidas pelo AFONILUM SR, deve considerar-se a administração de terapêutica profilática de anti convulsiv ante. Como situações em que uma terapêutica anticonvulsivante profiláctica em doentes de alto risco deve ser considerada incluem atrasos esperados na introdução de métodos de remoção extracorporal de Afonilum SR (P. ex., transferência de um doente de alto risco de uma instalação de saúde para outra para remoção extracorporal) e circunstâncias clínicas que afectam significativamente os esforços para melhorar a depuração de AFONILUM SR (P. ex., um recém - nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente possível, ou um doente com vómitos que não responde uma antieméticos que não toleram doses múltiplas de carvão activado por via oral). Em estudos em animais, a administração profilática de fenobarbital, mas não fenitoína, tem sido mostrado para retardar o aparecimento de Afonilum Srinduced crises generalizadas e aumentar a dose de Afonilum SR necessária para induzir convulsões (I. E., aumenta significativamente a DL50). Apesar de não existirem estudos controlados nenhum ser humano, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg, em perfusão durante 60 minutos) pode atrasar uo como prevenir, como crises com risco de vida em doentes de alto risco, enquanto se mantêm os esforços para melhorar a luz a luz de uma depuração de afonilum SR. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em doentes idosos e doentes com DPOC.
- Tratamento das arritmias cardíacas.Taquicardia sinusal e batimentos ventriculares prematuros simples não são portadores de arritmias potencialmente fatais, não requerem tratamento sem compromisso hemodinâmico e resolvem com uma diminuição de como concentrações séricas de AFONILUM SR. Outras arritmias, especialmente como associadas com alterações hemodinâmicas, devem ser tratadas com terapêutica antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
- Monitorização da concentração série de Afonilum SR. Uma concentração série de AFONILUM SR deve ser tomada imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e depois a intervalos suficientes, e pode ser medido.g., dada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliação a eficácia da terapia. Como concentrações séricas de AFONILUM SR podem continuar a aumentar após a submissão do doente a cuidados médicos como resultado da absorção continuada de afonilum SR fazer tracto gastrointestinal. Uma monitorização em série das realizações sírias de Afonilum SR deve continuar até que se verifique que a concentração de produzir de aumentar e voltou a um nível não tóxico.
- Procedimentos Gerais De Controlo. Uma monitorização electrocardiográfica deve ser iniciada e continuada após a apresentação até que os níveis números de SR de afonilum regressem aos territórios Não. Os electricidade sírios e a glucose devem ser medidos na sua apresentação e a interpostos, indicados pelos circuitos do tipo. Anomalias de fluidos e eléctricos devem ser corrigidas imediatamente. a monitorização e o tratamento devem continuar até que a concretização série desde para valores inferiores a 20 µg / mL.
- Melhoria da depuração de Afonilum SR. Carvão activado para-dose oral (P. ex., , 0.5 mg / kg até 20 g de duas em duas horas) aumenta a depuração de Afonilum SR pelo menos duas vezes mais por adsorção de Afonilum SR, que é excretada em fluidos gastrointestinais. O carvão vegetal deve ser mantido sem tracto gastrointestinal para ser eficaz, pelo que a emese deve ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Em alternativa, o carvão vegetal pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Uma dose única de sorbitol pode ser gerenciado Strada juntamente com o carvão activado para promover os movimentos intestinais e facilitar a depuração fazer afonilum SR adsorvido fazer tracto gastrointestinal. Sorbitol por si só não aumenta a depuração de Afonilum SR, e deve ser administrado com precaução para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode conduzir a desequilíbrios fluidos e electrolíticos sepulturas. . Como associações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol . Em dias com vómitos persistentes, devem ser introduzidos métodos extra-corporais de remoção de AFONILUM SR (ver Sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração sérica > 20 < 30 mcg / mL terminar uma perfusão de AFONILUM SR monitorizar o doente e obter uma concentração sérica de Afonilum SR em 2-4 horas para assegurar que a concentração diminui.
- Concentração série > 30 < 100 mg / mL terminar uma perfusão de AFONILUM SR administrar doses múltiplas de carvão activas por via oral e tomar medidas para controlar o vómito. Monitorar o doente e receber concessões sérias de AFONILUM SR dada 2-4 horas para medir a eficácia da terapeutica e tomar outras decisões de tratamento. Instituir a remoção extracorpórea se a emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração sérica > 100 µg / mL terminar a perfuração de AFONILUM SR. Considere a terapia profilática anti convulsiv ante. administração Carvão activado oral em dose mútua e medidas para controlar o vómito. considerar uma remoção extracorpórea, mesmo que o dia não tenha um efeito convulsivo (ver sobredosagem, remoção extracorpórea). Monitorar o doente e receber concessões sérias de AFONILUM SR dada 2-4 horas para medir a eficácia da terapeutica e tomar outras decisões de tratamento.
- Concentração sérica > 20 < 30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade de Afonilum SR) inter Romper uma perfusão de Afonilum SR. monitorizar o doente e obter uma concentração sérica de Afonilum SR em 2-4 horas para assegurar que a concentração diminui.
- Concentração sérica > 30 mcg / mL em doentes < 60 anos interromper a perfusão de AFONILUM SR. administrar Carvão activado oral em dose múltipla e medidas para controlar o vómito. Monitorar o doente e receber concessões sérias de AFONILUM SR dada 2-4 horas para medir a eficácia da terapeutica e tomar outras decisões de tratamento. Instituir a remoção extracorpórea se a emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração série > 30 mcg / mL em doentes
Recomendações Específicas
Sobredosagem Aguda (P. ex., dose de carga excessiva ou taxa de perfusão excessiva durante < 24 horas)
Sobredosagem Crónica (P. ex., taxa de perfusão excessiva durante mais de 24 horas)
Remoção Extracorpórea
O aumento da taxa de depuração de afonilum SR através de métodos extra-corporais pode reduzir rapidamente como concentrações séricas, mas os riscos de fazer procedimento devem ser ponderados em função dos potenciais dos dos benefícios dos. Um hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, que aumenta seis vezes uma depuração da SR de afonilum, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente como o carvão activado oral em pode múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que uma hemoperfusão com carvão vegetal. A hemodiálise deve ser considerada como alternativa quando to hemoperfusão com carvão vegetal não é viável e o carvão oral de janeiro pode Música, devida à emese intractável. Como concentrações séricas de SR afonilum podem exacerbar 5-10 mcg / mL após Risco da hemoperfusão uo hemodiálise de carvão vegetal devido à redistribuição da SR de Afonilum fazer compartimento tecidular. . A diálise Peritoneal é eficaz para a remoção de AFONILUM SR, como transferências de troca em recém - nascidos foramm minimamente eficazes
geral
A cronicidade e o padrão de sobredosagem da teofilina afectam significativamente como manifestações clínicas da toxicidade, gestão e desfecho. Existem duas apresentações conjugadas: (1) sobredosagem aguda, isto é, tomar uma única dose excessiva (> 10 mg / kg), como ocorreu em conexão com uma tentativa de suicídio uo falha de medicação isolada, e (2) sobredosagem crónica, Ou seja, tomar doses repetidas que são desmasiadas elevadas para a taxa de depuração da teofilina do doente. Como causas mais comuns de doenças crônicas teofilina de overdose é paciente ou o cuidador erros na dosagem, a prescrição de uma dose excessiva uó uma dose normal por um médico na presença de fatores conhecidos para reduzir a teofilina folga, e aumentar a dose em resposta ao agravamento dos sintomas, sem medições séricos de teofilina concentração para determinar se um aumento da dose, é seguro..
A toxicidade grave devida a sobredosagem com teofilina é um acontecimento relativamente raro. Numa organização de cuidados de saúde, a frequência de hospitalizações por sobredosagem química da teofilina foi de Máximo 1 por 1000 pessoas anos de exposição. Num outro estudo, de 6 000 amostras de sangue obtidas para medir a concentração sérica de teofilina por qualquer razão em doentes tratados numa sala de emergência, 7% situaram-se no intervalo de 20 a 30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Cerca de dois terços dos doentes com concentrações séricas de teofilina no intervalo de 20 a 30 mcg / mL apresentaram uma uo mais manifestações de toxicidade, enquanto > 90% dos doentes com concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL estavam Clinica mente intoxicados. Do mesmo modo, noutros relacionados, observação se tóxica grave da teofilina principal em realizações sírias > 30 mcg / mL
VáriosEstudos revelaram como manifestações clínicas da sobredosagem com teofilina e tentaram determinar os factores que precedem uma toxicidade com perigo de vida. Em geral, como as crises convulsivas são menos prováveis de ocorrer em doenças com origem aguda do que em doenças com sobredosagem crónica, a menos que uma concentração máxima de teofilina seja > 100 µg / mL. Após sobredosagem crónica, podem ocorrer convulsões generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente fatais e morte nas concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após sobredosagem crónica correlaciona-se mais fortemente com a idade do doente do que com a concentração sérica máxima de teofilina, os doentes > de 60 anos de idade apresentam um maior risco de toxicidade grave e mortalidade após sobredosagem crónica. Uma doença pré-existente ou concomitante pode aumentar significativamente a susceptibilidade do do doente a uma manifestação tóxica particular, e.grama. Os doentes com doenças neurológicas têm um risco aumentado de convulsões e os doentes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma dada concentração sérica de teofilina em comparação com os doentes sem uma doença subjacente
A frequência de manifestações notificadas de sobredosagem com teofilina por tipo de sobredosagem é apresentada na tabela IV.
Outras manifestações de toxicidade teofilina incluem um aumento fazer cálcio sérico, creatina cinase, mioglobina e contagem leucocitária, uma diminuição nenhum fosfato sérico e magnésio, enfarte agudo fazer miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Convulsões associadas às concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapêutica anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem rapidamente controladas. Uma morte causada pela toxicidade da teofilina é mais frequente mente secundária à paragem cardiorrespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas prolongadas uo arritmias cardíacas intractáveis, distúrbios hemodinâmicos causam
Tratamento Da Sobredosagem
Recomendações gerais para doentes com sintomas de sobredosagem com teofilina uo concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL (Nota: Como concentrações séricas de teofilina podem aumentar ainda mais após a apresentação do doente para cuidados médicos.)
- ao iniciar o tratamento, entre em contato com um centro de envenenamento regional para informações atualizadas e conselhos sobre a individualização das seguintes recomendações.
- Cuidados de Apoio ao Instituto, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção de vias respiratórias e monitor electrocardiográfico
- Tratamento de crises convulsivas Devida à elevação da morbilidade e mortalidade associadas às reuniões induzidas pela teofilina, o tratamento deve ser rápido e agrossivo. A terapêutica anticonvulsivante deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa, e.grama., diazepam, em etapas de 0.1-0.2 mg / kg a dada 1-3 minutos até as convulsões terminarem. As crises repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg em perfuso durante 30-60 minutos) ). Casos de sobredosagem com teofilina em seres humanos e estudos em animais sugerem que a fenitoína é ineficaz na paragem a conferências induzidas pela teofilina. Como e doses de benzodiazepinas e fenobarbital necessárias para parar como convulsões induzidas pela teofilina estão próximas como doses que podem causar depressão respiratória grave uo paragem respiratória, pelo que o médico deve estar preparado para fornecer ventilação assistida. Os doentes idosos e os doentes com DPOC podem ser mais susceptíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário um coma induzido por barbiturato ou a administração da anestesia geral para pode com as crises recorridas ou o estado de mal epilético. A anestesia geral deve ser utilizada com precaução em doentes que sofram de sobredosagem com teofilina, uma vez que os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio às catecolaminas endógenas libertadas pela teofilina. O enflurano parece menos susceptível de estar associado a este efeito do que o halotano, pelo que pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser utilizados para parar como convulsões, uma vez que suprimem como manifestações músculo-esqueléticas sem parar uma atividade de convulsões sem cérebro
- Prever a necessidade de anticonvulsivantes. em dias com amortizados com teofilina, nos quais existe um risco elevado de crises convulsivasruzidas pela teofilina, .grama. Doentes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina > 100 mcg / mL uo sobredosagem crónica em doentes > 60 anos com concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL, deve ser antecipada a necessidade de terapêutica anti convulsiv ante. Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser retirada para uma seringa e mantida ao lado da cama, do doente, e o pessoal médico qualificado para o tratamento de convulsões deve estar imediata mente disponível. Em doentes seleccionados com elevado risco de crises convulsivas induzidas pela teofilina, deve considerar - se a administração de terapêutica profiláctica anticonvulsivante. . Como situações em que uma terapêutica anticonvulsivante profiláctica em doentes de alto risco deve ser considerada incluem atrasos esperados na introdução de métodos de remoção extracorporal da teofilina (e.grama. transferência de um doente de alto risco de uma instalação de saúde para outra para remoção extracorporal) e circunstâncias clínicas que afectam significativamente os esforços para melhorar a depuração da teofilina (e.grama. para o recém-nascido em que a diálise pode não ser Tecnica mente viável, ou um doente com vómitos que não responde uma antieméticos que não toleram Carvão activado por via oral, com doses múltiplas). Em estudos em animais, a administração profiláctica de fenobarbital, mas não de fenitoína, demonstrou atrasar o início, o convulsões generalizadas induzidas pela teofilina e aumentar a dose de teofilina necessária para induzir como convulsões (ue.correio. aumenta significativamente a DL50). Apesar de não existirem estudos controlados nenhum ser humano, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg perfundida durante 60 minutos) pode atrasar uo como prevenir, como crises com risco de vida em doentes de alto risco, enquanto se mantêm os esforços para melhorar a depuração da teofilina. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em doentes ido e doentes com DPOC.
- Tratamento das arritmias cardíacas. Taquicardia sinusal e batimentos ventriculares prematuros simples não são precursores de arritmias com risco de vida, eles não requerem qualquer tratamento sem compromisso hemodinâmico, e de resolução com o declínio como concentrações séricas de teofilina. Outras arritmias, especialmente como associadas com alterações hemodinâmicas, devem ser tratadas com terapêutica antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
- Descontaminação Gastrointestinal. Carvão activado por via oral (0.5 g / kg até 20 g e repetir pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz nenhum bloqueio da absorção da teofilina em todo o tracto gastrointestinal, mesmo quando administrada várias horas após a ingestão. . Se o doente estiver a vomitar, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Os antieméticos o fenotiazinas, como um proclorperazina uó uma difenazina, devem ser evitados, uma vez que diminuem o limiar de convulsões e podem provocar reacções distónicas. Pode ser utilizada uma dose única de sorbitol para promover os movimentos intestinais, para facilitar a remoção da teofilina ligada a carvão do tracto gastrointestinal . No entanto, o sorbitol deve ser administrado com precaução, uma vez que é um laxante forte que pode causar anomalias de fluidos profundos e electrólitos, especialmente após várias doses. Como associações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol . Em caso de sobredosagem com teofilina, deve evitar-se o xarope de ipecacu em caso de sobredosagem. Embora o ipecacuque induz Emese, não reduz a absorção da teofilina, a menos que seja gerenciado Strada nos 5 minutos seguintes à ingestão e mesmo assim seja menos eficaz do que o carvão activado por via oral. Além disso, a emese induzida pelo ipecac pode durar varias horas após uma dose única e reduzir significativamente a retenção e a eficácia do Carvão activado por via oral
- monitorização da concentração série de teofilina A concentração série de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e depois a intervalos suficientes,.grama. a dada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliação A eficaz da terapeutica. As realizações sírias de teofilina podem continuar a aumentar a entrada a cuidados médicos como resultado da absorvência contínua de teofilina do tracto gastrointestinal. A monitorização em série das realizações séries de televisão deve continuar até que fique claro que a concentração deixou de aumentar e voltou a um nível não tóxico.
- Procedi mento geral de controlo. uma monitorização electrocardiográfica deve ser iniciada e continuada após a apresentação até que os níveis sírios de teofilina regressem aos não-tóxicos. Os electricidade sírios e a glucose devem ser medidos na sua apresentação e a interpostos, indicados pelos circuitos do tipo. Anomalias de fluidos e eléctricos devem ser corrigidas imediatamente. a monitorização e o tratamento devem continuar até que a concretização série desde para valores inferiores a 20 µg / mL.
- Aumento da prestação da teofilina Carvão activado oral de dose.grama., 0.5 g / kg até 20 g, de duas em duas horas) aumenta a depuração da teofilina em pelo menos duas vezes mais por adsorção de teofilina excretada em fluidos gastrointestinais. O carvão vegetal deve ser mantido sem tracto gastrointestinal para ser eficaz, pelo que a emese deve ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Em alternativa, o carvão vegetal pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Pode ser gerenciado Strada uma dose única de sorbitol, juntamente com o carvão activado para promover os movimentos intestinais e facilitar a depuração da teofilina adsorvida a partir de o fazer tracto gastrointestinal. Sorbitol isoladamente não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com precaução para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode conduzir a desequilíbrios fluidos e electrolíticos sepulturas. . Como associações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol . Em dias com vómitos persistentes, devem ser introduzidos métodos extra corporais de remoção de teofilina (ver Sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração Serica > 20 < 30 mcg / mL administrar uma dose única de carvão activado por via oral. vigiar o dia e obter uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas, para garantir que a concentração não aumenta.
- Concentração série > 30 < 100 mcg / mL doses administrativas múltiplas de carvão activadas por via oral e medidas para controlar a emese. Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento. Instituir a remoção extracorpórea se a emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver sobredosagem, remoção extracorpórea).
- Concentração sérica > 100 mcg / mL, considerar terapêutica profilática anticonvulsivante. administração Carvão activado oral em dose mútua e medidas para controlar o vómito. considerar uma remoção extracorpórea, mesmo que o dia não tenha um efeito convulsivo (ver sobredosagem, remoção extracorpórea). Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento.
Recomendações Específicas
Sobredosagem Aguda
Sobredosagem Crónica
- Concentração série > 20 < 30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade teofilina) administrar uma dose única de carvão activada por via oral. vigiar o dia e obter uma concentração série de teofilina em 2-4 horas, para garantir que a concentração não aumenta. Concentração série > 30 mcg / mL em dentes < 60 anos de idada administração Carvão activado em dose oral múltipla e medidas para controlar a emese. Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento. Instituir a remoção extracorpórea se a emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver sobredosagem, remoção extracorpórea). Concentração série > 30 mcg / mL em doentes Â3 60 anos. Considerar terapêutica profilática anti convulsiv ante. doses administrativas orais múltiplas-Carvão activadas por via oral e controlo da emese. Considerar uma remoção extracorpórea, mesmo que o dia não tenha assim uma convulsão (ver sobredosagem, remoção extracorpórea). Monitorar o doente e receber concessões de teofilina em Série A DADA 2-4 horas para medir a eficaz da terapeutica e tomar decisões adicionais de tratamento.
Remoção Extracorpórea
O aumento da prestação da teofilina agravés de métodos extra-corporais pode reduzir rapidamente como concentrações séricas, mas os riscos de fazer procedimento devem ser ponderados em função é o dos potenciais dos dos benefícios dos. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, o que aumenta seis vezes a depuração da teofilina, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente como o carvão activado oral em pode múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que uma hemoperfusão com carvão vegetal. A hemodiálise deve ser considerada como alternativa quando to hemoperfusão com carvão vegetal não é viável e o carvão oral de janeiro pode Música, devida à emese intractável. Como concentrações séricas de teofilina podem recuperar 5-10 mcg / mL após cessação da hemoperfusão de carbono uo hemodiálise devido à redistribuição da teofilina fazer compartimento tecidular. A diálise Peritoneal é fichaz na remoção da teofilina, as transferências de troca em recém-nascidos foramm minima mente eficazes
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Visao
Teofilina é rápida e absorve completamente apenas administração oral em solução ou sob forma de administração oral sólida de libertação imediata. A teofilina não está sujeita a qualquer eliminação pré-sistémica significativa, é distribuída livremente sem tecido sem gordura e é extensivamente metabolizada sem fígado.
A farmacocinética da teofilina varia muito em doentes semilhas e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças concomitantes e as alterações na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente como propriedades farmacocinéticas de teofilina. Em alguns estudos, foi também notificada variável metabólica no índio, especialmente em doentes com doença aguda. . Assim, recomenda-se a determinação frequente das concentrações sírias de teofilina em doenças com patologias agudas e.grama., em intervalos de 24 horas) e, periodicamente, em pacientes recebendo terapia a longo prazo, e.grama., em intervalos de 6-12 meses. Devem ser efectuadas médias mais frequentes na presente de uma data que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver secção 4. 4). cautelar, Laboratorio).
Quadro I: média e gama da depuração corporal total e semi-vida da teofilina no que diz respeito à idada e aos estados fisiológicos alterados¶
Características da população | despuração corporal total * média ( intervalo)))))) | Semivida (Intervalo),) |
Idade | ||
Idade pós-natal prematura 3-15 slides | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 slides | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Crianças | ||
idade pós-natal 1-2 slides | NAO. | 25.7 (25-26.5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NAO.† | 11 (6-29) |
Filhos | ||
1-4 anos | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NAO. |
13-15 anos | 0.9 (0.48-1.3) | NAO. |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 anos) saudáveis de outra forma | ||
Asmáticos Não Fumadores | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Pessoas idosas (>60 anos) | ||
Não fumadores com função cardíaca, hepática e renal normal | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Doença concomitante ou alteração do estado físico | ||
Edema Pulmonar Agudo | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD - > 60 anos, estado | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Não fumadores > 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NAO. |
Fibrose quística (14-28 anos)) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febre associada a doença respiratória aguda viral (crianças9-15 anos)) | NAO.† | 7.0 (1.0-13) |
Doença Hepática-Cirrose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
hepatite aguda | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Colestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gravidez - primeiro trimestre | NAO. | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimestre | NAO.† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimestre | NAO. | 13.0 (8.4-17.6) |
Sépsis com também porque a multi-orgânica do blog | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Doenças Da Tiróide-Hipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Tirotoxicose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Nota: para além dos factores acima enumerados, a um clearance da teofilina é aumentada e uma semi-vida é reduzida por dietas com baixo teor de hidratos de carbono/elevado teor de proteínas, nutrição parentérica e consumo diário de carne de bovino com roastos de carbono. Uma dieta rica em hidratos de carbono / com baixo teor de proteínas pode reduzir a depuração e prolongar a semi-vida da teofilina.
Absorcao
Teofilina é rápida e absorve completamente apenas administração oral em solução ou sob forma de administração oral sólida de libertação imediata. Após uma dose única de 5 mg/kg em adultos, pode esperar-se uma concentração máxima média de cerca de 10 mcg/mL (intervalo 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a caixa. A administração concomitante de teofilina com alimentos uo antiácidos não provoca alterações Clinica mente significativas na absorção da teofilina a partir de formas posológicas de libertação imediata.
Distribuição
Uma vez que a teofilina entra na circulação estatística, cerca de 40% liga - se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Teofilina não ligada é distribuída por toda a água corporal, mas está mal distribuída na gordura corporal. O volume aprente de distribuição da teofilina é de aproximadamente 0.45 L / kg (intervalo 0.3-0.7 L / kg) com base no peso corporal ideal. Teofilina passa livre através da placenta, para o leite materno e para o leite cefalorraquidiano (LCR).)). Como concentrações de saliva teofilina aproximam - se concentrações séricas não ligadas, mas não são fiáveis para monitorização de rotina uo terapêutica, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento de volume de distribuição trimestre da teofilina, principalmente devido a uma redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em lactentes prematuros, doentes com cirrose hepática, azidämie não corrigida, idosos e em mulheres durante o terceiro de gravidez . Nestes casos, o doente pode apresentar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (sem ligação) de teofilina no intervalo terapêutico (10-20 µg / mL) devido ao aumento das concentrações fazer fármaco farmacologicamente activo não ligado. Fazer mesmo modo, um doente com menor ligação à teofilina poder ter uma concentração inferior total do fármaco, enquanto uma concentração farmaco Logica mente activa não ligada à se encontra no intervalo terapêutico. Se as quantidades para a medida a concentração série total de teofilina, tal pode conduzir a um aumento de dose necessário e potencialmente perigoso. . Em doentes com ligação reduzida às proteínas, uma medição da concentração sérica de teofilina não ligada à à proporciona um meio mais fiável de ajuste da dose do que uma medição da concentração sérica total de teofilina. Em geral, as realizações de teofilina não ligada devem ser mantidas na gama de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é sujeita a eliminação mensurável de primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação relevante por desmetilação para 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação para ácido 1,3-dimetilúnico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada pela xantina oxidase em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina está N-metilada a cafeína. A desmetilação da teofilina à 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam uma hidroxilação ao ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação à 1-metilxantina paroce ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intima mente relacionado. Nos recém-nascidos, falha a via de N-desmetilação, enquanto a função é a da via de hidroxilação é claramente deficiente. A actividade destes trilhos aumenta constantemente de um ano para um máximo de nivel
Cafeína e 3-metilxantina são os únicos metabolitos da teofilina com actividade farmacológica. 3-metilxantina tem cerca de um décimo da actividade farmacológica da teofilina e as realizações séries em adultos com função renal normal são < 1 mcg / mL. Em doentes com doença renal terminal, 3-metilxantina pode acumular-se em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As realizações de cafeína não são geralmente detectáveis em adultos, independentes da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode acumular-se em concentrações que correspondem à concentração não metabolizada de teofilina e, portanto, exercer um efeito farmacológico
Tanto a modelagem de n-desmetil, como as vias de hidroxilação as biotransformação teofilina formam o limite de capacidade de ation. Devido à grande a variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não-linearidade da eliminação pode começar com concentrações séricas de teofilina < 10 mcg/mL em alguns doentes. Uma vez que esta não-linearidade conduz a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações da pode, é aconselhável aumentar uo diminuir a dose em pequenos passos, para que consigam as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (ver Data e administração, Quadro VI). Não é possível uma previsão exacta da dependência da dose fazer Central para o metabolismo da teofilina em doentes, a priori, contudo, em doentes com inicial folga taxas muito elevado (ou seja, concentrações séricas de teofilina nenhum estado estacionário às baixas doses acima da média) têm uma maior probabilidade de ocorrerem grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações da posologia.
Excrecao
Em recém-nascidos, cerca de 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Cerca de 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina durante os primeiros três meses de vida. O restante é excretado principalmente na urina sob a forma de ácido 1,3-dimetilúrico( 35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%).%) %). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde os metabolitos activos da teofilina (i.correio., Cafeína, 3 - metilxantina) não se acumulam para níveis clinicamente significativos mesmo em face de doença renal terminal, não é necessário ajuste de dose para insuficiência renal em adultos e crianças > 3 meses de idade. Em contraste, uma grande proporção de teofilina, uma lata de excretada na urina como inalterada teofilina e cafeína em recém-nascidos em recém-nascidos requer cuidado redução da dose e a monitorização freqüente dos níveis séricos de teofilina concentrações em recém-nascidos com insuficiência renal (ver VAMOS DA IMAGEM).
Recomendações séries no estado Diário
Doses de teofilina o estado estadual é atingido em 30-65 horas (em média 40 horas) em adultos. Nenhum estado estacionário, uma concentração mínimos de média esperada para um regime posológico de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração máxima média, assumindo uma semi-vida média de teofilina de 8 horas. . A diferença entre as realizações máxima e mínima é maior em doentes com uma redução de teofilina mais rápida. Em doentes com uma depuração e semi-vidas elevadas de teofilina de cerca de 4-5 horas, tais como crianças com idade entre 1 e 9 anos, uma concentração sérica mínimos de teofilina pode ser apenas 30% do Pico, com um intervalo posológico de 6 horas. Nest doentes, uma fórmula de liberdade lenta permíria um intervalo de dosagem mais longo (8-12 horas) com uma diferença pico / vale mais baixa .
Visao
A farmacocinética do Afonilum SR é muito diferente em doentes semelhantes e não pode ser prevista por identidade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças concomitantes e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver secção 4. 4). Quadro II) alteraram significativamente as propriedades farmacocinéticas do afonilo.. Em alguns estudos, foi também notificada variável metabólica no índio, especialmente em doentes com doença aguda. Por conseguinte, recomenda-se a determinação frequente das concentrações séricas de afonilum SR em doentes com doença aguda que estejam a receber uma SR intravenosa de Afonilum SR (P. ex., em intervalos de 24 horas). Devem ser efectuadas medições mais frequentes no início da terapêutica e na presença de uma doença que possa alterar significativamente a depuração de AFONILUM SR (ver cautelar, Laboratorio).
Quadro L. média e gama da depuração corporal total e semi-vida do Afonilum SR em termos de identidade e de estados físicos alterados.¶
Características Da População | Despuração corporal Total * médio (intervalo)† (mL / kg / min.) | Média da semi-vida (intervalo)† (hr) |
Idade | ||
Recém-nascidos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 3-15 slides | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
idade pós-natal 25-57 slides | NAO. | 25.7 (25-26.5) |
Lactentes de tenra idade | ||
idade pós-natal 1-2 slides | NAO. | 11 (6-29) |
idade pós-natal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Filhos | ||
1-4 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NAO. |
4-12 anos | 0.9 (0.48-1.3) | NAO. |
13-15 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 anos | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 anos) asmáticos não fumadores saudáveis | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Odos (>60 anos) não fumadores com função cardíaca, hepática e renal normal | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Doença concomitante ou alteração do estado físico | ||
Edema Pulmonar Agudo | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC - > 60 anos, não fumante estável > 1 ano | 0.48 (0.08-0.88) | NAO.† |
DPOC com fibrose cística pulmonar cor (14-28 anos)) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febre associada a doença respiratória aguda viral (crianças9-15 anos)) | NAO. | 7.0 (1.0-13) |
Doença Hepática-Cirrose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
hepatite aguda | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Colestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gravidez - primeiro trimestre | NAO. | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimestre | NAO.† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimestre | NAO.† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sépsis com também porque a multi-orgânica do blog | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Doenças Da Tiróide-Hipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Tirotoxicose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Notario: para além dos factores acima listados, uma depuração da SR de Afonilum encontra-se aumentada e uma semi-vida é reduzida por dietas com baixo teor de hidratos de carbono/altas proteínas, nutrição parentérica e consumo diário de carvão vegetal grelhado. Uma dieta rica em hidratos de carbono / baixa proteína pode reduzir a depuração e prolongar a semi-vida de Afonilum SR.
Uma vez que Afonilum SR entra na circulação estatística, cerca de 40% liga - se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Afonilum SR não ligado é distribuído em toda a água corporal, mas mal distribuído em gordura corporal. O volume de distribuição aparentemente de Afonilum SR é de aproximadamente 0.45 L / kg (intervalo 0.3-0.7 L / kg) com base no peso corporal ideal. Afonilum SR é libertado na placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR).)). Como concentrações séricas de saliva Afonilum aproximam-se concentrações séricas não ligadas, mas não são fiáveis para a monitorização de rotina uo terapêutica, excepto se forem utilizadas técnicas especiais. Um aumento de volume de distribuição de Afonilum SR, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em lactentes prematuros, doentes com cirrose hepática, azidämie não corrigida, idosos e em mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez . Nestes casos, o doente pode apresentar sinais de toxicidade nas concentrações totais (sem ligação) de Afonilum SR no intervalo terapêutico (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações fazer fármaco farmacologicamente activo não ligado. Fazer mesmo modo, um doente com menor ligação à RS Afonilum pode ter uma concentração subterapêutica total do fármaco, enquanto uma concentração farmaco Logica mente activa não ligada à à se encontra no intervalo terapêutico. Se apenas para a medida a concentração total de Afonilum SR no soro, tal pode conduzir a um aumento de dose necessário e potencial perigoso. . Em doentes com ligação às proteínas reduzido, uma medição da concentração sérica de afonilum SR não ligado fornece uma forma mais fiável de ajuste posológico do que uma medição da concentração sérica total de afonilum SR. Em geral, as realizações de AFONILUM SR não ligado devem ser mantidas na gama de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Em adultos e crianças com mais de um ano, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação relevante por desmetilação para 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação para ácido 1,3-dimetilúnico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada pela xantina oxidase em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de AFONILUM SR é n-metilada a cafeína. Afonilum SR demetilação 3-metilxantina é catalizada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam hidroxilação de um ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação à 1-metilxantina paroce ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intima mente relacionado. Nos recém-nascidos, falha a via de N-desmetilação, enquanto a função é a da via de hidroxilação é claramente deficiente. A actividade destes trilhos aumenta constantemente de um ano para um máximo de nivel
Cafeína e 3-metilxantina são os únicos metabolitos afonilum SR com actividade farmacológica. 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da actividade farmacológica de afonilum SR e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são < 1 mcg / mL. Em doentes com doença renal terminal, um 3-metilxantina pode acumular - se em concentrações que correspondem à concentração de AFONILUM SR não metabolizado. As realizações de cafeína não são geralmente detectáveis em adultos, independentes da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode acumular-se em concentrações que correspondem à concentração não metabolizada de AFONILUM SR e, portanto, exercer um efeito farmacológico
Tanto as vias de N-desmetilação como de hidroxilação as biotransformação SR Afonilum são limitadas em termos de capacidade. Devido à grande a variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo de AFONILUM SR, uma não-linearidade da eliminação pode começar com concentrações séricas de AFONILUM SR < 10 mcg/mL em alguns doentes. Uma vez que este não linearidade leva a um mais do que leve e proporcional estrutura alterações sem soro afonilum SR concentrações com alterações da pode, é aconselhável aumentar uo diminuir a dose em pequenos passos, para que consigam as mudanças desejadas sem soro afonilum SR concentrações (ver Posologia e administração, quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo de Afonilum SR em doentes priori não é possível, mas doentes com taxas oficiais de emissão muito elevadas (I. E., concentrações séricas baixas de AFONILUM SR em estado estacionário com doses acima da média) têm uma maior probabilidade de alterações importantes na concentração sérica de AFONILUM SR em resposta a alterações da caixa.
Excrecao
Nos recém-nascidos, cerca de 50% da dose de AFONILUM SR é excretada inalterada na urina. Após os primeiros três meses de vida, aproximadamente 10% da dose de afonilum SR é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente na urina sob a forma de ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%)%. Uma vez que pouco afonilum SR é excretado inalterado na urina e uma vez que metabolitos activos de afonilum SR (I. E., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam para níveis clinicamente significativos mesmo na doença renal terminal, não é necessário ajuste de dose em adultos e crianças com insuficiência renal > 3 meses de idade. Em contraste, uma grande proporção de afonilum SR pode excretada na urina como inalterada afonilum SR e cafeína em recém-nascidos requer atenção e cuidado para a redução da dose e a monitorização freqüente dos níveis séricos de afonilum SR concentrações em recém-nascidos com insuficiência renal (ver VAMOS DA IMAGEM).
Recomendações séries no estado Diário
Num doente que não recebeu afonilum SR nas últimas 24 horas, uma dose de carga de Afonilum SR intravenosa de 4.6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado em médio durante 30 minutos, produz uma concentração máxima após distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos sem fumo, início de uma perfuso intra-Venosa constante de Afonilum SR de 0.4 mg / kg / h após completar, em média, a dose de carga de chumbo até uma concentração em estado Estadual de 10 mcg / mL, com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo das realizações séries em estado Estadual são semelhantes quando a média de tentativas (ida1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4.6 mg / kg de Afonilum SR, seguido de uma perfusão intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. (Versao Data e administração.)
Visao
Teofilina é rápida e absorvida completamente após administração oral em solução ou forma sólida de dosagem oral com libertação imediata. A teofilina não está sujeita a qualquer eliminação pré-sistémica significativa, é distribuída livremente sem tecido sem gordura e é extensivamente metabolizada sem fígado.
A farmacocinética da teofilina varia muito em doentes semilhas e não pode ser prevista pela identidade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças concomitantes e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver secção 4. 4). Quadro II) alteraram significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Em alguns estudos, foi também notificada variável metabólica no índio, especialmente em doentes com doença aguda. Assim, imediatamente-se a determinação das realizações séries de teofilina frequentemente em doentes com situações agudas (p. ex., a intervalos de 24 horas) e periodicals mente em doentes a receber terapeutica de longa duração, P. ex., a intervalos de 6-12 meses. Devem ser efectuadas médias mais frequentes na presente de uma data que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver secção 4. 4). Precauções, testes laboratoriais).
Quadro I. média e gama da depuração corporal total e semi-vida da teofilina no que diz respeito à idada e aos estados físicos alterados.¶
características da população | despuração corporal total * média ( intervalo)))))) | Média da semi-vida)) |
Idade | ||
Prematuro | ||
idade pós-natal 3-15 slides | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 slides | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Lactentes De Tenra Idade | ||
idade pós-natal 1-2 slides | NAO. | 25.7 (25-26.5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NAO.† | 11 (6-29) |
Filhos | ||
1-4 anos | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 anos) | 1.6 (0.8-2.4) | NAO.† |
13-15 anos | 0.9 (0.48-1.3) | NAO.† |
6-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 anos)))))) | ||
!asmáticos saudáveis e não fumadores | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Pessoas idosas (>60 anos) | ||
Não fumadores com função cardíaca, hepática e renal normal | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Doença concomitante ou alteração do estado físico | ||
Edema Pulmonar Agudo | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
DPOC > 60 anos, não fumante estável > 1 ano | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC com cor-pulmonar | 0.48 (0.08-0.88) | NAO.† |
Fibrose quística (14-28 anos)) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febre associada a doença respiratória aguda viral (crianças9-15 anos)) | NAO.† | 7.0 (1.0-13) |
Doença Hepática-Cirrose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
hepatite aguda | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Colestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gravidez - primeiro trimestre | NAO. | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimestre | NAO.† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimestre | NAO.† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sépsis com também porque a multi-orgânica do blog | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Tiróide-hipotiroideia | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Tirotoxicose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Absorcao
Teofilina é rápida e absorvida completamente após administração oral em solução ou forma sólida de dosagem oral com libertação imediata. Após uma dose única de 5 mg/kg de liberdade imediata em adultos, pode esperar-se uma concentração máxima média de cerca de 10 mcg/ mL (intervalo 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a caixa. A administração concomitante de teofilina com alimentos uo antiácidos não provoca alterações Clinica mente significativas na absorção da teofilina a partir de formas posológicas de libertação imediata.
Como cápsulas de Afonilum SR (teofilina anidra) ® contêm centenas de esferas revelidas de teofilina. Dada conta é um sistema individual de entrega estendida. Após a dissolução das cápsulas, estas esferas são liberadas e distribuídas sem trato gastrointestinal, o que minimiza a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em um local específico.
Num estudo de dose mútua de 6 dias com 18 índios (com taxas de emissão de teofilina entre 0 e 0,.57 e 1.02 mL / kg / min), que tinham sido em jejum durante a noite e 2 horas após a administração da dose matinal, Afonilum SR (cápsula teofilina anidra) ® produziu uma vez por dia, numa dose de 1500 mg, dados níveis séricos de teofilina que variaram entre 5 e 10 mg.7 mcg / mL e 22 µg / mL. Os valores médio, mínimo e máximo foram de 11.6 mcg / mL e 18.1 mcg / mL, com uma diferença média de pico de 6.5 mcg / mL. A variação média percentual [(Cmáx-Cmin /Cmin) x 100] é igual a 80%. Um estudo de dose única de 24 horas demonstra um aumento proporcional nos niveis séricos, quando uma dose foi aumentada de 600 para 1500 mg
Tomar Afonilum SR (cápsula anidra de teofilina) ® com uma refeição rica em gorduras pode conduzir a um aumento significativo dos níveis séricos de pico e da extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (ver Avisos, interacçõesfármaco/alimentos).
Após administração de uma dose única (8 mg / kg) de Afonilum SR (cápsula anidra de teofilina))
Distribuição
Uma vez que a teofilina entra na circulação estatística, cerca de 40% liga - se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Teofilina não ligada é distribuída por toda a água corporal, mas está mal distribuída na gordura corporal. O volume aprente de distribuição da teofilina é de aproximadamente 0.45 L / kg (intervalo 0.3-0.7 L / kg) com base no peso corporal ideal. Teofilina passa livre através da placenta, para o leite materno e para o leite cefalorraquidiano (LCR).)). Como concentrações de saliva teofilina aproximam - se concentrações séricas não ligadas, mas não são fiáveis para monitorização de rotina uo terapêutica, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento de volume de distribuição trimestre da teofilina, principalmente devido a uma redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em lactentes prematuros, doentes com cirrose hepática, azidämie não corrigida, idosos e em mulheres durante o terceiro de gravidez . Nestes casos, o doente pode apresentar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (sem ligação) de teofilina no intervalo terapêutico (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações fazer fármaco farmacologicamente activo não ligado. Fazer mesmo modo, um doente com menor ligação à teofilina poder ter uma concentração inferior total do fármaco, enquanto uma concentração farmaco Logica mente activa não ligada à se encontra no intervalo terapêutico. Se as quantidades para a medida a concentração série total de teofilina, tal pode conduzir a um aumento de dose necessário e potencialmente perigoso. . Em doentes com ligação reduzida às proteínas, uma medição da concentração sérica de teofilina não ligada à à proporciona um meio mais fiável de ajuste da dose do que uma medição da concentração sérica total de teofilina. Em geral, as realizações de teofilina não ligada devem ser mantidas na gama de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é sujeita a eliminação mensurável de primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação relevante por desmetilação para 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação para ácido 1,3-dimetilúnico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada pela xantina oxidase em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina está N-metilada a cafeína. A desmetilação da teofilina à 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam uma hidroxilação ao ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação à 1-metilxantina paroce ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intima mente relacionado. Nos recém-nascidos, falha a via de N-desmetilação, enquanto a função é a da via de hidroxilação é claramente deficiente. A actividade destes trilhos aumenta constantemente de um ano para um máximo de nivel
Cafeína e 3-metilxantina são os únicos metabolitos da teofilina com actividade farmacológica. 3-metilxantina tem cerca de um décimo da actividade farmacológica da teofilina e as realizações séries em adultos com função renal normal são < 1 mcg / mL. Em doentes com doença renal terminal, 3-metilxantina pode acumular-se em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As realizações de cafeína não são geralmente detectáveis em adultos, independentes da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode acumular-se em concentrações que correspondem à concentração não metabolizada de teofilina e, portanto, exercer um efeito farmacológico
Tanto as vias de N-desmetilação como de hidroxilação as biotransformação da teofilina têm capacidades limitadas. Devido à grande a variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não-linearidade da eliminação pode começar com concentrações séricas de teofilina < 10 mcg/mL em alguns doentes. Uma vez que esta não-linearidade conduz a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações da pode, é aconselhável aumentar uo diminuir a dose em pequenos passos, para que consigam as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (ver Posologia e administração, quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em dias diz priori não é possível, no entanto, em doentes com taxas iniciais de depuração muito elevadas (ou seja, baixas concentrações séricas de teofilina nenhum estado estacionário com doses superiores à média) têm uma maior probabilidade de ocorrência de grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações da posologia.
Excrecao
Em recém-nascidos, cerca de 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Cerca de 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina durante os primeiros três meses de vida. O restante é excretado principalmente na urina sob a forma de ácido 1,3-dimetilúrico( 35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%).%) %). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde os metabolitos activos da teofilina (i.correio., Cafeína, 3 - metilxantina) não se acumulam para níveis clinicamente significativos mesmo em face de doença renal terminal, não é necessário ajuste de dose para insuficiência renal em adultos e crianças > 3 meses de idade. Em contraste, uma grande proporção de teofilina, uma lata de excretada na urina como inalterada teofilina e cafeína em recém-nascidos em recém-nascidos requer cuidado redução da dose e a monitorização freqüente dos níveis séricos de teofilina concentrações em recém-nascidos com insuficiência renal (ver VAMOS DA IMAGEM).
Recomendações séries no estado Diário
Doses de teofilina o estado estadual é atingido em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. Nenhum estado estacionário, uma concentração mínimos de média esperada para um regime posológico de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração máxima média, assumindo uma semi-vida média de teofilina de 8 horas. . A diferença entre as realizações máxima e mínima é maior em doentes com uma redução de teofilina mais rápida. Em doentes com uma depuração e semi-vidas elevadas de teofilina de cerca de 4-5 horas, tais como crianças com idade entre 1 e 9 anos, uma concentração sérica mínimos de teofilina pode ser apenas 30% do Pico, com um intervalo posológico de 6 horas. Nest doentes, uma fórmula de liberdade lenta permíria um intervalo de dosagem mais longo (8-12 horas) com uma diferença pico / vale mais baixa .
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