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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 09.04.2022
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Afonilum SR dans des injections de Dextrose à 5% USP sont indiqués en complément des bêta-2-agonistes sélectifs inhalés et des corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air associée à l'asthme et à d'autres maladies pulmonaires chroniques, Par Exemple, Emphysème et bronchite chronique.
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Remarques Générales
La concentration sérique de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient. En raison de différences individuelles notables dans le taux de clairance de la théophylline, la dose nécessaire pour atteindre une concentration sérique maximale de la théophylline comprise entre 10 et 20 µg/mL variété de quatre fois chez les patients similaires, si aucun facteur ne modifie la clairance de la théophylline (e.g., 400-1600 mg / jour chez les adultes < 60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants 1-9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médicale de théophylline nécessaire pour détecter une concentration sérique thérapeutique de théophylline dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques de théophylline chez des patients individuels. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez les adultes < 60 ans OU 22 mg / kg / j chez les enfants 1-9 ans, la concentration de théophylline sérique de pointe à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être personnalisée sur la base des mesures de la concentration sérique de théophylline de pointe afin d'obtenir une dose qui offre un bénéfice potentiel maximum avec un risque minimal d'effets secondaires.
Chez la plupart des patients, les effets secondaires transitoires de type café et les concentrations séries excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités en commentant par une dose suffisante faible et en augmentant lentement la dose, si elle est considérée comme clinique indiquée (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la dose précise est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours, après que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état stationnaire. L'ajustement posologique doit être effectué par mesure de la concentration sérique de théophylline (voir Precautions, Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Les fournisseurs de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'annuler toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précise tolérée (voir Matieres aversions).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, qu'il n'y a pas d'effets secondaires évidents et qu'aucun facteur intermédiaire ne peut modifier les symptômes posologiques (voir Matieres aversions et Precautions), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à des intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravant malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par exemple toutes les 24 heures.
La théophylline est mal distribuée dans la graisse corporelle, donc la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.
Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et de circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la dose de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à des patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de problème patient. En général, ces recommandations doivent servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations suivantes non observées de la concentration sérique de théophylline
Tableau V: initiation et titre de la posologie (sous forme de théophylline anhydre).*
A. nourrissons < 1 an.
1. La dose initiale.
- Les bébés prématurés:
- < 24 jours âge postnatal, 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
- Nourrissons et jeunes enfants à temps plein jusqu'à 52 semaines:
- dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) 5,0] x (Kg de poids corporel).
- jusqu'à l'âge de 26 semaines, diviser la dose en 3 quantités égales, qui sont administrées à des intervalles de 8 heures. > 26 semaines, diviser la dose en 4 quantités égales administrées à 6 heures d'intervalle.
2. Finale De La Posologie.
Ajustement pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5-10 mcg / ml chez les nouveaux-nés et de 10-15 mcg / mL chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Étant donné que le temps nécessaire pour attester l'état stationnaire est fonction de la demi-vie de la théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour attester l'état stationnaire chez un bébé prématuré, alors que chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque, une clairance ancienne peut être nécessaire seul 2-3 jours en l'absence d'une dose d'effort. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant d'atteindre l'état d'équilibre, la dose d'enquête ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est < 10 mcg/mL.
B. enfants (1-15 ans ) et adultes (16-60 ans) sans ris facteurs k pour une clairance ancienne.
Étape de titre | Enfants < 45 kg | Enfants > 45 kg et adultes |
1. La dose de départ | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q4-6 heures* | 300 mg / jour partagé Q6-8 heures* |
2. Après 3 Jours, si toléré, augmenter la Dose à: | 16 mg / kg / jour divisé Jusqu'à un maximum de 400 mg / jour Q4-6 heures* | 400 mg / jour partagé Q6-8 heures* |
3. Après 3 Jours, si toléré, augmenter la Dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum O F 600 mg / jour divisé Q4-6 heures* | 600 mg / jour partagé Q6-8 heures* |
Ces solutions sont destinées à une utilisation intraveineuse unique.
Considérations Générales
La concentration sérique d'Afonilum SR à l'état d'équilibre est fonction du taux de perfusion et du taux de clairance D'Afonilum SR chez le patient individuel. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance D'Afonilum SR, la dose nécessaire pour détecter une concentration sérique D'Afonilum SR dans la gamme de 10-20 mcg/mL variété quatre fois chez des patients similaires, s'il n'y a pas de facteurs connus pour modifier la clairance D'Afonilum SR. Pour une population donnée, il n'existe pas de dose unique D'Afonilum SR qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose moyenne d'Afonilum SR nécessaire pour détecter une concentration sérique thérapeutique D'afonilum SR dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques D'Afonilum SR sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez des patients individuels. la dose D'Afonilum SR doit être personnalisée sur la base des mesures série de concentration D'Afonilum SR afin d'atteindre une dose qui offre un bénéfice potentiel maximum avec un risque minimal d'effets secondaires
Lorsque Afonilum SR est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif d'obtenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide dans les fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), L'espace apparaissant dans lequel le médicament diffuse:
C = LD / V
Si l'on suppose un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L/kg (l'intervalle réel est compris entre 0,3 et 0,7 L/kg), chaque mg/kg (poids corporel idéal) d'Afonilum SR administre en dose de charge pendant 30 minutes entre une augmentation moyenne de la concentration sérique d'Afonilum SR de 2 mcg / mL.
Par conséquent, chez un patient qui n'a pas reçu D'Afonilum SR au cours des dernières 24 heures, une dose de charge D'Afonilum SR par voie intraveineuse de 4,6 mg/kg, calculée sur la base du poids corporel idéal et administrée pendant 30 minutes, produit en moyenne une concentration sûre maximale après distribution de 10 mcg/mL avec une plage de 6-16 mcg/ml. Si une dose d'effort est nécessaire chez le patient qui a déjà reçu Afonilum SR, une estimation de la concentration sérique basée sur l'anamnèse n'est pas fiable et une détermination immédiate du taux sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:
D = ( C Désiré-C Mesuré) (V)
Où D est la dose de charge, c est la concentration sérique d'Afonilum SR et V est le volume de distribution. Le volume moyen de distribution peut être considéré comme 0,5 L / kg et la concentration sans souci doit être conservatrice (par exemple 10 mcg/mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. aucune dose de charge ne doit être administrée avant l'obligation d'une concentration sérique d'Afonilum SR si le patient a reçu Afonilum SR au cours des 24 dernières heures.
Une concentration sûre obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse lorsque la distribution est terminée peut être utilisée pour évaluer la nécessité et la taille des doses de charge suivantes, si clinique indiquée, et pour guider la suite du traitement. Une fois qu'une concentration sérique de 10 à 15 µg/mL a été attachée à l'aide d'une (des) dose (s) de charge, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le taux d'administration est basé sur des paramètres pharmacocinétiques moyens pour la population et est calculé pour déterminer une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir tableau V). Par exemple, chez les adultes non-fumeurs, introduction d'une perfusion intraveineuse constante D'Afonilum SR de 0.4 mg / kg / h après l'achat de la dose de charge conduit en moyenne à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg/mL avec une gamme de 7-26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4.6 mg/kg Afonilum SR suit d'une perfusion intraveineuse constante FR 0.8 mg / kg / h. Comme la clairance AFONILUM SR est fortement interpative, les concentrations séries augmentent ou diminuent lorsque la clairance du patient est significativement différente de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration doit être obtenue une demi-vie attentive après le début de la perfusion constante (e.g., environ 4 heures pour les enfants âgés de 1 à 9 et 8 heures pour les non-fumeurs, voir tableau I pour la demi-vie présente dans les populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration de la dose post-charge s'accumule ou diminue. Si le niveau diminue en raison d'une clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou la vitesse de perfusion augmentée. En revanche, si le deuxième échantillon a un Niveau plus élevé, l'accumulation du médicament peut être supposée et le début de perfusion doit être réduit avant que la concentration ne passe 20 mcg / mL. Un écho supplémentaire sera obtenu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur des paramètres pharmacocinétiques moyens, empêche de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la Phase la plus critique de l'évolution du patient
Chez les patients attestés de cor pulmonaire, de compensation cardiaque ou d'insuffisance cardiaque, ou avec des médicaments aking qui réduit significativement la clairance D'Afonilum SR (par exemple, cimétidine), le début initial de perfusion D'Afonilum SR ne doit pas partir 17 mg/h, ivre si les concentrations sériques ils peuvent être surveillés à intervalles de 24 heures. Chez ces patients, 5 jours peuvent être nécessaires avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
Afonilum SR est mal distribué dans la graisse corporelle, donc mg / kg dose doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient les débuts de perfusion Afonilum SR après une dose de charge appropriée recommandée pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement final de la dose D'Afonilum SR basé sur les concentrations sériques D'Afonilum SR. L'application de ces recommandations posologiques générales à des patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de problème patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations suivantes non observées de la concentration sérique D'Afonilum SR.
Tableau V. débits initiaux de perfusion Afonilum SR après une dose de charge appropriée.
Tableau VI Final de la dose d'insuline en fonction de la sérum-Afonilum SR-Concentration.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et de décoration avant l'administration, si la solution et le rencontrer le permet.
Remarques Générales
Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ®, comme d'autres produits à libération prolongée de théophylline, est destiné aux patients présentant des symptômes relatifs continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux périodiques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients avec un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, la bronchite chronique ou l'emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline à libération immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée
Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une dose unique par jour avec Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ®. Patients métabolisant rapide la théophylline (e.g., les jeunes, les fumeurs et certains adultes non-fumeurs) et qui ont des symptômes rapportés à la fin d'un intervalle de dosage nécessaire soit des doses accrues administrées une fois par jour ou de préférence sont probablement mieux contrôlées par un calendrier de dosage deux fois par jour. Les patients qui ont besoin de doses quotidiennes sont plus sensibles d'avoir des différences de creux de pic relatives importantes et peuvent être candidats à une dose deux fois par jour avec Afonilum SR (theophylline waterprous capsule)
Les patients doivent être informés de prendre ce médicament à peu près à la même heure chaque matin et de ne pas laisser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que la posologie des produits à libération prolongée de théophylline la nuit (après le dîner) entrée des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les périodes de veillée et peuvent être Caractéristiques par des pics précis et retardés. Cela semble se produire indépendamment du fait que le médicament soit administré sous forme de produit à libération immédiate, à libération prolongée ou par voie intraveineuse. Pour éviter ce phénomène, alors que deux doses sont prescrites par jour, il est recommandé d'administrer la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le dîner
L'alimentation et la posture, ainsi que les changements liés au rythme circadien, peuvent influencer le taux d'absorption et/ou de clairance de la théophylline à libération prolongée administrée la nuit. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessaires des études complémentaires. Par conséquent, il n'est pas recommandé
Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ® (Lorsqu'il est utilisé comme un produit Une fois par jour) peut être administré la nuit.
Les patients qui ont besoin d'une dose relative élevée de théophylline (c.-à-d., une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg/kg, selon le cas) ne doivent pas prendre Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ® mois d'une heure avant un repas riche en matières grasses, car cela peut entraîner une augmentation significative des taux sériques de pointe et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeu (voir precautions, interactions médicament/alimentation).
La concentration sérique de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient. En raison de différences individuelles notables dans le taux de clairance de la théophylline, la dose nécessaire pour atteindre une concentration sérique maximale de la théophylline comprise entre 10 et 20 µg/mL variété de quatre fois chez les patients similaires, si aucun facteur ne modifie la clairance de la théophylline (e.g., 400-1600 mg / jour chez les adultes < 60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants 1-9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médicale de théophylline nécessaire pour détecter une concentration sérique thérapeutique de théophylline dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques de théophylline chez des patients individuels. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez les adultes < 60 ans OU 22 mg / kg / jour chez les enfants 1-9 ans, la concentration sérique de théophylline à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être personnalisée sur la base des mesures de la concentration sérique de théophylline pour atteindre une dose qui offre un bénéfice potentiel maximum avec un risque minimal d'effets secondaires
Chez la plupart des patients, les effets secondaires transitoires de type café et les concentrations séries excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités en commentant par une dose suffisante faible et en augmentant lentement la dose, si elle est considérée comme clinique indiquée (voir tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la dose précise est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours après que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état stationnaire. L'ajustement posologique doit être effectué par mesure de la concentration sérique de théophylline (voir precautions, tests de laboratoire et posologie et administration, tableau VI). Les fournisseurs de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'annuler toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et prévisible tolérée (voir moyens)
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, qu'il n'y a pas d'effets secondaires évidents et qu'aucun facteur intermédiaire ne peut modifier les besoins posologiques (voir mises en garde et précautions), Les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravant malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par exemple toutes les 24 heures.
La théophylline est mal distribuée dans la graisse corporelle, donc la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la dose de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à des patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de problème patient. En général, ces recommandations doivent servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations suivantes non observées de la concentration sérique de théophylline
Tableau V. dosage initiation et titration (sous forme de théophylline anhydre).*
Par exemple, les patients présentant des facteurs de risque d'âge de la clairance, les personnes âgées (>60 ans) et ceux chez qui il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline:
Chez les enfants âgés de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg/kg/jour jusqu'à un maximum de 400 mg/jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir mises en garde) ou alors qu'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez Les Jeunes
* Les patients ayant un métabolisme plus rapide, cliniques identifiées par des exigences de dose supérieure à la moyenne, doivent recevoir plus souvent une dose plus faible avant la proche dose afin de prévenir les symptômes de rupture résultant de faibles concentrations au creux. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI ajustement de la dose après séries de Théophylline Concentration.
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Afonilum SR Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composés du produit.
Afonilum SR dans 5% Dextrose injections USP sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Afonilum SR ou d'autres composés du produit.
les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients présentant une Allergie liée aux produits à base de maïs ou de maïs.
Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composés du produit.
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Matieres aversions
Maladie Concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de la maladie concomitante:
Ulcère Gastro-Duodénal Actif
Troubles épileptiques
Troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmie)
Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes permettant de réduire de la clairance de la théophylline. Lorsque la dose quotidienne totale
si ces facteurs de risque ne sont pas suffisants réduits, une toxicité grave et potentiellement mortelle peut survivre.max.g., carbamazépine, rifampicine).
(voir Precautions: Interactions médicamenteuses, Tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de Théophyllotoxicité
Si un Patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'aspérum-théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer la dose qui provoque des effets secondaires et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes disparaîtront, à ce moment, la clinique peut demander au patient de représenter le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
Dosage Augmente
Une augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacte aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car dans ces circonstances, la théophylline présente peu d'avantages supplémentaires pour les agonistes bêta-sélectifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment opportun par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir Precautions, Tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendante (c'est-à-dire que les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose sur la base d'une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être conservatrice. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale réduite le risque d'augmentation excessive impliquant de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
Precautions
général
Une attention particulière doit être accordée aux différents médicaments en interaction et aux conditions physiologiques susceptibles de modifier la clairance de la théophylline et nécessaire un ajustement posologique avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivant (voir Matieres aversions). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale en surveillant les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilitées disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après Titre.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient toujours symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (e.g., fièvre > 102°F durable pendant ≥ 24 heures, heure, ou les médicaments numérotés dans le tableau II sont ajoutés ou annulés).
Pour effectuer une augmentation de dose, l'écho de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique de théophylline attendant, 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été manquée, aucune dose supplémentaire N'a été ajoutée et aucune dose n'a été prise à des intervalles ingaux. Une Concentration (je.e. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit pas d'informations utiles supplémentaires et peut entraîner une augmentation de la dose inappropriée, car la concentration sérique de théophylline maximale dans une formulation à libération immédiate peut être deux ou plusieurs fois supérieure à la concentration D'Auge. Si l'échantillon Serique est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes d'intoxication à la théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu le plus rapidement possible, analysé immédiatement et le résultat doit être immédiatement signalé à la clinique. Chez les patients suspects d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (e.g., Cirrhose, femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour détecter une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations salivaires de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg/mL, la théophylline augmente le glucose plasmatique (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dl à 6 mg/dl), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 µeq/l à 800 µeq/l), le cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg/dL), le HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg/dL), rapport HDL/LDL (à partir d'une moyenne de 0.5 à 0.7) et exception urinaire libre de cortisol (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations séries comprises entre 10 et 20 mcg/mL peut également diminuer temporairement les concentrations séries de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline).). La signification clinique de ces changements doit être mise en équilibre avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez les patients individuels
Carcinogénèse, mutation et Âge de la Fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronucleus et les systèmes de tests ovariens de hamster chinois ont été étudiés et n'ont pas été prouvés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, théophylline ancienne, administrée à des couples d'adoption de b6c3f1 - Souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (environ 1,0-3,0 fois la dose humaine en mg/m2), la fertilité, comme en témoigne une diminution du nombre de chiots vivants par portée, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose augmentée, ainsi qu une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée.
Dans des études de toxicité de 13 Semaines, la théophylline F344 a été administrée à des conseils et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg/kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m2). À la dose évitée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids des testicules.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées chez les femmes enceintes. En outre, il n'y a pas d'études de tératogénie chez les non-rongeurs (par exemple les lapins). Il n'a pas été démontré que la théophylline était tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg, soit environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m, ou chez les conseils CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg/kg, soit environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg/m2. Une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat à une dose de 220 mg / kg.
Mères Allaitantes
La théophylline est exceptionnelle dans le lait maternel et peut provoquer une irritation ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaient. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant un litre de lait maternel avec 10-20 µg/mL de théophylline par jour recevra probablement 10-20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation Pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et mise en œuvre). La dose d'entrevue de la théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance de la théophylline variété considérée d'un nouveau-né à L'Autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, Matieres aversions et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrisseurs de moins d'un an, une attention particulière est nécessaire lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application Générale
Les patients âgés présentent un risque significatif plus élevé de toxicité sévère par la théophylline que les patients plus jeunes en raison de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entre une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protections peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmaceutique active non liée. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline que les patients plus jeunes, même après un surdosage chronique. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas abandonner 400 mg/jour, boire si le patient reste symptomatique et si la concentration sérique maximale à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL (voir Posologie et administration). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
Matieres aversions
Maladie Concomitante
Afonilum SR doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de la maladie concomitante:
Ulcère gastro-duodénal actif troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmies)
Les états, les Afonilum-SR, la Clairance de Réduire
Il existe plusieurs causes faciles identifiables de diminution de la clairance Afonilum-SR. si le début de perfusion n'est pas suffisant réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle pour Afonilum SR peut survivre. les avantages et les risques de L'utilisation D'Afonilum SR et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques D'Afonilum SR chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soignement pris en compte:
Âge
Nouveau-nés (prématurés et prématurés) enfants < 1 an plus âgés (>60 ans)
Affections Concomitantes
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive fièvre cor-pulmonaire, ≥ 102° F pendant 24 heures ou plus, ou augmentation de température plus faible pendant une longue période hypothyroïdie maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë diminution de la fonction rénale chez les nourrissons < 3 mois Septicémie avec défi de plusieurs organes choc
Cesser de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un Médicament, le Afonilum SR-inhibe le Métabolisme (Par Exemple, Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui favorise le métabolisme AFONILUM SR (Par Exemple, Carbamazépine, rifampine). (Voir Precautions: interactions médicamenteuses, Tableau ll.)
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité Afonilum SR
Si un Patient recevant Afonilum SR développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité D'Afonilum SR (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être interrompue et une concentration sérique D'Afonilum SR doit être immédiatement mesurée.
Dosage Augmente
Une augmentation de la dose d'Afonilum SR par voie intraveineuse ne doit pas intervenir en réponse à une précision aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique d'Afonilum SR à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL.
Étant donné que le taux de clairance Afonilum SR peut être dose-dépendant (D. H. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose) si une augmentation de la dose sur la base d'une mesure sous-thérapeutique de la concentration sérique est conservatrice. En général, la limitation de la vitesse de perfusion à environ 25% de la vitesse de perfusion précise réduit le risque d'augmentation excessive impliquant de la concentration sérique D'Afonilum SR (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec le sang par le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération des érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, entraînant une dilatation des concentrations sériques d'électrolytes, une surhydratation, des États obstrués ou un oedème pulmonaire.
Étant donné que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à la réponse (voir DOSAGE et ADMINISTRATION), aucun additif à Afonilum SR ne doit être produit dans 5% Dextrose injection USP.
Precautions
général
Une attention particulière doit être accordée aux différentes interactions médicales et conditions physiologiques susceptibles de modifier la clairance d'Afonilum SR et nécessaire un ajustement posologique avant le début du traitement par Afonilum SR et avant toute augmentation de la dose d'Afonilum SR (voir Matieres aversions).
Surveillance des concentrations sériques D'Afonilum SR
Les mesures de concentration sérique Afonilum SR sont facilités disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. En particulier, la concentration sérique D'Afonilum SR doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient toujours symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité Afonilum SR.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une agrégation d'une maladie concomitante existe ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance AFONILUM SR (e. g., - Fièvre > 102 ° F durable pour ≥ 24 heures, hépatite, ou médicaments numérotés dans Tableau ll sont ajustés ou mis).
Chez les patients qui n'ont pas obtenu Afonilum SR au cours des 24 dernières heures, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse afin de déterminer si la concentration sérique est < 10 mcg / mL, ce qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou > 20 mcg / mL, ce qui indication la nécessité de retarder le début de la perfusion intraveineuse constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie attentive. (e) être effectuée.g., environ 4 heures pour les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non fumeurs, voir Tableau I pour la demi-vie attentive dans les populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans la mesure où la concentration Serique a changé. Le début de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique d'Afonilum SR.
Si un patient a reçu Afonilum SR au cours des dernières 24 heures, la concentration sûre doit être mesurée avant l'administration d'une dose d'effort intraveineuse pour s'assurer que cela est sûr. Si aucune dose de charge n'est indiquée (i. e., la concentration sérique d'Afonilum SR est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. D'autre part, si une dose de charge est indiquée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour l'orientation dans le choix de la dose de charge appropriée), après la dose de charge, un deuxième échantillon de sang et un trois fois échantillon doivent être obtenus.une demi-vie attend après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration est sérieuse a changé..
Une fois que les procédures ci-dessus relatives à l'introduction de la perfusion intraveineuse d'Afonilum SR sont terminées, des échantillons séries suivantes doivent être obtenues à intervalles de 24 heures pour déterminer la concentration d'Afonilum SR pendant la durée de la perfusion. La vitesse de perfusion d'Afonilum SR doit être augmentée ou diminuée en fonction des taux sériques d'Afonilum SR.
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité d'Afonilum SR, la perfusion intraveineuse doit être intermittente et un écho de sérum pour la concentration d'Afonilum SR doit être obtenu d'autant que possible, analysé immédiatement et immédiatement signalé au clinique. Chez les patients suspects d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par Exemple, Cirrhose, femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse), la concentration d'Afonilum SR non lié doit être mesurée et la posologie ajustée pour détecter une concentration non liée de 6-12 mcg/mL.
Les concentrations salivaires d'Afonilum SR ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
L'évaluation clinique et les examens périodiques de laboratoire sont nécessaires pour surveiller les modifications de l'équilibre hydrique, des concentrations électriques et de l'équilibre acido-basique pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de principe en plastique en série.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut payer à annuler l'action de pompage avant que le réservoir ne soit sec ou qu'une embolie d'air peut se produire.
Ces solutions sont destinées à l'administration intraveineuse avec des dispositifs fixes. Il est recommandé de remplacer le dispositif d'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.
N'utilisez que si la solution est claire et que les recettes et les joints sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, Afonilum SR augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg/mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dl à 6 mg / dl), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq / L sur 800 µEq / L, cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg/dl), HDL (à partir d'une moyenne de 36 mg/dl), jusqu'à 50 mg/DL), rapport HDL / LDL (à partir d'une moyenne de 0.5 à 0.7) et exception urinaire libre de cortisol (de 44 à 63 mcg / 24 h). Afonilum SR à des concentrations séries comprises entre 10 et 20 mcg/mL peut également diminuer temporairement les concentrations séries de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng/dl après 4 semaines d'Afonilum SR). L'importance clinique de ces changements doit être évaluée par rapport aux bénéfices thérapeutiques potentiels d'Afonilum SR chez les patients individuels.
Carcinogénèse, mutation et Âge de la Fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente. Afonilum SR a été Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronucleus et les systèmes de tests ovariens de hamster chinois ont été étudiés et n'ont pas été prouvés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, Afonilum SR a comparé des paires de souris b6c3f1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (ca.0-3.Une diminution du nombre de chiots vivants par portée, une diminution du nombre moyen de ports par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose augmentée, ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots morts aux doses moyennes et élevées. Dans des études de toxicité de 13 Semaines, Afonilum SR F344 a été administré à des conseils et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40-300 mg/kg (ca.0 fois la dose humaine sur la base mg / m2). À la dose évitée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées chez les femmes enceintes. En outre, il n'y a pas d'études de tératogénie chez les non-rongeurs (Par Exemple, Lapin). Afonilum SR n'a pas été tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg, soit environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m2, ou chez les conseils CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg/kg, soit environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg/m2. Une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat à une dose de 220 mg / kg.
Mères Allaitantes
Afonilum SR est exceptionnel dans le lait maternel et peut provoquer une irritation ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaient. La Concentration de Afonilum SR dans le lait Maternel correspond approximativement à la mère de la concentration sérique. Un nourrisson qui prend un litre de lait maternel avec 10-20 µg/mL d'Afonilum SR par jour recevra probablement 10-20 mg d'Afonilum SR par jour. Les effets secondaires graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques Afonilum SR.
Utilisation Pédiatrique
Afonilum SR est sûr et efficace pour les Indications approuvées chez les Patients pédiatriques (voir INDICATIONS et mise en œuvre). Le début constant de perfusion D'Afonilum SR par voie intraveineuse doit être choisi avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance D'Afonilum SR variété considère selon l'âge des nouveaux-nés aux adolescents (voir La PHARMACOLOGIE CLINIQUE, le Tableau I, les mises en garde, et POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques d'Afonilum SR chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est nécessaire au choix de la posologie et à la surveillance fréquente des concentrations sériques d'Afonilum SR lorsque Afonilum SR est prescrit à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application Générale
Les patients âgés présentent un risque significatif plus élevé de toxicité sévère par Afonilum SR que les patients plus jeunes en raison de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement. La clairance D'Afonilum SR est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entre une augmentation des concentrations sériques D'Afonilum SR en réponse à un début de perfusion Afonilum SR donné. La liaison aux protections peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale D'Afonilum SR sous la forme pharmaceutique active non liée. Les patients sont plus sensibles aux effets toxiques D'Afonilum SR même après un dépassement chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit maximum de perfusion D'Afonilum SR chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas laisser 17 mg/h, boire si le patient reste symptomatique et si la concentration sérique d'Afonilum SR à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL (voir Posologie et administration). Afonilum SR débit de perfusion supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les patients âgés.
Matieres aversions
Maladie Concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de la maladie concomitante:
Ulcère Gastro-Duodénal Actif
Troubles épileptiques
Troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmie)
Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes permettant de réduire de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisante réduite en présence de ces facteurs de risque, une toxicité grave et potentiellement mortelle peut survivre. les avantages et les risques de L'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soignés pris en compte:
Âge
Les nouveaux-nés (Terme et prématuré)
Enfants < 1 An
Personnes Âgées (>60 Ans)
Affections Concomitantes
Oedème Pulmonaire Aigu
Insuffisance cardiaque cor-pulmonaire
La fièvre,
L'hypothyroïdie
Maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë
Diminution de la fonction rénale chez les nourrissons < 3 mois
Fosse septique avec faille multiviscérale
Choc
Cesser de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament inhibiteur le métabolisme de la théophylline (par exemple, cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêté d'un médicament concurrent le métabolisme de la théophylline (par exemple, carbamazépine, rifampine) (voir Precautions: interactions médicamenteuses, Tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de Théophyllotoxicité
Si un Patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline doit être mesure immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer la dose qui provoque des effets secondaires et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes disparaissent, à ce moment-là, le médecin peut demander au patient de représenter le médicament à une dose plus faible (voir Posologie et administration, recommandations posologiques, tableau VI).
Dosage Augmente
Une augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être réalisée en réponse à une exacte aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car dans ces circonstances, la théophylline présente peu d'avantages supplémentaires pour la bête inhalée2 - fournir des agonistes sélectifs et des corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment opportun par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir Precautions, Les Tests De Laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendante (c'est-à-dire que les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose sur la base d'une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être conservatrice. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale réduite le risque d'augmentation excessive impliquant de la concentration sérique de théophylline (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
Precautions
général
Une attention particulière doit être accordée aux différents médicaments en interaction et aux conditions physiologiques susceptibles de modifier la clairance de la théophylline et nécessaire un ajustement posologique avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivant (voir Matieres aversions). La dose de théophylline choisie au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale en surveillant les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilitées disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après Titre.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient toujours symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (e.g., fièvre > 102°F durable pendant ≥ 24 heures, heure, ou les médicaments numérotés dans le tableau II sont ajoutés ou annulés).
Pour effectuer une augmentation de dose, l'échantillon sanguin doit être obtenu au moment de la concentration sérique de pointe attendant de théophylline, 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique de pointe attendant de théophylline se situe entre 5 -15 mcg / mL). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été manquée, aucune dose supplémentaire N'a été ajoutée et aucune dose n'a été prise à des intervalles ingaux. Une Concentration (je.e. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit pas d'informations utiles supplémentaires et peut entraîner une augmentation de la dose inappropriée, car la concentration sérique de théophylline de pointe peut être deux ou plusieurs fois supérieure à la concentration de creux dans une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon Serique est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en cas de signes ou de symptômes d'intoxication à la théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu le plus rapidement possible, analysé immédiatement et le résultat doit être immédiatement signalé au médecin. Chez les patients suspects d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (e.g., Cirrhose, femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg/mL les concentrations salivaires de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dL à 6 mg / dL), les acides gras libres (d'une moyenne de 451
Carcinogénèse, mutation et Âge de la Fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronucleus et les systèmes de tests ovariens de hamster chinois ont été étudiés et n'ont pas été prouvés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, la théophylline a été utilisée pour accoupler des paires de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (environ 100 mg / kg)..0-3. 0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) évolution de la fertilité, ce qui se traduit par une diminution du nombre de chiots vivants par portée, une diminution du nombre moyen de ports par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose augmentée, ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés à la dose moyenne et augmentée.. Dans des études de toxicité de 13 Semaines, la théophylline F344 a été administrée à des conseils et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg/kg (environ 100 mg / kg)..0 fois la dose humaine à un mg / m2 base). À la dose évitée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids des testicules.
Grossesse
Catégorie C
Dans les études où des souris, des conseils et des lapins enceintes ont été donnés pendant l'organogénèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.
Dans les études chez la souris, une seule dose intrapéritonéale a été administrée à et au-dessus de 100 mg/kg (approximation égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg/m2 - base) lors de l'organisation à des fentes palatineset des Anomalies numériques. La micromélie, la micrognathie, le pied bot, L'hématome sous-cutané, les paupières ouvertes et l'embryon ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale en mg/m recommandée chez l'adulte2 - base.
Dans une étude sur des conseils doses de la conception à l'organogénèse, une dose orale de 150 mg/kg/jour (environ deux fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base) à des anomalies numériques. L'embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg/kg/jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base).
Dans une étude dans laquelle les lapins enceintes ont été doses tout au long de L'organogénèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) qui a causé la mort d'un doe et des signes cliniques chez d'autres fente palatine et était embryolethal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) ont augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.
Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères Allaitantes
La théophylline est exceptionnelle dans le lait maternel et peut provoquer une irritation ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaient. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant un litre de lait maternel avec 10-20 µg/mL de théophylline par jour recevra probablement 10-20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation Pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La boîte d'entrevue de la théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques, car la clairance de la théophylline variété considérée d'un nouveau-né à L'Autre (voir La PHARMACOLOGIE CLINIQUE, le Tableau I, les mises en garde, et POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrisseurs de moins d'un an, une attention particulière est nécessaire lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application Générale
Les patients âgés présentent un risque significatif plus élevé de toxicité sévère par la théophylline que les patients plus jeunes en raison de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement. La clairance de la théophylline est plus faible chez les personnes âgées en bonne santé (>60 ans) que chez les jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore diminuée par des maladies concomitantes prééminentes chez les personnes âgées, qui affectent la clairance de ce médicament et peuvent augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une ancienne de la fonction rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévention accrue de l'utilisation de certains médicaments (Voir Precautions: interactions médicamenteuses) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protections peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmaceutique active non liée. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline que les patients plus jeunes, même après un surdosage chronique. Chez les patients âgés, une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires (voir Precautions, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas abandonner 400 mg / jour, boire si le patient reste symptomatique et si la concentration sérique maximale à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL (voir Posologie et administration). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
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Les effets secondaires associés à la théophylline sont généraux légers lorsque les concentrations sériques de théophylline sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets secondaires transitoires comme la caféine tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête et l'insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline depassent 20 µg / mL, la théophylline entraine divers effets secondaires, notamment des vomissements persistants, des troubles du rythme cardiaque et des crises persistantes pouvant être fatales (voir SURDOSAGE). Les effets secondaires transitoires de type café survivant chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (E. g., > 300 mg/jour chez l'adulte et > 12 mg/kg/jour chez l'enfant > 1 an). Pendant le début du traitement par la théophylline, les effets secondaires peuvent modifier temporairement le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement.
L'initiation du traitement par théophylline à faible dose suit d'un titre lent à une dose maximale autorisée diminuée significativement la fréquence de ces effets indesirables transitoires (voir pour un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et < 10% des adultes) les effets indesirables de type café persistant pendant le traitement d'rencontre, même avec des concentrations sériques élevées de théophylline dans la plage thérapeutique (I.e., 10-20 mcg / mL). Une réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type café chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité de poursuivre le traitement par la théophylline et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, L'irritation, l'agitation, les tremblements fins des muscles squelettiques et la diurèse transitoire. Des cas d'Hypoxie après BPCO, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline < 20 µg / mL ont été rapportés chez des patients témoins d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme non liée pharmacologie active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (i.e., Ils étaient généraux passagers, ont toujours été arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entamé de résistance neurologique)
Tableau IV: les Manifestations de la théophyllotoxicité.max. Dans la première Étude ( Étude # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993, 119:1161-67), des données prospectives ont été recueillies sur 249 cas de théophyllotoxicité, qui ont été rendus à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude # 2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), les données ont été recueils rétrospectifs de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline > 30 trois services d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de théophyllotoxicité entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (e.g., dans l'Étude #1, 48% des patients ont eu une intoxication aiguë contre seul 10% dans l'étude # 2) et divers méthodes de rapports résultats
* * NR = non Rapport de manière comparable.
Les effets secondaires associés à Afonilum SR sont généraux légers lorsque les concentrations sériques d'Afonilum SR sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets secondaires transitoires comme la caféine tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête et l'insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques D'Afonilum SR dépassent 20 µg / mL, Afonilum SR entrée divers effets secondaires, notamment des vomissements persistants, des troubles cardiaques et des crises persistantes pouvant être fatales (voir SURDOSAGE).
Les autres effets indésirables rapportés aux concentrations sériques Afonilum SR < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, L'irritation, l'agitation, les tremblements fins des muscles squelettiques et la diurèse transitoire. Des cas de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter à des concentrations sériques D'Afonilum SR ont été rapportés chez des patients présentant une Hypoxie post-BPCO. Des cas isolés de convulsions à des concentrations sériques D'Afonilum SR < 20 µg/mL ont été rapportés chez des patients témoins d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques d'Afonilum SR < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protections, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale D'Afonilum SR sous la forme pharmaceutique active non liée. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques d'Afonilum SR < 20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives d'Afonilum SR dues à un décalage (i. e., Ils étaient généraux passagers, passant arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'arrivant pas de résistance neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient Hyperthyroïdien à des concentrations thérapeutiques d'Afonilum SR (voir SURDOSAGE).
Tableau IV. Les manifestations de la Afonilum SR-Toxicité.max. Dans la première Étude ( Étude # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993, 119: 1161-67), des données prospectives ont été recueillies sur 249 cas de toxicité AFONILUM SR, qui ont été rendus à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la seconde Étude (Étude #2 - Sessler, Am J Med 1990,88:567-76), les Données ont été recueils rétrospectifs de 116 Cas avec le sérum Afonilum SR Concentrations > 30 mcg / mL, en lingerie de 6000 échantillons de Sang pour Mesurer le sérum Afonilum SR Concentrations dans trois services d'Urgences obtenir. Les différences dans la fréquence des manifestations de toxicité Afonilum SR entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de L'étude (e. g., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentant des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de déclaration des résultats.
* * NR = non Rapport de manière comparable.
Les réactions qui peuvent survivre en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent une réaction fébrile, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou une phlébite s'étendant à partir du site d'injection, une extravasation et une hypervolémie.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généraux légers lorsque les concentrations sériques de théophylline sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets secondaires transitoires comme la caféine tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête et l'insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline depassent 20 µg / mL, la théophylline entraine divers effets secondaires, notamment des vomissements persistants, des troubles du rythme cardiaque et des crises persistantes pouvant être fatales (voir SURDOSAGE). Les effets secondaires transitoires de type café survivant chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (e.g., > 300 mg / jour chez les adultes et > 12 mg / kg / jour chez les enfants de plus de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type café peuvent modifier temporairement le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persistante rare. L'initiation d'un traitement par théophylline à faible dose suit d'un titre lent à une dose maximale préméditée liée à l'âge réduit significativement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V). Dans un petit pourcentage de patients ( < 3% des enfants et < 10% des adultes) les effets secondaires de type café persistant pendant le traitement d'enquête, même avec des concentrations sériques élevées de théophylline dans la plage thérapeutique (UI, 10-20 mcg/mL). Une réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type café chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité de poursuivre le traitement par la théophylline et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, L'irritation, l'agitation, les tremblements fins des muscles squelettiques et la diurèse transitoire. Des cas d'Hypoxie après BPCO, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline < 20 µg / mL ont été rapportés chez des patients témoins d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme non liée pharmacologie active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (i.e., Ils étaient généraux passagers, ont toujours été arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entamé de résistance neurologique)
Tableau IV. Manifestations de toxicité de la théophylline.max. Dans la première Étude ( Étude # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993, 119: 1161-67), les données ont été recueillies de manière prospective sur 249 cas de produits de théophyllotoxicité envoyés à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude # 2-Sessler, Am J Med 1990, 88: 567-76), les données ont été recueils rétrospectifs à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang pour mesurer les concentrations sériques de théophylline dans trois salles d'études études urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de théophyllotoxicité entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (e.g., dans l'Étude #1, 48% des patients ont eu une intoxication aiguë contre seul 10% dans l'étude # 2) et divers méthodes de rapports résultats.
* * NR = non Rapport de manière comparable.
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général
La chronique et le schéma de surdosage de théophylline affectant de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultat. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, i.e., Pincée d'une seule dose excessive importante (>10 mg / kg) associée à une tentative de suicide ou à une erreur médicale isolée et (2) Un dépôt chronique, i.e., Prendre des doses répétées qui sont trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus fréquentes d'un surdosage chronique de théophylline sont les erreurs de dosage du patient ou du soignant, la prescription d'une dose excessive par un médecin ou une dose normale en présence de facteurs connus pour réduire la clairance de la théophylline et L'augmentation de la dose en réponse à une exacte des symptômes sans mesurer au prévisible la concentration série de théophylline pour déterminer si
Toxicité sévère due à une surdose de théophylline est un événement relativement rare. Dans une Organisation de maintien de la santé, la fréquence des hospitalisations en cas de surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'Exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline pour une raison quelconque chez des patients traités en salle d'urgence, 7% étaient compris entre 20 et 30 µg / mL et 3%> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients avec des concentrations sériques de théophylline dans la gamme de 20-30 mcg / mL ont eu une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline > 30mcg / mL ont été intoxiqués clinique. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques > 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs prédisant une toxicité potentielle mortelle. En général, les patients présentant un dépôt aigu sont moins sensibles de développement des crises que les patients présentant un dépôt chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline ne soit > 100 µg / mL. Après un dépôt chronique, des crises généralisées, des crises cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survivre à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un dépôt chronique est plus en correction avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline , les patients > 60 ans sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après un dépôt chronique. Une pathologie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e.g., Les patients attestés de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients attestés de maladie cardiaque ont un risque accru de troubles du rythme cardiaque pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans la maladie sous-jacente
La fréquence des différentes manifestations rapportées D'un dépôt de théophylline en fonction du type de dépôt est indiquée dans le tableau IV.
Parmi les autres manifestations de la théophyllotoxicité comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes témoins d'uropathie obstructive.
Les crises associées à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lectures cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par théophyllotoxicité est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des troubles persistants du rythme cardiaque provoquant des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de sérum
Concentrations de théophylline > 30 mcg /mL (Remarque: Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux.)
- en cas d'initiation simultanée du traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Institut des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, le maintien des voies respiratoires et la surveillance électrique.
- Traitement des crises en raison de la morbidité et de la mortalité évitées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être commencé par une benzodiazépine intraveineuse, e.g. du diazépam par increments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé pendant 30 à 60 minutes).). Des rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et des études animales suggérant que la phénytoïne est inefficace pour arrêter les crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients certifiés de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets respiratoires des anticonvulsivants. Coma induit par les barbituriques ou L'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises récurrentes ou le statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage en théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins sensible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour arrêter les crises, car ils éliminent les manifestations musculaires-squelettiques sans arrêter l'activité des crises dans le cerveau
- Anticiper la nécessité de médicaments anticonvulsivants chez les patients présentant un dépôt de théophylline qui ont un risque élevé de crises induites par la théophylline, e.g. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline > 100 mcg / mL surdosage chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une séringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour le traitement des crises doit être immediatement disponible. Chez certains patients présentant un risque de crises induites par la théophylline, l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagée. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards présents dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (e.g., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques affectant de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (e.g., un nouveau-né chez lequel la Dialyse peut ne pas être technique réaliste, ou un patient ayant subi des vomissements qui ne répondent pas aux antiémétiques qui ne tolèrent pas le charbon actif oral à multiples doses). Des études animales ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde l'apparition de crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire à l'induction de crises (i.e. augmente considerablement La DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg infusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients certifiés de MPOC
- Traitement des troubles du rythme cardiaque La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'espèces potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se résolvent avec une diminution des concentrations sériques de théophylline. Les autres espèces, en particulier celles associées à des problèmes hémodynamiques, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arthrite.
- Décontamination Gastro-Intestinale charbon actif oral (0.5 g / kg jusqu'à 20 g et répondez au moins une fois 1-2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si elle est administrée plusieurs heures après L'ingestion. Si le patient vomit, le charbon doit être administré par un tube nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques à base de phénothiazine, tels que la prochlorpérazine ou la phénazine, doivent être évités car ils réduisent le seuil de crise et peuvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les ventes afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être dosé avec prudence, car il s'agit d'un laxatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes des fluides et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop Ipecac doit être évité en cas de dépôt avec la théophylline. Bien que l'ipecac induit des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'elle ne soit administrée dans les 5 minutes suivant l'ingestion et qu'elle soit moins efficace que le charbon actif oral. En outre, les rejets induits par l'ipecac peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérant la rétention et L'efficacité du charbon actif oral
- surveillance de la concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation 2-4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, e.g., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après présentation du patient aux soins médicaux en raison de la suite de l'absorption de la théophylline par le tractus gastro-intestinal. La surveillance périodique des concentrations sériques de théophylline doit être suivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et qu'elle soit revenue à un Niveau non toxique
- Procédures Générales De Surveillance la surveillance électrique doit être initiée et suivie après la présentation jusqu'à ce que les taux sériques de théophylline reviennent à un Niveau non toxique. Les électrolytes séries et le glucose doivent être mesurés lors de la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être corrigées rapidement. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en lingerie de 20 µg/mL.
- Amélioration de la clairance de la théophylline multi-dose de charbon actif par voie orale (e.g., 0.5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline d'au moins deux fois par adsorption de la théophylline excrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu dans le tractus gastro-intestinal et passé à travers celui-ci pour être efficace, les rejets doivent donc être contrôlés par L'administration d'antiémétiques appropriés. Alternative, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les ventes et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec précaution pour prévenir les ventes excessives, ce qui peut entraîner de graves graves liquides et électroniques. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements persistants, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites (voir SURDOSAGE, Extracorporelle Distance).
Des Recommandations Spéciales
Un Surdosage Aigu
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique > 30 < 100 mcg / mL
- Administrateur des doses multiples de charbon actif par voie orale et des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut d'élimination extracorporelle lorsque les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique > 100 mcg / mL
- Considérez un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. envisager l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec des manifestations de théophyllotoxicité) administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients âgés de moins de 60 ans, administrateur du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut d'élimination extracorporelle lorsque les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients
Surdosage Chronique
Extracorporelle Distance
Une augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en équilibre avec les bénéfices potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline de six fois, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaques et une diathèse hémorragique, peut survivre. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et le charbon de bois oral à dose multiple est inefficace en raison des vomissements persistants. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon ou de l'hémodialyse en raison d'une redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline, les transfusions d'échange chez les nouveaux-nés ont été peu efficaces
général
La chronique et le schéma de surdosage d'Afonilum SR influent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultat. Il y a deux présentations fréquentes: (1) surdosage aigu, i. e., perfusion d'une dose d'effort excessive ou d'un taux de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, i. e., taux de perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus fréquentes d'un dépôt chronique D'Afonilum SR sont la prescription par un médecin d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour réduire la clairance D'Afonilum SR et L'augmentation de la dose en réponse à une aggravation des symptômes sans mesure d'abord la concentration sérique d'Afonilum SR afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre..
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage D'Afonilum SR après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs prédisant une toxicité potentielle mortelle. En général, les patients présentant un dépôt aigu sont moins sensibles de développement des crises que les patients présentant un dépôt chronique, à moins que la concentration sérique la plus élevée D'Afonilum SR ne soit > 100 µg / mL. Après un dépôt chronique, des crises généralisées, des crises cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survivre à des concentrations sériques D'Afonilum SR > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un dépôt chronique est plus en correction avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale AFONILUM SR , les patients > 60 ans sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après un dépôt chronique. Une pathologie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérant la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e. g., Les patients souffrant de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients attestés de maladies cardiaques ont un risque accru d'arythmie cardiaque à une concentration spécifique DEAFONILUM SR par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des différentes manifestations rapportées D'un déplacement oral Afonilum SR en fonction du type de déplacement est Tableau IVliste.
D'autres manifestations de la toxicité AFONILUM SR comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes témoins d'uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient Hyperthyroïdien à des concentrations thérapeutiques Afonilum SR.
Les crises associées au sérum Afonilum SR concentrations > 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des conséquences irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. Le décret par toxicité AFONILUM SR est le plus récent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des troubles persistants du rythme cardiaque provoquant des troubles hémodynamiques.
Surdosage De Gestion
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage d'Afonilum SR ou de concentrations sériques d'Afonilum SR > 30 mcg / mL pendant Afonilum SR par voie intraveineuse.
- Arrêt la Afonilum SR de perfusion.
- en cas d'initiation simultanée du traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Institut des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, le maintien des voies respiratoires et la surveillance électrique.
- Traitement des crises. En raison de la morbidité et de la mortalité évitées associées aux crises induites par Afonilum SR, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être commencé par une benzodiazépine intraveineuse, e. g., diazépam, par increments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg infusé pendant 30-60 minutes).). Des rapports de cas de surdosage d'Afonilum SR chez L'homme et des études animales suggérant que la phénytoïne est inefficace pour arrêter les crises induites par Afonilum SR. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par AFONILUM SR sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients certifiés de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets respiratoires des anticonvulsivants. Coma induit par les barbituriques ou L'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises récurrentes ou le statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage d'Afonilum SR, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par Afonilum SR. L'enflurane semble moins sensible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour arrêter les crises, car ils éliminent les manifestations musculaires-squelettiques sans arrêter l'activité des crises dans le cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant un dépôt D'Afonilum SR et présentant un risque résolu de crises induites par Afonilum SR, e. g., Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques Afonilum SR > 100 mcg / mL ou un dépôt chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sériques Afonilum SR > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une séringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour le traitement des crises doit être immediatement disponible. Chez certains patients à haut risque de crises induites par Afonilum SR, L'administration D'un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagée. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards présents dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle D'Afonilum SR (e. g., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et des circonstances cliniques affectant de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance AFONILUM SR (e. g., un nouveau-né dont la Dialyse peut ne pas être Technique possible ou un patient vomissant qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne tolèrent pas le charbon actif oral à doses multiples). Des études animales ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par Afonilum Srin et augmente la dose d'Afonilum SR nécessaire pour induire des crises. (i. e., augmente considérant la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg infusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque, tout en cherchant les efforts visant à améliorer la clairance AFONILUM SR. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients attachés de BPCO.
- Traitement des troubles du rythme cardiaque.La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec la réduction des concentrations sériques D'Afonilum SR. les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arthrite.
- Sérum Afonilum SR-Concentration de la Surveillance. La concentration sérique Afonilum SR devrait être immédiatement après la présentation, 2-4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, e peut être mesurée.g., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sériques d'Afonilum SR peuvent continuer à augmenter après présentation du patient aux soins médicaux en raison de la suite de l'absorption d'Afonilum SR par le tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques d'Afonilum SR doit être suivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et qu'elle soit revenue à un Niveau non toxique.
- Procédures Générales De Surveillance. La surveillance électrique doit être initiée et suivie après la présentation jusqu'à ce que le taux sérique d'Afonilum SR soit revenu à un Niveau non toxique. Les électrolytes séries et le glucose doivent être mesurés lors de la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être corrigées rapidement. la surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en lingerie de 20 µg/mL.
- Amélioration de la clairance de Afonilum SR. Dose multiple de charbon actif oral (e. g., , 0.5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance D'Afonilum SR d'au moins deux fois par adsorption D'Afonilum SR, qui est exceptionnelle dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu dans le tractus gastro-intestinal et passé à travers celui-ci pour être efficace, les rejets doivent donc être contrôlés par L'administration d'antiémétiques appropriés. Alternative, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les ventes et faciliter la clairance de L'Afonilum SR adsorbé du tractus gastro-intestinal. Le Sorbitol seul n'augmente pas la clairance d'Afonilum SR et doit être administré avec précaution pour prévenir les ventes excessives, ce qui peut entraîner de graves déséquilibres liquides et électroniques. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements persistants, des méthodes extracorporelles D'élimination Afonilum SR doivent être introduites (voir En cas de SURDOSAGE, Extracorporelle Distance).
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg/mL terminer la perfusion Afonilum SR. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique d'Afonilum SR en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique > 30 < 100 mg/mL terminer la perfusion Afonilum SR. administrer des doses multiples de charbon actif par voie orale et des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sérielles d'Afonilum SR toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique > 100 µg / mL terminer la perfusion Afonilum SR. Envisagez un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. considérez l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sérielles d'Afonilum SR toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec des manifestations de toxicité Afonilum SR) arrêtez la perfusion d'Afonilum SR. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique d'Afonilum SR en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients qui < 60 ans arrêter la perfusion Afonilum SR. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sérielles d'Afonilum SR toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients
Des Recommandations Spéciales
Un Surdosage Aigu (e. g., dose d'effort excessive ou débit de perfusion excessive pendant < 24 heures)
Surdosage Chronique (e. g., débit de perfusion excès pendant plus de 24 heures)
Extracorporelle Distance
Une augmentation du taux de clairance AFONILUM-SR par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en équilibre avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance AFONILUM-SR de six fois, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaques et une diathèse hémorragique, peut survivre. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et le charbon de bois oral à dose multiple est inefficace en raison des vomissements persistants. Les concentrations sériques D'Afonilum SR peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon ou de l'hémodialyse en raison d'une redistribution D'Afonilum SR du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination Afonilum SR, les transfusions d'échange chez les nouveaux-nés ont été peu efficaces
général
La chronique et le schéma de surdosage de théophylline influent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultat. Il y a deux présentations communes: (1) un surdosage aigu, c.-à-d., prendre une seule dose excessive importante (>10 mg / kg) en rapport avec une tentative de suicide ou une erreur médicale isolée, et (2) surdosage chronique, i. e., prendre des doses répétées qui sont trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus fréquentes d'un dépôt chronique de théophylline sont les erreurs de dosage du patient ou du soignant, la prescription d'une dose excessive ou d'une dose normale par un médecin en présence de facteurs connus pour diminuer la clairance de la théophylline et l'augmentation de la dose en réponse à une aggravation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre..
Toxicité sévère due à une surdose de théophylline est un événement relativement rare. Dans une Organisation de maintien de la santé, la fréquence des hospitalisations en cas de surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'Exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline pour une raison quelconque chez des patients traités en salle d'urgence, 7% étaient compris entre 20 et 30 µg / mL et 3%> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients avec des concentrations sériques de théophylline dans la gamme de 20-30 mcg / mL disponibles une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL étaient cliniques intoxiquées. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques > 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs prédisant une toxicité potentielle mortelle. En général, les patients présentant un dépôt aigu sont moins sensibles de développement des crises que les patients présentant un dépôt chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline ne soit > 100 µg / mL. Après un dépôt chronique, des crises généralisées, des crises cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survivre à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un dépôt chronique est plus en correction avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline , les patients > 60 ans sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après un dépôt chronique. Une pathologie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e.g., Les patients attestés de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients attestés de maladie cardiaque ont un risque accru de troubles du rythme cardiaque pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans la maladie sous-jacente
La fréquence des différentes manifestations rapportées D'un dépôt de théophylline en fonction du type de dépôt est indiquée dans le tableau IV.
D'autres manifestations de la théophyllotoxicité comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes témoins d'uropathie obstructive. Les crises associées à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des pertes cérébelleuses irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par théophyllotoxicité est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des troubles persistants du rythme cardiaque provoquant des troubles hémodynamiques
Surdosage De Gestion
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdose de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL (Remarque: Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présence du patient aux soins médicaux.)
- en cas d'initiation simultanée du traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Institut des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, le maintien des voies respiratoires et le Moniteur électrique
- Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité évitées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être commencé par une benzodiazépine intraveineuse, e.g. du diazépam par increments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg infusé pendant 30-60 minutes).). Des rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et des études animales suggérant que la phénytoïne est inefficace pour arrêter les crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients certifiés de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets respiratoires des anticonvulsivants. Coma induit par les barbituriques ou L'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises récurrentes ou le statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage en théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins sensible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour arrêter les crises, car ils éliminent les manifestations musculaires-squelettiques sans arrêter l'activité des crises dans le cerveau
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. chez les patients présentant un surdosage de théophylline et présentant un risque de crises induites par la théophylline, e.g. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline > 100 mcg / mL ou un dépôt chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une séringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour le traitement des crises doit être immediatement disponible. Chez certains patients présentant un risque de crises induites par la théophylline, l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagée. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards présents dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (e.g., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques affectant de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (e.g., un nouveau-né chez lequel la Dialyse peut ne pas être technique réaliste, ou un patient ayant subi des vomissements qui ne répondent pas aux antiémétiques qui ne tolèrent pas le charbon actif oral à doses multiples). Des études animales ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde l'apparition de crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire à l'induction de crises (i.e. augmente considerablement la LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg infusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque, tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients certifiés de BPCO.
- Traitement des troubles du rythme cardiaque. La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'espèces potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se résolvent avec une diminution des concentrations sériques de théophylline. Les autres espèces, en particulier celles associées à des problèmes hémodynamiques, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arthrite.
- Décontamination Gastro-Intestinale. charbon actif oral (0.5 g / kg jusqu'à 20 g et répondez au moins une fois 1-2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si elle est administrée plusieurs heures après L'ingestion. Si le patient vomit, le charbon doit être administré par un tube nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques à base de phénothiazine, tels que la prochlorpérazine ou la phénazine, doivent être évités car ils réduisent le seuil de crise et peuvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les ventes afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être dosé avec prudence, car il s'agit d'un laxatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes des fluides et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop Ipecac doit être évité en cas de dépôt avec la théophylline. Bien que l'ipecac induit des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'elle ne soit administrée dans les 5 minutes suivant l'ingestion et qu'elle soit moins efficace que le charbon actif oral. En outre, les rejets induits par l'ipecac peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérant la rétention et L'efficacité du charbon actif oral
- surveillance de la concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2-4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, e.g., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après présentation du patient aux soins médicaux en raison de la suite de l'absorption de la théophylline par le tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de théophylline doit être suivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et qu'elle soit revenue à un Niveau non toxique
- Générale de surveillance. la surveillance électrique doit être initiée et suivie après la présentation jusqu'à ce que les taux sériques de théophylline reviennent à un Niveau non toxique. Les électrolytes séries et le glucose doivent être mesurés lors de la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être corrigées rapidement. la surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en lingerie de 20 µg/mL.
- Augmentation de la clairance de la théophylline Dose multiple de charbon actif oral (e.g., 0.5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline d'au moins deux fois par adsorption de la théophylline excrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu dans le tractus gastro-intestinal et passé à travers celui-ci pour être efficace, les rejets doivent donc être contrôlés par L'administration d'antiémétiques appropriés. Alternative, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les ventes et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec précaution pour prévenir les ventes excessives, ce qui peut entraîner de graves graves liquides et électroniques. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements persistants, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites (voir En cas de SURDOSAGE, Extracorporelle Distance).
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique > 30 < 100 mcg / mL administrateur des doses multiples de charbon actif par voie orale et des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique > 100 mcg / mL envisager un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. considérez l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Des Recommandations Spéciales
Un Surdosage Aigu
Surdosage Chronique
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec des manifestations de théophyllotoxicité) administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas. Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients âgés de moins de 60 ans administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle). Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients Â3 60 ans. Envisager un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Considérez l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Extracorporelle Distance
Une augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en équilibre avec les bénéfices potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline de six fois, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaques et une diathèse hémorragique, peut survivre. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et le charbon de bois oral à dose multiple est inefficace en raison des vomissements persistants. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon ou de l'hémodialyse en raison d'une redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline, les transfusions d'échange chez les nouveaux-nés ont été peu efficaces
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Présentation
Théophylline est rapide et complet absorbé après administration orale en solution ou immediaterelease forme posologique orale solide. La théophylline n'est pas soumise à une élimination présystémique significative, se proposer librement dans les tissus non gras et est largement métabolisé dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline variété renforcement chez des patients similaires et ne peut être prévisible en fonction de L'âge, du sexe, du poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et modifications concomitantes de la Physiologie normale (voir tableau I) et L'administration concomitante D'autres médicaments (Voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également rapporté une variabilité du métabolisme au ÊTRE du sujet, en particulier chez les patients gravité malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquement les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravité malades (e.g., à intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, e.g., à des intervalles de 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence d'une maladie susceptible de modifier considérant la clairance de la théophylline (voir Precautions, Tests de laboratoire).
Tableau I: moyenne et gamme de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à L'âge et aux états physiologiques modifiés¶
Caractéristiques de la population | clearance totale du corps * moyenne (gamme) | Demi-Vie (Gamme) |
Âge | ||
Prématurés âge postnatal 3-15 jours | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
âge postnatal de 25-57 jours | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T ERM nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | N ° | 25.7 (25-26.5) |
âge postnatal 3-30 semaines | N ° † | 11 (6-29) |
Les enfants | ||
1-4 ans | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1.6 (0.8-2.4) | N ° |
13-15 ans | 0.9 (0.48-1.3) | N ° |
16-17 Ans | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultes (16-60 ans) autre en bonne santé | ||
Non-Fumeurs Asthmatiques | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personnes Âgées (>60 Ans) | ||
Non-fumeur avec une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Malaise concomitante ou état physiologique modifié | ||
Oedème Pulmonaire Aigu | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 Ans, stable | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Non-Fumeur > 1 An | ||
BPCO avec pulmonaire | 0.48 (0.08-0.88) | N ° |
Fibrose Kystique (14-28 Ans) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fièvre associée à des maladies respiratoires virales aiguës (enfants 9-15 ans) | N ° † | 7.0 (1.0-13) |
Maladie Du Foie-Cirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
hépatite aiguë | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Grossesse-1er trimestre | N ° | 8.5 (3.1-13.9) |
2ème trimestre | N ° † | 8.8 (3.8-13.8) |
3ème trimestre | N ° | 13.0 (8.4-17.6) |
Fosse septique avec faille multiviscérale | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Maladie Thyroïdienne-Hypothyroïdie | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
L'hyperthyroïdie | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes faibles en glucides/riches en protections, l'alimentation parentérale et la consommation quotidienne de bœuf rôti au charbon. Un régime riche en glucides / faible en protections peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
Théophylline est rapide et complet absorbé après administration orale en solution ou immediaterelease forme posologique orale solide. Après une dose unique de 5 mg/kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg/mL (intervalles de 5 à 15 mcg / mL) peut être présente 1 à 2 heures après la dose. L'administration concomitante de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniques significatifs dans l'absorption de la théophylline à partir de formes posologiques à libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline plante dans la circulation Système, environ 40% sont liés aux protections plasmatiques, Principe l'albumine. La théophylline non liée se représenter dans toute l'eau du corps, mais se représenter mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0.45 L / kg (peste 0.3-0.7 L / kg) base sur le poids corporel idéal. La théophylline passe libre par le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline salivaire approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fixes pour la surveillance de routine ou thérapeutique, à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nourrissons prématurés, les patients attestés de cirrhose du foie, l'acidité non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 µg / mL) en raison de l'augmentation des concentrations du médicament non lié pharmacologique actif. De même, un patient avec une liaison réduite à la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique du médicament, alors que la concentration pharmaceutique active non liée se trouve dans la fourchette thérapeutique. Si seulement la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients ayant une liaison protégée réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée offre un moyen D'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL
Du métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est pas soumise à une élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La Biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est ensuite hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une boîte de théophylline sont n-méthylés en café. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P - 450 2E1 et P - 450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome extérieur apparenté. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est agréable. L'activité de ces voies augmente lentement d'un à un Niveau maximum
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. 3-méthylxanthine a environ un dixième de L'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients attestés d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de café sont généralement indétectables chez les adultes, source que soit la fonction rénale. Chez les nouveaux-nés, La café peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée et donc exercer une action pharmacologique
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont capacitylimit. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commenter chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entre les modifications plus que proportionnelles des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits éléments afin d'obtenir des modifications souhaites des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Il n'est a priori pas possible de prévoir avec précision la dépendance posologique du métabolisme de la théophylline chez les patients, mais les patients ayant des taux de clairance initiale très élevés (i.e. faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité que des changements importants de la concentration sérique de théophylline se produisent en réponse à des changements de dose.
L'exception
Chez les nouveaux-nés, environ 50% de la boîte de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Le reste est principalement excrété dans l'urine sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%).%). Étant donné que peu de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (i.e., Caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniques significatifs même en raison de la maladie rénale en phase terminale, sans ajustement de la dose pour L'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants > 3 mois. En revanche, la grande proportion de la boîte de théophylline augmentée dans l'urine sous forme de théophylline modifiée et de café chez les nouveaux-nés une réduction soigneuse de la boîte et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveaux-nés présentant une insuffisance rénale (voir Matieres aversions).
Concentrations séries à L'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30-65 heures (en moyenne 40 heures) chez les adultes. À l'état d'équilibre, la concentration moyenne attend d'auge pour un schéma posologique à intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie moyenne de théophylline de 8 heures. La différence entre les photos et les creux est plus grande chez les patients dont la clairance de la théophylline est plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et des demi-vies d'environ 4-5 heures, comme chez les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique de théophylline Auge ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec une différence pic / creux plus faible
Présentation
La pharmacocinétique d'Afonilum SR est très variable chez les patients similaires et ne peut être prévisible en fonction de l'âge, du sexe, du poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des changements dans la Physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration concomitante d'autres médicaments (Voir Tableau II) modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques d'Afonilum.. Certaines études ont également rapporté une variabilité du métabolisme au ÊTRE du sujet, en particulier chez les patients gravité malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquement les concentrations sériques D'Afonilum SR chez les patients gravité malades recevant Afonilum SR par voie intraveineuse (e. g., à intervalles de 24 heures). Des mesures plus récentes doivent être effectuées au début du traitement et en présence d'une maladie susceptible de modifier de manière significative la clairance AFONILUM SR (voir Precautions, Tests de laboratoire).
Tableau L. moyenne et gamme de la clairance corporelle totale et demi-vie D'Afonilum SR par rapport à l'âge et aux états physiologiques modifiés.¶
Population Caractéristiques | Clairance corporelle totale * moyenne (gamme)†† (mL / kg / min) | Demi - vie moyenne (range)†† (hr) |
Âge | ||
Nouveau-Nés Prématurés | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | N ° | 25.7 (25-26.5) |
Terme Nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | N ° | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Les enfants | ||
1-4 ans | 1.6 (0.8-2.4) | N ° |
4-12 ans | 0.9 (0.48-1.3) | N ° |
13-15 ans | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 Ans | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs en bonne santé | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Personnes âgées (>60 ans) non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Malaise concomitante ou état physiologique modifié | ||
Oedème Pulmonaire Aigu | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
MPOC - > 60 ans, non-fumeur stable > 1 an | 0.48 (0.08-0.88) | N ° † |
MPOC avec COR Fibrose kystique pulmonaire (14-28 ans) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fièvre associée à-Maladie respiratoire virale aiguë (enfants 9-15 ans) | N ° | 7.0 (1.0-13) |
Maladie Du Foie-Cirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
hépatite aiguë | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Grossesse-1er trimestre | N ° | 8.5 (3.1-13.9) |
2ème trimestre | N ° † | 8.8 (3.8-13.8) |
3ème trimestre | N ° † | 13.0 (8.4-17.6) |
Fosse septique avec faille multiviscérale | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Maladie Thyroïdienne-Hypothyroïdie | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
L'hyperthyroïdie | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance AFONILUM SR est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes faibles en glucides/riches en protections, une alimentation parentérale et la consommation quotidienne de barbecue au charbon. Un régime riche en glucides / faible en protections peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie D'Afonilum SR.
Une fois Qu'Afonilum SR pénète dans la circulation Système, environ 40% sont liés aux protections plasmatiques, Principe l'albumine. Afonilum SR non lié se répartit dans toute l'eau du corps, mais se répartit mal dans la graisse corporelle. Le volume de Distribution apparent de Afonilum SR est d'environ 0.45 L / kg (peste 0.3-0.7 L / kg) base sur le poids corporel idéal. Afonilum SR passe libre par le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Salive les concentrations D'Afonilum SR approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fixes pour la surveillance de routine ou thérapeutique, à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution D'Afonilum SR, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nourrissons prématurés, les patients attestés de cirrhose du foie, l'acidité non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations totales (liées non liées) D'Afonilum SR dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de l'augmentation des concentrations du médicament pharmaceutique actif non lié. De même, un patient ayant une liaison AFONILUM SR réduite peut présenter une concentration totale sous-thérapeutique du médicament, alors que la concentration pharmaceutique active non liée se trouve dans la fourchette thérapeutique. Si seulement la concentration totale D'Afonilum SR dans le sérum est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients avec une liaison protégée réduite, la mesure de la concentration sérique non liée DEAFONILUM SR offre un moyen plus fiable d'ajustement de dose que la mesure de la concentration sérique totale DEAFONILUM SR. En général, les concentrations D'Afonilum SR non lié doivent être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL
Du métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La Biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est ensuite hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose D'Afonilum SR est n-méthyle en café. Afonilum SR déméthylation en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P - 450 2E1 et P - 450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome extérieur apparenté. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est agréable. L'activité de ces voies augmente lentement d'un à un Niveau maximum
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites AFONILUM SR ayant une activité pharmaceutique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de L'activité pharmaceutique D'Afonilum SR et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients attestés d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration AFONILUM SR non métabolisée. Les concentrations de café sont généralement indétectables chez les adultes, source que soit la fonction rénale. Chez les nouveaux-nés, La café peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration AFONILUM SR non métabolisée et donc exercer une action pharmacologique
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation Afonilum SR sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme AFONILUM SR, une non-linéarité d'élimination peut commenter chez certains patients à des concentrations sériques Afonilum SR < 10 mcg/mL. Étant donné que cette Non-linéarité entre les modifications plus que proportionnelles des concentrations sériques D'Afonilum SR avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir des modifications souhaites des concentrations sériques d'Afonilum SR (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prévision précise de la dépendance posologique du métabolisme AFONILUM SR chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiale très élevés (i. e., les faibles concentrations sériques d'Afonilum SR à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de changements importants de la concentration sérique d'Afonilum SR en réponse aux changements de dose.
L'exception
Chez les nouveaux-nés, environ 50% de la dose d'Afonilum SR est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose d'Afonilum SR est augmentée sous forme modifiée dans les urines. Le reste est principalement excrété dans l'urine sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%)%). Étant donné que peu D'Afonilum SR est excrété sous forme modifiée dans l'urine et que les métabolites actifs D'Afonilum SR (i. e., La CafÉ, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des valeurs cliniques significatives, même en cas d'insuffisance rénale terminale, sans ajustement posologique n'est nécessaire chez les adultes et les enfants en cas d'insuffisance rénale > 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose D'Afonilum SR, augmentée dans l'urine sous forme modifiée D'Afonilum SR et de café chez les nouveaux-nés, nécessite une attention particulière lors de la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques D'Afonilum SR chez les nouveaux-nés présents une insuffisance rénale (voir Matieres aversions).
Concentrations séries à L'état d'équilibre
Chez un patient qui n'a pas reçu D'Afonilum SR au cours des dernières 24 heures, une dose de charge D'Afonilum SR intraveineuse de 4.6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, produit une concentration sérique maximum après la distribution de 10 mcg / mL avec une gamme de 6-16 mcg / mL. Chez les adultes sans fumée debut d'une perfusion intraveineuse constante Afonilum SR de 0.4 mg / kg / h après l'achat de la dose de charge conduit en moyenne à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg/mL avec une gamme de 7-26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4.6 mg/kg Afonilum SR suit d'une perfusion intraveineuse constante FR 0.8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE et ADMINISTRATION.)
Présentation
La théophylline est rapide et complète absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dose orale solide à libération immédiate. La théophylline n'est pas soumise à une élimination présystémique significative, se proposer librement dans les tissus non gras et est largement métabolisé dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline variété renforcement chez des patients similaires et ne peut être prévisible en fonction de l'âge, du sexe, du poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des changements dans la Physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration concomitante d'autres médicaments (Voir Tableau II) modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également rapporté une variabilité du métabolisme au ÊTRE du sujet, en particulier chez les patients gravité malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquement les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravité malades (E. g., à intervalles de 24 heures) et périodique chez les patients recevant un traitement à long terme, e. g., à intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence d'une maladie susceptible de modifier considérant la clairance de la théophylline (voir Precautions, Les Tests De Laboratoire).
Tableau I. moyenne et gamme de la clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et aux états physiologiques modifiés.¶
caractéristiques de la population | libération totale du corps * moyenne (plage) | Demi-Vie Moyenne (Gamme) |
Âge | ||
Les bébés prématurés | ||
âge postnatal 3-15 jours | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Durées Bébés | ||
âge postnatal 1-2 jours | N ° | 25.7 (25-26.5) |
âge postnatal 3-30 semaines | N ° † | 11 (6-29) |
Les enfants | ||
1-4 ans | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans) | 1.6 (0.8-2.4) | N ° † |
13-15 ans | 0.9 (0.48-1.3) | N ° † |
6-17 Ans | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultes (16-60 Ans) | ||
!asthmatiques non-fumeurs en bonne santé | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personnes Âgées (>60 Ans) | ||
Non-fumeur avec une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Malaise concomitante ou état physiologique modifié | ||
Oedème Pulmonaire Aigu | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
BPCO > 60 ans, non-fumeur stable > 1 an | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO avec cor-pulmonaire | 0.48 (0.08-0.88) | N ° † |
Fibrose Kystique (14-28 Ans) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fièvre associée à des maladies respiratoires virales aiguës (enfants 9-15 ans) | N ° † | 7.0 (1.0-13) |
Maladie Du Foie-Cirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
hépatite aiguë | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Grossesse-1er trimestre | N ° | 8.5 (3.1-13.9) |
2ème trimestre | N ° † | 8.8 (3.8-13.8) |
3ème trimestre | N ° † | 13.0 (8.4-17.6) |
Fosse septique avec faille multiviscérale | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
De la thyroïde hypothyroïdie | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
L'hyperthyroïdie | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Absorption
La théophylline est rapide et complète absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dose orale solide à libération immédiate. Après une dose unique à libération immédiate de 5 mg/kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg/ mL (intervalles de 5 à 15 mcg / mL) peut être présente 1 à 2 heures après la dose. L'administration concomitante de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniques significatifs dans l'absorption de la théophylline à partir de formes posologiques à libération immédiate.
Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ® capsules continues des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque Perle est un système de livraison à libération prolongée individuel. Après dissolution des capsules, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, minimisant ainsi la probabilité de fortes concentrations locales de théophylline à un endroit donné.
Dans une étude multidose de 6 jours avec 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0.57 et 1.02 mL/kg / min), qui avait jeûné pendant la nuit et 2 heures après la dose du matin, Afonilum SR (capsule anhydre de théophylline) ® administré une fois par jour à une dose de 1500 mg produit des taux sériques de théophylline qui allaient entre 5.7 mcg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs moyennes minimales et maximales étaient de 11.6 mcg / mL et 18.1 mcg / mL avec une différence moyenne de creux de pic de 6.5 mcg / mL. La variation moyenne en pourcentage [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] est égale à 80%. Une étude à dose unique de 24 heures a montré une augmentation proportionnelle approximative des taux sériques lorsque la dose a été augmentée de 600 à 1500 mg
La pince D'Afonilum SR (capsule de théophylline anhydre) ® avec un repas riche en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximum et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeu (voir Precautions , interactions médicamenteuses / alimentaires).
Après administration d'une dose unique (8 mg / kg) D'Afonilum SR (capsule de théophylline anhydre)
Distribution
Une fois que la théophylline plante dans la circulation Système, environ 40% sont liés aux protections plasmatiques, Principe l'albumine. La théophylline non liée se représenter dans toute l'eau du corps, mais se représenter mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0.45 L / kg (peste 0.3-0.7 L / kg) base sur le poids corporel idéal. La théophylline passe libre par le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline salivaire approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fixes pour la surveillance de routine ou thérapeutique, à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nourrissons prématurés, les patients attestés de cirrhose du foie, l'acidité non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison d'une augmentation des concentrations du médicament non lié pharmacologique actif. De même, un patient avec une liaison réduite à la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique du médicament, alors que la concentration pharmaceutique active non liée se trouve dans la fourchette thérapeutique. Si seulement la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients ayant une liaison protégée réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée offre un moyen D'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL
Du métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est pas soumise à une élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La Biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est ensuite hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une boîte de théophylline sont n-méthylés en café. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P - 450 2E1 et P - 450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome extérieur apparenté. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est agréable. L'activité de ces voies augmente lentement d'un à un Niveau maximum
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. 3-méthylxanthine a environ un dixième de L'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients attestés d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de café sont généralement indétectables chez les adultes, source que soit la fonction rénale. Chez les nouveaux-nés, La café peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée et donc exercer une action pharmacologique
Les deux voies de N-déméthylation et hydroxylation de la biotransformation de la théophylline, les capacités sont limitées. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commenter chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entre les modifications plus que proportionnelles des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits éléments afin d'obtenir des modifications souhaites des concentrations sériques de théophylline (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prévision précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, cependant, chez les patients ayant des taux de clairance initiale très élevés (i.e. faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne), la plus grande probabilité que des changements importants de la concentration sérique de théophylline se produisent en réponse à des changements de dose.
L'exception
Chez les nouveaux-nés, environ 50% de la boîte de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Le reste est principalement excrété dans l'urine sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%).%). Étant donné que peu de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (i.e., Caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniques significatifs même en raison de la maladie rénale en phase terminale, sans ajustement de la dose pour L'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants > 3 mois. En revanche, la grande proportion de la boîte de théophylline augmentée dans l'urine sous forme de théophylline modifiée et de café chez les nouveaux-nés une réduction soigneuse de la boîte et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveaux-nés présentant une insuffisance rénale (voir Matieres aversions).
Concentrations séries à L'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30-65 heures (en moyenne 40 heures) chez les adultes. À l'état d'équilibre, la concentration moyenne attend d'auge pour un schéma posologique à intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie moyenne de théophylline de 8 heures supposée. La différence entre les photos et les creux est plus grande chez les patients dont la clairance de la théophylline est plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et des demi-vies d'environ 4-5 heures, comme chez les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique de théophylline Auge ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec une différence pic / creux plus faible
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