A Rui Si

Os comprimidos de Donepezil estão indicados para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Adultos / Idosos:

O tratamento é iniciado com 5 mg / dia (dose diária). Donepezil deve ser tomado oralmente, à noite, imediatamente antes da reforma. A dose de 5 mg/dia deve ser mantida durante, pelo menos, um mês, de modo a permitir a avaliação das primeiras respostas clínicas ao tratamento e a permissão a obtenção de realizações estáveis de um si Rui. Após uma avaliação clínica de um mês do tratamento com 5 mg / dia, a dose de Donepezil pode ser aumentada para 10 mg/dia (dose diária). A dose diária máxima recomendada é de 10 mg. Doses superiores a 10 mg / dia não foram estudadas em ensalos clínicos.

O tratamento deve ser afectado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as orientações aceites (e.g. DSM IV, ICD 10). A terapêutica com donepezil só deve ser considerada se disponível um prestador de cuidados que monitorize regularmente a ingestão de medicamentos para o doente. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto histir um beneficio terapêutico para o doente. Assim, o beneficio clínico do donepezil deve ser reavaliado numa base regular. . A interrupção deve ser considerada quando a evidência de um efeito terapêutico já não esgota presente. Não é possível antecipar a resposta Individual ao donepezilo

Após a interrupção do tratamento, observação-se uma redução gradual dos efeitos benéficos do Donepezil.

Compromisso Renal e hepático:

Pode ser seguido um esquema de dose sem dúvida para os doentes com compromisso renal, uma vez que a redução de um Si Rui não é afectada por esta situação.

Devido ao possível aumento da exposição no compromisso hepático ligeiro a moderado , o aumento da dose deve ser realizado de acordo com a tolerabilidade individual. Não existem dados para doenças com dificuldade hepática grave.

Filhos:

Não se recomenda a utilização de Donepezil em campanhas.

O Donepezil está contra-indicado em dentes com hipersensibilidade associada a um si Rui, derivados da piperidina ou a quaisquer excipientes utilizados na formulação.

O uso de Donepezil em pacientes com demência grave de mal de Alzheimer, outros tipos de demência uo outros tipos de deficiência de memória (por exemplo, declínio cognitivo associado com a idade), não foi investigado.

Anestesia: é provável que o Donepezil, como inibidor da colinesterase, exagere o relaxamento muscular do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Condições cardiovasculares: devido à sua acção farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotónicos na frequência cardíaca (por exemplo, bradicardia). O potencial para esta acção pode ser particularmente importante para doentes com "síndrome fazer nódulo sinusal" ou outras condições de condução cardíaca supraventricular, tais como bloqueio sinoatrial uo auriculoventricular.

Foram notificados casos de síncope e convulsões. Ao investigar estes dias deve considerar-se a possibilidade de bloqueio cardíaco ou de pausas sinusais longas.

Doenças gastrointestinais: os doentes com risco aumentado de desenvolver úlceras, por exemplo, os que têm antecedentes de úlcera uo os que estão simultaneamente a tomar anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), devem ser monitorizados quanto aos sintomas. No entanto, os estudos clínicos com Donepezil não mostram aumento, em relação ao placebo, na incidência de úlcera peptica ou hemorragia gastrointestinal.

Genitourinário: embora não tenha sido observado nos ensaíos clínicos do Donepezil, a colinomimética pode causar objeção do fluxo da bexiga.

Condições neurológicas: convulsões: pensa-se que os colinomiméticos têm algum potencial para provocar convulsões generalizadas. No entanto, a atividade convulsiva tambémm pode ser uma manifestação da força de Alzheimer.

Os colinomiméticos podem ter potencial para exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais

Síndrome maligna do lentigo dos neurolépticos (Smn): em associação com o donepezil, tem sido notificada muito raramente, uma situação com potencial risco de vida, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonómica, consciência alterada e níveis séricos elevados de creatina fosfoquinase, em particular em doentes que também recebem antipsicóticos concomitantes. Outros sinais adicionais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insufficiencia renal aguda. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN uo apresentar febre elevada inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, o tratamento deve ser interrompido

Condições pulmonares: devido à sua acção colinomimética, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a doentes com história de asma uo doença pulmonar obstrutiva.

Deve evitar-se a administração concomitante de Donepezil com outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema clínico.

Compromisso hepático grave: não existem dados para doentes com comprometimento hepático grave.

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Morte em ensaios clínicos de demência Vascular

Foram realizados três ensaios clínicos de 6 meses de duração, estudos independentes que cumpriam os critérios da NINDS-AIREN para a demonstração vascular ou possível (VaD).). Os critérios da NINDS-AIREN foram concebidos para identificar doentes cuja demência parece dever-se exclusivamente a causas vasculares e para excluir doentes com doença de Alzheimer. No primeiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 2 / 198 (1.0%) .4%) num ru Si 10 mg e 7 / 199 (3.5%) com placebo. No segundo estudo, as taxas de mortalidade foram de 4 / 208 (1.9%) num ru Si 5 mg, 3 / 15 (1.4%) num ru Si 10 mg e 1 / 93 (0.5%) com placebo. No terceiro estudo estudo, as taxas de mortalidade foram de 11/648 (1.7%) com um Rui Si 5 mg e 0 / 326 (0%) com placebo. A taxa de mortalidade para os três estudos VaD combinados no grupo si a Rui (1.7%) foi numericamente mais elevada do que no grupo placebo (1.1%), no entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa. A maioria das mortes em doentes a tomar um Si Rui uo placebo parece resultar de várias causas vasculares relacionadas, o que seria de esperar nesta população idosa com doença vascular subjacente. Uma análise de todos os aconteci mentos vasculares graves não fatais e fatais não mostrou qualquer diferença na taxa de crescimento no grupo si a Rui relativamente ao placebo

Em estudos agrupados sobre a doença de Alzheimer (n=4146), e quando estes estudos sobre a doença de Alzheimer foram combinados com outros estudos sobre demência, incluindo os estudos sobre demência vascular (total n=6888), a taxa de mortalidade nos grupos com placebo excedeu numericamente um dos grupos com um Rui.

Os efeitos de Donepezil sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

A democracia pode afectar o desemprego da noção ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, o donepezil pode induzir fadiga, tonturas e cãibras musculares, principalmente quando inicia ou aumenta uma dose. O médico assistente deve avaliar por rotina a capacidade dos dentes a tomar donepezil para continuar a construir ou a utilizar máquinas complexas.

Os efeitos adversos mais frequentes são diarreia, cãibras musculares, fadiga, náuseas, vómitos e insónia.

As reacções adversas notificadas como mais do que um caso isolado estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e por frequência. Como frequências são definidas como: muito comum (> 1/10) frequentes (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1,000, < 1/100), raros (> 1/10,000, < 1/1,000)

*Ao investigar doentes para síncope ou convulsões deve considerar-se a possibilidade de bloqueio cardíaco ou pausas sinusais longas.

** As notificações de alucinações, sons anormais, pesadelos, agitação e comportamento agrossivo resolveram-se com a redução da dose ou interrupção do tratamento.

***Em casos de insuficiência hepática inexplicada, deve ser considerada a interrupção do Donepezil.

^# Rhabdomyolysis has been reported to occur independently of neuroleptic malignant syndrome and in close temporal association with donepezil initiation or dose increase.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeições de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação beneficio/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do Sistema Nacional de notificação listado no sistema de cartões amarelos, o Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Uma dose letal média estimada de um Si Rui após a administração de uma dose oral única em ratinhos e ratos é de 45 e 32 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 225 e 160 vezes a dose humana máxima recomendada de 10 mg por dia. Observaram-se sinais de estimulação colinérgica relacionados com a Dose em animais e incluíram movimentos espontâneos reduzidos, posição propensa, marcha cambaleante, lacrimação, convulsões clónicas, uma respiração deprimida, salivação, miose, fasciculação e temperatura inferior da superfície corporal.

Uma sobredosagem com inibidores da colinesterase pode resultar numa crise colinérgica caracterizada por náuseas graves, vómitos, salivação, sudação, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. O aumento da fragilidade muscular é uma possibilidade e pode resultar em morte se os músculos respiratórios estão envoltos.

Tal como em qualquer caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas gerais de apoio. Anticolinérgicos terceiros, como a atropina, podem ser usados como antídoto para a sobredosagem de Donepezil. Recomenda-se a administração intravenosa de sulfato de atropina titulado com o efeito: uma dose inicial de 1, 0 2, 0 mg IV com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Foram notificadas respostas atípicas na pressão arterial e frequência cardíaca com outros colinomiméticos quando co-administrados com anticolinérgicos quaternários, tais como o glicopirrolato. Desconhece-se se um Si Rui e/ou os seus metabolitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração)

Grupo farmacêutico: Medicamentos anti-demência

Um si Rui é um inibidor específico e reversível da acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. Um Rui Si é in vitro mais de 1000 vezes mais potente que um inibidor desta enzima do que da butirilcolinesterase, uma enzima que está presente principalmente fora do sistema nervoso central.

Demência de Alzheimer

Em doentes com demência de Alzheimer que participaram em ensaios clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de Donepezil produziu inibição nenhum estado estacionário da actividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas eritrocitárias) de 63.6% e 77.3%, respectivamente, quando medida. A inibição da acetilcolinesterase (AChE) nos glóbulos vermelhos por um si Rui demonstrou estar correlacionada com alterações na ADAS-cog, uma escala sensível que examina aspectos seleccionados da cognição. . O potencial de um Si Rui para alterar o curso da neuropatologia subjugada não foi estudado. Assim, Donepezil não pode ser considerado como tendo qualquer efeito sobre o progresso da idade

Uma eficácia fazer tratamento com Donepezil foi investigada em quatro ensaios controlados com placebo, em 2 ensaios com a duração de 6 meses e em 2 ensaios com a duração de 1 ano.

Em 6 meses de ensaios clínicos, uma análise foi realizada uma conclusão fazer tratamento donepezil usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog (uma medida de desempenho cognitivo), o Médico Entrevista com Base Impressão de Mudança, com Cuidador de Entrada (uma medida da função global) e como Atividades de Vida Diária Subescala da Clínica Dementia Rating Scale ( uma medida de capacidades em assuntos da comunidade, casa e lazer e cuidados pessoais).

Os dentes que preencheram os critérios abaixo mencionados foram considerados como presentes que responderam ao tratamento.

Resposta = melhoria de ADAS-Cog de pelo menos 4 pontos

Nenhuma deterioração da CIBIC

Ausência de deterioração das actividades da subescala de vida diária da escala de classificação clínica da demência

* p<0, 05

** p<0, 01

O Donepezil produziu um aumento estatisticamente significativo, dependente da dose, na percentagem de pessoas que responderam ao tratamento.

Absorção: os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As realizações plasmáticas e a área sob a curva aumentam proporcionalmente à dose. A semi-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 70 horas, pelo que a administração de doses múltiplas diárias únicas resulta numa redução gradual ao estado Estadual. O estado associado máximo é atingido em 3 semanas após o início da terapia. Uma vez no estado, as realizações plasmáticas de um Si Rui e a actividade farmacodinâmica relacionada apresentam pouca variação ao longo do dia.

Os alimentos não afectam a absorção de um Rui Si.

Distribuição: A Rui Si is approximately 95% bound to human plasma proteins. The plasma protein binding of the active metabolite 6-O-desmethyldonepezil is not known. The distribution of A Rui Si in various body tissues has not been definitively studied. However, in a mass balance study conducted in healthy male volunteers, 240 hours after the administration of a single 5 mg dose of 14C-labeled A Rui Si, approximately 28% of the label remained unrecovered. This suggests that A Rui Si and/or its metabolites may persist in the body for more than 10 days.

Metabolismo/Excreção: A Rui Si is both excreted in the urine intact and metabolised by the cytochrome P450 system to multiple metabolites, not all of which have been identified. Following administration of a single 5 mg dose of 14C-labeled A Rui Si, plasma radioactivity, expressed as a percent of the administered dose, was present primarily as intact A Rui Si (30%), 6-O-desmethyl donepezil (11% - only metabolite that exhibits activity similar to A Rui Si), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) and the glucuronide conjugate of 5-O-desmethyl donepezil (3%). Approximately 57% of the total administered radioactivity was recovered from the urine (17% as unchanged donepezil), and 14.5% was recovered from the faeces, suggesting biotransformation and urinary excretion as the primary routes of elimination. There is no evidence to suggest enterohepatic recirculation of A Rui Si and/or any of its metabolites.

As realizações plasmáticas de donepezil diminuem com uma semi-vida de aproximadamente 70 horas.

O Sexo, a graça e a história do tabagismo não têm influência clínica significativa nas concentrações plasmáticas de um Rui Si. A farmacocinética do donepezil não foi formalizada em fins saudáveis ou em dias com doença de Alzheimer ou vascular. No entanto, os níveis plasmáticos médicos em dias recentes concordam com os de voluntários saudáveis jovens.

Doentes com comprometimento hepático ligeiro a moderado apresentaram sugestões de donepezil no estado aumentado aumentadas

Testes extensivos em animais """""" experimentais demonstraram que este composto causa poucos efeitos para além dos efeitos farmacológicos pretendidos consistentes com a sua acção como estimulador colinérgico. O Donepezil não é mutagénico em ensaios de mutação bacteriana e celular em mamíferos. Foram observados alguns efeitos clastógénicos in vitro em realizações manifestamente dinâmicas para as células e mais de 3000 temas as realizações plasmáticas no estado activo. Não foram observados, in vivo, efeitos clastógenos ou outros efeitos genéticos no modelo do micronúcleo de ratinho. Não houve evidencia de potencial oncogénico em estudos de carcinogenidade a longo prazo em ratos ou ratinhos

Um Rui Si não teve efeito na fertilidade em ratos, e não foi teratogénico em ratos uo coelhos, mas teve um ligeiro efeito nos nascimentos tranquilos e na sobrevivência das crias quando administrado a ratos prenhes com uma dose de 50 vezes superiores à dose humana.

Não aplicável.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.