Votubia

抗血管新生療法の非効率性を持つ一般的なおよび/または転移性腎細胞癌。.

内部。. ボツビア。^® 空腹時または脂肪を含まない少量の食物の後に、1日1回同時に(できれば朝に)服用する必要があります。. 錠剤は水をストックすることによって完全に飲み込む必要があります。それらは噛んだり砕いたりすることはできません。.

薬物による治療は、臨床効果が続く限り行われます。.

Votubiaaの推奨用量。^® 1日1回10 mgです。. 重度の、および/または難治性の望ましくない現象が発生した場合は、Votubiaaの用量を減らす必要があります。^® 最大5 mg /日、および/または薬物による治療を一時的に停止します。.

中程度の阻害剤CYP3A4およびR-GPと同時に使用する場合、Votubiaaの用量。^® 5 mg /日に減らす必要があります。. 中等度の阻害剤CYP3A4とR-GPと同時に薬物を投与されている患者で、重度および/または難治性の望ましくない現象が発生したため、Votubiaaの用量。^® 1日5 mg /日に減らす必要があります。.

強力なCYP3A4インダクターまたはR-GPインダクターとエベロリムスを同時に使用すると、医師の判断により、薬物の用量を10 mg /日から20 mg /日まで徐々に増やすことができます(段階的な用量の値)増加は5 mgです)。.

Votubiaaを任命するときに想定されます。^® 強力なCYP3A4またはR-GPインデューサーと同時に20 mgの用量では、薬物のAUCの減少は観察されません(ただし、これは臨床データでは確認されません)。. 強力なCYP3A4またはVotubia R-GPによって治療が中止された場合。^® 強力なCYP3A4またはR-GPインダクターによる治療の前に患者が服用した用量で処方する必要があります。.

65歳以上の患者:。 薬物の用量修正は必要ありません。.

腎機能障害のある患者:。 薬物の用量修正は必要ありません。.

肝機能障害のある患者:。 中等度の肝機能障害(Child-Pugh分類によるクラスB)の患者で、Votubiaaの用量。^® 1日あたり5 mgに減らす必要があります。.

エベロリムス、ラパマイシンの他の誘導体、または薬物の補助成分のいずれかに対する過敏症;。

顕著な肝機能障害(Child-Pugh分類によるクラスC)(効率と安全性に関するデータの欠如);。

妊娠と授乳;。

18歳までの小児および青年期(効率と許容度に関するデータの欠如)。.

CYP3A4イソプルミウムまたはP糖タンパク質(R-GPポンプ)誘導剤の強力な誘導剤とエベロリムスの同時使用は避けてください。.

注意して :。 中程度のCYP3A4阻害剤またはR-GP阻害剤でエベロリムスを使用する場合は注意が必要です。.

ボツビア。^® ガラクトースの不耐性、重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良に関連するまれな遺伝性疾患の患者には使用しないでください。.

なぜなら、Votubiaを含む誘導体ラパマイシンを使用する場合です。^®、治癒プロセスが遅くなる可能性があるため、外科的介入の前に患者に薬を処方する場合は注意が必要です。.

薬物を使用する場合、最も頻繁に発生する望ましくない現象(頻度≥10%)は、口内炎、皮膚の発疹、疲労の増加、無力症、下 ⁇ 、食欲不振、吐き気、粘膜の炎症、 ⁇ 吐、咳、末 ⁇ の腫れ、感染症、乾燥肌でした。鼻からの出血、かゆみ、息切れ。. 3〜4の重症度(頻度≥2%)の最も頻繁な望ましくない現象(NY)は、感染症、口内炎、疲労の増加、肺炎でした。.

薬物を使用する場合、ニューヨークの開発による治療の拒否率は6%でした。. 臨床試験では、薬物とプラセボを使用した結果として開発されたほとんどのNUの重症度は1番目または2番目でした。.

NY 3または4番目の重症度は、Votubiaを服用している患者の39%で認められました。^®.

以下は、Votubiaaの使用から生じたNYです。^® (1日あたり10 mg)発生頻度を示す:非常に頻繁に(≥1/ 10)、頻繁に(≥1/ 100および<1/10)、時には(≥1/ 1000および<1/100)、まれに(≥1 / 10000および<1/1000)、非常にまれ(<1/1000)、.h. 個々のメッセージ。.

血液形成器官の側から:。 非常に頻繁に-リンパ球減少症;貧血、血小板減少症、好中球減少症。.

神経系の側から:。 非常に頻繁に-頭痛;しばしば-不眠症;時々-味覚過敏症の喪失。.

ビューの横から:。 多くの場合-結膜炎、年齢の腫れ。.

MSSの側から:。 多くの場合-動脈性高血圧症、時には-停滞した心不全。.

呼吸器系から:。 非常に頻繁に-咳、肺炎、鼻血、息切れ;しばしば- ⁇ 血。.

消化器系から:。 非常に頻繁に-食欲不振、口内炎、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、味覚の変化。しばしば-口渇、腹痛、 ⁇ 下障害、消化不良。.

皮膚と皮膚の付属物から:。 非常に頻繁に-発疹、乾燥肌、かゆみ。しばしば-ヤシ粉末症候群、紅斑。.

尿器系から:。 多くの場合-昼間の排尿を増やします(1.8%)。.

内分 ⁇ 系から:。 多くの場合-既存の糖尿病の悪化;時々-糖尿病を明らかにした最初の人。.

代謝障害:。 非常に頻繁に-コレステロール、トリグリセリド、グルコース、クレアチニンの濃度の増加、AST、ALTの活性の増加、血中のリン濃度の減少;多くの場合-血中のビリルビンの濃度の増加。.

その他:。 非常に頻繁に-疲労の増加、無力症、末 ⁇ の腫れ、二次感染の発症;多くの場合-脱水、胸の痛み。時々-創傷治癒の遅れ、体温の上昇、体重の減少。.

重症度1度のさまざまな局在化の出血の孤立したケースもありました。.

エベロリムスを使用すると、アナフィラキシー反応、息切れ、顔への血流、胸痛または血管神経性浮腫(たとえば、気道の腫れや呼吸障害のない言語など)によって現れる過敏症の症例がありました。.

臨床試験では、この薬の使用により高血糖の発症が認められました。.

臨床試験では、薬物を使用する際に、致死結果を含むウイルス性B型肝炎の悪化の症例が認められました。. 感染症の加速は、免疫抑制の期間中に予想される発生です。.

過剰摂取の症例は報告されていません。.

治療:。 Votubiaaの過剰摂取の場合。^® 患者のモニタリングを確実にし、適切な対症療法を処方する必要があります。. 70 mgまでの用量で薬物を1回摂取すると、その耐性は満足のいくものでした。.

薬物Votubiaの活性物質。^® -エベロリムス-増殖性信号の伝達の阻害剤です。.

エベロリムスは、mTORセリン-トレオニンキナーゼ(哺乳類のラパマイシンターゲット)の選択的阻害剤であり、特に信号伝達mTOR-キナーゼと調節ラプタータンパク質(mTORの規制関連タンパク質)のmTORC1複合体に影響を与えます。. mTORC1複合体は、PI3K / AKT依存カスケードの遠位部分におけるタンパク質合成の最も重要なレギュレーターであり、そのレギュレーションはほとんどの人間の癌で損なわれています。. エベロリムスは、FKBP12細胞内受容体タンパク質との高度に洗練された相互作用により活性です。. FKBP12 – Everolimus複合体はmTORC1に結合し、信号を送信する能力を阻害します。.

mTORC1信号機能は、遠位効果のリン酸化を調整することによって実装されます。その放送レギュレーターが最も完全に特徴付けられます。リボソームタンパク質S6(S6K1)のキナーゼと真核細胞伸長係数は4E結合タンパク質(4E-BP)です。 )。. mTORC1の阻害による関数S6K1および4E-BP1の違反は、細胞周期の調節、解糖、および低酸素レベル(低酸素)への細胞の適応に関与する主要なタンパク質のエンコードされたmRNAのブロードキャストに違反します。. これは腫瘍の成長と低酸素症誘発性因子の発現を阻害します(例:.、転写因子HIF-1)。. 後者は、腫瘍の血管新生のプロセスの強化を確実にする要因の発現の減少につながります(たとえば、血管内皮成長因子-SEFR)。.

エベロリムスは、腫瘍細胞、内皮細胞、線維芽細胞、血管の平滑筋細胞の成長と増殖の活性阻害剤です。. 一般的なおよび/または転移性腎細胞癌、進行性チロジンキナズ阻害剤および/または以前の治療後のサイトカインの患者では、エベロリムスは疾患の進行および患者の死亡のリスクを確実に67%低減しました。. 薬物を使用する場合、疾患の進行のない患者の生存率は4.9か月でした。. 6か月間、エベロリムスを投与された患者の36%は疾患の進行を経験しませんでした。. エベロリムスの使用は、患者の生活の質を大幅に向上させることができます(患者の生活のさまざまな領域に対する疾患の症状の影響を評価しました)。.

吸引。

C_{マックス。} 5〜70 mgの用量で薬物を内側に服用した後の血中のエベロリムス(別の、または少量の低脂肪食品を含む)は、1〜2時間後に達成されます。. C_{マックス。} 5〜10 mgの薬物を服用する場合、用量に比例して毎日または毎週変化します。. 週20 mg以上の用量でエベロリムスを服用すると、Cが増加します。_{マックス。} 用量に比例して発生しませんが、AUC値は、5 mgから70 mgの薬物を服用すると、用量に比例して増加します。. エベロリムスを10 mgの用量で服用すると、脂肪含有量の高い食品はAUCとCを減少させました。_{マックス。} 薬物はそれぞれ22%と54%。. 低脂肪食品はAUCとCを減らしました。_{マックス。} それぞれ32%と42%。. しかし、食事は薬物の排除の指標に大きな影響を与えませんでした。.

分布。

5〜5000 ng / mlの範囲の化合物の濃度に依存する、血液および血漿中のエベロリムスの量の割合は、17%〜73%です。 . 血漿中のエベロリムスの量は、1日あたり10 mgでエベロリムスを服用している癌患者の血液に記録された物質の濃度で、血液中のその量の約20%です。. 血漿結合は、健康な被験者と中等度の肝機能障害のある患者の両方で約74%に相当します。.

実験的研究では、導入後/導入後、HEBを介したエベロリムスの浸透は、血液からの薬物が脳組織に入ることを保証するHEBポンプの飽和を含む非線形用量に依存することが示されました。. GEBを介したエベロリムスの侵入は、内部で薬物を受け取った動物でも実証されています。.

代謝。

エベロリムスは、CYP3A4およびP糖タンパク質(R-GP)の基質です。. 血液中の薬を服用した後、エベロリムスは主に変化せずに循環します。. 人間の血液は、3つのモノゴドキシル化代謝物、オープンリングによる加水分解変換の2つの生成物、およびエベロリムスのホスファチジルコリン結合物によって表される、エベロリムスの6つの主要な代謝物を定義します。. 活動中の示された代謝物は、エベロリムスに約100回産生しました。. したがって、エベロリムスの総薬理活性のほとんどは、一定の化合物の作用によるものであると一般に認められています。.

排 ⁇ 。

エベロリムスの放射性ラベルでラベル付けされた単回投与の導入後、放射能の大部分(80%)が ⁇ 便で決定され、少量(5%)が尿とともに放出されました。. 変化のない物質は、尿でも ⁇ 便でも定義されていません。.

平衡における薬物動態。

AUCの毎日または毎週のEverolimusの後。_{0 – t。} 1日あたり5〜10 mg、1週間あたり5〜70 mgの用量で使用した場合、薬物の用量に比例しました。. 定常(平衡)状態は、エベロリムスの毎日の摂取量で2週間以内に達成されました。. C_{マックス。} エベロリムスは、1日または1週間あたり5〜10 mgの用量で薬物を使用する場合の用量に比例しました。. 週あたり20 mg以上の用量では、Cの増加。_{マックス。} 線量に比例していませんでした。. T_{マックス。} 血漿中1〜2時間でした。. 平衡に達するとエベロリムスが毎日摂取されるため、AUCの値の間には信頼できる相関関係がありました。_{0 – t。} そして、別の用量を服用する前の血中の薬物の濃度。. T_1/2。 エベロリムスは約30時間です。.

特定の患者グループの薬物動態。

肝機能障害のある患者。. 中等度の肝機能障害のある患者の平均AUC(Child-Pugh分類によるクラスB)は、正常な肝機能を持つ患者の2倍でした。. 一方のAUC値と血清中のビリルビンの濃度、および他方のPVの伸びの間には正の相関がありました。. AUC値と血清中のアルブミンの濃度の間に負の相関関係が見つかりました。. エベロリムスの薬物動態に対する顕著な肝機能障害(Child-Pugh分類によるクラスC)の影響は研究されていません。.

腎機能障害のある患者。. ユーレオリムスクリレン(CL / F)に対するクレアチニンクリアランスの値(25〜178 ml /分)の有意な影響は検出されませんでした。. 腎機能の輸血後障害(11〜107 ml / minのクレアチニンクリアランス)は、臓器移植後の患者のエベロリムスの薬物動態に影響を与えませんでした。.

18歳以下の患者。. 18歳未満の腫瘍のある子供および青年における薬物の使用は、これまで研究されていません。.

65歳以上の患者。. 薬物を内部に服用した後のエベロリムスのクリアランス(CL / F 4.8〜54.7 l / h)に対する患者の年齢(27〜85歳)の有意な影響は検出されませんでした。.

人種の影響。. 癌を伴うコーカソイドおよびモンゴロイド種族の顔の内部で薬物を服用した後のエベロリムス(CL / F)のクリアランスは、肝臓の同様の機能で違いはありません。.

一般的な薬物動態分析によると、内向きに服用した後のエウレオリムス(CL / F)の臓器移植後の黒人種の人々は、白人種の代表よりも平均で20%多かった。.

効率に対する暴露の影響。. 腫瘍組織における4E-BP1のリン化の減少と平均Cの間には、いくつかの相関関係がありました。_最小 5または10 mgの薬物を毎日摂取した後の定常(平衡)状態の血中のエベロリムス。. 追加の証拠は、S6キナーゼのリン化の減少がエベロリムスの影響下でのmTOR阻害に非常に敏感であることを示唆しています。. elF-4G放送開始係数のリン化の抑制は、すべてのC値で完了しました。_最小 エベロリムスは、10 mgの用量で薬物の毎日の摂取時に血中に測定されます。.

• 抗腫瘍-プロテインキナーゼ阻害剤[ファルギド-プロテインキナーゼ阻害剤]。

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или P-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.

Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение C_max и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП дозу Votubiaа^® следует снизить.

Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:

- эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);

- верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);

- циклоспорином (субстрат CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).

Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Votubiaа^® вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение C_max на 58% и AUC — на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная C_max эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений K_i соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию

Следует избегать одновременного применения Votubiaа^® с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Votubiaом^® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.