Tocril

呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

画期的な痛み以外の急性 ⁇ 痛の治療。.

短期使用中に用量 ⁇ 増の可能性がなく、重度または生命にかかわる低換気が発生する可能性があるため、急性または術後の痛み。.

重度の呼吸抑制。.

重度の呼吸抑制または ⁇ 胞性線維症。.

-。

--維持オピオイド療法を受けていない患者は、呼吸抑制のリスクが高くなります。.

-画期的な痛み以外の急性痛の治療。.

-モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)の同時使用、またはMAO阻害剤の使用を中止してから2週間以内。.

-重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

画期的な痛み以外の急性 ⁇ 痛の治療。

呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

画期的な痛み以外の急性 ⁇ 痛の治療。.

患者とその介護者は、トクリルに子供にとって致命的である可能性のある有効成分が含まれているため、すべての錠剤を子供の手の届かないところや見えないところに保管するように指示する必要があります。.

トクリルなどのオピオイド療法を受けるときに発生する可能性のある深刻な副作用のために、患者とその介護者は、トクリルを適切に服用することの重要性と、過剰摂取の症状が発生した場合にどのような対策を講じるかについて十分に助言されるべきです。.

殺虫療法を始める前に、患者の持続的な痛みを制御するための患者の長時間作用型オピオイド治療が安定していることが重要です。.

フェンタニルなどのオピオイドを繰り返し投与すると、寛容と身体的および/または心理的中毒を引き起こす可能性があります。. イアトロゲンはオピオイドの治療的使用を探しています。.

すべてのオピオイドと同様に、トクリルの使用に関連して臨床的に重大な呼吸抑制のリスクがあります。. 慢性閉塞性肺疾患または呼吸抑制の素因となるその他の疾患(例:. 重症筋無力症)、呼吸不全につながる可能性のあるさらなる呼吸抑制のリスクがあるため。.

Tocrilは、特に高炭酸菌の頭蓋内影響にかかりやすい、細心の注意を払った患者にのみ使用する必要があります。. 頭蓋内圧の上昇、意識喪失、 ⁇ 睡または脳腫瘍の患者。. 頭を負傷した患者では、オピオイドを使用して臨床経過を隠すことができます。. このような場合、オピオイドは絶対に必要な場合にのみ使用してください。.

心臓病。

フェンタニルは徐脈を引き起こす可能性があります。. フェンタニルは、以前または既存の徐脈性血症の患者には注意して使用する必要があります。.

フェンタニルを用いた静脈内試験のデータは、高齢の患者はクリアランスが低下し、半減期が長くなり、若い患者よりも薬物に対して感受性が高い可能性があることを示唆しています。. 高齢者、悪液質または衰弱した患者は、フェンタニル毒性の兆候がないか注意深く検査し、必要に応じて用量を減らす必要があります。.

トクリルは、特に滴定段階で、肝臓または腎臓に問題のある患者に注意して投与する必要があります。. 肝機能障害または腎機能障害のある患者にトクリルを使用すると、フェンタニルのバイオアベイラビリティが向上し、全身クリアランスが低下する可能性があり、蓄積とオピオイド効果の増加と長期化につながる可能性があります。.

低ボレミアと低血圧の患者を治療するときは注意が必要です。.

トクリルは、うがい薬や粘膜炎の患者では研究されていません。. そのような患者は全身の薬物曝露が増加している可能性があるため、投与する場合は注意が必要です。.

毒による治療の終了に顕著な影響はないはずですが、離脱症状には不安、振戦、発汗、 ⁇ 白、吐き気、 ⁇ 吐などがあります。.

セロトニン症候群。

-トロチルがセロトニン作動性神経伝達物質系に影響を与える薬と一緒に投与される場合は注意が必要です。.

生命にかかわる可能性のあるセロトニン症候群の発症は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン-ノラドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などのセロトニン作動薬と、セロトニンの代謝に影響を与える薬物(モノアミンオキシダーゼ阻害剤。. これは推奨用量内で発生する可能性があります。.

セロトニン症候群には、心理的状態の変化(例:. 落ち着きのなさ、幻覚、 ⁇ 睡)、自律的な不安定性(例:. 頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋異常(例:. 高反射症、協調障害、硬直)および/または消化器疾患。. 症状(Z .

セロトニン症候群が疑われる場合は、トクリルによる治療を中止する必要があります。.

警告:。

許容範囲と依存関係が発生する可能性があります。. 血圧の一時的な低下は、トクリルの静脈内投与後に血液量減少患者で発生する可能性があります。. 安定した動脈圧を維持するための適切な対策を講じる必要があります。.

呼吸抑制。

すべての強力なオピオイドと同様に、深い鎮痛は顕著な呼吸抑制と関連しており、術後初期に持続または再発する可能性があります。. 大量またはトクリルの注入後、回復領域からの患者の退院前に十分な自然呼吸が確立および維持されていることを確認するように注意を払う必要があります。.

200 µgを超える用量でトクリルを投与すると、重大な呼吸抑制が発生します。. これとトクリルの他の薬理学的効果は、特定の麻薬 ⁇ 抗薬(例:. ナロキソン)。. 呼吸抑制はオピオイド ⁇ 抗薬の持続時間よりも長くかかる可能性があるため、後者の追加投与が必要になる場合があります。.

⁇ 生装置とオピオイド ⁇ 抗薬は容易に利用できるはずです。. 麻酔中の過換気は、COに対する患者の反応に影響を与える可能性があります。₂ 変化し、術後の呼吸に影響を与えます。.

子供の投与は、新生児の呼吸抑制につながる可能性があります。.

心臓病。

徐脈およびおそらく心静止は、患者が抗コリン作用薬を十分に受けていない場合、またはトクリルが非迷走神経筋 ⁇ 緩薬と組み合わされている場合に発生する可能性があります。. 徐脈はアトロピンによって ⁇ 抗することができます。.

筋肉のこわばり。

筋肉のこわばり(モルヒネのような効果)が発生する可能性があります。.

胸の筋肉にも影響を与える可能性のある硬直は、次の方法で回避できます。

-ゆっくりとしたIV注射(通常は低用量で十分です)。

-ベンゾジアゼピンによる前投薬。

-筋 ⁇ 緩薬の使用。.

非てんかん(myo)クロニック運動が発生する可能性があります。

特別な投与条件。

オピオイドの急速なボーラス注射の使用は、脳内コンプライアンスの障害のある患者では避けるべきです。そのような患者では、平均動脈圧の一時的な低下が時折脳 ⁇ 流圧の一時的な低下を伴っていました。.

高齢者や衰弱した患者の投与量を減らすことをお勧めします。.

制御されていない甲状腺機能低下症、肺疾患、呼吸予備能の低下、アルコール依存症、肝臓または腎臓の機能不全の場合、投与量は注意深く滴定し、術後のモニタリングを長くする必要があるかもしれません。.

慢性オピオイド療法またはオピオイド乱用の病歴のある患者は、より高い用量を必要とするかもしれません。.

重症筋無力症。

重症筋無力症の患者では、静脈内トクリルの投与を含む全身麻酔薬の投与前および投与中に、特定の抗コリン薬および神経筋遮断薬の使用に注意を払う必要があります。.

注意事項:。

トクリルは、気道を制御できる環境と、気道を制御できる担当者が投与する必要があります。.

神経遮断薬との相互作用:。

トクリルを神経遮断薬と一緒に投与する場合、ユーザーは各薬物の特殊な特性、特に作用期間の違いに精通している必要があります。. そのような組み合わせが使用される場合、低血圧の発生率が高くなります。. 神経遮断薬は、抗パーキンソン病薬で制御できる ⁇ 体外路症状を引き起こす可能性があります。.

胆管:。

他のオピオイドと同様に、トクリル投与は抗コリン作用により胆管圧力を増加させる可能性があり、場合によっては、オディ括約筋けいれんが観察されることがあります。.

セロトニン症候群:。

セロトニン作動性神経伝達物質系に影響を与える薬と一緒にトクリルを投与する場合は注意が必要です。.

生命にかかわる可能性のあるセロトニン症候群の発症は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン-ノラドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などのセロトニン作動薬と、セロトニンの代謝に影響を与える薬物(モノアミンオキシダーゼ阻害剤。. これは推奨用量内で発生する可能性があります。.

セロトニン症候群には、心理的状態の変化(例:. 落ち着きのなさ、幻覚、 ⁇ 睡)、自律的な不安定性(例:. 頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋異常(例:. 過反射症、協調障害、硬直)および/または消化器疾患。. 症状(Z .

セロトニン症候群が疑われる場合は、トクリルの急速な中止を検討する必要があります。.

小児集団。

自発的な呼吸のある子供に鎮痛を伴う手法は、麻酔手法の一部として、または挿管を必要とする突然の胸のこわばりに対処できる環境で経験豊富な担当者による鎮静/鎮痛手法の一部としてのみ使用する必要があります。, または呼吸サポートを必要とする無呼吸。.

トクリル注射には、溶液1 mlあたり3.5 mgのナトリウムが含まれています。これは、WHOが成人に推奨する2 gナトリウムの最大1日量の0.18%に相当します。. 制御されたナトリウム食の患者によって考慮されること。.

血清フェンタニル濃度が徐々に低下し、約50%20〜27時間後に減少するため、臨床症状がこれを示すため、深刻な有害事象が発生した患者は、トクリルDTransの少なくとも24時間後に監視する必要があります。.

患者とその介護者は、Tocril DTransが、特に子供にとって致命的である可能性のある量の有効成分を含んでいることを指示されなければなりません。. したがって、子供を使用する前と後には、すべてのパッチを遠ざける必要があります。.

オピオイド未使用および非オピオイド耐性状態。

Tocril DTransは、特に非癌性 ⁇ 痛の患者において、最初のオピオイド療法として使用した場合、重大な呼吸抑制および/または死亡の非常にまれなケースに関連付けられています。. Tocril DTransの最低用量が使用されている場合でも、重度または生命にかかわる低換気の可能性は、オピオイド療法患者、特に高齢者および肝臓または腎臓の機能不全の患者に治療を開始することです。. 寛容の発達の傾向は個人間で大きく異なります。. オピオイド耐性の患者では、Tocril DTransを使用することをお勧めします。.

呼吸抑制。

一部の患者は、Tocril DTransで重大な呼吸抑制を経験する可能性があります。これらの影響について患者を観察する必要があります。. 呼吸抑制は、Tocril DTransパッチの除去を超えて持続する可能性があります。. 呼吸抑制の発生率は、トクリルDTrans用量を増やすと増加します。. 中枢神経系抑制剤は呼吸抑制を増加させる可能性があります。.

慢性肺疾患。

Tocril DTransは、慢性閉塞性または他の肺疾患の患者でより深刻な副作用を引き起こす可能性があります。. そのような患者では、オピオイドは呼吸ドライブを減らし、呼吸抵抗を増やすことができます。.

薬物中毒と虐待の可能性。

寛容、身体的中毒、心理的中毒は、オピオイドを繰り返し投与することで発症する可能性があります。.

フェンタニルは他のオピオイド奏者のように誤用される可能性があります。. Tocril DTransの乱用または意図的な乱用は、過剰摂取および/または死亡につながる可能性があります。. 薬物中毒/アルコール乱用の既往歴のある患者は、オピオイド治療で中毒や虐待を発症するリスクが高くなります。. オピオイド乱用のリスクが高い患者は、放出オピオイド製剤を改変して適切に治療し続けることができます。ただし、これらの患者は、虐待、虐待、または中毒の兆候がないか監視する必要があります。.

頭蓋内圧の上昇を含む中枢神経系障害。

Tocril DTransは、Coの頭蓋内効果に特に影響を受けやすい患者には注意して使用する必要があります。₂ -保持、例えば. 頭蓋内圧の上昇、意識障害または ⁇ 睡の兆候がある患者。. Tocril DTransは、脳腫瘍の患者には注意して使用する必要があります。.

心臓病。

フェンタニルは徐脈を引き起こす可能性があるため、徐脈性不整脈の患者には注意して投与する必要があります。.

低血圧。

オピオイドは、特に急性血液量減少症の患者で低血圧を引き起こす可能性があります。. 基礎的な症候性低血圧および/または血液量減少は、経皮フェンタニルパッチによる治療を開始する前に修正する必要があります。.

肝機能障害。

フェンタニルは肝臓で不活性な代謝物に代謝されるため、肝機能障害はその排 ⁇ を遅らせる可能性があります。. Tocril DTrans肝機能障害のある患者にTocrilを投与する場合は、フェンタニル毒性の兆候と、必要に応じてTocril DTransの用量を減らすことについて慎重に検討する必要があります。 .

腎障害。

腎障害はフェンタニルの排 ⁇ に臨床的に関連する影響を与えてはなりませんが、フェンタニルの薬物動態はこの患者集団で研究されていないため、注意が必要です。. 腎障害のある患者がTocril DTransを投与されている場合は、フェンタニル毒性の兆候と必要に応じて減量した用量を注意深く調べる必要があります。. 腎機能障害のあるオピオイド療法患者に追加の制限が適用されます。.

発熱/外部熱の応用。

フェンタニル濃度は、皮膚温度が上昇するにつれて増加する可能性があります。. したがって、発熱のある患者はオピオイドの副作用を監視し、必要に応じてトクリルDTransの用量を調整する必要があります。. システムから放出されるフェンタニルの温度依存性の増加の可能性があり、過剰摂取と死亡の可能性があります。.

すべての患者は、Tocril DTransアプリケーションサイトを露出させないようにアドバイスする必要があります。加熱パッド、加熱毛布、加熱水床、熱または日焼けランプ、日光浴、温水ボトル、拡張温浴、サウナ、ジェットバスなどの外部熱源を誘導します。.

セロトニン症候群。

Tocril DTransがセロトニン作動性神経伝達物質系に影響を与える薬と一緒に投与される場合は注意が必要です。.

生命を脅かす可能性のあるセロトニン症候群の発症は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン-ノラドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などのセロトニン作動薬と、セロトニンの代謝に影響を与える活性物質を同時に使用することで発生する可能性があります(モノアミン酸化を含む。. これは推奨用量内で発生する可能性があります。.

セロトニン症候群には、心理的状態の変化(例:. 落ち着きのなさ、幻覚、 ⁇ 睡)、自律的な不安定性(例:. 頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋異常(例:. 高反射症、協調障害、硬直)および/または消化器疾患。. 症状(Z .

セロトニン症候群が疑われる場合は、トクリルDTransによる治療を中止する必要があります。.

他の薬との相互作用。

CYP3A4阻害剤。

トクリルDTransとシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤の併用は、フェンタニル血漿濃度の増加につながる可能性があり、治療効果と悪影響の両方を増加または延長し、重度の呼吸抑制を引き起こす可能性があります。. したがって、Tocril DTransとCYP3A4阻害剤の併用は、副作用の増加したリスクを上回るメリットがない限り、推奨されません。. 一般に、患者はCYP3A4阻害剤による治療を中止してから2日間待ってから、最初のTocril DTransパッチを使用する必要があります。. ただし、阻害の持続時間はさまざまで、アミオダロンなどの排 ⁇ 半減期が長いCYP3A4阻害剤や、エリスロマイシン、イデラリシブ、ニカルジピン、リトナビルなどの時間依存性阻害剤の場合、この期間は長くなる必要がある場合があります。. したがって、最初のTocril-DPransパッチを適用する前に、活性物質の半減期と阻害効果の持続時間に関するCYP3A4阻害剤の製品情報を参照する必要があります。. Tocril DTransで治療された患者は、CYP3A4阻害剤による治療を開始する前に、最後のパッチが取り外されてから少なくとも1週間待つ必要があります。. Tocril DTransとCYP3A4阻害剤の併用が避けられない場合。, フェンタニルの治療効果の増加または長期の兆候または症状と副作用を綿密に監視する。 (特に呼吸抑制。) 正当化されます。, Tocril DTransの投与量は必要に応じて減らすか、中断する必要があります。.

パッチ伝達からの意図しない曝露。

ベッドを分割しているとき、または舗装装置と密接に物理的に接触しているときに、フェンタニルパッチを非舗装装置(特に子供)の皮膚に誤って移すと、非舗装装置のオピオイド過剰摂取につながる可能性があります。. 偶発的な石 ⁇ の感染が発生した場合、移送された石 ⁇ を非舗装装置の皮膚から直ちに取り除く必要があることを患者に通知する必要があります。.

高齢者での使用。

フェンタニルを用いた静脈内試験のデータは、高齢の患者はクリアランスが低下し、半減期が長くなり、若い患者よりも薬物に対して感受性が高い可能性があることを示唆しています。. 高齢患者がTocril DTransを投与されている場合は、フェンタニル毒性の兆候を注意深く調べ、必要に応じて用量を減らしてください。.

消化管。

オピオイドは、緊張を高め、消化管の平滑筋の収縮を減らします。. 結果として生じる消化管通過時間の延長は、フェンタニルの詰まった影響の原因となる可能性があります。. 便秘と予防的下剤を予防するための対策について患者に助言する必要があります。. 慢性便秘の患者には特別な注意が必要です。. 麻痺性イレウスが存在するか疑われる場合は、トクリルDTransによる治療を中止する必要があります。.

重症筋無力症の患者。

非てんかん(myo)クロニック反応が発生する可能性があります。. 重症筋無力症の患者を治療するときは注意が必要です。.

混合オピオイド作動薬/ ⁇ 抗薬の同時使用。

小児集団。

Tocril DTransは、オピオイド療法を受けた小児患者には使用しないでください。 投与される。. 投与されたTocril DTrans経皮システムの用量に関係なく、重度または生命にかかわる低換気の可能性が存在します。.

Tocril DTransは2歳未満の子供では研究されていません。. Tocril DTransは、オピオイド耐性の子供に2年間しか投与しないでください。.

子供による偶発的な摂取から保護するには、Tocril DTransアプリケーションサイトを選択し、パッチの責任を注意深く監視するときに注意してください。.

各手術の前に、医師は患者がトクリルの術後使用について適切に通知されていることを確認する必要があります。.

使用後、潜在的に危険な量のフェンタニルがトクリルシステムに残ります。.

磁気共鳴画像法(MRI)、心肺、除細動、X線、CTスキャン、またはジアテルミアを実行する前に、トクリルを取り除く必要があります。.

過度の発汗はフェンタニルの分 ⁇ を減らすことができます。.

呼吸抑制。

トクリルは、過剰摂取の可能性を避けるために、患者のみが活性化する必要があります。.

重大な呼吸抑制はトクリルで発生する可能性があります。これらの影響について患者を観察する必要があります。.

付随するCNS活性薬を使用すると、呼吸抑制のリスクが高まります。.

慢性肺疾患。

より深刻な副作用は、慢性閉塞性肺疾患の患者または入院前疾患の患者で発生する可能性があります。. そのような患者では、オピオイドは呼吸ドライブを減らし、呼吸抵抗を増やすことができます。.

頭部外傷と頭蓋内圧の上昇。

フェンタニルは、CO2貯留の頭蓋内影響に特に影響を受けやすい可能性のある患者には使用しないでください。. 頭蓋内圧の上昇、意識障害または ⁇ 睡の兆候がある患者。. オピオイドは、頭を負傷した患者の臨床経過を隠すことができます。. フェンタニルは、脳腫瘍または他の重要な脳病変のある患者には注意して使用する必要があります。.

心臓病。

フェンタニルは徐脈または低血圧を引き起こす可能性があるため、徐脈性不整脈または重大な心血管疾患の患者には注意して投与する必要があります。.

麻痺性イレウス。

麻痺性イレウスの患者では、トクリルを注意して使用する必要があります。.

虐待の可能性と依存関係。

フェンタニルは虐待の可能性が知られています。. 薬物中毒/アルコール乱用の既往歴のある患者は、オピオイド治療で中毒や虐待を発症するリスクが高くなります。. 医師は薬物乱用の病歴について患者を調べ、そのような患者を正確に追跡する必要があります。.

寛容、身体的中毒、心理的中毒は、オピオイドを繰り返し投与することで発症する可能性があります。. イアトロゲンはオピオイド投与を探しています。. フェンタニルは他のオピオイド奏者のように誤用される可能性があります。. 虐待または意図的なトクリルの乱用は、過剰摂取および/または死亡につながる可能性があります。.

肝疾患。

フェンタニルは肝臓で不活性な代謝物に代謝されます。. 肝疾患は排 ⁇ を遅らせる可能性があります。. 肝障害のある患者は、フェンタニル毒性の兆候がないか注意深く検査する必要があります。.

腎臓病。

投与されたフェンタニルの10%未満が腎臓で変化せずに排 ⁇ されます。. モルヒネとは対照的に、有効なフェンタニル代謝物は腎臓から排出されません。. 腎不全患者の静脈内フェンタニルで得られたデータは、フェンタニルの分布量が透析によって変化する可能性があることを示唆しています。. これは血清濃度に影響を与える可能性があります。. 腎障害のある患者がトクリルを投与される場合は、フェンタニル毒性の兆候がないか注意深く検査する必要があります。.

高齢患者。

高齢患者は、トクリルを服用している間、フェンタニルの副作用について注意深く監視する必要があります。.

脂肪患者。

病理学的に肥満の患者の一般的な副作用プロファイル(BMI> 40)は、BMIâ ⁇ ¤40の患者と比較して安全性の有意差を示していません。. ただし、他の併存呼吸器疾患のリスクが高い可能性があるため(例:病理学的に肥満の患者にトクリルを処方する場合は注意が必要です。. 睡眠時無呼吸)低換気またはより深刻な副作用から生じる可能性があります。.

難聴。

Tocrilは、システムの音響信号を聞くことができない可能性のある聴覚障害のある患者には注意して使用する必要があります。.

乳房/乳房および上腹部手術。

胸部/乳房および上腹部手術の患者では、限られたデータしか入手できません。. したがって、これらの患者ではトクリルを注意して使用する必要があります。.

体調。

Tocrilの安全性は、米国麻酔学会(ASA)の身体的状態の分類IVの患者では実証されていません(D.H.生命に絶え間ない脅威をもたらす深刻な全身性疾患の患者)。.

CYP3A4およびCYP3A5に影響を与える遺伝的多型を持つ患者。

公開された文献は、経皮投与による濃度の変動が少ないCYP3A4およびCYP3A5に影響を与える遺伝的多型患者のフェンタニル曝露の増加の可能性を示しています。したがって、これらの患者ではトクリルを注意して使用する必要があります。

子供の偶発的な使用。

患者とその介護者は、トクリルに子供に致命的な可能性のある有効成分が含まれていることを指示する必要があります。. 誤ってトクリルを服用した子供で死亡が報告されています。.

患者とその介護者は、すべてのユニットを視界から外して子供の手の届かないところに保ち、開いているユニットと開いていないユニットを適切に処分するように指示されなければなりません。. 偶発的な子供の曝露の可能性について、各外来患者を評価する必要があります。.

メンテナンスオピオイド療法。

呼吸抑制と死亡のリスクが高いため、維持オピオイド療法を行わない患者には投与しないでください。. 患者の持続的な痛みを治療するための維持オピオイド療法がトクリル療法が始まる前に安定していること、および患者がトクリルを使用している間維持オピオイド療法で治療され続けることが重要です。.

寛容、依存、虐待。

すべてのオピオイドと同様に、寛容、身体的および/または心理的中毒、およびフェンタニルの乱用が発生する可能性があります。. しかし、オピオイドの治療的使用に対する医原性中毒はまれです。. リスクは、画期的な痛みのある癌患者では低いと考えられていますが、薬物乱用とアルコール中毒の歴史では高い可能性があります。.

オピオイドで治療されたすべての患者は、虐待や中毒の兆候がないか注意深く監視する必要があります。.

副腎不全。

副腎不全の症例は、フェンタニルロゼンジを含むオピオイドの使用で報告されています。. 副腎機能が回復し、副腎機能が回復するまでコルチコステロイド治療を継続できるように、オピオイドから患者をデワンします。.

呼吸抑制。

すべてのオピオイドと同様に、トクリルの使用に関連する臨床的に重大な呼吸抑制のリスクがあり、それに応じて患者を監視する必要があります。.

治療用量のトクリルでさえ呼吸停止への呼吸ドライブをさらに減らす可能性があるため、重度の慢性閉塞性肺疾患または呼吸抑制の素因となるその他の疾患のある患者でトクリルを滴定する場合は、特に注意が必要です。.

アルコール。

アルコールとフェンタニルの同時投与は、うつ病の影響を増大させ、致命的な結果をもたらす可能性があります。.

COの頭蓋内影響。₂ -保持、意識障害、頭部外傷。

Tocrilは、Coの頭蓋内効果に特に影響を受けやすい患者には細心の注意を払って使用する必要があります。₂ -保持、例えば. 頭蓋内圧の上昇または意識障害の兆候がある患者。. オピオイドは、頭部外傷のある患者の臨床経過をカバーすることができ、これが臨床的に正当化される場合にのみ使用されるべきです。.

ブレイディアリズミア。

フェンタニルは徐脈を引き起こす可能性があります。. フェンタニルは、以前または既存の徐脈性不整脈のある患者には注意して使用する必要があります。.

肝臓または腎臓の機能不全。

トクリルは、肝臓または腎臓の問題がある患者にも注意して投与する必要があります。. 薬物の薬物動態に対する肝臓と腎臓の機能不全の影響は研究されていませんが、静脈内投与により、代謝クリアランスと血漿タンパク質の変化により、肝臓と腎臓の疾患におけるフェンタニルのクリアランスが変化することが示されています。. トクリルの投与後、肝機能および腎機能障害は、飲み込まれたフェンタニルのバイオアベイラビリティを高め、全身クリアランスを低下させる可能性があり、オピオイド効果の増加および長期化につながる可能性があります。. したがって、中等度または重度の肝疾患または腎臓病の患者では、滴定プロセス中に特別な注意を払う必要があります。.

低ボレミア、低血圧。

低ボレミアと低血圧の患者は注意深く考慮されるべきです。.

糖尿病。

糖尿病患者は、薬物にデキストレートが含まれていることを通知する必要があります(デキストレートは、93%のグルコース一水和物と7%のマルトデキストリンで構成されています。. 用量単位あたりの総グルコース負荷は、用量あたり約1.89グラムです)。.

フルクトース不耐症、グルコース-ガラクトース吸収不良またはスクラーゼイソマルターゼ不全のまれな遺伝性の問題がある患者は、この薬を使用すべきではありません。.

虫歯。

歯への損傷の可能性を減らすために、通常の口腔衛生が推奨されます。. トクリルには約2グラムの砂糖が含まれているため、食べる頻度が高いと虫歯のリスクが高まります。. オピオイド薬の使用に関連して口渇が現れると、このリスクに寄与する可能性があります。.

セロトニン症候群。

セロトニン作動性神経伝達物質系に影響を与える薬と一緒にトクリルを投与する場合は注意が必要です。.

生命にかかわる可能性のあるセロトニン症候群の発症は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン-ノラドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などのセロトニン作動薬と、セロトニン(モノアミンを含む)の代謝を損なう薬物との同時使用で発生しますオキシダーゼ。. これは推奨用量内で発生する可能性があります。.

セロトニン症候群には、心理的状態の変化(例:. 落ち着きのなさ、幻覚、 ⁇ 睡)、自律的な不安定性(例:. 頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋異常(例:. 高反射症、協調障害、硬直)および/または消化器疾患。. 症状(Z .

セロトニン症候群が疑われる場合は、トクリルによる治療を中止する必要があります。.

アナフィラキシー、過敏症。

アナフィラキシーと過敏症は、経口経粘膜フェンタニル製品の使用で報告されています。.

小児集団。

安全性と有効性に関するデータが不足しているため、Tocrilは16歳未満の子供および青年での使用は推奨されません。.

患者とその介護者は、トクリルに特に子供にとって致命的である可能性のある量の有効成分が含まれていることを指示する必要があります。. したがって、すべての錠剤を視界から外し、子供の手の届かないところに保管する必要があります。.

オピオイド関連の副作用のリスクを最小限に抑え、有効量を決定するには、滴定プロセス中に患者が医療専門家によって注意深く監視されることが不可欠です。.

患者の持続的な痛みを治療するための長時間作用型オピオイド治療がトクリル療法が始まる前に安定していること、および患者がトクリルを服用している間、長時間作用型オピオイド治療で治療され続けることが重要です。.

呼吸抑制。

すべてのオピオイドと同様に、フェンタニルの使用に関連して臨床的に重大な呼吸抑制のリスクがあります。. 不適切な患者の選択(例:. 維持オピオイド療法を受けていない患者での使用)および/または不適切な投与により、トクリルおよび他のフェンタニル製品で致命的な結果が得られました。.

慢性閉塞性肺疾患。

治療用量のトクリルでさえ呼吸停止への呼吸ドライブをさらに減らす可能性があるため、重度の慢性閉塞性肺疾患または呼吸抑制の素因となるその他の疾患のある患者でトクリルを滴定する場合は、特に注意が必要です。.

頭蓋内圧の上昇、意識障害。

Tocrilは、Coの頭蓋内効果に特に影響を受けやすい患者には細心の注意を払って使用する必要があります。₂ -保持、例えば. 頭蓋内圧の上昇または意識障害の兆候がある患者。. オピオイドは、頭部外傷のある患者の臨床経過をカバーすることができ、これが臨床的に正当化される場合にのみ使用されるべきです。.

心臓病。

フェンタニルは徐脈を引き起こす可能性があります。. フェンタニルは、以前または既存の徐脈性血症の患者には注意して使用する必要があります。.

肝臓または腎臓の機能不全。

トクリルは、肝臓または腎臓の問題がある患者にも注意して投与する必要があります。. 薬物の薬物動態に対する肝臓と腎臓の機能不全の影響は研究されていませんが、静脈内投与により、代謝クリアランスと血漿タンパク質の変化により、肝臓と腎臓の機能不全におけるフェンタニルのクリアランスが変化することが示されています。. トクリルの投与後、肝機能および腎機能障害は、飲み込まれたフェンタニルのバイオアベイラビリティを高め、全身クリアランスを低下させる可能性があり、オピオイド効果の増加および長期化につながる可能性があります。. したがって、中等度または重度の肝機能障害または腎機能障害のある患者では、滴定プロセス中に特別な注意を払う必要があります。.

低ボレミアと低血圧の患者は注意深く考慮されるべきです。.

セロトニン症候群。

セロトニン作動性神経伝達物質系に影響を与える薬と一緒にトクリルを投与する場合は注意が必要です。.

生命にかかわる可能性のあるセロトニン症候群の発症は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン-ノラドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などのセロトニン作動薬と、セロトニンの代謝に影響を与える薬物(モノアミンオキシダーゼ阻害剤。. これは推奨用量内で発生する可能性があります。.

セロトニン症候群には、心理的状態の変化(例:. 落ち着きのなさ、幻覚、 ⁇ 睡)、自律的な不安定性(例:. 頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋異常(例:. 高反射症、協調障害、硬直)および/または消化器疾患。. 症状(Z .

セロトニン症候群が疑われる場合は、トクリルによる治療を中止する必要があります。.

寛容、依存。

フェンタニルなどのオピオイドを繰り返し投与すると、寛容と身体的および/または心理的中毒が発生する可能性があります。. しかし、オピオイドの治療的使用に対する医原性中毒はまれです。.

制御されたナトリウム食。

Tocril 100マイクログラムの ⁇ 錠には、錠剤あたり10 mgのナトリウムが含まれています。. Tocril 200、400、600、800マイクログラムの ⁇ 錠には、錠剤あたり20 mgのナトリウムが含まれています。.

制御されたナトリウム食の患者によって考慮されること。.

アナフィラキシーと過敏症。

アナフィラキシーと過敏症は、経口経粘膜フェンタニル製品の使用で報告されています。.

患者とその介護者は、トクリルに子供に致命的な可能性のある有効成分が含まれていることを指示する必要があります。.

オピオイド関連の副作用のリスクを最小限に抑え、有効量を決定するには、滴定プロセス中に患者が医療専門家によって注意深く監視されることが不可欠です。.

患者の持続的な痛みを治療するための長時間作用型オピオイド治療が、トクリル療法を開始する前に安定していたことが重要です。.

呼吸抑制。

フェンタニルを使用すると、臨床的に重大な呼吸抑制のリスクがあります。. 慢性オピオイド療法を受けている痛みのある患者は、呼吸抑制に対する耐性を発達させるため、これらの患者の呼吸抑制のリスクは減少します。. 付随する中枢神経系抑制剤を使用すると、呼吸抑制のリスクが高まる可能性があります。.

慢性肺疾患。

慢性閉塞性肺疾患の患者では、フェンタニルはより深刻な副作用を引き起こす可能性があります。. これらの患者では、オピオイドは呼吸ドライブを減らし、呼吸抵抗を増やすことができます。.

頭蓋内圧の上昇。

Tocrilは、Coの頭蓋内効果に特に影響を受けやすい患者には細心の注意を払って使用する必要があります。₂ -保持、例えば. 頭蓋内圧の上昇または意識障害の兆候がある患者。. オピオイドは頭部外傷患者の臨床経過をカバーすることができ、これが臨床的に正当化される場合にのみ使用されるべきです。.

心臓病。

フェンタニルは徐脈を引き起こす可能性があります。. したがって、トクリルは、以前または既存の徐脈性不整脈のある患者には注意して使用する必要があります。.

肝機能または腎機能障害。

トクリルは、肝臓または腎臓の問題がある患者にも注意して投与する必要があります。. 薬物の薬物動態に対する肝臓と腎臓の機能不全の影響は研究されていません。しかし、静脈内投与は、代謝クリアランスと血漿タンパク質の変化により、肝臓と腎臓の機能不全におけるフェンタニルのクリアランスが変化したことを示しています。. したがって、中等度または重度の肝機能障害または腎機能障害のある患者では、滴定プロセス中に特別な注意を払う必要があります。.

低ボレミアと低血圧の患者は注意深く考慮されるべきです。.

虐待の可能性と許容範囲。

フェンタニルなどのオピオイドを繰り返し投与すると、寛容と身体的および/または心理的中毒が発生する可能性があります。. しかし、オピオイドの治療的使用に対する医原性中毒はまれです。.

アスリートは、フェンタニルによる治療が陽性ドーピング検査につながる可能性があることを知らされるべきです。.

セロトニン症候群。

セロトニン作動性神経伝達物質系に影響を与える薬と一緒にトクリルを投与する場合は注意が必要です。.

生命にかかわる可能性のあるセロトニン症候群の発症は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン-ノラドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などのセロトニン作動薬と、セロトニン(モノアミンを含む)の代謝に影響を与える薬物との同時使用で発生しますオキシダーゼ。. これは推奨用量内で発生する可能性があります。.

セロトニン症候群には、心理的状態の変化(例:. 落ち着きのなさ、幻覚、 ⁇ 睡)、自律的な不安定性(例:. 頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋異常(例:. 高反射症、協調障害、硬直)および/または消化器疾患。. 症状(Z .

セロトニン症候群が疑われる場合は、トクリルによる治療を中止する必要があります。.

投与経路。

トクリルは鼻でのみ使用するためのものであり、他の方法で投与すべきではありません。. 製剤に含まれる補助剤の物理化学的特性により、静脈内または動脈内注射は特に避けなければなりません。.

鼻の状態。

トクリルの服用中に患者が鼻血または鼻の問題の繰り返しエピソードを経験した場合は、画期的な痛みを治療するための代替投与方法を検討する必要があります。.

トクリル補助。

トクリルには、プロピルパラヒドロキシ安息香酸(E216)が含まれています。. パラヒドロキシ安息香酸プロピル は、アレルギー反応(遅延する可能性があります)および例外的に気管支 ⁇ (薬が適切に投与されていない場合)を引き起こす可能性があります。.

Tocrilを使用して機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。.

ただし、オピオイド鎮痛薬は、機械の運転や操作などの潜在的に危険なタスクを実行する精神的または身体的能力に影響を与えることが知られています。. 患者は、めまいや眠気を感じたり、トクリルを服用しているときにぼやけたり二重になったりした場合は、機械を運転したり操作したりしないようにアドバイスする必要があります。.

この薬は認知機能に影響を与え、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの医薬品は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる医薬品のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は次のことを知らされるべきです:

-薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下で運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、刑事犯罪(「法的防御」と呼ばれます)を犯すことはありません。

o医学は医学的または歯科的問題を治療するために処方されています。

oあなたは処方医師の指示に従って、そして薬に提供された情報に従ってそれを服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。

早期退院を検討する場合は、投与後24時間で機械を運転または操作しないように患者にアドバイスする必要があります。.

この薬は認知機能に影響を与え、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの医薬品は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる医薬品のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は次のことを知らされるべきです:

-薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下で運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、刑事犯罪(「法的防御」と呼ばれます)を犯すことはありません。

o医学は医学的または歯科的問題を治療するために処方されています。

oあなたは処方医師の指示に従って、そして薬に提供された情報に従ってそれを服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。

Tocril DTransは、機械の運転や操作などの潜在的に危険なタスクを実行するために必要な精神的および/または身体的能力に影響を与える可能性があります。.

この薬は認知機能に影響を与え、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの医薬品は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる医薬品のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は次のことを知らされるべきです:

-薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下で運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、刑事犯罪(「法的防御」と呼ばれます)を犯すことはありません。

o医学は医学的または歯科的問題を治療するために処方されています。

oあなたは処方医師の指示に従って、そして薬に提供された情報に従ってそれを服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。.

オピオイド鎮痛薬は、潜在的に危険なタスクを実行するために必要な精神的および/または身体的能力を損ないます(例:. 機械の運転または操作)。. 患者は、眠気、めまい、または視力の問題が発生した場合は、機械を運転または操作しないようにアドバイスする必要があります。.

機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。. ただし、オピオイド鎮痛薬は、潜在的に危険なタスクを実行するために必要な精神的および/または身体的能力に影響を与える可能性があります(例:. 運転または操作機械)。. Tocrilの使用中に眠気、めまい、ぼやけ、または複視が発生した場合は、機械を運転または操作しないように患者にアドバイスする必要があります。.

この薬は認知機能に影響を与え、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの医薬品は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる医薬品のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は次のことを知らされるべきです:

薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下で運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、刑事犯罪(「法的防御」と呼ばれます)を犯すことはありません。

o医学は医学的または歯科的問題を治療するために処方されています。

oあなたは処方医師の指示に従って、そして薬に提供された情報に従ってそれを服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。.

機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。. ただし、オピオイド鎮痛薬は、潜在的に危険なタスクの実行に必要な精神的および/または身体的能力を損ないます(例:. 運転または操作機械)。. 患者は、トクリルの服用中に眠気、めまい、または視覚障害が発生した場合は機械を運転または操作しないように、また反応方法がわかるまで機械を運転または操作しないようにアドバイスする必要があります。.

オピオイド鎮痛薬は、機械の運転または操作に必要な精神的および/または身体的能力に影響を与えます。.

患者は、眠気、めまい、視力の問題、または機械の運転または操作能力に影響を与える可能性のあるその他の副作用を経験した場合、機械を運転または操作しないようにアドバイスする必要があります。.

オピオイドの典型的な副作用はトクリルで予想されます。それらは引き続き使用されるため、強度が低下する傾向があります。. オピオイドの使用に関連する最も深刻な可能性のある副作用は、呼吸抑制(呼吸停止につながる可能性があります)、低血圧およびショックです。.

画期的な癌性 ⁇ 痛患者の治療における安全性と有効性を評価するために、トクリルを使用した臨床試験が開発されました。すべての患者は、持続的 ⁇ 痛のために、持続的放出モルヒネ、持続的放出オキシコドン、経皮フェンタニルなどの付随するオピオイドを服用しました。. したがって、最終的にトクリル単独の影響を分離することはできません。.

トクリルで最も一般的に観察される副作用には、吐き気、便秘、傾眠、頭痛などの典型的なオピオイド副作用が含まれます。.

トクリルおよび/または他のフェンタニル含有化合物の副作用の表形式の要約:。

以下の副作用はトクリルにあります。 および/または他のフェンタニル含有化合物。 臨床試験および上市後に報告されています。. それらは、システムオルガンクラスと頻度によって以下にリストされています(非常に一般的> 1/10;一般的> 1/100から<1/10;異常> 1 / 1,000から<1/100;不明(利用可能なデータから推定できない) )。. 副作用は、各周波数グループ内で重症度が減少する順に示されています。.

*吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が、経粘膜フェンタニルで観察されています。

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、疑わしい副作用をイエローカード(www.mhra.gov.uk/yellowcard)で報告するよう求められます。

Tocril IVの安全性は376のトピックで評価され、Tocril IVを評価する20の臨床試験で麻酔として識別されました。これらの被験者は少なくとも1用量のトクリルIVを服用し、安全性データを提供しました。. これらの臨床試験からのプールされた安全性データに基づいて、副作用(ADR)が最も一般的に報告されました(> 5%発生率)(発生率%):吐き気(26.1); ⁇ 吐(18.6);筋肉のこわばり(10.4);低血圧(8.8);高血圧(8.8);。.

上記のADRを含めて、表1は、臨床試験または市販後の経験からTocril IVを使用して報告されたADRを示しています。.

表示される周波数カテゴリは、次の規則を使用します。非常に一般的(> 1/10)。共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1,1000);非常にまれ(<10,000).

表1:副作用。

神経遮断薬とトクリルを使用すると、悪寒や振戦、落ち着きのなさ、術後の幻覚エピソード、 ⁇ 体外路症状などの副作用が観察されます。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. ヘルスケアの専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められています。

Tocril DTransの安全性は、慢性悪性または非悪性の治療のための11の臨床試験(二重盲検プラセボ対照1つ、オープン7つ、アクティブコントロール3つ、オープン3つ)に参加した成人1565人と小児289人で評価されました悪性の痛み。. これらの被験者は少なくとも1回のTocril DTransを投与され、安全性データを提供しました。. これらの臨床試験のプールされた安全性データに基づいて、副作用(すなわち> 10%の発生率)が最も一般的に報告されました:吐き気(35.7%)、 ⁇ 吐(23.2%)、便秘(23.1%)、傾眠(15.0%)、めまい( 13.1%)と頭痛(11.8%)。.

上記の副作用や市販後の経験など、これらの臨床試験からTocril DTransを使用して報告された副作用は、以下の表5にリストされています。.

表示される周波数カテゴリは、次の規則を使用します。非常に一般的(> 1/10)。共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1 / 1,000);非常にまれ(<1/10。. 000);不明(利用可能な臨床データから推定することはできません)。. 副作用は、システム臓器クラスに従って、各周波数カテゴリ内で重症度が減少する順序で表示されます。.

_* 割り当てられた頻度(珍しい)は、非癌様の痛みを持つ成人と小児の臨床研究参加者のみを含む発生率分析に基づいています。.

小児集団。

Tocril DTransの安全性は、289の小児トピック(18歳未満)で評価され、悪性または非悪性起源の慢性または継続的な痛みの治療に関する3つの臨床試験に参加しました。. これらの被験者は少なくとも1回のTocril DTransを投与され、安全性データを提供しました。.

Tocril DTransで治療された子供と青年の安全性プロファイルは、成人で観察されたものと同様でした。. 小児集団ではリスクは確認されていません。, それは、オピオイドを使用して深刻な病気に関連する痛みを和らげるときに期待されていたものを超えました。, また、2歳の子供でのTocril DTransの使用に関連する小児特有のリスクはないようです。, 指示どおりに使用した場合。.

小児被験者を対象としたこれら3つの臨床試験のプールされた安全性データに基づくと、 ⁇ 吐(33.9%)、吐き気(23.5%)、頭痛(16.3%)などの副作用、便秘が最も一般的でした(DH> 10%)、下 ⁇ ( 12.8%)および。.

寛容、身体中毒、心理的中毒は、Tocril DTransを繰り返し使用することで発症する可能性があります。.

一部の患者では、以前のオピオイド鎮痛薬からTocril DTransに切り替えた後、または治療が突然中止されたときに、オピオイド離脱症状(吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、振戦など)が起こります。.

母親が妊娠中に慢性的にTocril DTransを使用したとき、新生児離脱症候群に苦しんでいる新生児の非常にまれな報告がありました。.

フェンタニルが高セロトニン作動薬と同時投与された場合、セロトニン症候群の症例が報告されています。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. ヘルスケアの専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められています。.

安全プロファイルの概要。

最も一般的に報告された副作用は、吐き気、 ⁇ 吐、紅斑や ⁇ などの塗布部位の反応でした。. これらは主に重から穏やかでした。. 報告された最も深刻な副作用は低血圧と無呼吸であり、すべての患者は注意深く監視されるべきです。.

副作用の表形式リスト。

以下の副作用は、臨床試験中および上市後のTocrilで報告されています。. すべての副作用は、システムオルガンクラスと頻度に従ってリストされています。非常に一般的(> 1/10)。共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1 / 1,000)。.

小児集団。

小児科のトクリルに関するデータは、単一の臨床試験からの情報に限定されます。. この研究では、6〜16歳の28人の小児患者が、トクリルフェンタニル25マイクログラムによる鎮痛が不十分だった後、トクリルフェンタニル40マイクログラムで治療されました。. これらの患者の悪心の頻度は、成人患者のそれと同様でした。しかし、 ⁇ 吐(32.1%)と発熱(60.7%)が報告され、小児患者では成人と比較して発生率が高かった。. 要約すると、小児への総曝露の限られた範囲は、18歳未満の患者におけるトクリルの安全で効果的な投与量を決定するには十分ではありません。.

高齢。

高齢患者(> 65歳)は、トクリル40マイクログラムへの総対照臨床試験曝露の28%(499/1763)を占め、患者の曝露の約10%(174/1763)は75年を超えました。. すべての対照研究では、高齢者(亜集団を含む> 65年> 75年)および成人患者のトクリルフェンタニル40マイクログラムの安全性における一般的な違いは観察されませんでした。. したがって、副作用プロファイルは、65歳未満の患者と比較して有意な安全性の違いを示していません。.

脂肪患者。

対照臨床試験集団では、BMIが40を超える患者の副作用プロファイル(86/1436または6%)は、BMIâ ⁇ ¤40の患者と比較して有意差はありませんでした。. ただし、これらの患者には注意が必要です。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、インについて疑わしい副作用があるように求められます。 付録V。リストされている国別報告システムを報告する。.

典型的なオピオイドの副作用はトクリルです。期待する。. 多くの場合、患者は最も適切な用量に滴定されるため、製品が使用され続けるにつれて、これらは停止または減少します。. ただし、最も深刻な有害事象は呼吸抑制(無呼吸または呼吸停止につながる可能性があります)、循環抑制、低血圧およびショックであり、すべての患者を注意深く監視する必要があります。.

出血性歯茎、刺激、痛み、 ⁇ 瘍などの現場での反応は、市販後の使用で報告されています。.

トクリルを使用した臨床試験は、画期的な痛みの治療における安全性と有効性を評価するために開発されたため、すべての患者は、持続性の痛みのために、放出遅延モルヒネや経皮フェンタニルなどの併用オピオイドも服用しました。. したがって、最終的にトクリル単独の影響を分離することはできません。.

以下の副作用は、臨床試験中および上市後のトクリルおよび/または他のフェンタニル化合物で報告されています。. 副作用は、システムオルガンクラスと頻度ごとにMedDRA優先用語として以下にリストされています(頻度は次のように定義されています:非常に一般的> 1/10、一般的> 1/100から<1/10、異常> 1/1、000から<1 / 100不明(利用可能なデータから推定できない):。

*吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が、経粘膜フェンタニルで観察されています。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. ヘルスケアの専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められています。.

安全プロファイルの概要。

典型的なオピオイドの副作用はトクリルで予想されます。. 多くの場合、患者は最も適切な用量に滴定されるため、薬物が使用され続けるにつれて、これらは停止または減少します。. ただし、最も深刻な副作用は呼吸抑制(無呼吸または呼吸停止につながる可能性があります)、循環抑制、低血圧およびショックであり、すべての患者を注意深く監視する必要があります。.

トクリル臨床試験は、BTPの治療における安全性と有効性を評価するように設計されており、すべての患者は、持続性の痛みのためにリタードモルヒネや経皮フェンタニルなどの併用オピオイドも服用しました。. したがって、最終的にトクリル単独の影響を分離することはできません。.

副作用の表形式リスト。

以下の副作用は、臨床試験中および上市後のトクリルおよび/または他のフェンタニル化合物で報告されています。. 副作用は、システムの臓器クラスと頻度ごとにMedDRA優先用語として以下にリストされています。 (頻度は次のように定義されます。非常に一般的> 1/10。, 多くの場合、> 1/100から<1/10。, 珍しい> 1/1。, 000から<1/100。, 珍しい。 (> 1 / 10,000-<1/1。, 000。) 知られていない。 (利用可能なデータから推定することはできません。) 各周波数グループ内。, 望ましくない影響は、深刻度が低下する順に示されています。

選択した副作用の説明。

耐性、身体的および/または心理的中毒は、フェンタニルなどのオピオイドを繰り返し投与することで発症する可能性があります。.

吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が、経粘膜フェンタニルで観察されています。.

無意識と呼吸器停止は、過剰摂取に関連して観察されています。.

発疹、紅斑、唇や顔の腫れ、じんま疹など、市場に出した後に過敏反応が報告されています。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. ヘルスケアの専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められています。.

安全プロファイルの概要。

典型的なオピオイドの副作用はトクリルで予想されます。. 多くの場合、患者は最も適切な用量に滴定されるため、薬物が使用され続けるにつれて、これらは停止または減少します。. ただし、最も深刻な副作用は呼吸抑制(無呼吸または呼吸停止につながる可能性があります)、循環抑制、低血圧およびショックであり、すべての患者がそれを監視する必要があります。.

トクリル臨床試験は、BTPの治療における安全性と有効性を評価するように設計されており、すべての患者は、持続的痛みのために持続的放出モルヒネや経皮フェンタニルなどのバックグラウンドオピオイド療法も受けていました。. したがって、最終的にトクリル単独の影響を分離することはできません。.

副作用の表形式リスト。

以下の副作用はトクリルにあります。 および/または他のフェンタニル含有化合物。 臨床試験中および上市後に報告されます(非常に一般的(> 1/10)と定義される頻度;共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1 / 1.000);非常にまれ. 000);不明(利用可能なデータから推定することはできません))。.

*以下のセクションを参照してください。

選択した副作用の説明。

吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が、経粘膜フェンタニルで観察されています。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードを使用して疑わしい副作用を報告するよう求められます。.

ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard。.

フェンタニルの過剰摂取の症状は、薬理効果の延長であり、最も深刻なのは呼吸抑制であり、呼吸停止につながる可能性があります。.

オピオイドの過剰摂取の即時治療には、口から残りのトクリル舌下錠剤を取り除くこと、患者の身体的および言語的刺激、および意識レベルの評価が含まれます。. 特許パスを設定して維持する必要があります。. 必要に応じて、中 ⁇ 頭気道または気管内チューブを導入し、酸素を投与し、必要に応じて機械的換気を開始する必要があります。. 適切な体温と非経口液体の摂取量を維持する必要があります。.

オピオイド未使用の人の偶発的な過剰摂取を治療するには、ナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬が臨床的に適応されているものとして示され、製品特性の要約に従って使用されるべきです。. 呼吸抑制の持続時間が延長される場合、オピオイド ⁇ 抗薬の反復投与が必要になることがあります。.

急性離脱症候群を引き起こすリスクがあるため、オピオイド中毒者の過剰摂取を治療するためにナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬を使用する場合は注意が必要です。.

重度または持続的な低血圧が発生した場合は、血液量減少を考慮し、適切な非経口液療法で治療する必要があります。.

呼吸を妨げる筋肉のこわばりは、フェンタニルや他のオピオイドで報告されています。. この状況では、気管内挿管、補助換気、オピオイド ⁇ 抗薬および筋 ⁇ 緩薬の投与を要求できます。.

症状と兆候:。

トクリルの過剰摂取の症状は、一般的にあなたの薬理効果の延長です。. 個人の感受性に応じて、臨床像は、徐呼吸から無呼吸まで変化する呼吸抑制の程度によって決定されます。.

治療:。

患者は注意深く観察されるべきです。体温と適切な水分摂取量を維持する必要があります。. 低血圧が重度または持続する場合は、血液量減少の可能性を考慮し、可能な場合は適切な非経口液投与で制御する必要があります。.

症状と兆候。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、薬理効果の延長であり、最も深刻なのは呼吸抑制です。.

治療。

呼吸抑制を治療するための即時の対策には、Tocril DTransパッチの除去と患者の身体的または言語的刺激が含まれます。. ナロキソンなどの特定のオピオイド ⁇ 抗薬の管理は、これらの行動に従うことができます。. 過剰摂取後の呼吸抑制は、オピオイド ⁇ 抗薬が作用するまで長く続くことがあります。. パッチの除去後に麻酔が可能であるため、IV ⁇ 抗薬の投与間隔は慎重に選択する必要があります。ナロキソンの反復投与または持続注入が必要になる場合があります。. 麻薬の影響を逆転させると、痛みの急性使用とカテコールアミンの放出につながる可能性があります。.

臨床状況がこれを正当化する場合、おそらく中 ⁇ 頭気道または気管内チューブを使用して、特許取得済みの気道を確立および維持する必要があり、必要に応じて酸素を投与し、呼吸をサポートまたは制御する必要があります。. 適切な体温と体液摂取量を維持する必要があります。.

重度または持続的な低血圧が発生した場合は、血液量減少を考慮し、適切な非経口液療法で治療する必要があります。.

症状。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、薬理効果の延長であり、最も深刻なのは呼吸抑制です。.

治療。

呼吸抑制を治療するための即時の対策には、トクリル系の除去と患者の身体的または口頭での刺激が含まれます。. これらの措置の後には、主治医の臨床的判断に基づいて、ナロキソンなどの特定のオピオイド ⁇ 抗薬を投与することができます。. 過剰摂取後の呼吸抑制は、オピオイド ⁇ 抗薬が作用するまで長く続くことがあります。. ⁇ 抗薬の半減期は短い可能性があるため、 ⁇ 抗薬の反復投与または注入が必要になる場合があります。. 麻薬の影響を逆転させると、痛みの急性使用やカテコールアミンの放出も引き起こされます。.

臨床状況がこれを正当化する場合、特許取得済みの気道を確立し、維持する必要があります。おそらく中 ⁇ 頭気道または気管内管が必要です。. 酸素を投与し、必要に応じて呼吸によって支持または制御する必要があります。. 適切な体温と体液摂取量も維持する必要があります。.

重度または持続的な低血圧が発生した場合は、主治医の臨床的判断に基づいて、低ボレミアを検討し、必要に応じて適切な非経口液療法またはその他の介入で治療する必要があります。.

症状。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、静脈内フェンタニルの過剰摂取および他のオピオイドと同様であると予想されます。, そしてあなたの薬理効果を高めるため。, 最も深刻な重大な影響が精神状態の変化を伴います。, 意識の喪失。, ⁇ 睡。, 心肺停止。, 呼吸抑制。, 死をもたらした息切れと呼吸不全。.

管理。

オピオイドの過剰摂取の即時治療には、口に残っている場合はアプリケーターを介してトクリルユニットを除去し、安全な気道を確保し、患者の身体的および言語的刺激を確保し、意識、呼吸および循環状態を評価し、必要に応じて換気を支援します(呼吸サポート)。.

オピオイド未使用者の過剰摂取(偶発的摂取)。

オピオイド未使用者の過剰摂取(偶発的使用)を治療するには、静脈内アクセスを維持する必要があり、臨床的に示されるようにナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬を使用する必要があります。. 過剰摂取後の呼吸抑制の持続時間は、オピオイド ⁇ 抗薬の影響よりも長くなる可能性があります(例:. ナロキソンの半減期は30〜81分です)、反復投与が必要になる場合があります。. この使用の詳細は、個々のオピオイド ⁇ 抗薬の製品特性の要約にあります。.

オピオイド患者の過剰摂取。

オピオイド患者の過剰摂取を治療するには、静脈内アクセスを維持する必要があります。. ナロキソンまたは別のオピオイド ⁇ 抗薬の賢明な使用は、場合によっては正当化されるかもしれませんが、急性離脱症候群を引き起こすリスクに関連しています。.

トクリルの使用後、筋肉のこわばりによる呼吸障害は見られませんでしたが、フェンタニルやその他のオピオイドでこれが可能です。. それが発生した場合、それは補助換気、オピオイド ⁇ 抗薬、そして最後の代替として神経筋遮断薬によって管理されるべきです。.

症状。

フェンタニルの過剰摂取症状は、静脈内フェンタニルの過剰摂取や他のオピオイドと同様であり、薬理効果を高めることが期待されます。最も深刻な重大な影響は、精神状態、意識喪失、低血圧、呼吸抑制、息切れ、呼吸不全の変化です。死に至った失敗。.

管理。

オピオイドの過剰摂取の即時治療には、口内にいる場合はトクリル ⁇ 錠の除去、安全な気道の確保、患者の身体的および言語的刺激、意識レベルの評価、呼吸および循環状態、および必要に応じて、補助換気(呼吸サポート)。.

オピオイド未使用者の過剰摂取(偶発的摂取)。

静脈内アクセスはオピオイド未投与者の過剰摂取(偶発的使用)を治療するために使用する必要があり、ナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬は臨床的に示されるように使用する必要があります。. 過剰摂取後の呼吸抑制の持続時間は、オピオイド ⁇ 抗薬の影響よりも長くなる可能性があります(例:. ナロキソンの半減期は30〜81分です)、反復投与が必要になる場合があります。. この使用の詳細は、個々のオピオイド ⁇ 抗薬の製品特性の要約にあります。.

オピオイド患者の過剰摂取。

オピオイド患者の過剰摂取を治療するには、静脈内アクセスを維持する必要があります。. ナロキソンまたは別のオピオイド ⁇ 抗薬の賢明な使用は、場合によっては正当化されるかもしれませんが、急性離脱症候群を引き起こすリスクに関連しています。.

トクリルの使用後、筋肉のこわばりによる呼吸障害は見られませんでしたが、フェンタニルやその他のオピオイドでこれが可能です。. それが発生した場合、それは補助換気、オピオイド ⁇ 抗薬、そして最後の代替として神経筋遮断薬によって管理されるべきです。.

鼻経路を介したフェンタニルの過剰摂取の症状は、静脈内フェンタニルおよび他のオピオイドの症状と同様であり、その薬理効果を高めることが期待され、最も深刻な有意な効果は呼吸抑制です。.

オピオイドの過剰摂取の即時治療には、安全な気道の確保、患者の身体的および言語的刺激、意識レベルの評価、呼吸および循環状態、および必要に応じて補助換気(呼吸サポート)が含まれます。.

静脈内アクセスはオピオイド未投与者の過剰摂取(偶発的使用)を治療するために使用する必要があり、ナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬は臨床的に示されるように使用する必要があります。. 過剰摂取後の呼吸抑制の持続時間は、オピオイド ⁇ 抗薬の影響よりも長くなる可能性があります(例:. ナロキソンの半減期は30〜81分です)、反復投与が必要になる場合があります。. このような使用の詳細については、個々のオピオイド ⁇ 抗薬の製品特性の概要を参照してください。.

オピオイド患者の過剰摂取を治療するには、静脈内アクセスを維持する必要があります。. ナロキソンまたは別のオピオイド ⁇ 抗薬の賢明な使用は、場合によっては正当化されるかもしれませんが、急性離脱症候群を引き起こすリスクに関連しています。.

開始用量の1時間または2時間後に投与されたトクリルの2回目の投与後、統計的に有意なCの増加に注意すべきである。_{マックス。}-シュピーゲルが観察されましたが、この増加は、臨床的に有意な蓄積または過剰暴露が発生することを示すのに十分な大きさとは見なされず、推奨される4時間の投与間隔に大きな安全マージンを提供します。.

トクリルの使用後、筋肉のこわばりによる呼吸障害は見られませんでしたが、フェンタニルやその他のオピオイドでこれが可能です。. それが発生した場合、それは補助換気、オピオイド ⁇ 抗薬、そして最後の代替として神経筋遮断薬によって管理されるべきです。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;オピオイド;フェニルピペリジン誘導体。.

ATCコード:N02AB03。

フェンタニルは強力なµ-オピオイド鎮痛剤で、鎮痛の迅速な発症と短い持続時間があります。. 鎮痛剤として、フェンタニルはモルヒネよりも約100倍効果的です。. フェンタニルが中枢神経系(CNS)に及ぼす二次的影響、呼吸および消化器機能はオピオイド鎮痛薬の典型であり、副作用と見なされます。. これには、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、いたずら、身体中毒、陶酔感などがあります。.

フェンタニルの鎮痛効果は、活性物質の血中濃度に関連しています。; オピオイド未使用患者。, フェンタニルの最小有効鎮痛血清濃度は0.3〜1.2 ng / mlです。, 一方、10〜20 ng / mlの血中濃度は、外科麻酔と深呼吸抑制につながります。.

安定したオピオイド維持量を伴う慢性癌性 ⁇ 痛の患者では、プラセボと比較してトクリルとの ⁇ 痛強度の差の統計的に有意な改善が、投与後10分から観察され(下の図1を参照)、救急鎮痛剤の必要性が大幅に低くなりました。.

図1プラセボと比較したトクリルのベースラインに対する平均 ⁇ 痛強度の差(±SE)(0〜10リッカートスケールで測定)。

画期的な痛みのエピソードの初めに薬を投与された患者では、トクリルの安全性と有効性が研究されています。. 予測可能な痛みのエピソードでのトクリルの予防的使用は、臨床試験では研究されていません。.

フェンタニルは、すべての ⁇ µ-オピオイド受容体アゴニストとともに、用量依存性呼吸抑制を引き起こします。. このリスクは、入院患者が激しい痛みを経験したり、慢性オピオイド療法を受けたりするよりも、オピオイド療法で高くなります。. オピオイドによる長期治療は、通常、二次的影響に対する耐性の発達につながります。.

オピオイドは一般に尿路の平滑筋の緊張を高めますが、正味の影響は変動する傾向があり、場合によっては尿路の切迫感につながり、他の場合には排尿が困難になります。.

オピオイドは、緊張を高め、消化管の平滑筋の収縮を減少させます。これは、フェンタニルの詰まりの影響の原因となる可能性がある消化管通過時間の延長につながります。.

薬物療法グループ:全身麻酔、アヘン麻酔。.

ATCコード:N01AH01。

Tocrilは、モルヒネの臨床効果の50〜100倍の臨床効果を持つ合成アヘン剤です。. その行動の開始は速く、その行動期間は短いです。. ヒトでは、0.5〜1 mg / 70 kg体重の単回IV投与により、すぐに外科麻酔、呼吸抑制、徐脈、その他の典型的なモルヒネ様効果の顕著な状態が生じます。. ピークは約30分続きます。. すべての強力なモルヒネのような薬は、痛み、呼吸抑制、 ⁇ 吐、便秘、身体中毒、特定の ⁇ 効果、およびさまざまなレベルの鎮静を緩和します。. しかし、トクリルは、その短い作用期間だけでなく、催吐効果の欠如と動物の最小限の血圧低下活動においてもモルヒネとは異なります。.

薬物療法グループ:鎮痛剤、オピオイド:フェニルピペリジン誘導体、

ATCコード:N02AB03。

行動のメカニズム。

フェンタニルは、主にµ-オピオイド受容体と相互作用するオピオイド鎮痛薬です。. その主な治療効果は鎮痛と鎮静です。.

小児集団。

Tocril DTransの安全性は、2〜17歳の慢性 ⁇ 痛の289人の小児患者を対象とした3つのオープン研究に含まれていました。. 2歳から6歳の間に80人の子供たちが含まれていました。. これら3つの研究に参加している289人の被験者のうち、110人が12 µg / hの用量でTocril DTrans治療を開始しました。. これらの110人の被験者のうち、23人(20.9%)は1日あたり30 mg未満の経口モルヒネ相当を投与され、66人(60.0%)は1日あたり30〜44 mgの経口モルヒネ相当を投与され、12人(10.9%)は少なくとも45 mgを投与されました1日あたりの経口モルヒネ相当。. 25 mcg / h以上の初期用量は、残りの179人の被験者174人(97.2%)によって使用され、そのうち1日あたり少なくとも45 mgの経口モルヒネ相当のオピオイド用量が服用されていました。. 残りの5人の被験者のうち、開始用量が少なくとも25 mcg / h。, 以前のオピオイド投与量は、1日あたり<45 mgの経口モルヒネ相当でした。, 1。 (0.6%。) 以前に1日あたり<30 mgの経口モルヒネ相当を投与されていた4。 (2.2%。) 30〜44 mgの経口モルヒネ相当物を受け取っていた。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;フェニルピペリジン誘導体; ATCコード:N02AB03。.

行動のメカニズム。

フェンタニルは、主にオピオイド ⁇ 1 ⁇ 4受容体と相互作用するオピオイド鎮痛薬です。.

薬力学的効果。

その主な治療効果は鎮痛と鎮静です。. その二次的な薬理学的効果は、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体中毒および陶酔です。.

臨床効果と安全性。

急性、中等度から重度の術後 ⁇ 痛の治療におけるトクリルの有効性と安全性は、1763年のトクリル患者を対象とした7つの対照研究で検討されました。3つのプラセボ対照研究と4つのアクティブ対照研究です。. プラセボ対照試験には、平均年齢が45〜54歳(範囲、18〜90歳)の791人の患者、主に女性(72%)、白人(82%)が含まれ、主に下腹部(骨盤)および整形外科骨手術。. 患者は、オピオイド耐性がない場合、大手術直後に登録され、合併症のない回復が予想され、少なくとも24時間の非経口オピオイド治療が必要でした。. 長持ちする、または非オピオイド鎮痛薬は許可されませんでした。. 患者は当初、静脈内フェンタニルまたはモルヒネによる治療のために滴定され、その時点で無作為にトクリルまたは適切なプラセボ系に割り付けられました。. 登録後最初の3時間は、患者は必要に応じて静脈内ボーラスフェンタニルを補充して快適さを実現できます。. この時点以降、727人の患者がトクリルまたは制御システムのみを使用して研究に残り、有効性について調査されました。.

各プラセボ対照試験の主要評価項目は、トクリル適用後3〜24時間の期間における鎮痛不足による離脱の割合でした。. 以下の表1に示すように、トクリル(塩酸フェンタニル)はすべてのプラセボ研究で優れていました。. 追加の分析では、手術の種類が有効性エンドポイントの傾向に影響を与えなかったこと、およびトクリルの有効性が検査されたボディマスインデックスの全範囲(<25〜> 40 kg / m)で類似していたことが示唆されています。₂ ボディマスインデックス)。.

Tocrilは、4つのアクティブな対照研究(主に女性(65%)、平均年齢55歳(範囲、18〜91歳)の白人(85%)、および主に下腹部および整形外科骨手順を含む手術から)でも研究されています。標準的な静脈内患者制御鎮痛療法(PCA)を使用します。.. これらの研究では、大手術を受けた1313人の患者が、ポンプを介して放出された静脈内モルヒネ(1 mgモルヒンバラス、5分のロックアウト、合計10 mg / h)でPCAに無作為化され、1288人の患者が無作為にトクリルになりました。. プラセボ対照試験と同様に、患者は術後すぐに滴定され、病院プロトコルごとに静脈内フェンタニルまたはモルヒネで自分自身を慰めました。. 快適に感じると、患者は無作為にトクリルまたは静脈内PCAモルヒネ治療のいずれかに分類されました。. 患者は痛みの緩和システムを使用するように指示されました。.

これらの研究はトクリル対. 臨床診療でしばしば発生するさまざまな外科的処置における静脈内PCAモルヒネ。. 研究C-2000-007は、腹部、乳房、または整形外科手術後に患者を調査しました。 CAPSS-319研究では、完全な ⁇ 関節置換術後に患者を調査しました。 CAPSS-320研究では、腹部および骨盤手術後の患者のトクリルを評価しました。 FEN-PPA-401の研究では、腹部または整形外科の大手術後に患者を評価しました。. この期間に非経口オピオイダナルゲシアが必要な場合、患者はそれぞれの研究に最大72時間滞在できます。. 新しいトクリルシステムは、すべての用量が使用されたときに、24時間以前ごとに異なる皮膚領域に適用されました。. 追加の静脈内オピオイド薬(フェンタニルまたはモルヒネ)は、トクリルまたはPCAモルヒネ治療の最初の3時間の間にのみ許可されました。. 鎮痛剤の併用は、C-2000-007およびCAPSS-320の研究では3時間後に許可されませんでした。. CAPSS-319研究では、各グループの患者の半数がロフェコキシブを周術的に投与され、FEN-PPA-401研究では、患者は研究期間中オピオイド鎮痛薬を服用することができませんでした。. 主要な有効性エンドポイントは、24時間後の患者の痛み制御方法のグローバルな評価でした。これは、2面の95%信頼区間で±10%の事前定義された等価限界を使用して、トクリルと静脈内PCAモルヒネ間の同等性をテストするために使用されました中古。. 各患者と研究者は、患者の ⁇ 痛管理方法を悪い、公正、良い、または優れていると評価するように求められました。. 24時間終了時の有効性の結果を、評価可能な患者集団について以下の表2に示します。. 以下に示すように、主要評価項目である患者共有レポートは「良いか素晴らしいか」です。? 4つの研究すべてにおける2つの ⁇ 痛緩和方法の評価は同等性を示し、それぞれが指定された10%の同等限界内で95%の信頼区間を示しました。.

表2。

アクティブな比較研究(n = 2569)評価可能な患者。

_a 比率差の95%信頼区間。

_b 指定された等価限界詐欺±10%。

活発に管理された研究では、トクリルによる用量はPCAモルヒネポンプの静脈内使用と同様でした。. この期間に使用された補足オピオイドの平均量は、トクリルまたはPCAモルヒネIで治療された患者でも同様でした。トクリルで治療された患者の平均用量が5.0〜7.5 mgのモルヒネを使用した一連の4つの研究では、平均用量5.4と比較しました。 。 -PCAモルヒネを投与されている患者のモルヒネ7.7 mg。.. 7つの対照試験で24時間のトクリル治療を受けた患者は、平均29.0用量/患者(範囲0〜93用量)の利用可能な80用量の範囲を使用し、患者の大多数(56.5%)は11〜 50回。. 単一のトクリルシステムは、24時間にわたって検査された患者の99%に十分な数の用量を提供しました。.

小児集団。

欧州医薬品庁は、急性 ⁇ 痛の治療のために小児集団の1つ以上のサブグループでトクリルを使用した研究の結果を提示する義務を延期しました。.

薬物療法グループ:オピオイド鎮痛剤、フェニルピペリドン誘導体。. ATCコード:N02AB03。.

純粋なオピオイド作動薬であるフェンタニルは、主に脳のムオピオイド受容体、脊髄、平滑筋との相互作用を通じて機能します。. 治療効果の主な場所は中枢神経系(CNS)です。. フェンタニルとムオピオイド受容体の相互作用の臨床的に最も有用な薬理学的効果は鎮痛です。. フェンタニルの鎮痛効果は、CNSの内外の遅延が適切に考慮されている場合、活性物質の血中濃度に関連しています(半減期が3〜5分のプロセス)。. オピオイド未使用の人々では、鎮痛は1〜2 ng / mlの血中レベルで発生し、10〜20 ng / mlの血中濃度は外科麻酔と深部呼吸抑制につながります。.

持続性の痛みを制御するために定期的に計画されているオピオイドを安定用量で慢性癌性 ⁇ 痛の患者では、トクリルは投与後15、30、45および60分後にプラセボよりも大幅に大きな画期的な ⁇ 痛緩和をもたらしました。.

二次的影響には、口調の増加と滑らかな消化管筋の収縮の減少が含まれます。これは、消化管通過時間の増加につながり、オピオイドの詰まりの影響の原因となる可能性があります。.

オピオイドは一般に尿路の平滑筋の緊張を高めますが、全体的な効果は変動する傾向があり、場合によっては尿路の切迫感につながり、他の排尿困難につながります。.

フェンタニルを含むすべてのオピオイド-ミュー受容体アゴニストは、用量依存性呼吸抑制を引き起こします。. 呼吸抑制のリスクは、痛みのある患者と慢性オピオイド療法を受けている患者で低く、呼吸抑制やその他のオピオイド効果に対する耐性を発症します。. 非耐性被験者では、通常、トクリル投与後15〜30分でピーク呼吸効果が観察され、数時間続くことがあります。.

追加の二次薬理効果には、縮 ⁇ が含まれます。.

小児集団。

16歳未満の小児患者でのトクリルの使用経験は限られています。. 臨床試験では、すでに維持オピオイド療法を受け、 ⁇ 吐の痛みがあった5〜15歳の小児患者15人(38人中)がトクリルで治療されました。. 研究は小さすぎて、この患者集団の安全性と有効性について結論を出すことができませんでした。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;オピオイド; ATCコードN02AB03。.

作用機序と薬力学的効果。

フェンタニルは、主にオピオイドµ受容体と相互作用するオピオイド鎮痛薬です。. その主な治療効果は鎮痛と鎮静です。. 二次的な薬理学的影響には、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体中毒、陶酔などがあります。.

フェンタニルの鎮痛効果は、その血漿中濃度に関連しています。. 一般に、毒性が発生する有効濃度と濃度は、オピオイドに対する耐性が高まるにつれて増加します。. 許容範囲の発達率は個人間で大きく異なります。. その結果、トクリルの用量は、望ましい効果を達成するために個別に滴定する必要があります。.

フェンタニルを含むすべてのオピオイドµ受容体アゴニストは、用量依存性呼吸抑制を引き起こします。. 慢性オピオイド療法を受けている患者では、呼吸抑制のリスクは低くなります。これは、これらの患者が呼吸抑制効果に対する耐性を発達させるためです。.

オピオイドは、下垂体、副腎、性腺の軸に影響を与える可能性があります。.)。.

臨床効果と安全性。

画期的な痛みの初めに薬を服用している患者では、トクリルの安全性と有効性が研究されています。.. 予測可能な痛みのエピソードでのトクリルの予防的使用は、臨床試験では研究されていません。. 2つの二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究が実施され、合計248人のBTPおよび癌患者が実施され、維持オピオイド療法中に1日あたり平均1〜4回のBTPエピソードが発生しました。. 最初のオープンラベルフェーズでは、患者は有効な用量のトクリルに滴定されました。. 有効線量を特定した患者は、研究の二重盲検段階に入りました。. 主要な有効性変数は、患者の痛みの強度の評価でした。. 患者は11ポイントのスケールで痛みの強さを評価しました。. 各BTPエピソードについて、痛みの強度は治療前と治療後の数回に評価されました。.

患者の67%が実効用量まで滴定されました。.

重要な臨床試験(研究1)では、主要評価項目は、投与量から60分までの ⁇ 痛強度の値の違いの平均合計(SPID60)であり、プラセボと比較して統計的に有意でした(p <0.0001)。.

2番目の承認関連研究(研究2)では、主要評価項目は0.30であり、プラセボと比較して統計的に有意でした(p <0.0001)。.

痛みの強度の差の統計的に有意な改善が、試験1で10分後、試験2で15分(最も早い測定時間)後にプラセボと比較してトクリルで観察されました。. これらの違いは、その後の各研究において依然として重要でした。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;オピオイド;フェニルピペリジン誘導体;。

ATCコード:N02AB03。.

行動のメカニズム。

フェンタニルは、主にオピオイドµ受容体と相互作用するオピオイド鎮痛薬です。. その主な治療効果は鎮痛と鎮静です。. 二次的な薬理学的影響には、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体中毒、陶酔などがあります。.

薬力学的効果。

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究が実施され、維持オピオイド療法中に1日あたり平均1〜4エピソードの骨折(BTP)のエピソードがあった114人の患者が、最初のオープン滴定段階に入り、効果的なトクリルの用量(CP043研究)。. 二重盲検期に入った患者は、最大10のBTPエピソードを無作為にトクリル(7エピソード)またはプラセボ(3エピソード)で治療しました。.

滴定段階に入る患者のうち、有効性の欠如のために有効用量まで滴定できなかったのは7人(6.1%)のみであり、有害事象のために6人(5.3%)が離脱した。.

主要評価項目は、投与後30分後の総 ⁇ 痛強度の差の比較でした(SPID。₃₀)、Tocril 6.57詐欺で処理されたエピソードでは、プラセボの4.45と比較されます(p <0.0001)。. トクリル処理エピソードのSPIDも、投与後10、15、45、60分でプラセボとは大きく異なります。.

プラセボで治療されたエピソード(200エピソード)と比較した、トクリルで治療されたすべてのエピソード(459エピソード)の平均 ⁇ 痛強度の値(73人の患者)は、投与後5、10、15、30、45、60分で有意に低かった(図を参照) 1)。.

図1:痛みの強度の平均(±SE)は、常に主権者に到達します(mITT母集団)。

プラセボに対するトクリルの優れた有効性は、臨床的に意味のある痛みの緩和を伴うBTPエピソードの数を含む、二次エンドポイントからのデータによって裏付けられました。これは、痛みの強度の少なくとも2の減少として定義されています(図2)。.

図2:臨床的に意味のある痛みの緩和トクリル。 vs プラセボ:痛みの強度が2ポイント以上低下した患者のエピソードの割合。

定期的に計画されたオピオイドの安定した用量で画期的な癌性 ⁇ 痛を有するオピオイド耐性患者で実施された、研究043と同様の設計の二重盲検無作為化比較対照研究(研究044)は、トクリルモルヒネを示しました即時放出の硫酸塩(IRMS)が優れていました。. 優位性は、15分以内の痛みの強度の差である主要評価項目によって示されました。これは、トクリルで治療された患者の3.02詐欺であり、IRMSで治療された患者の2.69(p = 0.0396)でした。.

長期のオープンセーフティスタディ(研究045)では、355人の患者が16週間の治療段階に入り、42,227エピソードの画期的な癌性 ⁇ 痛(BTP)がトクリルで治療されました。. これらの患者の100人は、延長段階で最大26か月間治療を続けました。. 開治療段階で治療された355人の患者のうち、90%は増量を必要としませんでした。.

無作為化プラセボ対照試験(CP043)では、73人の患者の459トクリル治療BTPエピソードの9.4%が、投与後60分以内に他の(レスキュー)薬の使用を必要としました。. 長期オープン研究(CP045)の間、これは最大159日間の治療でトクリルで治療された355人の患者の42,227エピソードの6.0%でした。.

フェンタニルは、口腔粘膜に非常に速く吸収され、消化管によりゆっくりと吸収される高親油性薬物です。. 経口フェンタニルは、顕著な肝臓および腸の初回通過効果の影響を受けます。.

Tocrilは、高速解像度の舌下錠製剤です。. フェンタニルは、トクリル投与後約30分で急速に吸収されます。. トクリルの絶対バイオアベイラビリティは54%と計算されました。. フェンタニルの平均最大血漿濃度は0.2〜1.3 ng / mの範囲です。l (100〜800 µgトクリルの投与後)、22.5〜240分以内に到達します。.

フェンタニルの約80〜85%が血漿タンパク質、主に ⁇ ±1糖タンパク質に結合し、アルブミンとリポタンパク質にはそれほど結合していません。. 定常状態でのフェンタニルの分布量は約3〜6 l / kgです。.

フェンタニルは主にCYP3A4を介して代謝され、ノルフェンタニルを含む多くの薬理学的に不活性な代謝物になります。. フェンタニルの静脈内投与から72時間以内に、用量の約75%が尿中に排 ⁇ され、主に代謝物として排 ⁇ され、未変化の薬物として10%未満が排 ⁇ されます。. 用量の約9%が主に代謝物として ⁇ 便中に回収されます。. フェンタニルの総血漿クリアランスは約0.5 l / h / kgです。.

トクリルの投与後、フェンタニルの主な排出半減期は約7時間(範囲3-12、5時間)、最終半減期は約20時間(範囲11.5-25時間)です。.

100〜800 µgの用量範囲にわたるトクリルの薬物動態は、用量比例的であることが示されています。. 薬物動態研究では、いくつかの錠剤は同等の用量の同等の錠剤と生物学的に同等であることが示されています。.

腎臓/肝機能障害。

肝機能または腎機能障害は、血清濃度の上昇につながる可能性があります。. 高齢者、悪液質または一般的に障害のある患者は、フェンタニルクリアランスが低くなる可能性があり、これにより、化合物の最終半減期が長くなる可能性があります。.

トクリルの薬物動態パラメーターは次のとおりです。

尿中排 ⁇ = 8%。

プラズマに縛られている= 80%。

クリアランス(ml /分/ kg)= 13±2。

分布量(L / kg)= 4.0±0.4。

ターミナルの半減期の推定値は141〜853分です。.

腎不全。

腎移植を受けている患者におけるIVトクリル投与に関する研究のデータは、この患者集団においてトクリルのクリアランスが低下する可能性があることを示唆しています。.)。.

脂肪患者。

体重の増加に伴い、トクリルのクリアランスの増加が観察されます。. BMIが30を超える患者では、無脂肪質量(除脂肪体重)の増加が10 kgあたり約10%増加します。.

吸収。

Tocril DTransは、72時間の適用期間中、フェンタニルの継続的な全身放出を提供します。. Tocril DTransを使用した後、皮膚はフェンタニルシステムの下で吸収され、フェンタニルのデポが皮膚の上層に集中します。. フェンタニルはその後、体循環に利用できます。. ポリマーマトリックスと皮膚層を通るフェンタニルの拡散により、放出率が比較的一定になります。. システムと皮膚の下位濃度の間に存在する濃度 ⁇ 配は、有効成分の放出を促進します。. 経皮パッチを使用した後のフェンタニルの平均バイオアベイラビリティは92%です。.

Tocril DTransを最初に使用した後、血清フェンタニル濃度は徐々に増加し、一般に12〜24時間のバランスを取り、残りの72時間の適用では比較的一定のままです。. 2番目の72時間のアプリケーションの最後に、同じサイズのパッチの後続のアプリケーションで定常血清濃度に達し、維持されます。. 蓄積のため、aucとC。_{マックス。} -定常状態の投与間隔での値は、1回の塗布後よりも約40%高くなります。. 患者は入院血清濃度を達成および維持します。これは、フェンタニルの皮膚透過性と体クリアランスの個々の変動によって決定されます。. 血漿濃度の高い被験者間変動が観察された。.

薬物動態モデルでは、推奨される72時間のアプリケーションではなく、24時間後に新しいパッチを使用すると、血清フェンタニル濃度が14%(範囲0〜26%)増加する可能性があることが示唆されています。.

皮膚温度の上昇は、経皮的に適用されたフェンタニルの吸収を増加させる可能性があります。. 1回の塗布の最初の10時間に、Tocril DTransシステムの上に低い設定を持つ加熱パッドを使用することによる皮膚温度の上昇により、平均フェンタニルAUCが2.2倍、熱塗布終了時の平均濃度が61増加しました。 %。.

分布。

フェンタニルはさまざまな組織や臓器にすばやく分布します。これは、大量の分布(患者の静脈内投与後3〜10 L / kg)によって示されます。. フェンタニルは骨格筋と脂肪に蓄積し、ゆっくりと血中に放出されます。.

経皮フェンタニルで治療された癌患者を対象とした研究では、血漿タンパク質結合は平均95%(範囲77-100%)でした。. フェンタニルは血液脳関門を簡単に横切ります。. また、胎盤を通過し、母乳中に排 ⁇ されます。.

生体内変化。

フェンタニルは高クリアランスの有効成分であり、主に肝臓のCYP3A4によって急速かつ包括的に代謝されます。. 主な代謝物ノルフェンタニルおよび他の代謝物は不活性です。. 皮膚は経皮的に放出されるフェンタニルを代謝するようには見えません。. これは、ヒトケラチノサイト細胞試験およびシステムから放出された用量の92%が体循環中の変化しないフェンタニルであることが判明した臨床試験で決定されました。.

除去。

72時間のパッチ適用後、フェンタニルの平均半減期は20〜27時間です。. パッチを外した後もフェンタニルが皮膚デポから吸収され続けた結果、経皮投与後のフェンタニルの半減期は、静脈内投与の約2〜3倍長くなります。.

静脈内投与後、研究におけるフェンタニルクリアランスの平均合計値は、一般に34〜66 L / Hです。 .

フェンタニルの静脈内投与から72時間以内に、用量の約75%が尿中に排 ⁇ され、用量の約9%が ⁇ 便中に排 ⁇ されます。. 排 ⁇ は主に代謝物として行われ、用量の10%未満が変化のない活性物質として排 ⁇ されます。.

直線性/非線形性。

到達した血清フェンタニル濃度は、トクリルDTrans石 ⁇ のサイズに比例します。. 経皮フェンタニルの薬物動態は、繰り返し使用しても変化しません。.

薬物動態/薬力学的関係。

フェンタニルの薬物動態、フェンタニル濃度、治療効果と副作用、およびオピオイド耐性の関係には、被験者間のばらつきがあります。. 最小有効フェンタニル濃度は、痛みの強度と以前のオピオイド療法の使用に依存します。. 最小有効濃度と毒性濃度の両方が許容誤差とともに増加します。. したがって、フェンタニルの最適な治療濃度範囲は決定できません。. フェンタニルの個々の用量は、患者の反応と忍容性に基づいて調整する必要があります。. 最初のパッチを適用してから用量を増やした後の12〜24時間の遅延時間を考慮する必要があります。.

特別な人口。

古い。

フェンタニルを用いた静脈内試験のデータは、高齢の患者はクリアランスが低下し、半減期が長くなり、若い患者よりも薬物に対して感受性が高い可能性があることを示唆しています。. Tocril DTransで実施された研究では、血清のピーク濃度が低くなる傾向があり、平均半減期値が約34時間に延長されたものの、高齢の被験者はフェンタニルの薬物動態が健康な男の子の被験者と有意差がないことを示しました。. 高齢患者はフェンタニル毒性の兆候がないか注意深く監視し、必要に応じて用量を減らす必要があります。 .

腎障害。

フェンタニルの薬物動態に対する腎障害の影響は、尿中の変化のないフェンタニルの排 ⁇ が10%未満であり、腎臓から排 ⁇ される活性代謝物がないことが知られているため、限定的であると予想されます。. ただし、フェンタニルの薬物動態に対する腎障害の影響は研究されていないため、注意が必要です。.

肝機能障害。

肝障害のある患者は、フェンタニル毒性の兆候がないか注意深く検査し、必要に応じてTocril DTransの用量を減らす必要があります。. 肝硬変の被験者のデータと、経皮フェンタニルで治療された肝機能障害の程度が異なる被験者のシミュレーションデータは、フェンタニル濃度が増加し、フェンタニルクリアランスが正常な肝機能のある被験者と比較して減少する可能性があることを示唆しています。. シミュレーションでは、Child-Pugh肝疾患グレードB(Child-Pughスコア= 8)の患者の定常状態のAUCは、正常な肝機能(グレードA、Child -Pughスコア= 5.5)の患者の約1.36倍になることが示唆されています。 )。. グレードCの肝疾患(Child-Pughスコア= 12.5)の患者については、結果はフェンタニル濃度が各投与で蓄積することを示しており、これらの患者は定常状態で約3.72倍のAUCを持っています。.

小児集団。

フェンタニル濃度は、12.5〜300 µg / hの用量範囲でフェンタニルパッチを使用した2〜17歳の250人以上の子供で測定されました。. 体重に合わせて調整。, クリアランスのようです。 (L / h / kg。) 2〜5歳の子供では約80%、6〜10歳の子供では11〜16歳の子供よりも25%高くなります。, そこから予想されます。, 大人と同じようなクリアランスがあること。. これらの調査結果は、小児患者の推奨用量を決定する際に考慮されました。.

吸収。

各用量の初めに、電流が所定の量のフェンタニルを活性物質の貯蔵所から皮膚を通って全身循環に移動します。. トクリルは、定常状態での10分の投与時間ごとに、40マイクログラムのフェンタニルの公称用量を送達します。. 全身平均バイオアベイラビリティは87%です。. 最後の投与後のシステム除去では、血清フェンタニル濃度の低下は静脈内フェンタニル濃度の低下と同様です。.

トクリルからのフェンタニルの吸収は、それが上腕または胸部に適用されるかどうかに関係なく、類似しています。. システムが下腕に適用される場合、吸収されるフェンタニルの量は上腕または胸よりも約20%低くなります。. フェンタニルの薬物動態は、24時間の単回および複数回のアプリケーションで類似しています。.

フェンタニルの全身吸収は、投与頻度に関係なく、時間に応じて増加し、開始用量は約16マイクログラムです。. 公称40マイクログラム用量の定常吸収は、使用後約12時間で達成されます。これは、最初の12時間で皮膚がフェンタニルに対してより浸透性になることを示しています。. 薬物動態吸収プロファイルは、新しい皮膚への塗布ごとに繰り返されるため、新しい塗布ごとに吸収は最初に低くなります。. その結果、患者はフェンタニルの血中濃度を維持するために、トクリルをより頻繁に活性化することができます。.

電流を活性化せずにトクリルを使用する場合、24時間にわたるフェンタニルの平均吸収率は2.3マイクログラムのフェンタニル/時間で、最小のパッシブ放出を示します。.

0.4-1.5 ng / mlの範囲で24時間にわたって術後患者で観察された平均血清濃度。. 一般に、最大血清フェンタニル濃度は、投与開始から約15分後に発生します。.

トクリルによるフェンタニルのオンデマンド投与後、フェンタニルの吸収半減期は約15分です。.

分布。

フェンタニルは親油性が高く、血管系全体に広く分布しており、見かけの分布量が多い。. フェンタニルには、3つのコンパートメントを持つ薬物動態があります。. 静脈内投与した場合、初期分布半減期は約6分です。 2番目の分布半減期は1時間、最終半減期は13時間です。. フェンタニルの血漿タンパク質結合は80%から85%です。. 主な結合タンパク質はアルファ-1酸糖タンパク質ですが、アルブミンとリポタンパク質の両方がある程度寄与しています。. フェンタニルの遊離部分は、アシドーシスで増加します。.

定常状態でのフェンタニルの平均分布量は6 L / kg、平均クリアランスは53 L / Hです。 .

生体内変化。

フェンタニルは主にCYP3A4-イソホルムによってノルフェンタニルに肝臓で代謝されます。. ノルフェンタニルは動物実験で薬理学的に活性ではありません。. フェンタニルの投与量の90%以上が、N-脱アルキル化およびヒドロキシル化不活性代謝物への生体内変化によって排除されます。. 皮膚は経皮的に放出されるフェンタニルを代謝するようには見えません。.

除去。

フェンタニルの約75%が尿中に排 ⁇ され、主に代謝物として排 ⁇ され、10%未満が未変化の有効成分です。. 用量の約9%が主に代謝物として ⁇ 便中に回収されます。. 静脈内投与後のフェンタニルの総血漿クリアランスは約42 L / hです。

直線性/非線形性。

用量比例は、用量あたり25から60マイクログラムまで実証されました。.

調査した4つの人口統計学的要因[体重(無駄のない/肥満)、年齢、人種、または性別]のいずれも、トクリルを使用した後の薬物曝露(AUC)に大きな影響を与えませんでした。.

薬物動態/薬力学的関係。

急性術後 ⁇ 痛の治療を受けたオピオイド療法患者におけるフェンタニルの最小有効鎮痛血清濃度は、0.2〜1.2 ng / mlの範囲です。副作用は、血清レベルが2 ng / mlを超えると増加することがよくあります。.

CYP3A4およびCYP3A5に影響を与える遺伝的多型を持つ患者。

発表された文献は、CYP3A4 * 22およびCYP3A5 * 3単一ヌクレオチド多型がノルフェンタニルへのフェンタニルの代謝に影響を与え、これらの遺伝的多型患者のフェンタニル曝露が増加する可能性があることを示しています。. 文献は、遺伝的多型が経皮投与された場合、フェンタニル濃度の変動性が低いことを示していることを示しています。. 連続静脈内(IV)フェンタニル注入(0.5-1.5 µg / kg / h)を受けた52人の高齢の日本の術後患者を対象とした別の記事では、CYP3A5 * 3グループ(3 * / 3 *)でフェンタニル曝露が増加しました。 1 *キャリアグループ。. これらの公開された記事では臨床的関連性は不明です。ただし、CYP3A4およびCYP3A5の遺伝的多型を有する患者にトクリルを投与する場合は注意が必要です。.

一般的な紹介。

フェンタニルは非常に親油性であり、口腔粘膜を介して非常に速く吸収され、従来の消化管経路を介してよりゆっくりと吸収されます。. それは最初のパスで肝臓と腸の代謝の対象であり、代謝物はフェンタニルの治療効果に寄与しません。.

吸収。

トクリルからのフェンタニルの吸収薬物動態は、急速なオロ粘膜吸収と飲み込まれたフェンタニルの遅い消化管吸収の組み合わせです。. トクリルの総投与量の約25%は、 ⁇ 粘膜によってすぐに吸収されます。. 残りの75%は飲み込まれ、消化管からゆっくりと吸収されます。. この量の約1/3(総用量の25%)は、肝臓と腸のファーストパスの排 ⁇ から逃れ、全身的に利用可能になります。. 絶対バイオアベイラビリティは、静脈内フェンタニルと比較して約50%であり、これはより速いオロ粘膜とより遅い胃腸吸収の間で均等に分けられます。. C_{マックス。} トクリルを食べた後、0.39〜2.51 ng / mLの範囲(200マイクログラム〜1,600マイクログラム)。. T_{マックス。} トクリルユニットを食べてから約20〜40分です(範囲20〜480分)。.

分布。

動物データは、フェンタニルが脳、心臓、肺、腎臓、 ⁇ 臓に急速に分布し、その後筋肉や脂肪への再分布が遅くなることを示しています。. フェンタニルの血漿タンパク質結合は80-85%です。. 主な結合タンパク質はアルファ-1酸糖タンパク質ですが、アルブミンとリポタンパク質の両方がある程度寄与しています。. フェンタニルの遊離部分は、アシドーシスで増加します。. 定常状態での分布の平均体積(V_ss)は4 L / kgです。.

生体内変化。

フェンタニルは、CYP3A4-イソフォームによって肝臓および腸粘膜のノルフェンタニルに代謝されます。. ノルフェンタニルは動物実験で薬理学的に活性ではありません。. フェンタニルの投与量の90%以上が、N-脱アルキル化およびヒドロキシル化不活性代謝物への生体内変化によって排除されます。.

除去。

用量の7%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ され、 ⁇ 便では変化しないのは約1%だけです。. 代謝産物は主に尿中に排 ⁇ されますが、 ⁇ 便排 ⁇ はそれほど重要ではありません。. フェンタニルの総血漿クリアランスは0.5 L / h / kg(範囲0.3-0.7 L / h / kg)です。. トクリル投与後の最終排出半減期は約7時間です。.

直線性/非線形性。

トクリルの利用可能な用量範囲(200マイクログラムから1,600マイクログラム)にわたる用量比例性が実証されています。.

小児集団。

臨床試験では、すでに維持オピオイド療法を受け、 ⁇ 吐の痛みがあった5〜15歳の小児患者15人が、200 mcg〜600 mcgの用量でトクリルで治療されました。. 観察された濃度に基づく曲線値を下回る面積は、青年期の子供よりも幼児の方が2倍高かった(5.25。 対。 2.65 ng.hr/mL、それぞれ)、大人と比較して幼児の間で4倍高い(5.25。 対。 1.20 ng.hr/mL)。. 重量調整ベースでは、年齢グループ全体の分布値のクリアランスと体積は類似していた。.

一般的な紹介。

フェンタニルは非常に親油性であり、口腔粘膜を介して非常に速く吸収され、従来の消化管経路を介してよりゆっくりと吸収されます。. それは最初のパスで肝臓と腸の代謝の対象であり、代謝物はフェンタニルの治療効果に寄与しません。.

Tocril verwendet eine abgabetechnologie, die eine sprudelnde Reaktion verwendet, die die Geschwindigkeit und das Ausmaß von fentanyl erhöht, das durch die Mundschleimhaut absorbiert wird. Transiente pH-Veränderungen, die mit der Brause-Reaktion einhergehen, können die Auflösung (bei einem niedrigeren pH-Wert) und die membranpermeation (bei einem höheren pH-Wert) optimieren.

Verweilzeit (definiert als die Zeitdauer, die die Tablette benötigt, um sich nach der bukkalen Verabreichung vollständig aufzulösen), hat keinen Einfluss auf die frühe systemische Exposition gegenüber fentanyl. Eine Vergleichsstudie zwischen einer 400 mcg Tocril-Tablette, die entweder buccal (D. H. zwischen Wange und Zahnfleisch) oder sublingual verabreicht wurde, erfüllte die Kriterien der bioäquivalenz.

Die Wirkung von Nieren-oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Tocril wurde nicht untersucht.

Aufnahme:

Nach oromukosaler Verabreichung von Tocril wird fentanyl mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 65 leicht resorbiert%. Das absorptionsprofil von Tocril ist weitgehend das Ergebnis einer anfänglichen schnellen Resorption aus der Mundschleimhaut, wobei spitzenplasmakonzentrationen nach venöser Probenahme im Allgemeinen innerhalb einer Stunde nach oromukosaler Verabreichung erreicht werden. Ungefähr 50% der verabreichten Gesamtdosis werden transmukosal schnell resorbiert und werden systemisch verfügbar. Die Verbleibende Hälfte der Gesamtdosis wird geschluckt und langsam aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Etwa 30% der geschluckten Menge (50% der Gesamtdosis) entgeht der Leber-und Darm-first-pass-elimination und wird systemisch verfügbar.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Pharmakokinetische Parameter* bei Erwachsenen Probanden, die Tocril Erhalten

* Basierend auf venösen Blutproben (plasma). Die im serum erhaltenen Fentanyl-Konzentrationen waren höher als im plasma: die auc und die Cmax im Serum waren ungefähr 20% bzw. Der Grund für diesen Unterschied ist unbekannt.

** Daten für T_max als median (Bereich) dargestellt.

In pharmakokinetischen Studien, in denen die absolute und relative Bioverfügbarkeit von Tocril und oralem transmukosalem fentanylcitrat (OTFC) verglichen wurde, zeigten die rate und das Ausmaß der fentanylabsorption in Tocril eine Exposition, die zwischen 30% und 50% höher war als die für orales transmukosales fentanylcitrat. Beim Wechsel von einem anderen oralen fentanylcitratprodukt ist eine unabhängige dosistitration mit Tocril erforderlich, da sich die Bioverfügbarkeit zwischen den Produkten erheblich unterscheidet. Bei diesen Patienten kann jedoch eine Anfangsdosis von mehr als 100 Mikrogramm in Betracht gezogen werden.

Unterschiede in der Exposition gegenüber Tocril wurden in einer klinischen Studie mit Patienten mit Mukositis Grad 1 beobachtet. C_max und AUC_0-8 waren bei Patienten mit Mukositis um 1% bzw. Die beobachteten Unterschiede waren klinisch nicht signifikant.

Verteilung

Fentanyl ist hoch lipophil und weit über das Gefäßsystem verteilt, mit einem großen scheinbaren Verteilungsvolumen. Nach der bukkalen Verabreichung von Tocril erfährt fentanyl eine anfängliche schnelle Verteilung, die ein Gleichgewicht von fentanyl zwischen plasma und den hochperfundierten Geweben (Gehirn, Herz und Lunge) darstellt. Anschließend wird fentanyl zwischen dem tiefen gewebekompartiment (Muskel und Fett) und dem plasma neu verteilt.

Die Plasmaproteinbindung von fentanyl beträgt 80% bis 85%. Das hauptbindungsprotein ist alpha-1-säureglykoprotein, aber sowohl albumin als auch Lipoproteine tragen zu einem gewissen Grad bei. Die freie Fraktion von fentanyl nimmt mit Azidose zu.

Biotransformation

Die Stoffwechselwege nach der bukkalen Verabreichung von Tocril wurden in klinischen Studien nicht charakterisiert. Fentanyl wird in der Leber und in der Darmschleimhaut durch CYP3A4-isoform zu norfentanyl metabolisiert. Norfentanyl ist in Tierversuchen nicht pharmakologisch aktiv. Mehr als 90% der verabreichten Dosis von fentanyl werden durch biotransformation zu N-dealkylierten und hydroxylierten inaktiven Metaboliten eliminiert.

Beseitigung

Nach der intravenösen Verabreichung von fentanyl werden weniger als 7% der verabreichten Dosis unverändert im Urin und nur etwa 1% unverändert im Kot ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden, während die fäkale Ausscheidung weniger wichtig ist.

Nach der Verabreichung von Tocril ist die Terminale eliminationsphase von fentanyl das Ergebnis der Umverteilung zwischen plasma und einem tiefen gewebekompartiment. Diese eliminationsphase ist langsam, was zu einer mittleren Terminalen eliminationshalbwertszeit von T_1/2 von ungefähr 22 Stunden nach der bukkalen Verabreichung der brauseformulierung und ungefähr 18 Stunden nach der intravenösen Verabreichung führt. Die gesamtplasmaclearance von fentanyl nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 42 L/H.

Linearität / Nichtlinearität

Dosisproportionalität von 100 Mikrogramm bis 1000 Mikrogramm wurde nachgewiesen.

Allgemeine Einführung

Fentanyl ist hoch lipophil und kann sehr schnell durch die Nasenschleimhaut und langsamer durch den Magen-Darm-Weg absorbiert werden. Es unterliegt dem Leber - und darmstoffwechsel im ersten Durchgang und die Metaboliten tragen nicht zu den therapeutischen Wirkungen von fentanyl bei.

Tocril verwendet das pecsys nasal drug delivery system, um die Abgabe und absorption von fentanyl zu modulieren. Mit dem PecSys-system kann das Produkt als feiner tröpfchennebel in den vorderen Bereich der Nasenhöhle gesprüht werden, der bei Kontakt mit den in der Nasenschleimhaut vorhandenen Calciumionen geliert. Fentanyl diffundiert aus dem gel und wird durch die Nasenschleimhaut absorbiert; diese gelmodulierte absorption von fentanyl hemmt den peak in der Plasmakonzentration (C_max), während das erreichen einer frühen Zeit zu diesem peak (T_max) ermöglicht wird.

Absorption

In einer pharmakokinetischen Studie, in der Tocril (100, 200, 400 und 800 Mikrogramm) mit oralem transmukosischem fentanylcitrat (OTFC, 200 Mikrogramm) verglichen wurde, zeigte sich, dass fentanyl nach einmaliger intranasaler Verabreichung von Tocril schnell resorbiert wurde, wobei der median T_max zwischen 15 und 21 Minuten lag (T_max für OTFC Betrug ungefähr 90 Minuten). Die Variabilität der Pharmakokinetik von fentanyl war nach Behandlung mit Tocril und OTFC beträchtlich. Die Relative Bioverfügbarkeit von fentanyl aus der Tocril-Behandlung im Vergleich zum 200-Mikrogramm-OTFC Betrug ungefähr 120 %.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Pharmakokinetische Parameter bei Erwachsenen Probanden, die Tocril und OTFC erhalten

* Daten für T_max als median (Bereich) dargestellt.

Die Kurven für jede dosisstufe sind in Ihrer Form ähnlich, wobei steigende dosisstufen zu steigenden plasma-fentanylspiegeln führen. Die dosisproportionalität wurde für C_max und Fläche unter der Kurve (AUC) im Dosisbereich von 100 Mikrogramm bis 800 Mikrogramm nachgewiesen (siehe Abbildung 3). Bei der Umstellung auf Tocril von einem anderen fentanyl-Produkt auf BTP ist eine unabhängige dosistitration mit Tocril erforderlich, da die Bioverfügbarkeit zwischen den Produkten signifikant unterschiedlich ist.

Abbildung 3: Mittlere plasma - Fentanyl-Konzentrationen nach Einzeldosen von Tocril und OTFC bei gesunden Probanden

Eine pharmakokinetische Studie wurde durchgeführt, um die Resorption und Verträglichkeit einer Einzeldosis Tocril bei Patienten mit polleninduzierter saisonaler allergischer rhinitis zu bewerten, wobei die nicht herausgeforderten, akut herausgeforderten (rhinitischen) und akut herausgeforderten und dann mit oxymetazolin behandelten Staaten verglichen wurden.

Es gab keinen klinisch signifikanten Effekt der akuten rhinitis auf C_max, T_max oder gesamtexposition gegenüber fentanyl, verglichen mit den unangefochtenen mit den akut herausgeforderten Zuständen. Nach der Behandlung des akuten rhinitischen Zustands mit oxymetazolin gab es eine Verringerung der C_max und der Exposition sowie eine Erhöhung Der T_max, die statistisch und möglicherweise klinisch signifikant waren.

Verteilung

Fentanyl ist hoch lipophil und weit über das Gefäßsystem verteilt, mit einem großen scheinbaren Verteilungsvolumen. Tierdaten haben gezeigt, dass fentanyl nach der absorption schnell auf Gehirn, Herz, Lunge, Nieren und Milz verteilt wird, gefolgt von einer langsameren Umverteilung auf Muskeln und Fett.

Die Plasmaproteinbindung von fentanyl beträgt 80-85 %. Das hauptbindungsprotein ist alpha-1-säureglykoprotein, aber sowohl albumin als auch Lipoproteine tragen zu einem gewissen Grad bei. Die freie Fraktion von fentanyl nimmt mit Azidose zu.

Biotransformation

Die Stoffwechselwege nach nasaler Verabreichung von Tocril wurden in klinischen Studien nicht charakterisiert. Fentanyl wird in der Leber durch Cytochrom CYP3A4 isoform zu norfentanyl metabolisiert. Norfentanyl ist in Tierversuchen nicht pharmakologisch aktiv. Es wird zu mehr als 90% durch biotransformation zu N-dealkylierten und hydroxylierten inaktiven Metaboliten eliminiert.

Beseitigung

Die Disposition von fentanyl nach intranasaler Verabreichung von Tocril wurde in einer massenbilanzstudie nicht charakterisiert. Weniger als 7 % einer verabreichten Dosis fentanyl werden unverändert im Urin und nur etwa 1% unverändert im Kot ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden, während die fäkale Ausscheidung weniger wichtig ist.

Die gesamtplasmaclearance von fentanyl nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 42 L/H.

Linearität / Nichtlinearität

Die dosisproportionalität wurde für C_max und AUC im Dosisbereich von 100 Mikrogramm bis 800 Mikrogramm nachgewiesen.

Die Wirkung von Nieren-oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Tocril wurde nicht untersucht.

反復投与安全性薬理学および毒性データは、このSPCの他のセクションですでにカバーされていない、人間に対する特定の危険を示していません。動物実験では、ラット胎児の受胎能の低下と死亡率の増加が示されています。. しかしながら、催奇形性の影響は実証されていない。.

細菌とげっ歯類の変異原性試験は陰性の結果を示した。. 他のオピオイドと同様に、フェンタニルは変異原性の影響を示しました。 in vitro。 哺乳動物細胞で。. 影響は非常に高濃度でのみ誘発されたため、治療的使用による変異原性リスクはありそうにないようです。.

フェンタニルを用いた発がん性試験(Tg.ACトランスジェニックマウスにおける26週間の皮膚代替バイオアッセイ、ラットにおける2年間の皮下発がん性試験)では、発がん性を示す所見は見られませんでした。. ラットの発がん性試験からの脳サンプルの評価は、高用量のクエン酸フェンタニルが投与された動物の脳病変を示した。. これらの発見と人間との関連性は不明です。.

in vitro。 他のオピオイド系 ⁇ と同様に、トクリルは哺乳類の細胞培養試験で、細胞毒性濃度でのみ、代謝活性化とともに変異原性の影響を示しました。. トクリルは、変異原性の証拠を示さなかった。 in vivo。 げっ歯類の研究と細菌アッセイがテストされました。. 2年間のラットバイオアッセイでは、トクリルは発がん性がありませんでした。.

雌ラットでのいくつかの検査は、受胎能の低下と胚死亡率を示した。. これらの結果は母親の毒性に関連しており、発生中の胚に対する薬物の直接的な影響には関連していませんでした。. 催奇形性の影響の証拠はありませんでした。.

非臨床データは、従来の反復投与毒性試験に基づいて、人間に特定のリスクを示しません。.

フェンタニルの非経口投与を使用して、標準的な生殖および発生毒性試験が行われました。. ラットの研究では、フェンタニルは男性の生殖能力に影響を与えませんでした。. 雌ラットを用いたいくつかの研究では、受胎能の低下と胚死亡率の増加が示されました。.

胚への影響は母親の毒性によるものであり、発生中の胚に対する物質の直接的な影響によるものではありません。. 2つの種(ラットとウサギ)の研究では催奇形性の影響の証拠はありませんでした。. 子孫の生存率の出生前および出生後の発達に関する研究では、用量では、母親のわずかに減少した体重が大幅に減少しました。. この影響は、母親のケアの変化または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響によるものです。. 体性発達と子孫の行動への影響は観察されなかった。.

細菌とげっ歯類の変異原性試験は陰性の結果を示した。. フェンタニルは哺乳動物細胞に変異原性効果を誘発した。 in vitro。、他のオピオイド鎮痛薬に匹敵します。. 影響は高濃度でのみ発生したため、治療用量の使用に対する変異原性のリスクはありそうにないようです。.

発がん性試験(Sprague Dawleyラットでの2年間の塩酸フェンタニルの毎日の皮下注射)では、発がん性を示す所見は示されませんでした。.

非臨床データは、従来の反復投与毒性試験に基づいて、人間に特定のリスクを示しません。.

フェンタニルの非経口投与を使用して、標準的な生殖および発生毒性試験が行われました。. ラットの研究では、フェンタニルは男性の生殖能力に影響を与えませんでした。. 雌ラットを用いた研究では、受胎能の低下と胚死亡率の増加が示されました。.

胚への影響は母親の毒性によるものであり、発生中の胚に対する物質の直接的な影響によるものではありません。. 2つの種(ラットとウサギ)の研究では催奇形性の影響の証拠はありませんでした。. 子孫の生存率の出生前および出生後の発達に関する研究では、用量では、母親のわずかに減少した体重が大幅に減少しました。. この影響は、母親のケアの変化または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響によるものです。. 体性発達と子孫の行動への影響は観察されなかった。.

細菌とげっ歯類の変異原性試験は陰性の結果を示した。. フェンタニルは、他のオピオイド鎮痛薬に匹敵する、in vitroで哺乳動物細胞に変異原性効果を誘発しました。. 影響は高濃度でのみ発生したため、治療用量の使用に対する変異原性のリスクはありそうにないようです。.

発がん性試験(Sprague Dawleyラットでの2年間の塩酸フェンタニルの毎日の皮下注射)では、発がん性を示す所見は示されませんでした。.

非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性および発がん性に関する従来の研究に基づいて、人間に特別な危険を示していません。.

ラットとウサギで行われた胚胎児発生毒性試験では、器官形成中に投与した場合、結合奇形や発生変動は見られませんでした。.

ラットの生殖能力および初期胚発生研究では、高用量(300 mcg / kg /日、p。. C.)そして、動物研究におけるフェンタニルの鎮静効果と一致しています。.

ラットの出生前および出生後の発達の研究では、子孫の生存率は、重度の母体毒性を引き起こす用量で有意に減少しました。. F1子犬の母体毒性用量のさらなる発見は、身体発達の遅延、感覚機能、反射神経および行動でした。. これらの影響は、母親のケアの変更による間接的な影響、および/または授乳率の低下、または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響のいずれかです。.

フェンタニルを用いた発がん性試験(Tg.ACトランスジェニックマウスにおける26週間の皮膚代替バイオアッセイ、ラットにおける2年間の皮下発がん性試験)は、発がん性を示す所見を誘発しませんでした。. ラットの発がん性試験からの脳サンプルの評価は、高用量のクエン酸フェンタニルが投与された動物の脳病変を示した。. これらの発見と人間との関連性は不明です。

非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性および発がん性に関する従来の研究に基づいて、人間に特別な危険を示していません。.

ラットとウサギで行われた胚胎児発生毒性試験では、器官形成中に投与した場合、結合奇形や発生変動は見られませんでした。.

ラットの生殖能力および初期胚発生研究では、高用量(300 mcg / kg /日、p。. C.)そして、動物研究におけるフェンタニルの鎮静効果の二次的と考えられています。.

ラットの出生前および出生後の発達の研究では、子孫の生存率は、重度の母体毒性を引き起こす用量で有意に減少しました。. F1子犬の母体毒性用量のさらなる発見は、身体発達の遅延、感覚機能、反射神経および行動でした。. これらの影響は、母親のケアの変更による間接的な影響、および/または授乳率の低下、または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響のいずれかです。.

フェンタニルを用いた発がん性試験(Tg.ACトランスジェニックマウスにおける26週間の皮膚代替バイオアッセイ、ラットにおける2年間の皮下発がん性試験)では、発がん性を示す所見は見られませんでした。. ラットの発がん性試験からの脳サンプルの評価は、高用量のクエン酸フェンタニルが投与された動物の脳病変を示した。. これらの発見と人間との関連性は不明です。.

廃棄物は安全に廃棄してください。. 患者/介護者は、未使用の製品を薬局に返却するよう奨励されるべきであり、そこでは国および地域の要件に従って処分されるべきです。.

CD(2)、IVまたはIM注射用。

一部のみを使用する場合は、残りの溶液を廃棄してください。.

廃棄指示:。

使用済みのパッチは、パッチの接着剤側が付着するように折りたたむ必要があります。その後、安全に廃棄してください。. 未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

水素との接触は人間に害を及ぼす可能性があります。. 使用または除去中にフェンタニルヒドロゲルが皮膚に接触した場合は、その領域を大量の水で洗浄する必要があります。. 石 ⁇ 、アルコール、その他の溶剤は、有効成分が皮膚に浸透する能力を向上させる可能性があるため、ヒドロゲルを除去するために使用しないでください。.

廃棄。

使用されているトクリルシステムには、赤いハイドロゲルハウジングに危険な量のフェンタニルが含まれています。. 患者の皮膚からトクリルを取り除くとき、および廃棄中は、手袋を着用する必要があります。. 使用するシステムは、ページ以上から慎重に処理する必要があります。. 水素との接触は避けてください。.

システムの設計により、ハイドロゲルハウジングとコントロールを個別に廃棄できます。.

使用済みのTocrilシステムの廃棄用:。

1。. コントローラーを片手で持ち、赤いタブをもう一方の手で引いて、ハイドロゲルハウジングをシステムから分離します。.

2番目。. 粘着面を2つの半分に内側にしたハイドロゲルハウジングを折ります。.

3日。. オピオイド薬のローカル要件に従って、折りたたまれたハイドロゲルハウジングを廃棄します。.

4日。. バッテリー廃棄物の病院の手順を使用して、システムの残りの部分を電子機器で廃棄します。.

使用済みのシステム(例:. 病院の薬局)は適切に返却され、残りのフェンタニルはヒドロゲルに廃棄されます。. 未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

残留有効成分を含むロリポートを廃棄したり、敷設したりしないでください。. 使用済みまたは未使用ですが、不要になった製品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

患者と介護者は、未開封の錠剤が不要になったらすぐに処方箋から処分するようにアドバイスする必要があります。.

使用済みまたは未使用であるが、不要になった医薬品や廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

部分的に使用されているトクリルボトルには、子供に有害または生命を脅かすのに十分な薬が含まれている可能性があります。. ボトルに薬がほとんどまたはまったくない場合でも、Tocrilは次の手順に従って適切に廃棄する必要があります。

o患者と看護師は、未使用、部分的に使用、使用されたすべてのTocrilボトルを適切に処分するように指示する必要があります。. 患者はこれを正しく行うように指示されるべきです。.

o不要な治療用スプレーがボトルに残っている場合は、患者に次のようにそれらを追い出すように指示する必要があります。

2スプレーボトル:。

o自分(および他の人)のスプレーを設定し、カウントウィンドウに赤い数字の「2ユーロ」が表示され、ボトルから完全な治療用スプレーが利用できなくなるまで、スプレーを追い出します。.

oカウンターが「2」に進んだ後、患者は残りのすべての薬をボトルから排出するために、指のグリップを4回押し続けます(ある程度の抵抗が増加します)。.

o 2つの治療用スプレーが提出された後、患者はクリック音を聞き取れず、カウンターは€ ⁇ 2â€を超えません。他の放出されたスプレーは完全なスプレーではなく、そうすべきです。 治療的に使用されていません。.