Stazor

高コレステロール血症。

食事療法やその他の非薬理学的治療に反応するには不十分な場合、食事の補足としての原発性高コレステロール血症または混合型脂質異常症の治療(例:. 運動、減量)。.

食事療法およびその他の脂質低下治療の補足としてのホモ接合型家族性高コレステロール血症(HoFH)の治療(例:. LDLアフェレーシス)またはそのような治療が適切でない場合。.

心血管予防。

他の危険因子や他の心保護療法を矯正するためのサプリメントとして、コレステロール値が正常または上昇しているマニフェストアテローム性動脈硬化症または糖尿病患者の心血管死亡率と ⁇ 患率の低下。.

ポソロジー。

用量範囲は5-80 mg /日のスタゾールで、夕方に単回投与として経口投与されます。. 必要に応じて、用量を少なくとも4週間から最大80 mg /日に調整し、夕方に1回分として投与する必要があります。. 80 mgの用量は、重度の高コレステロール血症と心血管合併症のリスクの高い患者でのみ推奨され、低用量で治療目標を達成しておらず、潜在的なリスクを上回ると予想されます。.

高コレステロール血症。

患者は標準的なコレステロール低下食を摂っている必要があり、スタゾールによる治療中もこの食生活を継続する必要があります。. 通常の開始用量は、夕方の単回投与として10〜20 mg /日です。. 強力なLDL-C減少(45%以上)を必要とする患者は、20〜40 mg /日を単回投与で夕方に開始できます。. 必要に応じて、上記のように用量調整を行う必要があります。.

ホモ接合性家族性高コレステロール血症。

対照臨床試験の結果に基づいて、推奨される開始用量はStazor 40 mg /日の夕方です。Stazorは、他の脂質低下治療(例:. LDLアフェレーシス)これらの患者、またはそのような治療が利用できない場合。.

凝視と同時にロミタピドを服用している患者では、凝視剤の用量は40 mg /日を超えてはなりません。.

心血管予防。

通常のスタゾール用量は、冠動脈疾患のリスクが高い患者(高脂血症の有無にかかわらずCHD)の患者の夕方の単回投与として20〜40 mg /日です。. 薬物療法は、食事と運動と同時に開始できます。. 必要に応じて、上記のように用量調整を行う必要があります。.

付随する治療法。

かみそりは単独で、または胆 ⁇ 酸隔離剤と組み合わせて効果があります。. 投与量は、胆 ⁇ 酸 ⁇ 化剤を服用する2時間以上前または4時間以上後に発生する必要があります。.

ゲムフィブロジルまたはフェノフィブラート以外のフィブラートと同時にスタゾールを服用している患者では、スタゾールの用量は10 mg /日を超えてはなりません。. アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、またはエルバスビルまたはグラゾプレビルを含む製品をスタゾールと同時に服用している患者では、スタゾールの用量は20 mg /日を超えてはなりません。.

腎障害。

中等度の腎機能障害のある患者では、投与量の変更は必要ありません。.

重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 ml /分)の患者では、10 mg /日を超える用量を慎重に計量し、必要に応じて慎重に実行する必要があります。.

古い。

用量調整は必要ありません。.

小児集団。

異型接合性家族性高コレステロール血症のある子供および青年(ステージII以上の男の子と、髄膜の少なくとも1年後、10〜17歳の女の子)の場合、推奨される開始用量は、夕方に1日1回10 mgです。. 子供と青年は、スタゾール治療を開始する前にコレステロールを下げるために標準的な食事療法に置かれるべきです。この食事療法は、スタゾール治療中も継続する必要があります。.

推奨用量範囲は10〜40 mg /日です。推奨される最大用量は40 mg /日です。. 小児治療の推奨事項で推奨されているように、用量は推奨される治療目標に従って個別化する必要があります。. 調整は4週間以上隔で行う必要があります。.

思春期前の子供たちにおけるStazorの経験は限られています。.

適用方法。

Stazorは経口投与用です。. かみそりは夕方に単回投与することができます。.

-。

-活動性肝疾患または血清トランスアミナーゼの不可解な持続的な増加。

-妊娠と授乳。

-強力なCYP3A4阻害剤(AUCを5倍以上増加させる培地)の同時使用(例:. イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤(例:. ネルフィナビル)、ボセプレビル、テラプレビルシン、エリスリトール。

-ゲムフィブロジル、シクロスポリンまたはダナゾールの同時使用。

-HoFH患者におけるロミタピドの同時投与> 40 mgのスタゾール。

Myopathie/Rhabdomyolyse

Stazor verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit kreatinkinase (CK) über dem zehnfachen der Obergrenze des normalwerts (ULN) manifestiert. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und es sind sehr seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit Stazor behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, Betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0, 03%, 0, 08% bzw. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Stazor 80 mg/Tag behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtung 6,7 Jahre), Betrug die Inzidenz von Myopathie etwa 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg/Tag. Etwa die Hälfte dieser myopathiefälle trat im ersten behandlungsjahr auf. Die Inzidenz von Myopathie während jedes folgenden behandlungsjahres Betrug etwa 0,1 %..

Das Risiko einer Myopathie ist bei Patienten mit Stazor 80 mg höher als bei anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher LDL - C-senkender Wirksamkeit.3 und 4.5).

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Stazor 40 mg/Tag behandelt wurden (Mediane Nachbeobachtung 3, 9 Jahre), Betrug die Inzidenz von Myopathie bei nichtchinesischen Patienten etwa 0, 05% (n = 7367) im Vergleich zu 0, 24% bei chinesischen Patienten (n = 5468). Während die einzige asiatische population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesisch war, sollte bei der Verschreibung von Stazor an asiatische Patienten Vorsicht walten gelassen und die niedrigste erforderliche Dosis angewendet werden.

Reduzierte Funktion von transportproteinen

Reduzierte Funktion von Leber-OATP-transportproteinen kann die systemische Exposition von Stazorsäure erhöhen und das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Eine verminderte Funktion kann als Folge einer Hemmung durch Wechselwirkung von Arzneimitteln (Z. B. ciclosporin) oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 C. 521T sind>C-Genotyp.

Patienten mit dem SLCO1B1-gen-Allel (c.521T> C) Kodierung für ein weniger aktives OATP1B1-protein haben eine erhöhte systemische Exposition von Stazorsäure und ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Das Risiko einer Stazor-bedingten Myopathie mit hoher Dosis (80 mg) beträgt im Allgemeinen ohne Gentests etwa 1 % . Basierend auf den Ergebnissen der SUCHSTUDIE haben homozygote C-allelträger (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt wurden, innerhalb eines Jahres ein 15% iges myopathierisiko, während das Risiko bei heterozygoten C-allelträgern (CT) 1 beträgt.5%. Das entsprechende Risiko ist 0.3% bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Soweit verfügbar, sollte die Genotypisierung des Vorhandenseins des C-Allels als Teil der nutzen-Risiko-Bewertung betrachtet werden, bevor 80 mg Stazor für einzelne Patienten verschrieben und hohe Dosen vermieden werden, wenn festgestellt wird, dass Sie den CC-Genotyp tragen. Das fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt jedoch nicht aus, dass weiterhin eine Myopathie auftreten kann.

Kreatinkinasemessung

Die kreatinkinase (ck) sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei vorliegen einer plausiblen alternativen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation des Wertes erschwert. Wenn der CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht ist (> 5 x ULN), sollten die Werte innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die eine Therapie mit Stazor beginnen oder Deren stazor-Dosis erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - Zärtlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden.

Vorsicht ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Rhabdomyolyse geboten. Um einen referenzgrundlinienwert festzulegen, sollte vor Beginn einer Behandlung in folgenden Situationen ein CK-Wert gemessen werden:

- Ältere (Alter > 65 Jahre)

- Weibliches Geschlecht

- Niereninsuffizienz

- Unkontrollierte Hypothyreose

- Persönliche oder familiäre Vorgeschichte erblicher Muskelstörungen

- Vorgeschichte der muskeltoxizität mit statin oder fibrat

- Alkoholmissbrauch.

In solchen Situationen sollte das behandlungsrisiko in Bezug auf den möglichen nutzen berücksichtigt werden, und eine klinische überwachung wird empfohlen. Wenn bei einem Patienten zuvor eine Muskelerkrankung an einem fibrat oder statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Mitglied der Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn der CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht ist (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, während ein patient mit einem statin behandelt wird, sollte sein CK-Spiegel gemessen werden. Wenn diese Werte in Abwesenheit von anstrengender übung signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn muskelsymptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, auch wenn der CK-Spiegel hoch ist < 5 x ULN, behandlungsabbruch kann in Betracht gezogen werden. Wenn Myopathie aus einem anderen Grund vermutet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Es gab sehr seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist klinisch durch anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase gekennzeichnet, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben.

Wenn sich die Symptome auflösen und sich die CK-Spiegel wieder normalisieren, kann die Wiedereinführung des Statins oder die Einführung eines alternativen Statins bei der niedrigsten Dosis und unter enger überwachung in Betracht gezogen werden.

Eine höhere rate der Myopathie wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80 mg-Dosis titriert waren. Regelmäßige CK-Messungen werden empfohlen, da Sie nützlich sein können, um subklinische Fälle von Myopathie zu identifizieren. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Stazor sollte einige Tage vor der elektiven hauptoperation und bei vorliegen einer größeren medizinischen oder chirurgischen Erkrankung vorübergehend abgebrochen werden.

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Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Stazor mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-protease-Inhibitoren (Z. B. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, Nefazodon, cobicistat enthaltende Arzneimittel) sowie gemfibrozil, ciclosporin und danazol signifikant erhöht. Die Verwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert.

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird auch durch gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, verapamil oder diltiazem mit bestimmten stazor-Dosen erhöht. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht werden. Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch gleichzeitige Anwendung von lomitapid mit Stazor erhöht werden.

Folglich in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren, die Verwendung von Stazor gleichzeitig mit Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, HIV-protease-Inhibitoren (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel mit cobicistat ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Mittel, die die AUC um das 5-fache oder mehr erhöhen)unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Stazor während der Behandlung ausgesetzt werden (und die Verwendung eines alternativen Statins in Betracht gezogen werden).. Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Stazor mit bestimmten anderen weniger wirksamen CYP3A4-Hemmern kombiniert wird: Fluconazol, verapamil, diltiazem. Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Stazor sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Stazor mit gemfibrozil ist kontraindiziert. Aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie und Rhabdomyolyse sollte Die stazor-Dosis bei Patienten, die Stazor mit anderen fibraten außer Fenofibrat einnehmen, 10 mg täglich nicht überschreiten.. Bei der Verschreibung von Fenofibrat mit Stazor ist Vorsicht geboten, da jedes Mittel allein eine Myopathie verursachen kann.

Stazor darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach absetzen der fusidinsäurebehandlung verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als wesentlich erachtet wird, sollte die Behandlung mit statin während der gesamten Dauer der fusidinsäurebehandlung abgebrochen werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten. Dem Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome von Muskelschwäche, Schmerzen oder Zärtlichkeit auftreten.

Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure erneut eingeführt werden.

In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Fusidinsäure erforderlich ist, Z. B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Verabreichung von Stazor und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger ärztlicher Aufsicht in Betracht gezogen werden.

Die kombinierte Anwendung von Stazor in Dosen von mehr als 20 mg täglich mit Amiodaron, Amlodipin, verapamil oder diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH muss die kombinierte Anwendung von Stazor in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit lomitapid vermieden werden.

Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die als mäßig hemmend auf CYP3A4 in Verbindung mit Stazor gekennzeichnet sind, insbesondere höhere Stazor-Dosen, können ein erhöhtes Risiko für Myopathie haben.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Stazor mit einem moderaten CYP3A4-inhibitor (Mittel, die die AUC um das 2 - bis 5-fache erhöhen) kann eine Dosisanpassung von Stazor erforderlich sein. Für bestimmte moderate CYP3A4-Inhibitoren, Z. B. diltiazem, wird eine maximale Dosis von 20 mg Stazor empfohlen.

Stazor ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenten Proteins (BCRP) efflux transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Produkten, die BCRP-Hemmer sind (Z. B. elbasvir und grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Stazor und einem erhöhten Risiko für Myopathie führen; daher sollte eine Dosisanpassung von Stazor in Abhängigkeit von der verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von elbasvir und grazoprevir mit Stazor wurde nicht untersucht; die Stazor-Dosis sollte jedoch bei Patienten, die begleitarzneimittel mit elbasvir oder grazoprevir erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten .

Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g / Tag) von niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht, von denen jede Myopathie verursachen kann, wenn Sie allein verabreicht wird.

In einer klinischen Studie (Mediane follow-up 3.9 Jahre) bei Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit gut kontrollierten LDL-C-spiegeln auf Stazor 40 mg / Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg gab es keinen inkrementellen nutzen für kardiovaskuläre Ergebnisse unter Zugabe von lipidmodifizierenden Dosen (>1 g/Tag) von niacin (Nikotinsäure). Daher sollten ärzte, die eine kombinierte Therapie mit Stazor-und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-haltigen Produkten in Betracht ziehen, die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche überwachen, insbesondere während der ersten Monate der Therapie und wenn die Dosis eines der beiden Arzneimittel erhöht wird..

Darüber hinaus Betrug die Inzidenz von Myopathie in dieser Studie bei chinesischen Patienten unter Stazor 40 mg oder Ezetimib/Stazor 10/40 mg ungefähr 0, 24%, verglichen mit 1, 24 % bei chinesischen Patienten unter Stazor 40 mg oder Ezetimib / Stazor 10/40 mg, die mit modifizierter Nicotinsäure/laropiprant 2000 mg/40 mg koadministriert waren. Während die einzige asiatische population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesisch war, da die Inzidenz von Myopathie bei chinesischen Patienten höher ist als bei nichtchinesischen Patienten, wird die gleichzeitige Verabreichung von Stazor mit lipidmodifizierenden Dosen (>1 g/Tag) von niacin (Nikotinsäure) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Acipimox ist strukturell mit niacin verwandt. Obwohl acipimox nicht untersucht wurde, kann das Risiko für muskelbezogene toxische Wirkungen ähnlich wie niacin sein.

Hepatische Wirkungen

In klinischen Studien steigt persistent (to > 3 x ULN) in serumtransaminasen sind bei einigen Erwachsenen Patienten aufgetreten, die Stazor erhielten. Wenn Stazor bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die transaminasespiegel normalerweise langsam auf das Niveau vor der Behandlung.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, wenn klinisch indiziert, leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, die auf die 80-mg-Dosis titriert sind, sollten vor der titration, 3 Monate nach der titration auf die 80-mg-Dosis und periodisch danach (e) einen zusätzlichen test erhalten.g., halbjährlich) für das erste behandlungsjahr. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die erhöhte serumtransaminasespiegel entwickeln, und bei diesen Patienten sollten die Messungen sofort wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die transaminasespiegel Anzeichen eines Fortschreitens zeigen, insbesondere wenn Sie auf 3 x ULN ansteigen und persistent sind, sollte Stazor abgesetzt werden. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen (siehe oben Myopathie / Rhabdomyolyse).

Es gab seltene post-marketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Stazor, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Stazor eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und /oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Stazor nicht neu.

Das Produkt sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei anderen lipidsenkern, moderate (< 3 x ULN) Erhöhungen der serumtransaminasen wurden nach Therapie mit Stazor berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Stazor auf, waren oft vorübergehend, gingen mit keinen Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasse den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen diabetes ein Hyperglykämie-Niveau erzeugen können, wenn eine formelle diabetesversorgung angemessen ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des gefäßrisikos mit Statinen aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die statinbehandlung abzubrechen. Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg / m₂, erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollte klinisch und biochemisch nach nationalen Richtlinien überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen wurden bei einigen Statinen, einschließlich Stazor, berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie. Diese Merkmale können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung der Allgemeinen Gesundheit (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Pädiatrische population

Sicherheit und Wirksamkeit von Stazor bei Patienten im Alter von 10-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei Jugendlichen Jungen ab dem gerberstadium II und bei Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der menarche waren, untersucht. Patienten, die mit Stazor behandelt Wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder Mädchen oder einen Einfluss auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen.. Jugendliche Frauen sollten während der Stazor-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden. Bei Patienten im Alter < 18 Jahre, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht für behandlungszeiträume untersucht > 48 Wochen Dauer und langfristige Auswirkungen auf die körperliche, geistige und sexuelle Reifung sind unbekannt. Stazor wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und prämenarchalen Mädchen untersucht.

Hilfsstoffe

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Stazorは、機械を運転して使用する能力に影響を与えないか、無視できます。. ただし、車両や機械の運転中は、市販後の経験ではめまいがほとんど報告されていないことに注意してください。.

臨床試験および/または上市後に報告された以下の有害事象の頻度は、HPSおよび4Sを含む大規模な長期プラセボ対照臨床試験における発生率の評価に基づいており、20,536および.. HPSに登録されたのは、深刻な有害事象と血清トランスアミナーゼとCKの筋肉痛の増加のみです。たとえば、以下にリストされているすべての有害事象が記録されています。. これらの研究で、スタゾールの発生率がプラセボの発生率以下または類似しており、同様の合理的な原因による自然発生的な報告イベントがあった場合、これらの有害事象は「まれ」に分類されます。.

40 mgのスタゾール(n = 10,269)またはプラセボ(n = 10,267)/日で治療された20,536人の患者のHPSでは、スタゾール40 mgで治療された患者とプラセボで治療された患者の間の安全性プロファイルは、平均5年間で同等でした。研究。. 副作用による中止率は同等でした(Stazor 40 mgで治療された患者では4.8%、プラセボで治療された患者では5.1%)。. Stazor 40 mgで治療された患者では、ミオパシーの発生率は0.1%未満でした。. トランスアミナーゼの増加(> 3 x ULNは反復試験で確認)は、プラセボで治療された患者の0.09%(n = 9)と比較して、Stazor 40 mgで治療された患者の0.21%(n = 21)で発生しました。.

有害事象の頻度は次のように分類されます。

非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100から<1/10)、異常(> 1/1000から<1/100)、まれ(> 1 / 10,000-<1/1000)、非常にまれ(<1/10。. 000)、不明(利用可能なデータから推定することはできません)。.

*認知障害の市販後の報告はまれです(例:. 記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)、スタゾールを含むスタチンに関連。. 症状が始まるまで(1日から数年)、症状の解決(中央値3週間)まで、さまざまな時間でスタチンを中止した後、レポートは一般に深刻で可逆的ではありません。.

**臨床試験では、ミオパシーは、20 mg /日で治療された患者と比較して、80 mg /日でステーザーで治療された患者で一般的でした(1.0%対0.02%)。.

***明らかな過敏症症候群はめったに報告されておらず、次の特徴のいくつかがあります:血管浮腫、ループス様症候群、多発性筋痛リウマチ、皮膚筋炎、血管炎、血小板減少症、好酸球増加症、ESR症候群、関節炎および関節痛、発赤感受性、光に対する感受性、f。.

****スタゾールを含むスタチンは、HbA1cと空腹時血清グルコースレベルの増加を報告しています。.

*****一部のスタチンによる治療中または治療後の免疫媒介性壊死性ミオパシー(IMNM)、自己免疫ミオパシーの非常にまれな報告があります。. IMNMは臨床的に次の特徴があります。スタチン治療の中止にもかかわらず持続する持続的な近位筋力低下と血清クレアチナーゼの増加。重大な炎症のない壊死性ミオパシーによる筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.

以下の追加の有害事象がいくつかのスタチンで報告されています:。

-悪夢を含む睡眠障害。

-性機能障害。

-糖尿病:頻度は危険因子の有無に依存します(空腹時血糖> 5.6 mmol / L、BMI> 30 kg / m。₂、高血圧の病歴であるトリグリセリドを増加させます)。.

小児集団。

子供と青年との48週間の研究で。 (ガーバーステージIIの男の子と女の子。, それは、メナルシュの少なくとも1年後でした。) 10〜17歳で、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症。 (n = 175。) 固定子で治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのそれと一般的に類似していた。.

身体的、知的、性的成熟への長期的な影響は不明です。. 1年間の治療後、現在不十分なデータがあります。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するか、GoogleプレイまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索するよう求められます。.

現在までに、過剰摂取のいくつかのケースが報告されています。最大用量は3.6 Gでした。すべての患者は結果なしに回復しました。. 過剰摂取の場合、特定の治療はありません。. この場合、症状と支援策を講じる必要があります。.

薬物療法グループ:脂質修飾剤、プレーン、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、ATCコード:C10A A01。

行動のメカニズム。

経口投与後、不活性ラクトンであるスタゾールを肝臓で加水分解して、対応する活性ベータヒドロキシ酸型にします。これは、HMG-CoAレダクターゼ(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼ)の阻害に強い活性を持っています。 . この酵素は、HMG-CoAのメタバロネートへの変換を触媒します。これは、コレステロールの生合成における初期の速度制限ステップです。.

かみそりは、LDL-C濃度の正常濃度と増加の両方を低下させることが示されています。. LDLは非常に低密度のタンパク質(VLDL)から形成され、主に高親和性のLDL受容体によって異化されます。. Stazor LDL低下メカニズムには、VLDLコレステロール(VLDL-C)濃度の低下とLDL受容体の誘導の両方が含まれるため、LDL-Cの生産量の減少と異化作用が高まります。アポリポタンパク質Bも、ステーザーによる治療中に大幅に低下します。. さらに、StazorはHDL-Cを適度に増加させ、プラズマTGを減少させます。これらの変更の結果、合計-HDL-CおよびLDL-からHDL-Cへの比率が低下します。.

臨床効果と安全性。

冠動脈疾患(CHD)または既存の冠動脈疾患の高いリスク。

心臓保護研究(HPS)では、高脂血症の有無にかかわらず20,536人の患者(40〜80歳)と、冠動脈疾患、その他の閉塞性動脈疾患または糖尿病の治療効果が評価されました。. この研究では、スタゾール40 mg /日の患者10,269人とプラセボの患者10,267人が平均5年間治療されました。. ベースライン時、6,793人の患者(33%)のLDL-Cレベルは116 mg / dL未満でした。 5,063人の患者(25%)は、116 mg / dLから135 mg / dLの間のレベルでした。 8,680人の患者(42%)は135 mg / dLを超えるレベルでした。

プラセボと比較して、40 mg /日のスタゾールによる治療は、すべての原因による死亡のリスクを大幅に低減しました。 (1328。 [12.9%。] 1507と比較して、ステーザーで治療された患者。 [14.7%。] プラセボの患者で。; p = 0.0003。) 冠動脈死の18%減少のため。 (587。 [5.7%。] 707と比較。 [6.9%。] p = 0.0005。; 1.2%の絶対リスク削減。). 非血管死亡の減少は統計的に有意ではなかった。.

Stazorはまた、深刻な冠動脈イベント(致命的でないmiまたはKHK死の複合エンドポイント)のリスクを27%(p <0.0001)減少させました。. かみそりにより、冠動脈血行再建プロセス(冠動脈バイパス移植または経皮経冠血管形成術を含む)および末 ⁇ およびその他の非冠血行血行再建プロセスの必要性が30%(p <0.0001)および16%(p = 6)減少しました。.. ⁇ 息は、虚血性脳卒中の30%減少(p <0.0001)により、脳卒中のリスクを25%(p <0.0001)減少させました。. さらに、糖尿病患者のサブグループ内のStazorは、末 ⁇ 血行再建術(手術または血管形成術)、下肢切断または ⁇ 瘍を含むマクロ血管合併症を発症するリスクを21%削減しました(p = 0.0293)。. 事象率の比例的減少は、調査した患者の各サブグループで同様でした。, 冠動脈疾患のないものを含みます。, 脳血管疾患または末 ⁇ 動脈疾患に苦しんでいる人。, 男性と女性。, 70歳未満または70歳以上の人が研究に参加しました。, 高血圧の存在または欠如。, 特に、LDLコレステロールが3.0 mmol / L未満のもの。.

スカンジナビアスタゾール生存研究(4S)では、KHKとベースライン総コレステロール212-309 mg / dL(5)の4,444人の患者で、全体的な死亡率に対するスタゾールによる治療の効果が調査されました。. 5-8.0 mmol / L)。. この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、狭心症または以前の心筋 ⁇ 塞(MI)の患者は、食事、標準治療、および20〜40 mg /日のスタゾール(n = 2,221)またはプラセボ(n = 2、223)、平均5.4年間。. かみそりは死亡のリスクを30%削減しました(3.3%の絶対リスク削減)。. KHK死亡のリスクは42%減少しました(3.5%の絶対リスク削減)。. Stazorはまた、深刻な冠動脈イベント(CHD死亡と病院検証済みの無症状の非致死的MI)のリスクを34%削減しました。. さらに、Stazorは致命的および非致命的な脳血管イベント(脳卒中および一時的な虚血発作)のリスクを28%大幅に低減しました。. 非心血管死亡率のグループ間で統計的に有意な差はありませんでした。.

コレステロールとホモシステインの追加減少の有効性に関する研究。 (SEA。) 20 mgと比較して、80 mgのスタゾールによる治療の効果を評価しました。 (追跡期間の中央値6.7年。) 大きな血管イベント用。 (MVE。; 致命的なCHDとして定義されます。, 致命的なMIではありません。, 冠血行再建プロセス。, 非致命的または致命的な脳卒中または末 ⁇ 血行再建術。) 心筋 ⁇ 塞の病歴のある12,064人の患者。. 2つのグループ間でMVEの発生率に有意差はありませんでした。 Stazor 20 mg(n = 1553; 25.7%)対. かみそり80 mg(n = 1477; 24.5%); RR 0.94、95%CI:0.88〜1.01。. 研究の過程での2つのグループ間のLDL-Cの絶対差は0.35±0.01 mmol / Lでした。安全性プロファイルは2つの治療グループ間で類似していた。, 例外を除いて。, ミオパシーの発生率は、20 mgの患者の0.02%と比較して、80 mgのスタゾールの患者の約1.0%でした。. これらのミオパシー症例の約半分は、治療の最初の年に発生しました。. その後の治療詐欺の各年の間のミオパシーの発生率は約0.1%です。.

一次高コレステロール血症と複合高脂血症。

高コレステロール血症の患者における毎日のステーザー10、20、40、80 mgの有効性と安全性を比較する研究では、LDL-C 30、38、41の平均減少。. 40 mgのスタゾールと80 mgの詐欺の複合(混合)高脂血症の患者を対象とした研究では、トリグリセリド28と中央値の減少。.

小児集団。

二重盲検プラセボ対照試験では、175人の患者(ステージIIの99人の男の子と髄膜の1年後の76人の女の子)が10〜17歳(平均14.1歳)で、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)が無作為化されました24週間、スタゾールまたはプラセボに(ベース。. 研究に含めるには、160〜400 mg / dLのLDL-Cベースラインと、LDL-Cレベルが189 mg / dLを超える少なくとも1人の親が必要でした。ステーザーの投与量。 (夕方に1日1回。) 最初の8週間は10 mgを不正に使用します。, 2週間目は20 mg、その後は40 mg。. 24週間の延長で、144人の患者が治療を継続することを決定し、Stazor 40 mgまたはプラセボを投与されました。.

Stazorは、LDL-C、TG、およびApo Bの血漿レベルを大幅に低下させました。48週間後の延長の結果は、基礎研究で観察された結果に匹敵しました。.

24週間の治療後、到達した平均LDL-C値は、207.8 mg / dL(範囲:128.0-334.0 mg)と比較して、Stazor 40 mg群で124.9 mg / dL(範囲:64.0-289.0 mg / dL)でした。 mg / dL)プラセボ群。.

24週間のステーザー治療後。 (10の線量の増加。, 8週間間隔で毎日20および最大40 mg。) Stazorは平均LDL-Cを36.8%減少させました。 (プラセボ:ベースラインが1.1%増加。) Apo Bは32.4%。 (プラセボ:0.5%。) TGレベルの中央値は7.9%です。 (プラセボ:3.2%。) 平均HDL-Cレベルを8.3%増加。 (プラセボ:3.6%。) オン。. HeFHの子供たちの心血管イベントにおけるステーザーの長期的な利点は不明です。.

毎日40 mgを超える用量の安全性と有効性は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の子供では研究されていません。. 成人期の ⁇ 患率と死亡率を減らすための小児期のステーザー療法の長期的な有効性は確立されていません。.

Stazorは、HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤である対応するベータヒドロキシ酸にin vivoでわずかに加水分解される不活性ラクトンです。. 加水分解は主に肝臓で行われます。ヒト血漿中の加水分解物は非常に遅いです。.

薬物動態学的特性は成人で研究されています。. 子供および青年の薬物動態データは入手できません。.

吸収。

ヒトでは、ステーザーはよく吸収され、広範な肝初回通過抽出が行われます。. 肝臓での抽出は、肝臓の血液の流れに依存します。. 肝臓は活動形態の主要な作用場所です。. 経口投与後の体循環へのベータヒドロキシ酸の利用可能性は、用量の5%未満であることが判明しました。. 活性阻害剤の最大血漿濃度は、スタゾールの投与後約1〜2時間で到達します。. 同時食物摂取は吸収に影響を与えません。.

単回および複数回投与のスタゾールの薬物動態は、複数回投与後、薬物の蓄積がないことを示しました。.

分布。

凝視体とその活性代謝物のタンパク質結合は> 95%です。.

除去。

かみそりはCYP3A4の基質です。. ヒト血漿中に存在するスタゾールの主な代謝産物は、ベータヒドロキシ酸と4つの追加の活性代謝物です。. ヒトに放射性凝視剤を経口投与した後、尿中の放射能の13%、 ⁇ 便中の60%が96時間以内に排 ⁇ されました。. ⁇ 便から回収された量は、胆 ⁇ 中に排 ⁇ される吸収薬物同等物、および非吸収薬物を表します。. ベータヒドロキシ酸代謝産物の静脈内注射後、その半減期は平均1.9時間でした。. 平均して、IV用量のわずか0.3%が阻害剤として尿中に排 ⁇ されました。.

輸送されたOATP1B1は、スタゾリン酸を肝細胞に積極的に吸収します。.

Stazorは、排出トランスポーターBCRPの基板です。 .

特別な人口。

SLCO1B1多型。

SLCO1B1遺伝子C. 521T> C対立遺伝子のキャリアは、oatp1b1活性が低い。. 最も一般的な遺伝子型(TT)の患者と比較して、活性主代謝物スタゾリン酸の平均曝露(AUC)は、C対立遺伝子のヘテロ接合キャリア(CT)で120%、ホモ接合キャリア(CC)で221%です。. C対立遺伝子はヨーロッパの人口で18%の頻度を持っています。. SLCO1B1多型症の患者は、スタゾリン酸への曝露が増加するリスクがあり、横紋筋融解症のリスクが高まる可能性があります。.

薬力学、反復投与毒性、遺伝毒性および発がん性に関する従来の動物実験に基づくと、薬理学的メカニズムにより予想される以外のリスクはありません。. ラットとウサギの両方で最大耐量では、スタゾールは胎児奇形を引き起こさず、生殖能力、生殖機能、または新生児の発育に影響を与えませんでした。.

該当なし。.

特別な処分要件はありません。.