Qigris

推奨投与量と管理の概要。

Qigrisは、注入時間24 µg / kg / h(実際の体重に基づく)で静脈内投与し、合計注入時間は96時間です。. 臨床または実験室の測定に基づく用量調整は推奨されません。. Qigrisの用量 ⁇ 増またはボーラス投与は推奨されません。.

輸液が中断された場合は、24 µg / kg / hの注入速度でQigrisを再起動する必要があります。.

臨床的に重要な出血の場合、注入はすぐに停止する必要があります。.

Qigrisは、特別な静脈ラインまたは多剤静脈カテーテルの特別なルーメンを介して投与する必要があります。. 同じライン上に投与できる他の唯一の溶液は、0.9%イゲ塩化ナトリウム注射、USPです。乳酸リンジャーの注射、USP;デキストロース注射、USP;デキストロースと塩化ナトリウム注射、USP。 .

Qigris溶液を熱および/または直射日光にさらさないでください。. 推奨濃度で実施された研究は、静脈内キグリス溶液がガラス注入ボトル、注入バッグ、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリオレフィンで作られたシリンジと互換性があることを示しています。.

濃縮溶液の生産。

注:凍結乾燥されたキグリスのバイアルを、注射用の滅菌水のみで再構成します(USP)。 .

1. 静脈内投与のためのキグリスの製造に適切な無菌技術を使用してください。.
2. 実際の体重と注入時間に基づいて、必要なQigrisのおおよその量を計算します。.. 輸液バッグまたはシリンジからの最大注入時間は12時間です。. 96時間の投与全体をカバーするには、いくつかの注入期間が必要です。.<br /> mg Qigris =(患者の体重、kg)x(24 mcg / kg / h)x(注入時間) ⁇ ・(1000)。
   再構成されたキグリスの廃棄を避けるために、次の5 mgの増分に備えるキグリスの実際の量を丸めます。.
3. この量に必要なQigrisのバイアルの数を決定します。.
4. 各バイアルをQigrisのみで再構成します。 注射用滅菌水、USP。 . 5 mgバイアルは2.5 mLでなければなりません。 20 mgバイアルは10 mLで再構成する必要があります。注射用の滅菌水をゆっくりと加え、バイアルにUSPを加え、バイアルが反転または振られるのを防ぎます。. 粉末が完全に溶解するまで、各バイアルを注意深く ⁇ 回します。. 結果として生じる溶液のキグリス濃度は2 mg / mLです。 .
5. Qigrisには抗菌防腐剤は含まれていません。静脈内溶液は、Qigrisの再構成直後にバイアルで準備する必要があります。. 再構成したQigrisバイアルをすぐに使用しない場合は、20°〜25°C(68°〜77°F)の制御された室温に保つことができますが、3時間以内に使用する必要があります。.
6. さらに希釈する前に、バイアル内の再構成されたキグリスを粒子と変色がないか確認します。. 粒子が見える場合、または溶液が変色している場合は、バイアルを使用しないでください。.
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点滴バッグ付きの点滴ポンプ用の希釈と投与方法。

上記のステップ1〜6を完全に「濃縮溶液の準備」し、次の7つのステップを実行します。.

1. 再構成されたキグリスの溶液は、0.9%塩化ナトリウム注射液、USPから最終濃度0.1 mg / mLから0.2 mg / mLまでの輸液バッグでさらに希釈する必要があります。 50 mLから250 mLのバッグ容量が一般的です。.
2. 意図したバッグの量が許容できる最終濃度につながることを確認します。.<br />最終濃度、mg / mL =(実際のQigrisの量、mg) ⁇ ・(バッグの量、mL)。
   計算された最終濃度が0.1 mg / mLから0.2 mg / mLの間でない場合は、別のバッグ容量を選択し、最終濃度を再計算します。.
3. 再構成したキグリス溶液をバイアルからゆっくりと取り除きます。 (s。) 0.9%塩化ナトリウム注射液で再構成したQigrisを輸液バッグに追加します。, USP。 Qigrisを輸液バッグに注入する場合。, 溶液の動きを最小限に抑えるために、電流をバッグの側面に向けます。. 輸液バッグを注意深く裏返して、均一な溶液を得ます。. 溶液を強く励起させる可能性のある空気圧パイプシステムなどの機械式輸送システムで輸液バッグを輸送しないでください。.
4. 希釈されたキグリスの注入時間の実際の持続時間を計算します。.<br />注入時間、時間=(実際のキグリス量、mg)x(1000) ⁇ ・(患者の体重、kg) ⁇ ・(24 µg / kg / h)。
5. 再構成されたキグリスの追加容量(mg qigrisあたり0.5 mLを使用)とサシェ生理食塩水の容量(再構成されたキグリスを追加する前に生理食塩水が除去された場合)を考慮します。.<br />最終バッグボリューム、mL =(開始バッグボリューム、mL)+(再構成されたQigrisボリューム、mL)-[削除された塩ボリューム(利用可能な場合)、mL]。
6. 希釈されたキグリスの実際の注入率を計算します。.
   注入速度、mL / h =(最終バッグ容量、mL) ⁇ ・(注入時間、時間)。
7. 輸液バッグで準備した後、静脈内溶液は20°〜25°C(68°〜77°F)の制御された室温で12時間以内に使用する必要があります。. 静脈内溶液をすぐに投与しない場合は、溶液を2°〜8°C(36°〜46°F)で最大12時間冷却する必要があります。. 調製した溶液が投与前に冷却される場合、そうです。 希釈、冷却、投与を含む静脈内溶液の使用の最大時間制限、24時間。.
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シリンジポンプの希釈と投与手順。

上記のステップ1〜6を完全に「濃縮溶液の準備」し、次の7つのステップを実行します。.

1. 再構成されたキグリスの溶液は、0.9%塩化ナトリウム注射、USPで0.1 mg / mLから0.2 mg / mLの最終濃度までさらに希釈する必要があります。 .
2. 意図した溶液量が許容可能な最終濃度につながることを確認します。.<br />最終濃度、mg / mL =(実際のQigris量、mg) ⁇ ・(溶融量、mL)。
   計算された最終濃度が0.1〜0.2 mg / mLでない場合は、別の容量を選択して、最終濃度を再計算します。.
3. 再構成したQigris溶液をバイアルからゆっくりと引き出して、シリンジポンプで使用されるシリンジに入れます。. 同じシリンジにゆっくりと引き込みます。..9%塩化ナトリウム注射、USPで希釈されたキグリスの最終容量を実現。. シリンジを慎重に裏返し、または回して、均一な溶液を得ます。.
4. 希釈されたキグリスの注入時間の実際の持続時間を計算します。.<br />注入時間、時間=(実際のキグリス量、mg)x(1000) ⁇ ・(患者の体重、kg) ⁇ ・(24 µg / kg / h)。
5. 希釈されたキグリスの実際の注入率を計算します。.<br />注入速度、mL / h =(溶融容量、mL) ⁇ ・(注入時間、時間)。
6. 低流量(約5 mL / h未満)のシリンジポンプでQigrisを投与する場合、注入セットを約5 mL / hの流量で約15分間プライミングする必要があります。.
7. 注射器で準備した後、静脈内溶液は20°〜25°C(68°〜77°F)の制御された室温で12時間以内に使用する必要があります。. 静脈内溶液をすぐに投与しない場合は、溶液を2°〜8°C(36°〜46°F)で最大12時間冷却する必要があります。. 調製した溶液を投与前に冷却した場合、希釈、冷却、投与を含む静脈内溶液の使用の最大時間制限は24時間です。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

出血。

出血は、キグリスを投与されている患者で最も一般的な深刻な副作用です。. Qigris療法を検討した患者は慎重に評価する必要があり、期待される利益は治療に関連する潜在的なリスクと比較検討されます。.

研究1から除外された特定の状態は、キグリス療法による出血のリスクを高める可能性があります。. 以下の疾患が1つ以上ある人では、キグリス療法の使用を決定する際に、出血のリスクの増加を注意深く検討する必要があります。

• 活発な血栓性または塞栓性イベントを治療するためのヘパリンの同時治療投与。
• 血小板数<30,000 x 10。₆ / L、輸血後に血小板数が増加した場合でも。
• プロトロンビン時間INR> 3.max。

  臨床的に重要な出血が発生した場合は、すぐにQigris注入を中止してください。. 凝固システムに影響を与える他の活性物質の継続的な使用は、慎重に評価されるべきです。. 適切な止血が達成されると、Qigrisの継続的な使用を再検討できます。.

  単臓器機能障害と最近の手術を受けた患者の死亡率。

  研究1。, Qigrisグループの総死亡率は高かった。 (28日:10/49。; 病院内:14/48。) 単臓器機能障害と最近の手術を受けた少数の患者のため。 (研究治療前の30日以内の手術。) プラセボ群と比較。 (28日:8/49。; 病院内:8。.

  研究2からの単一臓器機能不全および最近の手術を有する患者のサブグループの分析。, 死亡のリスクが高い敗血症患者が記録された。, Qigrisグループの全体的な死亡率も高かった。 (28日:67/323。; 病院内:76/325。) プラセボ群と比較。 (28日:44/313。;. 個々の臓器機能障害最近の手術を受けた患者は、Apache IIスコアに関係なく、死亡のリスクが高くない可能性があります。. したがって、これらの患者は特定の集団に属していない可能性があります。.

  Qigrisが開始されたときに予防的ヘパリンを投与された患者。

  臨床医は、中止が医学的に必要でない限り、Qigrisが開始されるとき、静脈血栓塞栓症(VTE)におけるヘパリン予防の継続を検討する必要があります。. 1935年のプラセボと比較した予防的ヘパリンの無作為化試験では、キグリスで治療された成人の重症敗血症患者、死亡率、およびプラセボとキグリスの研究を開始したときに無作為化によってヘパリンが停止した434人の患者のサブグループにおける重 ⁇ な有害事象の発生率。. この調査結果は、予測的に定義された探索的サブグループ分析に基づいていました。ただし、調査結果の説明は不明確です。. 成人のキグリスと一緒に投与した場合の予防的ヘパリンの安全性重度の敗血症の患者は、低分子量ヘパリンを含むエノキサパリンでした。 (24時間ごとに40 mg。) 未分画のヘパリンナトリウム。 (12時間ごとに5000 U。) 評価。, ただし、未分画のヘパリンナトリウム5000 Uは含まれていません。, 8時間ごとに投与された場合。.

  侵襲的介入。

  侵襲的処置は、キグリスでの出血のリスクを高めます。. 動脈および中枢静脈 ⁇ 刺を含むそのような手順は、qigris注入中に最小限に抑える必要があります。. 圧縮できない領域の ⁇ 刺は、注入中は避ける必要があります。. Qigrisは、侵襲的な手術または手順の2時間前に中止する必要があります。. 適切な止血が達成されると、Qigrisは手術と主要な侵襲的処置の12時間後、または合併症のない侵襲性の低い処置の直後に再開できます。.

  凝固障害の臨床検査。

  重度の敗血症のほとんどの患者は凝固障害を持っています。これは、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)とプロトロンビン時間(PT)の延長に関連していることがよくあります。. XigrisがAPTTを可変的に拡張するため、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、キグリス注入中の凝固障害の程度を評価するために確実に使用することはできません。.

  QigrisはPTへの影響が最小限であるため、プロトロンビン時間(PT)を使用して、Qigrisで治療された患者の凝固障害のレベルを監視できます。

  血漿サンプルに存在するドロトレコギンアルファ(活性化)は、APTTに基づく単段凝固アッセイを妨害する可能性があります(例:. 第VIII因子、IXおよびXIアッセイ)。. この障害は、実際の濃度よりも低い測定因子濃度をもたらします。. 血漿サンプルに存在するドロトレコギンアルファ(活性化)は、PTに基づく単段因子アッセイ(因子II、V、VII、Xアッセイなど)を妨害しません。.

  非臨床毒物学。

  発がん、変異誘発、生殖能力障害。

  Qigrisの潜在的な発がん性を評価するための動物での長期研究は行われていません。. Qigrisが1つになりました。 in vivo。 マウスまたは1つでの小核研究。 in vitro。 変異原性のないラット肝臓の代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末 ⁇ 血リンパ球における染色体異常試験。.

  Qigrisが生殖能力に影響を与える可能性は、雄または雌の動物では評価されていません。.

  特定の集団で使用します。

  妊娠。

  妊娠カテゴリーC -動物繁殖研究はキグリスで行われなかった。. Qigrisが妊婦に投与されたときに胎児の損傷を引き起こす可能性があるのか 、生殖能力に影響を与えるのかも不明です。. 妊娠中のキグリスによる治療後の公表された症例報告では、主要な奇形やその他の有害な結果は報告されていません。. 暴露された妊娠の数が限られているため、これらの市販後データは、望ましくない結果の頻度または不在を確実に推定していません。. Qigrisは、明らかに必要な場合にのみ妊娠中の女性に投与する必要があります。.

  母乳育児の母親。

  ドロトレコギンアルファ(活性化)が母乳中に排 ⁇ されるか、摂取後に体系的に吸収されるかは不明です。. 多くの薬が母乳中に排 ⁇ され、Qigrisが原因で母乳育児中の乳児に深刻な副作用が発生する可能性があるため、母乳育児を中止するか、母親にとっての薬の重要性を考慮して中止するかを決定する必要があります。.

  小児用。

  小児患者を対象としたプラセボ対照試験(研究3)では、小児患者集団におけるキグリスの安全性と有効性は示されませんでした。.

  老人病アプリケーション。

  重度の敗血症の1690人の患者を調査した研究1では、48%が65歳以上、23%が75歳以上でした。. これらの患者と若い患者の間の一般的な安全性の違いは観察されませんでした。. 死亡率の低下は、老人患者と若年患者の両方で観察されました。.

出血は、キシグリス療法を受けている患者で最も一般的に報告されている副作用です。. 重度の敗血症を治療するためにQigrisを投与された患者は、重度の敗血症の結果であるかどうかにかかわらず、多くのイベントがあり、qigris療法が原因ではない可能性があります。. 重度の臨床敗血症の研究では、Qigrisとの因果関係を示す出血しない有害事象の種類はありませんでした。.

臨床試験の経験。

以下のデータは、2つのプラセボ対照および2つのQigrisによるオープン研究で医薬品(6506 Qigrisおよび2133プラセボ)に曝露された重度の敗血症の成人患者8639人の人口を示しています。. 人口は18〜99歳で、そのうち42%が女性、58%が男性でした。. これらの患者の民族/人種的起源は次のとおりです:白人79.5%、アフリカ系5.8%、ヒスパニック系5.3%、東/東南アジア3.4%、その他の起源6.0%。. これらの研究では、注入の合計時間96時間に24 mcg / kg / hの標準用量スキームを使用しました。.

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験での率と比較できず、実際に観察された率を反映していない可能性があります。.

研究1では、28日間の研究期間中に3で深刻な出血事象が観察されました。. Qigris治療を受けた患者の5%およびプラセボ治療を受けた患者の2.0%。. Qigrisとプラセボの間の重度の出血の違いは、主に注入期間中に発生し、表1に示されています。. 深刻な出血イベントには、頭蓋内出血、生命にかかわる出血、致命的な出血、2日間連続して1日あたり3ユニット以上の赤血球の投与を必要とする出血イベント、または深刻な有害イベントとして分類された出血イベントが含まれます。.

表1:研究注入中に出血部位で深刻な出血イベントが発生した患者の数。_a 研究1。

研究1では、注入期間中にキグリス治療を受けた患者で頭蓋内出血(ICH)が2例あり、プラセボ患者では症例が報告されていません。. 28日間の研究期間中のICHの発生率は、キグリス治療患者で0.2%、プラセボ治療患者で0.1%でした。. 注入期間中に約1%の発生率で非プラセボ対照試験でキグリスを投与された患者で報告されました。. ICHのリスクは、重度の凝固障害や重度の血小板減少症などの出血の危険因子がある患者で増加する可能性があります。.

研究1では、Qigrisで治療された患者の25%とプラセボで治療された患者の18%が、28日間の研究期間中に少なくとも1つの出血イベントを経験しました。. 両方の治療グループで、出血イベントのほとんどは、内視腫または消化管の出血でした。.

有害事象に関する追加情報は、死亡のリスクが高くない患者を対象とした対照研究で得られました。 (研究2。) そして野外で。, 重度の敗血症患者の成人2378人を対象とした対照研究。, 死亡リスクが高く、死亡リスクが高くない両方の患者が登録されました。. 研究2における治療関連の有害事象の発生率と種類は、一般的に研究1のそれと同様でした。. 開かれた、制御されていない研究では、3人が重度の出血を起こしました。. 輸液期間中の患者の6%、28日間のコース中の6.5%。. 頭蓋内出血は、注入期間中に患者の0.6%未満で発生し、28日以内に1.5%で発生しました。. 注入後のICHイベントのほとんどは、キグリス注入から1週間以内に発生しました。これらのイベントとキグリスとの関係は不確かです。.

研究4では、重度の敗血症を伴うキグリス治療患者のプラセボと比較した無作為化予防ヘパリン研究、MEを含む重度の出血率は、以前の研究で観察された率と一致していました。. 予防的ヘパリンは、Qigrisを投与された患者において、MEを含む重度の出血のリスクを増加させませんでした。. 非重 ⁇ な出血は、0〜6日の治療期間にわたってプラセボと比較して予防的ヘパリンを投与された患者で増加しました(参照。 表2。).

表2:研究4の出血イベント率。

免疫原性。

すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。.

重度の臨床敗血症の研究で。 (研究1。, 2。, 4とオープン。, 制御されていない研究。) 血清サンプルは、抗ヒト活性化タンパク質-C-IgassA / IgG / IgM抗体をエンゾスと結合して評価するために、プラセボまたは試験薬を投与されなかった成人患者1493人とQigrisを投与された成人患者1855人から採取されました。. この検出テストで陽性であった患者の血漿サンプルも、キグリス活性を1つに維持する能力についてテストされました。 in vitro。 -テストを中和します。.

4つの臨床試験では、Qigrisで治療された1.6%(24/1493)のプラセボと1.5%(27/1855)の患者は、ベースラインが陰性で、ベースライン後の抗ヒト活性化プロテインC抗体が陽性でした。. プラセボ24例のうち3例とキグリスで治療された27例中5例が in vitro。 APTTアッセイは、IgG抗体を中和するために陽性であった。. 陽性率は、抗ヒト活性化プロテインCと、触診期間後のキグリスとプラセボ治療患者間の中和抗体で同等でした。. この限られた数の患者では、抗体発生と副作用との明らかな相関関係は観察されませんでした。. 抗ヒト活性化プロテインC抗体がキグリス療法に対する特定の免疫反応を表すという証拠はありませんでした。.

免疫原性データは、アッセイの感度と特異性に強く依存します。. アッセイで観察された抗体陽性の発生率は、アッセイ設計、サンプルの取り扱い、サンプリングの時間、付随する薬物療法、および基礎疾患を含むさまざまな要因によって影響を受ける可能性があります。. これらの理由により、Qigrisに対する抗体の発生率と他の製品に対する抗体の発生率を比較すると、誤解を招く可能性があります。.

再投与。 -特にキグリスの再投与を研究している重度の敗血症について、同社が後援する臨床試験はありませんでした。. このアプリケーションでは、安全性も有効性も示されていません。. 研究2と研究4で2回目のqigrisコースを受けた10人の患者では、過敏反応は報告されていません。. 次に、以前にQigrisを投与されていた重度の敗血症(研究2)の6人の成人患者のサンプルがテストされ、すべて抗ヒト活性化プロテインC抗体に対して陰性でした。.

ドロトレコギンアルファ(活性化)および内因的に活性化されたプロテインCは、内因性血漿プロテイン阻害剤によって不活性化されます。. 健康なボランティアと重度の敗血症患者における内因性活性化プロテインCの血漿濃度は、通常、検出限界を下回っています。.

重度の敗血症の患者では、Qigris注入により、12 mcg / kg / hから30 mcg / kg / hまでの定常状態濃度(Css)が生成され、注入率に比例します。. 研究1では、重度の敗血症のある成人のドロトレコギンアルファ(活性化)の平均クリアランスは40 L / h(四分位範囲は27〜52 L / h)でした。. 45 ng / mLの平均Css(四分位範囲35〜62 ng / mL)は、注入開始後2時間以内に到達しました。. 大多数の患者。, ドロトレコギンアルファの血漿濃度。 (アクティブになりました。) 注入を停止してから2時間以内に、アッセイの量的制限である10 ng / mLを下回りました。ドロトレコギンアルファの血漿クリアランス。 (アクティブになりました。) 重度の敗血症の患者では、健康なボランティアよりも約50%高くなっています。.