コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:14.03.2022
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医薬品の形態と強み。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、再構成用の無菌、防腐剤を含まない凍結乾燥白色からオフホワイト粉末として、5 mgおよび20 mgドロトレコギンアルファ(活性化)の使い捨てボトルで提供されます。.
Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、滅菌、防腐剤を含まない、凍結乾燥ドロトレコギンアルファ(活性化)が入った5 mgおよび20 mgの使い捨てボトルで提供されます。.
5 mg。 ボトルがボックスに個別に梱包されています。 NDR。 0002-7559-01。
20 mg。 ボトルがボックスに個別に梱包されています。 NDR。 0002-7561-01。
保管と取り扱い。
凍結乾燥粉末。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)バイアルは、冷蔵庫で2°〜8°C(36°〜46°F)に保管してください。. 凍結しないでください。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)からアンプルを光から保護します。. 使用するまで箱に保管してください。.
再構成されたソリューション。
キシグリス溶液(ドロトレコギンアルファ)を加熱および/または直射日光にさらさないでください。. 静脈内。 溶液は、キシグリス(ドロトレコギンアルファ)が再構成された直後に行う必要があります。 ボトル。. 再構成したXigrisバイアル(ドロトレコギンアルファ)がすぐに使用されない場合。 20°〜25°C(68°〜77°F)の制御された室温で維持できます。 3時間以内に使用する必要があります。.
輸液バッグ付き静脈内輸液ポンプ。 -決勝後。 希釈と準備、静脈内溶液を制御する必要があります。 室温20°〜25°C(68°〜77°F)12時間以内。. 静脈内溶液がすぐに投与されない場合、溶液は投与する必要があります。 2°〜8°C(36°〜46°F)で最大12時間。. 調製した溶液が投与前に冷却される場合、それは最大です。 輸液バッグを含む静脈内溶液の使用期限。 希釈、冷却、投与は24時間です。.
シリンジポンプによる静脈内注入。 -最終希釈後。 準備として、静脈内溶液は制御された部屋で使用する必要があります。 12時間以内の温度20〜25°C(68〜77°F)。. もしそうなら。 静脈内溶液はすぐには投与されません。溶液は投与する必要があります。 2°〜8°C(36°〜46°F)で最長12時間冷却します。. 投与前に調製した溶液を冷却した場合。 最大。 シリンジポンプを含む静脈内溶液の使用期限。 希釈、冷却、投与は24時間です。.
Eli Lilly and Company Indianapolis、IN 46285。. 文献改訂9。. 2008年10月。.
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Xigris(ドロトレコギンアルファ)®は、成人患者の死亡率の低下に適応されます。 重度の敗血症(急性臓器機能障害に関連する敗血症)、これは高い。 死亡リスク(例:. APACHE IIスコア≥25で決定)。.
使用制限:。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、重度の敗血症とリスクの低い成人では適応されません。 死の(例:. APACHE IIスコア<25)。.
Xigris(ドロトレコギンアルファ)は小児患者には適応されません。.
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推奨投与量と管理の概要。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、24 µg / kg / hの注入速度で静脈内投与する必要があります。 (実際の体重に基づく)合計96時間の注入。. 臨床または実験室の測定に基づく用量調整は推奨されません。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)の用量 ⁇ 増またはボーラス用量です。. お勧めしません。.
輸液が中断された場合は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)を24 µg / kg / hの注入速度で再起動する必要があります。.
臨床的に重要な出血の場合、注入はすぐに停止する必要があります。 .
Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、特別な静脈ラインまたは多剤静脈カテーテルの特別なルーメンを介して投与する必要があります。. 同じライン上に投与できる他の唯一の溶液は、0.9%イゲ塩化ナトリウム注射、USPです。乳酸リンジャーの注射、USP;デキストロース注射、USP;デキストロースと塩化ナトリウム注射、USP。 .
キシグリス溶液(ドロトレコギンアルファ)を加熱および/または直射日光にさらさないでください。. 推奨濃度で行われた研究は、静脈内溶液Xigris(ドロトレコギンアルファ)が、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリオレフィンで作られたガラス注入ボトル、注入バッグ、およびシリンジと互換性があることを示しています。.
濃縮溶液の生産。
注:凍結乾燥キシグリス(ドロトレコギンアルファ)が入ったバイアルで、滅菌水のみが含まれています。 注射、USP。 .
- Xigris(ドロトレコギンアルファ)の製造における適切な無菌技術。 静脈内投与。.
- に基づいて、必要なXigris(ドロトレコギンアルファ)のおおよその量を計算します。
実際の体重と注入時間の持続時間。. 最大持続時間。
輸液バッグまたはシリンジからの輸液は12時間です。. 注入のいくつかの期間。
96時間の管理全体をカバーする必要があります。.
mg Xigris(ドロトレコギンアルファ)=(患者の体重、kg)x(24 mcg / kg / h)x(注入時間)。 ⁇ ・(1000)。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)の実際の量を次の5 mgの増分に切り上げます。 廃棄されたxigris(ドロトレコギンアルファ)が捨てられるのを避けるため)。. - この量を作るのに必要なXigris(ドロトレコギンアルファ)のバイアルの数を決定します。.
- Xigrisの各バイアル(ドロトレコギンアルファ)を注射用の滅菌水のみで再構成します。 USP。 5 mgバイアルは2.5 mLでなければなりません。 20 mgバイアル。 10 mLで再構成する必要があります。注射用の滅菌水をゆっくりと加えます。 バイアルにUSPを入れ、バイアルの反転や振れを避けます。. 誰もが優しく ⁇ 巻いています。 粉末が完全に溶解するまでバイアル。. 結果として生じるXigris(ドロトレコギンアルファ)濃度。 溶液は2 mg / mLです。 .
- Xigris(ドロトレコギンアルファ)には、抗菌防腐剤、静脈内溶液は含まれていません。 バイアル内のキシグリス(ドロトレコギンアルファ)を再構成した直後に準備する必要があります。. 再構成したXigrisバイアル(ドロトレコギンアルファ)をすぐに使用しない場合は、保管できます。 制御された室温20°〜25°C(68°〜77°F)。 3時間以内に使用する必要があります。.
- 粒子とバイアルで再構成されたXigris(ドロトレコギンアルファ)を調べます。 さらに希釈する前の変色。. 粒子の場合はバイアルを使用しないでください。 見えるか、溶液が変色しています。.
静脈内注入ポンプの希釈と投与の指示。 輸液バッグの使用。
上記の完全に「濃縮溶液の準備」ステップ1〜6を完了し、その後完了します。 次の7つのステップ。.
- 再構成されたキシグリス(ドロトレコギンアルファ)の溶液は、注入にさらに希釈する必要があります。 0.9%塩化ナトリウム注射、USPを最終濃度まで注入したバッグ。 0.1 mg / mLから0.2 mg / mLの間。バッグの容量は50 mLから250 mLの間です。 典型的な。.
- 意図したバッグの量が許容できるファイナルにつながることを確認します。
濃度。.
最終濃度、mg / mL =(実際のキシグリス(ドロトレコギンアルファ)量、mg) ⁇ ・(バッグ容量、mL)。
計算された最終濃度が0.1 mg / mLから0.2 mg / mLの間でない場合。 別のバッグ容量を選択し、最終的な濃度を再計算します。. - 再構成したキシグリス(ドロトレコギンアルファ)溶液をバイアルからゆっくりと取り除きます。 0.9%塩化ナトリウムを含む輸液バッグに、再構成したキシグリス(ドロトレコギンアルファ)を追加します。 注射、USP。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)を輸液バッグに注入する場合は、セットアップします。 溶液の動きを最小限に抑えるためにバッグの側面に群がります。. 輸液バッグを注意深く裏返して、均一な溶液を得ます。. 輸送しないでください。 空気圧チューブなどの機械式輸送システムを備えた輸液バッグ。 ソリューションの強力な励起を引き起こす可能性のあるシステム。.
- 希釈されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の注入時間の実際の持続時間を計算します。.
注入時間、時間=(実際のキシグリス(ドロトレコギンアルファ)量、mg)x(1000) ⁇ ・(患者の体重、。 kg) ⁇ ・(24 mcg / kg / h)。 - 再構成されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の追加量(mgあたり0.5 mL)の請求書。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)を使用)およびバッグ生理食塩水の量(生理食塩水の場合)。
再構成されたXigris(ドロトレコギンアルファ)を追加する前に削除されます)。.
最終バッグボリューム、mL =(開始バッグボリューム、mL)+(再構成されたXigris(ドロトレコギンアルファ)ボリューム、。 mL)-[塩量の減少(利用可能な場合)、mL]。 - 希釈されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の実際の注入速度の計算。.
注入速度、mL / h =(最終バッグ容量、mL) ⁇ ・(注入時間、時間)。 - 輸液バッグで準備した後、静脈内溶液はする必要があります。 制御された室温20°〜25°C(68°〜77°F)で使用されます。 12時間以内。. 静脈内溶液がすぐに投与されない場合。 溶液は2°〜8°C(36°〜46°F)で冷却する必要があります。 最大12時間。. 投与前に調製した溶液を冷却した場合。 希釈を含む、静脈内溶液を使用するための最大時間制限。 冷却と管理は24時間です。.
シリンジポンプの希釈と投与手順。
上記の完全に「濃縮溶液の準備」ステップ1〜6を完了し、その後完了します。 次の7つのステップ。.
- 再構成されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の溶液は、0.9%でさらに希釈する必要があります。 塩化ナトリウム注射、USPから最終濃度0.1 mg / mLまで。 および0.2 mg / mL。 .
- 意図した溶液の量が許容可能であることを確認します。
最終濃度。.
最終濃度、mg / mL =(実際のキシグリス(ドロトレコギンアルファ)量、mg) ⁇ ・(溶融容量、。 mL)。
計算された最終濃度が0.1〜0.2 mg / mLでない場合は、選択してください。 別の容量と最終濃度を再計算します。. - バイアルからゆっくりと再構成したキシグリス(ドロトレコギンアルファ)溶液。 シリンジポンプで使用されるシリンジ。. 同じシリンジでゆっくり。 引き出し0.9%塩化ナトリウム注入、USPで目的の最終容量を取得。 希釈されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の。. シリンジを慎重に裏返し、および/または回転させて、均一なシリンジにします。 ソリューション。.
- 希釈されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の注入時間の実際の持続時間を計算します。.
注入時間、時間=(実際のキシグリス(ドロトレコギンアルファ)量、mg)x(1000) ⁇ ・(患者の体重、。 kg) ⁇ ・(24 mcg / kg / h)。 - 希釈されたXigris(ドロトレコギンアルファ)の実際の注入速度の計算。.
注入速度、mL / h =(溶融容量、mL) ⁇ ・(注入時間、時間)。 - Xigris(ドロトレコギンアルファ)を低流量(低流量)でシリンジポンプとともに投与した場合。 5 mL / h)注入セットはおよそでなければなりません。 約5 mL / hの流量で15分。.
- 注射器で準備した後、静脈内溶液を使用する必要があります。 室内の制御された室温で20°〜25°C(68°〜77°F)。 12時間。. 静脈内溶液がすぐに投与されない場合、 溶液は2°〜8°C(36°〜46°F)で冷却する必要があります。 最大12時間。. 投与前に調製した溶液を冷却した場合。 希釈を含む、静脈内溶液を使用するための最大時間制限。 冷却と管理は24時間です。.
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Xigris(ドロトレコギンアルファ)は出血のリスクを高めます。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、出血が重大な ⁇ 患率または死亡につながる可能性がある次の臨床状況では禁 ⁇ です。
- 活発な内出血。
- 最後の(3か月以内)出血性脳卒中。
- 最近(2か月以内)頭蓋内または脊髄内手術または重症。 kopftrauma。
- 生命にかかわる出血のリスクが高い外傷。
- 硬膜外カテーテルの存在。
- 頭蓋内ネオプラズマまたは腫 ⁇ 病変または脳骨折の兆候。
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警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
出血。
出血は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)を投与されている患者で最も一般的な深刻な副作用です。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)療法を検討している患者は慎重に評価し、期待される利益を治療に関連する潜在的なリスクと比較検討する必要があります。.
研究1から除外された特定の状態は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)療法による出血のリスクを高める可能性があります。. 以下の条件が1つ以上ある人の場合、増加した状態です。 出血のリスクは、それを使用するかどうかを決定するときに注意深く検討する必要があります。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)療法:。
- 活動性血栓症を治療するためのヘパリンの同時治療投与。 または塞栓イベント。
- 血小板数<30,000 x 10。6/ L、血小板数があっても。 輸血後に増加します。
- プロトロンビン時間INR> 3.max。
臨床的に重要な出血が発生した場合は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)の注入を直ちに停止してください。. 凝固システムに影響を与える他の活性物質の継続的な使用は、慎重に評価されるべきです。. 適切な止血が達成されると、Xigris(ドロトレコギンアルファ)の継続的な使用を再検討できます。.
単臓器機能障害および最近の手術の患者の死亡率。
研究1。, Xigrisグループの総死亡率。 (ドロトレコギンアルファ。) 数が多かった。 (28日:10/49。) 個々の臓器の機能障害と最近の手術を受けた少数の患者のため。 (研究治療前の30日以内の手術。) 。; 病院内:14/48。) プラセボ群と比較:8日:。.
研究2からの単一臓器機能不全および最近の手術を有する患者のサブグループの分析。, これには、死亡のリスクが高くない敗血症患者が含まれていました。, Xigrisグループの全体的な死亡率。 (ドロトレコギンアルファ。) また高かった。 (28日:67/323。; 病院内:76/325。) プラセボ群と比較。 (28日:。. 個々の臓器機能障害最近の手術を受けた患者は、Apache IIスコアに関係なく、死亡のリスクが高くない可能性があります。. したがって、これらの患者は特定の集団に属していない可能性があります。.
Xigris(ドロトレコギンアルファ)が開始されたときの予防的ヘパリンの患者。
クリニックは静脈血栓塞栓症(VTE)でヘパリンを継続することを検討する必要があります)。 離乳が医学的に必要でない限り、Xigris(ドロトレコギンアルファ)を開始するときの予防。. 重度の成人のプラセボと比較した予防的ヘパリンの無作為化試験。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)で治療された敗血症患者、死亡率、深刻な副作用率。 ヘパリンが停止した434人の患者のサブグループでイベントが増加しました。 プラセボプラスキシグリス(ドロトレコギンアルファ)に無作為化して研究に参加するとき。. この発見は根拠がありました。 連邦議会への移動を想像できるかどうか尋ねられたとき、彼は「いいえ」と答えました。. 発見が不明確だからです。. 同時に使用した場合の予防ヘパリンの安全性。 成人におけるXigris(ドロトレコギンアルファ)による投与重度の敗血症の患者が研究されています。 低分子量のヘパリンエノキサパリン(24時間ごとに40 mg)で、未分画。 ヘパリンナトリウム(12時間ごとに5000 U)ですが、未分画では使用されませんでした。 ヘパリンナトリウム5000 Uを8時間ごとに投与。.
侵襲的介入。
侵襲的処置は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)による出血のリスクを高めます。. 動脈および中枢静脈 ⁇ 刺を含むそのような手順は、ドリトル注入中に最小限に抑える必要があります(ドロトレコギンアルファ)。. 圧縮できない領域の ⁇ 刺は、注入中は避ける必要があります。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、侵襲的な手術または手順の2時間前に中止し、出血のリスクを固有にする必要があります。. 適切な止血が達成されると、Xigris(ドロトレコギンアルファ)は、手術と主要な侵襲的処置の12時間後、または合併症のない侵襲性の低い処置の直後に再開できます。.
凝固障害の臨床検査。
重度の敗血症のほとんどの患者は凝固障害を持っています。 活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)の延長と。 プロトロンビン時間(PT)。. 活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)はできません。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)注入中の凝固障害のレベルを評価するために確実に使用されます。 xigrisがAPTTを可変的に拡張するためです。.
プロトロンビン時間(PT)を使用して、凝固障害のレベルを監視できます。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)はPTへの影響が最小限であるため、Xigris(ドロトレコギンアルファ)で治療された患者。 .
血漿サンプルに存在するドロトレコギンアルファ(活性化)は、1つの段階で干渉する可能性があります。 凝固アッセイはAPTT(第VIII因子、IX、XIアッセイなど)に基づいています。. この障害は、より低い測定因子濃度につながります。 実際の濃度よりも。. 血漿中に存在するドロトレコギンアルファ(活性化)。 サンプルは、PTに基づく単段ファクターアッセイに干渉しません(as。 ファクターII、V、VII、およびXアッセイのように)。.
非臨床毒物学。
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
Xigris(ドロトレコギンアルファ)の潜在的な発がん性を評価するための動物での長期研究。 実行されませんでした。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)が1つになりました。 in vivo。 -変異原性のない小核。 マウスまたは1つで研究します。in vitro。 ヒトにおける染色体異常試験。 ラット肝臓の代謝活性化の有無にかかわらず末 ⁇ 血リンパ球。.
Xigris(ドロトレコギンアルファ)が生殖能力に影響を与える可能性は、雄または雌の動物では評価されませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC -動物生殖研究は行われていません。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)と共演。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)が胎児の損傷を引き起こす可能性があるかどうかも不明です。 妊娠中の女性に投与された場合、または生殖能力に影響を与える可能性がある場合。. に。 公開された症例報告、大きな奇形やその他の望ましくない結果はありませんでした。 妊娠中のXigris(ドロトレコギンアルファ)による治療後に報告されます。. 限られたため。 暴露された妊娠の数、この市販後データを確実に推定しないでください。 有害な結果の頻度または欠如。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)は妊娠中の女性に投与する必要があります。 明確な必要性があるときだけ女性。.
母乳育児の母親。
ドロトレコギンアルファ(活性化)が母乳中に排 ⁇ されるか、摂取後に体系的に吸収されるかは不明です。. 多くの薬が母乳中に排 ⁇ され、Xigrisの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるためです。 (ドロトレコギンアルファ。) 母乳育児をやめるか、薬の服用をやめるかを決める必要があります。, 母親にとっての薬の重要性を考慮に入れることです。.
小児用。
小児患者を対象としたプラセボ対照試験(研究3)では何も明らかにされなかった。 小児患者集団におけるXigris(ドロトレコギンアルファ)の安全性と有効性。.
老人病アプリケーション。
重度の敗血症の1690人の患者を調査した研究1では、48%が65歳以上、23%が75歳以上でした。. これらの患者と若い患者の間の一般的な安全性の違いは観察されませんでした。. 死亡率の低下は、老人患者と若年患者の両方で観察されました。.
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予防ヘパリン。 -無作為化二重盲検プラセボ対照。 成人での研究重度の敗血症(研究4)、Xigris(ドロトレコギンアルファ)の同時投与患者。 (24 mcg / kg / h、96時間)および予防的ヘパリン(エノキサパリン40 mg)。 24時間または未分画のヘパリン5000 Uを12時間ごとに投与。 皮下)クリアランスと定常状態の濃度を変更していません。 ドロトレコギンアルファ(活性化)。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)の用量調整は推奨されません。 予防ヘパリンとの同時使用。.
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妊娠カテゴリーC -動物生殖研究は行われていません。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)と共演。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)が胎児の損傷を引き起こす可能性があるかどうかも不明です。 妊娠中の女性に投与された場合、または生殖能力に影響を与える可能性がある場合。. に。 公開された症例報告、大きな奇形やその他の望ましくない結果はありませんでした。 妊娠中のXigris(ドロトレコギンアルファ)による治療後に報告されます。. 限られたため。 暴露された妊娠の数、この市販後データを確実に推定しないでください。 有害な結果の頻度または欠如。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)は妊娠中の女性に投与する必要があります。 明確な必要性があるときだけ女性。.
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出血は、最も一般的に報告されている患者の副作用です。 Xigris療法。. 投与された患者。 重度の敗血症の治療薬としてのXigris(ドロトレコギンアルファ)は、潜在的な多くのイベントを経験します。 重度の敗血症の結果であり、Xigris(ドロトレコギンアルファ)による治療が原因である場合とそうでない場合があります。. 重度の臨床敗血症の研究では、非出血の種類はありませんでした。. Xigris(ドロトレコギンアルファ)との因果関係を示すイベント。.
臨床試験の経験。
以下のデータは、2つのプラセボ対照および2つのオープン研究にXigris(ドロトレコギンアルファ)薬(6506 Xigris(ドロトレコギンアルファ)および2133プラセボ)を併用した、重度の敗血症の成人患者8639人の人口を示しています。. 人口は18〜99歳で、そのうち42%が女性、58%が男性でした。. これらの患者の民族/人種的起源は次のとおりです:白人79.5%、アフリカ系5.8%、ヒスパニック系5.3%、東/東南アジア3.4%、その他の起源6.0%。. これらの研究では、注入の合計時間96時間に24 mcg / kg / hの標準用量スキームを使用しました。.
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験での率と比較できず、実際に観察された率を反映していない可能性があります。.
深刻な出血事象が研究1で観察された。 28日間のコース中にXigris(ドロトレコギンアルファ)の3.5%、プラセボで治療された学生の2.0%で治療されました。 患者または。.. Xigris(ドロトレコギンアルファ)と重出血の違い。 プラセボは主に注入期間中に発生し、表に示されています。 1。. 重度の出血イベントには、頭蓋内出血、生命にかかわる出血などが含まれます。 または致命的な出血、3ユニット以上の投与を必要とする出血イベント。 2日間連続して1日あたりの赤血球の充填または出血イベント。 深刻な有害事象として評価されています。.
表1:重度の出血のある患者の数。
研究薬物注入期間中の出血の場所別のイベント。a
研究1。
研究1では、頭蓋内出血(ICH)の2つの症例が発生しました。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)の注入期間-治療を受けた患者で、症例はありませんでした。 プラセボ患者。. 28日間の研究期間中のICHの発生率は0.2%でした。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)治療を受けた患者の場合、プラセボ治療を受けた患者の場合0.1%。. そうだった。 非プラセボ対照試験でXigris(ドロトレコギンアルファ)を服用している患者で報告されています。 注入期間中の発生率は約1%。. 私は危険にさらされています。 重度の凝固障害などの出血の危険因子がある患者では増加する可能性があります。 そして重度の血小板減少症。.
研究1では、Xigris(ドロトレコギンアルファ)で治療された患者の25%とプラセボで治療された患者の18%が、28日間の研究期間中に少なくとも1つの出血イベントを経験しました。. 両方の治療グループで、出血イベントのほとんどは、内視腫または消化管の出血でした。.
有害事象に関する追加情報が管理下で取得されています。 死亡のリスクが高くない患者を対象とした研究(研究2)。 そして、重度の敗血症を伴う2378人の成人患者を対象とした、制御されていないオープンな研究。 その結果、両方の患者は死亡のリスクが高く、死亡のリスクも高くありませんでした。. 研究における治療関連の有害事象の発生率と種類。 2は一般的に研究1と同様でした。. オープンラベルで制御されていません。 研究では、注入期間中に患者の3.6%で重度の出血が発生しました。 28日間のコースでは6.5%。. 頭蓋内出血が発生しました。 注入中の患者の0.6%、28日以内の1.5%。. 主に。 注入後のイベントは、Xigris(ドロトレコギンアルファ)の注入から1週間以内に発生しました。 これらのイベントとXigris(ドロトレコギンアルファ)の関係は不確かです。.
研究4は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)で治療された重度の敗血症、重症率の患者のプラセボと比較した予防的ヘパリンの無作為化試験を示しました。 MEを含む出血は、以前の研究で観察された率と一致していた。. 予防的ヘパリンは、重度の出血のリスクを高めませんでした。 私は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)を服用している患者で。. 非重 ⁇ な出血は患者で増加しました。 治療期間中のプラセボと比較した予防的ヘパリンの保存。 0〜6日(参照) 表2。).
表2:研究4の出血イベント率。
Xigris。 N = 850。 |
プラセボ。 N = 840。 |
|
合計。 | 20(2.4%)。 | 8(1.max。. b 3つ以上の投与をパッケージ化した患者。 特定された領域のない、連続2日間の1日あたりの赤血球。 出血の。. |
免疫原性。
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。.
重度の敗血症臨床試験(研究1、2、4およびオープンラベル、制御なし。 研究)、血清サンプルはプラセボを投与された成人患者1493人から採取されました。 または、研究薬がなく、評価のためにXigris(ドロトレコギンアルファ)を投与された成人患者1855人。 抗ヒト活性化タンパク質C IgA / IgG / IgM抗体の酵素結合。 免疫吸着アッセイ(ELISA)。. この検出で陽性の患者からの血漿サンプル。 アッセイは、Xigris(ドロトレコギンアルファ)アクティビティを1つで実行する機能についてもテストされています。 in vitro。 -アッセイ。.
4つの臨床試験では、1.6%(24/1493)のプラセボと1.5%(27/1855)のXigris(ドロトレコギンアルファ)が治療されました。 患者は負のベースラインと陽性のベースライン後の抗人間活動を持っていました。 タンパク質C抗体。. 治療された24プラセボのうち3つと27Xigris(ドロトレコギンアルファ)のうち5つ。 患者はIgG抗体を中和することに陽性でした。 in vitro。テスト済み。 APTTアッセイ。. 陽性率は抗ヒト活性化タンパク質で同等でした。 CおよびXigris(ドロトレコギンアルファ)とプラセボ治療患者の間の中和抗体。 サンプリング時間。. 抗体発生と副作用との明らかな相関関係はありません。 この限られた数の患者で観察されました。. 反人間的な証拠はありませんでした。 特定の免疫応答として検出された活性タンパク質C抗体。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)療法へ。.
免疫原性データは、アッセイの感度と特異性に強く依存します。. アッセイで観察された抗体陽性の発生率は、アッセイ設計、サンプルの取り扱い、サンプリングの時間、付随する薬物療法、および基礎疾患を含むさまざまな要因によって影響を受ける可能性があります。. これらの理由により、Xigris(ドロトレコギンアルファ)に対する抗体の発生率を他の製品に対する抗体の発生率と比較することは誤解を招く可能性があります。.
再投与。 -同社が後援する臨床試験はありませんでした。 特にXigris(ドロトレコギンアルファ)の再投与における重度の敗血症。. どちらのセキュリティも。 このアプリケーションでは有効性は示されていません。. 研究2と研究4では、過敏症はありません。 Xigrisの2番目のコース(ドロトレコギンアルファ)を服用している10人の患者で反応が報告されています。. 受けた6人の成人の重症敗血症患者(研究2)の味見。 Xigris(ドロトレコギンアルファ)の以前のコースがテストされ、すべてが陰性でした。 抗ヒト活性化タンパク質-C抗体。.
ヘパリンとキシグリス。 N = 976。 |
プラセボとキシグリス。 N = 959。 |
|
深刻な出血イベント。a (%)。 | ||
0〜6日目。 | 22(2.3%)。 | 24(2.5%)。 |
0〜28日目。 | 38(3.9%)。 | 50(5.2%)。 |
私。b (%)。 | ||
0〜28日目。 | 10(1.0%)。 | 7(0.7%)。 |
一般的な出血(重度および重度ではない)イベント(%)。 | ||
0〜6日目。 | 105(10.8%)。 | 78(8.1%)。 |
0〜28日目。 | 121(12.4%)。 | 105(10.9%)。 |
a 深刻な出血イベントには致命的な出血が含まれていました。
生命にかかわる出血、CNS出血または出血イベント。.
捜査官はそれをとても真剣に受け止めています。. b 中枢神経系の出血も含まれます。 次のタイプの出血-点状、実質、くも膜下。 出血性変換を伴う硬膜下および脳卒中。. |
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Xigris(ドロトレコギンアルファ)の解毒剤は知られていません。. 過剰摂取の場合はすぐに停止します。 注入と出血性合併症を注意深く監視します。.
市販後の経験では、短期間(中央値2時間)のXigris(ドロトレコギンアルファ)の過剰な注入率に関する限られた数の投薬エラーレポートがありました。. 過剰摂取中に予期しない有害事象は観察されませんでした。. ただし、この情報は、Xigris(ドロトレコギンアルファ)の過剰摂取が出血のリスクの増加に関連しているかどうかを評価するには不十分であり、推奨用量でXigris(ドロトレコギンアルファ)で観察されたリスクを超えています。.
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Xigris(ドロトレコギンアルファ)が重度の敗血症患者の生存に影響を与える特定の薬理学的影響は完全には理解されていません。. 重度の敗血症のある患者では、48時間または96時間のキシグリス(ドロトレコギンアルファ)注入により、DダイマーとIL-6の用量依存的な減少が生じました。. プラセボと比較して、Xigris(ドロトレコギンアルファ)治療を受けた患者は、Dダイマー、PAI-1レベル、トロンビン-アンチトロンビンレベル、プロトロンビンF1.2、IL-6のより速い減少、およびタンパク質C-およびアンチトロンビンレベルのより速い増加とプラスミノーゲンの正規化。. 注入時間に基づいて評価されたように、Dダイマーレベルに対するドロトレコギンアルファ(活性化)の最大観測薬力学的効果は、24 mcg / kg / h治療グループの注入96時間の終わりに発生しました。.
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ドロトレコギンアルファ(活性化)および内因的に活性化されたプロテインCは、内因性血漿プロテイン阻害剤によって不活性化されます。. 健康なボランティアと重度の敗血症患者における内因性活性化プロテインCの血漿濃度は、通常、検出限界を下回っています。.
重度の敗血症のある患者では、Xigris(ドロトレコギンアルファ)が12 mcg / kg / hから30 mcg / kg / h注入されます。 注入に比例する定常状態濃度(Css)を生成します。 客室料金。. 研究1では、ドロトレコギンの平均クリアランス。 アルファ(アクティブ)詐欺40 L / h(四分位範囲27〜52 L / h)成人。 重い敗血症。. 45 ng / mLの平均Css(四分位範囲は35から。 62 ng / mL)は、注入開始後2時間以内に到達しました。. 大多数で。 患者のドロトレコギンアルファ(活性化)の血漿中濃度は失われました。 アッセイの量的制限は、中止後2時間以内に10 ng / mLです。 輸液。. 患者におけるドロトレコギンアルファ(活性化)の血漿クリアランス。 重度の敗血症は、健康なボランティアよりも約50%高くなっています。.