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治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:06.04.2022
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体液貯留と心不全。
ピオグリタゾンは体液貯留を引き起こし、悪化したり心不全を引き起こす可能性があります。. うっ血性心不全の発症の危険因子が少なくとも1つある患者の治療(例:. 心筋 ⁇ 塞または症候性冠動脈疾患または高齢者の前に)、医師は利用可能な最低用量から始めて、用量を徐々に増やします。. 患者は、心不全、体重増加または浮腫の兆候と症状について観察されるべきです。特に心拍数が低下している人。. 市販後の心不全の症例は、インスリンと組み合わせてピオグリタゾンを使用するか、心不全患者の以前の病歴で報告されています。. ピオグリタゾンをインスリンと組み合わせて使用 する場合、患者は心不全、体重増加、浮腫の兆候と症状を観察する必要があります。. インスリンとピオグリタゾンはどちらも体液貯留に関連しているため、併用投与すると浮腫のリスクが高まる可能性があります。. 末 ⁇ 性浮腫および心不全の市販後の症例は、選択的COX-2阻害剤を含むピオグリタゾンと非ステロイド性抗炎症薬の併用投与患者でも報告されています。. 心臓の状態が悪化した場合は、ピオグリタゾンを中止する必要があります。.
心血管ピオグリタゾン結果研究は、2型糖尿病および既存の重度の大血管疾患のある75歳未満の患者を対象に実施されました。. ピオグリタゾンまたはプラセボは、既存の抗糖尿病および心血管療法に最大3.5年間追加されています。. この研究は心不全の報告の増加を示したが、これはこの研究の死亡率の増加につながらなかった。.
古い。
重度の心不全のリスクが高いため、高齢者ではインスリンとの併用を慎重に検討する必要があります。.
加齢に伴うリスク(特に ⁇ 癌、骨折、心不全)を考えると、高齢者の治療前と治療中の両方で、リスクとリスクのバランスを慎重に検討する必要があります。.
⁇ がん。
⁇ がんの症例は、ピオグリタゾンによる対照臨床試験のメタ分析(12506人の患者では19例、0.15%)で対照群(10212人の患者では7例、0.07%)HR = 2.64( 95%)1.11-6.31、P =. ⁇ がんの診断時に1年未満薬物に曝露された患者を除外した後、対照群では7例(0.06%)のピオグリタゾンと2例(0.02%)でした。. 疫学研究はまた、ピオグリタゾンで治療された糖尿病患者における ⁇ がんのリスクの低い増加を示唆していますが、すべての研究が統計的に有意に増加したリスクを特定したわけではありません。.
⁇ がんの危険因子は、ピオグリタゾン治療を開始する前に評価する必要があります(リスクには、年齢、喫煙者の病歴、一部の職業薬または化学療法薬への曝露などがあります。. シクロホスファミドまたは骨盤領域での以前の放射線治療)。. 巨視的血尿は、ピオグリタゾン療法を開始する前に検査する必要があります。.
治療中に巨視的血尿や排尿障害や排尿などの他の症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けるように患者にアドバイスする必要があります。.
肝機能のモニタリング。
市販後の経験中に肝細胞機能障害のまれな報告がありました。. したがって、ピオグリタゾンで治療された患者は定期的に肝酵素を監視することをお勧めします。. ピオグリタゾン療法が始まる前に、すべての患者で肝酵素をチェックする必要があります。. ピオグリタゾンによる治療は、肝酵素レベルが上昇している患者(ALT> 2.5 X正常値の上限)または他の肝疾患の兆候がある患者に行う必要があります。.
ピオグリタゾン療法を開始した後、臨床評価に基づいて肝酵素を定期的に監視することをお勧めします。. ピオグリタゾン療法中にALTレベルが正常値の上限の3倍に増加した場合、肝酵素レベルをできるだけ早く再評価する必要があります。. ALTレベルが正常の上限の3倍を超える場合は、治療を中止する必要があります。. 原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、および/または暗い尿を含む可能性がある肝機能障害を示す症状が患者に発生する場合は、肝酵素を確認する必要があります。. ピオグリタゾンによる患者療法を継続するかどうかの決定は、臨床検査が実施されるまで臨床的に評価されるべきです。. 黄 ⁇ が観察された場合、薬は中止されるべきです。.
体重増加。
ピオグリタゾンを用いた臨床試験では、用量に関連した体重増加が示されています。これは、脂肪の蓄積と、場合によっては体液貯留が原因である可能性があります。. 場合によっては、体重増加が心不全の症状になる可能性があるため、体重を注意深く監視する必要があります。. 糖尿病の治療の一部は食事の制御です。. 患者はカロリー管理された食事に厳密に従うように助言されるべきです。.
血液学。
ピオグリタゾン療法中、ヘモ希釈に伴い、平均ヘモグロビン(4%相対減少)とヘマトクリット(4.1%相対減少)がわずかに減少しました。. 比較対照試験では、メトホルミン(ヘモグロビン3-4%およびヘマトクリット3.6-4.1%の相対的減少)と、スルホニル尿素およびインスリン(ヘモグロビン1-2%およびヘマトクリット1-3、2%の相対的減少)で同様の変化が観察されましたピオグリタゾン。.
低血糖。
インスリン感受性の増加の結果として、スルホニル尿素による二重または三重経口療法またはインスリンによる二重療法でピオグリタゾンを投与されている患者は、用量関連低血糖のリスクがある可能性があり、スルホニル尿素またはインスリンの用量を減らす必要があるかもしれません。.
眼疾患。
市場に出した後、ピオグリタゾンを含むチアゾリジネジオンによる視力の低下を伴う糖尿病性黄斑浮腫の出現または悪化の報告が報告されています。. これらの患者の多くは、同時末 ⁇ 浮腫を報告しました。. ピオグリタゾンと黄斑浮腫の間に直接的な関連があるかどうかは不明ですが、患者が視覚障害を報告する場合、処方者は黄斑浮腫の可能性を認識する必要があります。適切な眼科紹介を検討する必要があります。.
その他。
ピオグリタゾンで治療された8100人以上の患者とコンパレーターで治療された7400人の患者を対象とした無作為化対照二重盲検臨床試験による骨折の副作用のプールされた分析で、女性の骨折の発生率の増加が観察されました。. 最大3.5年間の治療。.
骨折は、ピオグリタゾンを受けた女性の2.6%で観察されましたが、コンパレータで治療された女性の1.7%でした。. ピオグリタゾン(1.3%)で治療された男性では、コンパレーター(1.5%)と比較して骨折率の増加は見られませんでした。.
計算された骨折発生率は、ピオグリタゾンで治療された女性では100患者年あたり1.9骨折、コンパレーターで治療された女性では100患者年あたり1.1骨折でした。. したがって、ピオグリタゾンに関するこのデータセットで女性に観察された過度の骨折リスクは、100患者年あたり0.8骨折です。.
3、5年の心血管リスク反応性研究では、23/905(2、5)と比較して、ピオグリタゾン治療患者の44/870(5、1%、100患者年あたり1、0骨折)で骨折が発生しました。 %; 100患者年あたり0.5骨折。. ピオグリタゾン(1.7%)で治療された男性では、コンパレーター(2.1%)と比較して骨折率の増加は見られませんでした。.
いくつかの疫学研究は、男性と女性の骨折の同様に増加したリスクを示しています。.
ピオグリタゾンで治療された患者の長期ケアでは、骨折のリスクを考慮する必要があります。.
インスリン効果の改善の結果として、多 ⁇ 胞性卵巣症候群の患者におけるピオグリタゾンによる治療は、排卵の再発につながる可能性があります。. これらの患者は妊娠のリスクがある可能性があります。. 患者は妊娠のリスクを認識している必要があり、患者が妊娠したい場合、または妊娠している場合は、治療を中止する必要があります。.
ピオグリタゾンは、チトクロームP450 2C8阻害剤を同時投与する場合は注意して使用する必要があります(例:. ゲムフィブロジル)または誘導剤(例:. リファンピシン)。. 血糖コントロールは注意深く監視する必要があります。. 推奨用量内のピオグリタゾン用量調整または糖尿病治療の変更を検討する必要があります。.
プリオテン錠には乳糖一水和物が含まれているため、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には投与しないでください。.
体液貯留と心不全。
プリオテナゾンは体液貯留を引き起こし、心不全を悪化または失敗させる可能性があります。. うっ血性心不全の発症の危険因子が少なくとも1つある患者の治療(例:. 心筋 ⁇ 塞または症候性冠動脈疾患または高齢者の前に)、医師は利用可能な最低用量から始めて、用量を徐々に増やします。. 患者は、心不全、体重増加または浮腫の兆候と症状について観察されるべきです。特に心拍数が低下している人。. 市販後の心不全の症例は、インスリンと組み合わせて、または心不全患者の病歴で、プリオテナゾンを使用して報告されています。. 患者は、プリオテナゾンをインスリンと組み合わせて使用 する場合、心不全、体重増加、浮腫の兆候と症状を観察する必要があります。. インスリンとプリオテナゾンはどちらも体液貯留に関連しているため、併用投与すると浮腫のリスクが高まる可能性があります。. 心臓の状態が悪化した場合は、Priotenazonを中止する必要があります。.
2型糖尿病および既存の重度の大血管障害のある75歳未満の患者を対象に、プリオテナゾンの心血管検査が行われました。. プリオテナゾンまたはプラセボは、既存の抗糖尿病および心血管療法に最大3.5年間追加されています。. この研究は心不全の報告の増加を示したが、これはこの研究の死亡率の増加につながらなかった。.
古い。
重度の心不全のリスクが高いため、高齢者ではインスリンとの併用を慎重に検討する必要があります。.
加齢に伴うリスク(特に ⁇ 癌、骨折、心不全)を考えると、高齢者の治療前と治療中の両方で、リスクとリスクのバランスを慎重に検討する必要があります。.
⁇ がん。
⁇ がんの症例は、対照群よりも、プリオテナゾンによる対照臨床試験のメタ分析(12506人の患者で19例、0.15%)でより頻繁に報告されています(10212人の患者で7例、0.07%)HR = 2.64( 95%)1.11-6.31、P =. ⁇ がんの診断時に1年未満薬物に曝露された患者を除外した後、プリオテナゾンで7例(0.06%)、対照群で2例(0.02%)でした。. 利用可能な疫学データはまた、特に最長の期間と最高の累積用量で治療された患者において、プリオテナゾンで治療された糖尿病患者における ⁇ 癌のリスクの低い増加を示しています。. 短期治療後のリスクの可能性を排除することはできません。.
⁇ がんの危険因子は、プリオテナゾン治療を開始する前に評価する必要があります(リスクには、年齢、喫煙者の病歴、一部の職業薬または化学療法薬への曝露などがあります。. シクロホスファミドまたは骨盤領域での以前の放射線治療)。. 巨視的血尿は、プリオテナゾン療法を開始する前に検査する必要があります。.
治療中に巨視的血尿や排尿障害や排尿などの他の症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けるように患者にアドバイスする必要があります。.
肝機能のモニタリング。
市販後の経験中に肝細胞機能障害のまれな報告がありました。. したがって、プリオテナゾンで治療された患者は定期的に肝酵素を監視することをお勧めします。. Priotenazon療法を開始する前に、すべての患者で肝酵素をチェックする必要があります。. プリオテナゾンによる治療は、肝酵素レベルが上昇している患者(ALT> 2.5 X正常値の上限)または他の肝疾患の兆候がある患者に行う必要があります。.
プリオテナゾンによる治療を開始した後、臨床評価に基づいて定期的に肝酵素を監視することをお勧めします。. プリオテナゾン療法中にALTレベルが正常値の上限の3倍に増加した場合、肝酵素レベルをできるだけ早く再評価する必要があります。. ALTレベルが正常の上限の3倍を超える場合は、治療を中止する必要があります。. 原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、および/または暗い尿を含む可能性がある肝機能障害を示す症状が患者に発生する場合は、肝酵素を確認する必要があります。. 患者がプリオテナゾンによる治療を継続すべきかどうかに関する決定は、臨床検査から臨床検査までの臨床評価に基づくべきです。. 黄 ⁇ が観察された場合、薬は中止されるべきです。.
体重増加。
プリオテナゾンを用いた臨床試験では、用量に関連した体重増加が示されています。これは、脂肪の蓄積と、場合によっては体液貯留が原因である可能性があります。. 場合によっては、体重増加が心不全の症状になる可能性があるため、体重を注意深く監視する必要があります。. 糖尿病の治療の一部は食事の制御です。. 患者はカロリー管理された食事に厳密に従うように助言されるべきです。.
血液学。
プリオテナゾンによる治療中、血液希釈により平均ヘモグロビン(4%の相対減少)とヘマトクリット(4.1%の相対減少)がわずかに減少しました。. 比較対照試験では、メトホルミン(ヘモグロビン3-4%およびヘマトクリット3.6-4.1%の相対的減少)と、スルホニル尿素およびインスリン(ヘモグロビン1-2%およびヘマトクリット1-3、2%の相対的減少)で同様の変化が観察されました。プリオテナゾン。.
低血糖。
インスリン感受性の増加の結果として、スルホニル尿素による二重または三重経口療法またはインスリンによる二重療法でプリオテナゾンを投与されている患者は、用量関連低血糖のリスクがある可能性があり、スルホニル尿素またはインスリンの用量を減らす必要があるかもしれません。.
眼疾患。
市場に出した後、プリオテナゾンを含むチアゾリジネジオンによる視力の低下を伴う糖尿病性黄斑浮腫の出現または悪化の報告が報告されています。. これらの患者の多くは、同時末 ⁇ 浮腫を報告しました。. プリオテナゾンと黄斑浮腫の間に直接的な関連があるかどうかは不明ですが、患者が視覚障害を報告する場合、処方者は黄斑浮腫の可能性を認識する必要があります。適切な眼科紹介を検討する必要があります。.
その他。
女性の骨折の発生率の増加は、プリオテナゾンで治療された8100人以上の患者とコンパレーターで治療された7400人の患者を対象とした無作為化対照二重盲検臨床試験による骨折の副作用のプールされた分析で観察されました。. 最大3.5年間の治療。.
骨折は、比較で治療された女性の1.7%と比較して、プリオテナゾンを受けた女性の2.6%で観察されました。. コンパレーター(1.5%)と比較して骨折率の増加は、プリオテナゾンで治療された男性(1.3%)では観察されませんでした。.
計算された骨折発生率は、プリオテナゾンで治療された女性では100患者年あたり1.9骨折、コンパレーターで治療された女性では100患者年あたり1.1骨折でした。. したがって、このデータセットでプリオテナゾンの女性に観察された過度の骨折リスクは、100患者年あたり0.8骨折です。.
3、5年の心血管リスク反応性研究では、23/905(2、5)と比較して、プリオテナゾンで治療された患者の44/870(5、1%、100患者年あたり1、0骨折)で骨折が発生しました。 %; 100患者年あたり0、5骨折)。. コンパレーター(2.1%)と比較して骨折率の増加は、プリオテナゾンで治療された男性(1.7%)では観察されませんでした。.
骨折のリスクは、プリオテナゾンで治療される女性の長期ケアにおいて考慮に入れられるべきです。.
インスリン効果の改善の結果として、多 ⁇ 胞性卵巣症候群の患者におけるプリオテナゾンによる治療は、排卵の再開につながる可能性があります。. これらの患者は妊娠のリスクがある可能性があります。. 患者は妊娠のリスクを認識している必要があり、患者が妊娠したい場合、または妊娠している場合は、治療を中止する必要があります。.
プリオテナゾンは、チトクロームP450 2C8阻害剤を同時投与する場合は注意して使用する必要があります(例:. ゲムフィブロジル)または誘導剤(例:. リファンピシン)。. 血糖コントロールは注意深く監視する必要があります。. 推奨用量内のプリオテナゾン用量調整または糖尿病治療の変更を検討する必要があります。.
プリオテナゾンActavisタブレットには乳糖一水和物が含まれているため、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には投与しないでください。.
臨床試験では、患者はピオグリタゾンを1日45 mgの推奨最大用量よりも高く服用しました。. 報告された最大用量は、4日間120 mg /日、7日間180 mg /日で、症状とは関連していませんでした。.
低血糖はスルホニル尿素またはインスリンと組み合わせて発生する可能性があります。. 過剰摂取の場合、症状と一般的な支援策を講じる必要があります。.
臨床試験では、患者はプリオテナゾンを1日45 mgの推奨最大用量よりも高く服用しました。. 報告された最大用量は、4日間120 mg /日、7日間180 mg /日で、症状とは関連していませんでした。.
低血糖はスルホニル尿素またはインスリンと組み合わせて発生する可能性があります。. 過剰摂取の場合、症状と一般的な支援策を講じる必要があります。.
薬物療法グループ:糖尿病の治療薬、降圧薬、エド。. インスリン; ATCコード:A10BG03。.
ピオグリタゾンの効果は、インスリン抵抗性を低下させることで媒介されます。. ピオグリタゾンは、特定の核受容体(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)を活性化することによって機能するように見え、動物の肝臓、脂肪、骨格筋細胞のインスリン感受性が増加します。. ピオグリタゾンによる治療は、肝臓のグルコースレベルを低下させ、インスリン抵抗性の末 ⁇ グルコースレベルを増加させることが示されています。.
2型糖尿病患者では、断食と食後の血糖コントロールが改善されます。. 血糖コントロールの改善は、空腹時と食後の両方の血漿インスリン濃度の低下に関連しています。. ピオグリタゾン対. 単剤療法としてのグリクラジドは、治療失敗までの時間を評価するために2年に延長されました(HbAで発生すると定義されています)。1c 治療の最初の6か月後の> 8.0%)。. カプラン・マイヤー分析は、ピオグリタゾンと比較してグリクラジドで治療された患者の治療失敗までの時間が短いことを示しました。. 2年間の血糖コントロールの後(HbAとして定義)。1c <8.0%)は、グリクラジドで治療された患者の50%と比較して、ピオグリタゾン治療を受けた患者の69%で維持されました。. メトホルミンに追加したときにピオグリタゾンとグリクラジドを比較した2年間の併用療法研究では、血糖コントロールがHbAのベースラインからの平均変化として測定されました。1c、1年後の治療グループ間で類似。. HbAの悪化率。1c 2年目には、ピオグリタゾンはグリクラジドよりも低かった。.
プラセボ対照試験では、グリセミックコントロールが不十分な患者は、3か月のインスリン最適化期間にもかかわらず、ピオグリタゾンまたはプラセボに12か月間無作為化されました。. ピオグリタゾンを投与された患者は、HbAの平均減少を示しました。1c ピオグリタゾンで治療されたグループのインスリンとインスリン投与量の減少のみを受けた患者と比較して0.45%。.
HOMA分析は、ピオグリタゾンがベータを改善し、インスリン感受性を高めることを示しています。. 2年間の臨床試験では、この効果が維持されていることが示されています。.
1年間の臨床試験では、ピオグリタゾンは一貫して、ベースラインと比較してアルブミン/クレアチニン比の統計的に有意な減少を示しました。.
ピオグリタゾン(45 mg単剤療法。 対. プラセボ)は、2型糖尿病患者を対象とした18週間の小規模な研究で検査されました。. ピオグリタゾンは有意な体重増加と関連していた。. 腹腔外の脂肪量が増加する一方で、内臓脂肪は大幅に減少しました。. ピオグリタゾンの体脂肪分布の同様の変化は、インスリン感受性の改善を伴っています。. ほとんどの臨床試験では、血漿トリグリセリドと遊離脂肪酸の減少、およびLDLコレステロールレベルの低いが臨床的に有意ではない増加を伴うHDLコレステロールレベルの増加がプラセボと比較して観察されました。.
2年まで続く臨床試験では、ピオグリタゾンは血漿中の総トリグリセリドと遊離脂肪酸を減らし、プラセボ、メトホルミン、またはグリクラジドと比較してHDLコレステロール値を上げました。. ピオグリタゾンはプラセボと比較してLDLコレステロールの統計的に有意な増加を引き起こしませんでしたが、メトホルミンとグリクラジドで減少が観察されました。. 20週間の研究で、空腹時トリグリセリドを減らすために、ピオグリタゾンは吸収されたトリグリセリドと肝合成されたトリグリセリドの両方に反応することにより、食後の高トリグリセリド血症を減らしました。. これらの影響は、血糖に対するピオグリタゾンの影響とは無関係であり、グリベンクラミドと統計的に有意に異なっていました。.
心血管転帰研究であるPROactiveでは、2型糖尿病および既存の重度のマクロ血管疾患のある5238人の患者が、既存の抗糖尿病および心血管療法に加えて、最大3.5年間、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化されました。. 研究対象者の平均年齢は62歳でした。糖尿病詐欺の平均期間9.5年。. 患者の約3分の1は、メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素と組み合わせてインスリンを投与されました。. 考慮すべきことは、患者は次の状態の1つ以上を持っている必要があります:心筋 ⁇ 塞、脳卒中、経皮的心臓介入または冠動脈のバイパス移植、急性冠症候群、冠動脈疾患または末 ⁇ 動脈閉塞性疾患。. 患者のほぼ半数が以前に心筋 ⁇ 塞を起こし、約20%が脳卒中を起こしました。. 研究対象集団の約半数は、心血管病歴を入力するための基準の少なくとも2つを持っていました。. ほとんどすべての被験者(95%)は心血管系薬(ベータ遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII ⁇ 抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチン、フィブラート)を受けました。.
死亡、非致死性心筋 ⁇ 塞、脳卒中、急性冠症候群、重度の脚切断、冠血行再建術および脚血行再建術の組み合わせであった主要評価項目に関連して研究は失敗しましたが、結果は長期がないことを示唆していますピオグリタゾンの使用に関する心血管系の懸念。. しかし、浮腫、体重増加、心不全の頻度が増加しました。. 心不全による死亡率の増加は観察されなかった。.
小児集団。
欧州医薬品庁は、2型糖尿病の小児集団のすべてのサブグループでピオグリタゾンを使用した研究結果を提示する義務を放棄しました。.
薬物療法グループ:糖尿病の治療薬、降圧薬、エド。. インスリン; ATCコード:A10BG03。.
プリオテナゾンの効果は、インスリン抵抗性を低下させることで媒介されます。. プリオテナゾンは、特定の核受容体(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)を活性化することによって機能するように見え、動物の肝臓、脂肪、骨格筋細胞のインスリン感受性の増加につながります。. プリオテナゾンによる治療は、肝臓のグルコースレベルを低下させ、インスリン抵抗性の末 ⁇ グルコースレベルを増加させることが示されています。.
2型糖尿病患者では、断食と食後の血糖コントロールが改善されます。. 血糖コントロールの改善は、空腹時と食後の両方の血漿インスリン濃度の低下に関連しています。. プリオテナゾン対. 単剤療法としてのグリクラジドは、治療失敗までの時間を評価するために2年に延長されました(HbAで発生すると定義されています)。1c 治療の最初の6か月後の> 8.0%)。. カプラン・マイヤー分析は、プリオテナゾンと比較してグリクラジドで治療された患者の治療失敗までの時間が短いことを示しました。. 2年間の血糖コントロールの後(HbAとして定義)。1c <8.0%)は、グリクラジドの患者の50%と比較して、プリオテナゾンで治療された患者の69%で維持されました。. メトホルミンに追加したときにプリオテナゾンとグリクラジドを比較した2年間の併用療法研究では、血糖コントロールがHbAのベースラインからの平均変化として測定されました。1c、1年後の治療グループ間で類似。. HbAの悪化率。1c 2年目は、グリクラジドよりもプリオテナゾンの方が低かった。.
プラセボ対照試験では、3か月のインスリン最適化期間にもかかわらず、グリセミックコントロールが不十分な患者が12か月間、プリオテナゾンまたはプラセボに無作為化されました。. プリオテナゾンを投与された患者は、インスリン単独を投与された患者と比較して、HbA1cの平均0.45%の減少と、プリオテナゾンで治療されたグループのインスリン投与量の減少がありました。.
HOMA分析は、プリオテナゾンがベータ版を改善し、インスリン感受性を高めることを示しています。. 2年間の臨床試験では、この効果が維持されていることが示されています。.
1年間の臨床試験では、プリオテナゾンは一貫して、ベースラインと比較してアルブミン/クレアチニン比の統計的に有意な減少を示しました。.
プリオテナゾンの効果(45 mg単剤療法vs. プラセボ)は、2型糖尿病患者を対象とした18週間の小規模な研究で検査されました。. プリオテナゾンは大幅な体重増加と関連していた。. 腹腔外の脂肪量が増加する一方で、内臓脂肪は大幅に減少しました。. プリオテナゾンの体脂肪分布の同様の変化は、インスリン感受性の改善を伴っています。. ほとんどの臨床試験では、血漿トリグリセリドと遊離脂肪酸の減少、およびLDLコレステロールレベルの低いが臨床的に有意ではない増加を伴うHDLコレステロールレベルの増加がプラセボと比較して観察されました。.
2年まで続く臨床試験では、プリオテナゾンは血漿中の総トリグリセリドと遊離脂肪酸を減らし、プラセボ、メトホルミン、グリクラジドと比較してHDLコレステロール値を高めました。. プリオテナゾンはプラセボと比較してLDLコレステロールの統計的に有意な増加を引き起こさなかったが、メトホルミンとグリクラジドによる減少が観察された。. 20週間の研究で、空腹時トリグリセリドを減らすために、プリオテナゾンは吸収されたトリグリセリドと肝合成されたトリグリセリドの両方に反応することにより、食後の高トリグリセリド血症を減らしました。. これらの影響は、グリセミアに対するプリオテナゾンの影響とは無関係であり、グリベンクラミドとは統計的に有意に異なっていました。.
心血管転帰研究であるPROactiveでは、2型糖尿病および既存の重度のマクロ血管障害のある5238人の患者が、既存の抗糖尿病および心血管療法に加えて、最大3.5年間、プリオテナゾンまたはプラセボに無作為化されました。. 研究対象者の平均年齢は62歳でした。糖尿病詐欺の平均期間9.5年。. 患者の約3分の1は、メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素と組み合わせてインスリンを投与されました。. 考慮すべきことは、患者は次の状態の1つ以上を持っている必要があります:心筋 ⁇ 塞、脳卒中、経皮的心臓介入または冠動脈のバイパス移植、急性冠症候群、冠動脈疾患または末 ⁇ 動脈閉塞性疾患。. 患者のほぼ半数が以前に心筋 ⁇ 塞を起こし、約20%が脳卒中を起こしました。. 研究対象集団の約半数は、心血管病歴を入力するための基準の少なくとも2つを持っていました。. ほとんどすべての被験者(95%)は心血管系薬(ベータ遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII ⁇ 抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチン、フィブラート)を受けました。.
死亡、非致死性心筋 ⁇ 塞、脳卒中、急性冠症候群、重度の脚切断、冠血行再建術および脚血行再建術の組み合わせであった主要評価項目に関連して研究は失敗しましたが、結果は長期がないことを示唆していますプリオテナゾンの使用に関する心血管の懸念。. しかし、浮腫、体重増加、心不全の頻度が増加しました。. 心不全による死亡率の増加は観察されなかった。.
小児集団。
欧州医薬品庁は、2型糖尿病の小児集団のすべてのサブグループで、プリオテナゾンを使用した研究結果を提示する義務を放棄しました。.
吸収。
経口投与後、ピオグリタゾンは急速に吸収され、変化のないピオグリタゾンのピーク血漿濃度は通常、投与後2時間で到達します。. 血漿濃度の比例的な増加が2-60 mgの用量で観察された。. 4〜7日の投与後に定常状態に達します。. 反復投与は、化合物または代謝産物の蓄積にはつながりません。. 吸収は食物摂取の影響を受けません。. 絶対バイオアベイラビリティは80%を超えています。.
分布。
ヒトの分布の推定量は0.25 l / kgです。.
ピオグリタゾンとすべての活性代謝物は、主に血漿タンパク質に結合しています(> 99%)。.
生体内変化。
ピオグリタゾンは、脂肪族メチレン基のヒドロキシル化により、広範な肝代謝を受けます。. これは主にチトクロームP450 2C8を介して行われますが、他のアイソフォームはそれほど関与できません。. 特定された6つの代謝産物のうち3つが活性です(M-II、M-III、M-IV)。. 活性、濃度、タンパク質結合を考慮に入れると、ピオグリタゾンと代謝物M-IIIが同等に効果を発揮します。. これに基づいて、有効性に対するm-IVの寄与はピオグリタゾンの約3倍ですが、M-IIの相対的な有効性は最小限です。.
in vitro。 研究では、ピオグリタゾンがチトクロームP450のサブタイプを阻害するという証拠は示されていません。. ヒトでは、主な誘導可能なP450アイソザイム1A、2C8 / 9、3A4の誘導はありません。.
相互作用研究は、ピオグリタゾンがジゴキシン、ワルファリン、フェンプロクモンおよびメトホルミンの薬物動態または薬力学に影響を与えないことを示しています。. ピオグリタゾンとゲムフィブロジル(チトクロームP450 2C8の阻害剤)またはリファンピシン(チトクロームP450 2C8の誘導剤)の同時投与は、ピオグリタゾンの血漿濃度を増加または減少させると報告されています。.
除去。
ヒトに放射性標識ピオグリタゾンを経口投与した後、回復は主に便(55%)と尿中の少量(45%)でした。. 動物では、尿または ⁇ 便のいずれかで検出できる変化のないピオグリタゾンの量はごくわずかです。. ヒトにおける変化のないピオグリタゾンの平均血漿排出半減期は、その活性総代謝物に対して5〜6時間16〜23時間です。.
古い。
定常状態の薬物動態は、65歳以上の患者と若い被験者で類似しています。.
腎障害のある患者。
腎障害のある患者では、ピオグリタゾンとその代謝産物の血漿濃度は、腎機能が正常な患者よりも低くなりますが、物質の経口クリアランスは同様です。. したがって、遊離(結合されていない)ピオグリタゾン濃度は変化しません。.
肝機能障害のある患者。
ピオグリタゾンの総血漿濃度は変化していませんが、分布量は増加しています。. したがって、ピオグリタゾンのより高い非結合画分と相まって、固有のクリアランスが減少します。.
吸収。
経口投与後、プリオテナゾンは急速に吸収され、変化のないプリオテナゾンのピーク血漿濃度は通常、投与後2時間に達します。. 血漿濃度の比例的な増加が2-60 mgの用量で観察された。. 4〜7日の投与後に定常状態に達します。. 反復投与は、化合物または代謝産物の蓄積にはつながりません。. 吸収は食物摂取の影響を受けません。. 絶対バイオアベイラビリティは80%を超えています。.
分布。
ヒトの分布の推定量は0.25 l / kgです。.
プリオテナゾンとすべての活性代謝物は、主に血漿タンパク質に結合しています(> 99%)。.
生体内変化。
プリオテナゾンは、脂肪族メチレン基のヒドロキシル化により、広範な肝代謝を受けます。. これは主にチトクロームP450 2C8を介して行われますが、他のアイソフォームはそれほど関与できません。. 特定された6つの代謝産物のうち3つが活性です(M-II、M-III、M-IV)。. 活性、濃度、タンパク質結合を考慮に入れると、プリオテナゾンと代謝物M-IIIが同等に効果を発揮します。. これに基づいて、有効性に対するM-IVの寄与は、プリオテナゾンの約3倍ですが、M-IIの相対的な有効性は最小限です。.
in vitro。 研究は、プリオテナゾンがチトクロームP450のサブタイプを阻害するという証拠を示していません。. ヒトでは、主な誘導可能なP450アイソザイム1A、2C8 / 9、3A4の誘導はありません。.
相互作用研究は、プリオテナゾンがジゴキシン、ワルファリン、フェンプロクモンおよびメトホルミンの薬物動態または薬力学に関連する影響を及ぼさないことを示しています。. プリオテナゾンとゲムフィブロジル(チトクロームP450 2C8の阻害剤)またはリファンピシン(チトクロームP450 2C8の誘導剤)の併用投与は、プリオテナゾンの血漿濃度を増加または減少させると報告されています。.
除去。
放射性標識プリオテナゾンをヒトに経口投与した後、回復は主に ⁇ 便(55%)で、尿中の少量(45%)でした。. 動物では、尿または ⁇ 便のいずれかで検出できる変化のないプリオテナゾンの量はごくわずかです。. ヒトにおける変化のないプリオテナゾンの平均血漿排出半減期は5〜6時間であり、その活性総代謝物については16〜23時間です。.
古い。
定常状態の薬物動態は、65歳以上の患者と若い被験者で類似しています。.
腎障害のある患者。
プリオテナゾンとその代謝産物の血漿濃度は、腎機能障害のある患者では腎機能が正常な患者よりも低くなりますが、物質の経口クリアランスは同様です。. したがって、遊離(非結合)プリオテナゾン濃度は変化しません。.
肝機能障害のある患者。
プリオテナゾンの総血漿濃度は変化していませんが、分布量は増加しています。. したがって、固有のクリアランスが減少し、プリオテナゾンの非結合比が高くなります。.
毒物学的研究では、マウス、ラット、イヌ、サルを繰り返し投与した後の、血液希釈、貧血、可逆性偏心性心肥大による血漿量の拡大が一貫して明らかでした。. さらに、脂肪の沈着と浸潤の増加が観察されました。. これらの結果は、血漿濃度で種全体で観察されました-臨床暴露の4倍。. 胎児の成長の制限は、ピオグリタゾンを使用した動物実験で示されました。. これは、妊娠中の母体高インスリン血症の減少とインスリン抵抗性の増加におけるピオグリタゾンの影響によるものであり、胎児の成長のための代謝基質の利用可能性を低下させました。.
ピオグリタゾンは、包括的なコレクションにおいて遺伝毒性の可能性がありませんでした。 in vivo。 と。 in vitro。 遺伝毒性アッセイ。. ⁇ 上皮の過形成(雄および雌)および腫瘍(雄)の発生率の増加は、ピオグリタゾンで最長2年間治療されたラットで見つかりました。.
その後の刺激と過形成を伴う尿中の石の形成と存在は、雄ラットで観察された腫瘍反応の機械的基礎として仮定されました。. 雄ラットを用いた24か月の機械的研究では、ピオグリタゾンの投与により ⁇ の過形成変化の発生率が増加したことが示されました。. 食物の酸性化は大幅に減少しましたが、腫瘍の頻度を排除しませんでした。. 微結晶の存在は過形成反応を悪化させたが、過形成変化の主な原因であるとは考えられていなかった。. オスのラットにおける腫瘍所見とヒトの関連性は否定できない。.
両性のマウスでは腫瘍原性反応はなかった。. ⁇ の過形成は、ピオグリタゾンで最大12か月間治療された犬またはサルでは観察されていません。.
家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)の動物モデルでは、他の2つのチアゾリジンジオンによる治療により、大腸の腫瘍の多様性が増加しました。. この発見の関連性は不明です。.
環境リスク評価(ERA):。
ピオグリタゾンの臨床使用による環境への影響は予想されていません。.
毒物学的研究では、マウス、ラット、イヌ、サルを繰り返し投与した後の、血液希釈、貧血、可逆性偏心性心肥大による血漿量の拡大が一貫して明らかでした。. さらに、脂肪の沈着と浸潤の増加が観察されました。. これらの結果は、血漿濃度で種全体で観察されています-臨床暴露の4倍。. 胎児の成長の制限は、プリオテナゾンを用いた動物実験で示されました。. これは、妊娠中の母体高インスリン血症の減少とインスリン抵抗性の増加におけるプリオテナゾンの効果によるものであり、胎児の成長のための代謝基質の利用可能性を低下させました。.
プリオテナゾンは、包括的なバッテリーで遺伝毒性の可能性がありませんでした。 in vivo。 と。 in vitro。 遺伝毒性アッセイ。. 尿 ⁇ 上皮の過形成(雄および雌)および腫瘍(雄)の発生率の増加は、最大2年間、プリオテナゾンで治療されたラットで見つかりました。.
その後の刺激と過形成を伴う尿中の石の形成と存在は、雄ラットで観察された腫瘍反応の機械的基礎として仮定されました。. 雄ラットを用いた24か月の機械的研究では、プリオテナゾンの投与により ⁇ の過形成変化の発生率が増加したことが示されました。. 食物の酸性化は大幅に減少しましたが、腫瘍の頻度を排除しませんでした。. 微結晶の存在は過形成反応を悪化させたが、過形成変化の主な原因であるとは考えられていなかった。. オスのラットにおける腫瘍所見とヒトの関連性は否定できない。.
両性のマウスでは腫瘍原性反応はなかった。. ⁇ の過形成は、最大12か月間、プリオテナゾンで治療された犬またはサルでは観察されていません。.
家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)の動物モデルでは、他の2つのチアゾリジンジオンによる治療により、大腸の腫瘍の多様性が増加しました。. この発見の関連性は不明です。.
環境リスク評価:プリオテナゾンの臨床使用による環境への影響は予想されません。.