PMS-Fentanyl

呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

画期的な痛み以外の急性 ⁇ 痛の治療。.

短期使用中に用量 ⁇ 増の機会がなく、深刻なまたは生命にかかわる低換気が発生する可能性があるため、急性または術後の痛み。.

重度の呼吸抑制。.

重度の呼吸抑制または ⁇ 胞性線維症。.

-。

-呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

-画期的な痛み以外の急性痛の治療。.

-モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)の同時使用、またはMAO阻害剤の使用中止後2週間以内。.

-重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

画期的な痛み以外の急性 ⁇ 痛の治療。

呼吸抑制のリスクが高いため、維持オピオイド療法を受けていない患者。.

重度の呼吸抑制または重度の閉塞性肺疾患。.

画期的な痛み以外の急性 ⁇ 痛の治療。.

Patients and their carers must be instructed that PMS-Fentanyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child, and therefore to keep all tablets out of the reach and sight of children.

Due to the potentially serious undesirable effects that can occur when taking an opioid therapy such as PMS-Fentanyl, patients and their carers should be made fully aware of the importance of taking PMS-Fentanyl correctly and what action to take should symptoms of overdose occur.

Before PMS-Fentanyl therapy is initiated, it is important that the patient's long-acting opioid treatment used to control their persistent pain has been stabilised.

Upon repeated administration of opioids such as fentanyl, tolerance and physical and/or psychological dependence may develop. Iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare.

In common with all opioids, there is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of PMS-Fentanyl. Particular caution should be exercised during dose titration with PMS-Fentanyl in patients with chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression (e.g. myasthenia gravis) because of the risk of further respiratory depression, which could lead to respiratory failure.

PMS-Fentanyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of hyperkapnia, such as those showing evidence of raised intracranial pressure, reduced consciousness, coma or brain tumours. In patients with head injuries, the clinical course may be masked by the use of opioids. In such a case, opioids should be used only if absolutely necessary.

Cardiac disease

Fentanyl may produce bradycardia. Fentanyl should be used with caution in patients with previous or pre-existing bradyarrythmias.

Data from intravenous studies with fentanyl suggest that older patients may have reduced clearance, a prolonged half-life and they may be more sensitive to the active substance than younger patients. Older, cachectic, or debilitated patients should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary.

PMS-Fentanyl should be administered with caution to patients with liver or kidney dysfunction, especially during the titration phase. The use of PMS-Fentanyl in patients with hepatic or renal impairment may increase the bioavailability of fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to accumulation and increased and prolonged opioid effects.

Care should be taken in treating patients with hypovolaemia and hypotension.

PMS-Fentanyl has not been studied in patients with mouth wounds or mucositis. There may be a risk of increased systemic drug exposure in such patients and therefore extra caution is recommended during dose titration.

There should be no noticeable effects on cessation of treatment with PMS-Fentanyl, but possible symptoms of withdrawal are anxiety, tremor, sweating, paleness, nausea and vomiting.

Serotonin Syndrome

- Caution is advised when PMS-Fentanyl is coadministered with drugs that affect the serotoninergic neurotransmitter systems.

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome may occur with the concomitant use of serotonergic drugs such as Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRIs), and with drugs which impair metabolism of serotonin (including Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs]). This may occur within the recommended dose.

Serotonin syndrome may include mental-status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular abnormalities (e.g., hyperreflexia, incoordination, rigidity), and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhoea).

If serotonin syndrome is suspected, treatment with PMS-Fentanyl should be discontinued.

Warnings:

Tolerance and dependence may occur. Following intravenous administration of PMS-Fentanyl, a transient fall in blood pressure may occur, especially in hypovolaemic patients. Appropriate measures to maintain a stable arterial pressure should be taken.

Respiratory Depression

As with all potent opioids, profound analgesia is accompanied by marked respiratory depression, which may persist into or recur in the early postoperative period. Care should be taken after large doses or infusions of PMS-Fentanyl to ensure that adequate spontaneous breathing has been established and maintained before discharging the patient from the recovery area.

Significant respiratory depression will occur following the administration of PMS-Fentanyl in doses in excess of 200 mcg. This, and the other pharmacological effects of PMS-Fentanyl, can be reversed by specific narcotic antagonists (e.g. naloxone). Additional doses of the latter may be necessary because the respiratory depression may last longer than the duration of action of the opioid antagonist.

Resuscitation equipment and opioid antagonists should be readily available. Hyperventilation during anaesthesia may alter the patients response to CO₂, thus affecting respiration postoperatively.

Administration in labour may cause respiratory depression in the new-born infant.

Cardiac disease

Bradycardia and possibly asystole can occur if the patient has received an insufficient amount of anticholinergic, or when PMS-Fentanyl is combined with non-vagolytic muscle relaxant. Bradycardia can be antagonised by atropine.

Muscle rigidity

Muscular rigidity (morphine-like effect) may occur.

Rigidity, which may also involve the thoracic muscles, can be avoided by the following measures:

- slow I.V. injection (usually sufficient for lower doses)

- premedication with benzodiazepines

- use of muscle relaxants.

Non-epileptic (myo)clonic movement can occur

Special dosing conditions

The use of rapid bolus injections of opioids should be avoided in patients with compromised intracerebral compliance; in such patients the transient decrease in the mean arterial pressure has occasionally been accompanied by a transient reduction of the cerebral perfusion pressure.

It is wise to reduce dosage in the elderly and debilitated patients.

In uncontrolled hypothyroidism, pulmonary disease, decreased respiratory reserve, alcoholism and liver or renal impairment the dosage should be titrated with care and prolonged post-operative monitoring may be required.

Patients on chronic opioid therapy or with a history of opioid abuse may require higher doses.

Myasthenia gravis

In patients with myasthenia gravis, careful consideration should be applied in the use of certain anticholinergic agents and neuromuscular-blocking pharmaceutical agents prior to, and during, the administration of a general anaesthetic regimen which includes administering intravenous PMS-Fentanyl.

Precautions:

PMS-Fentanyl should be given only in an environment where the airway can be controlled and by personnel who can control the airway.

Interaction with neuroleptics:

If PMS-Fentanyl is administered with a neuroleptic, the user should be familiar with the special properties of each drug, particularly the difference in duration of action. When such a combination is used, there is a higher incidence of hypotension. Neuroleptics can induce extrapyramidal symptoms that can be controlled with anti-Parkinson agents.

Bile duct:

As with other opioids, due to the anticholinergic effects, administration of PMS-Fentanyl may lead to increases of bile duct pressure and, in isolated cases, spasms of the Sphincter of Oddi might be observed.

Serotonin Syndrome:

Caution is advised when PMS-Fentanyl is co-administered with drugs that affect the serotonergic neurotransmitter systems.

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome may occur with the concomitant use of serotonergic drugs such as Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRIs), and with drugs which impair metabolism of serotonin (including Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs]). This may occur within the recommended dose.

Serotonin syndrome may include mental-status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular abnormalities (e.g., hyperoreflexia, incoordination, rigidity), and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhoea).

If serotonin syndrome is suspected, rapid discontinuation of PMS-Fentanyl should be considered.

Paediatric population

Techniques that involve analgesia in a spontaneous breathing child should only be used as part of an anaesthetic technique, or given as part of a sedation/analgesia technique with experienced personnel in an environment that can manage sudden chest wall rigidity requiring intubation, or apnoea requiring airway support.

PMS-Fentanyl Injection contains 3.5 mg sodium per ml of solution, equivalent to 0.18% of the WHO recommended maximum daily intake of 2 g sodium for an adult. To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.

Patients who have experienced serious adverse events should be monitored for at least 24 hours after removal of PMS-Fentanyl DTrans, or more, as clinical symptoms dictate, because serum fentanyl concentrations decline gradually and are reduced by about 50% 20 to 27 hours later.

Patients and their carers must be instructed that PMS-Fentanyl DTrans contains an active substance in an amount that can be fatal, especially to a child. Therefore, they must keep all patches out of the sight and reach of children, both before and after use.

Opioid-naïve and not opioid-tolerant states

Use of PMS-Fentanyl DTrans in the opioid-naïve patient has been associated with very rare cases of significant respiratory depression and/or fatality when used as initial opioid therapy, especially in patients with non-cancer pain. The potential for serious or life-threatening hypoventilation exists even if the lowest dose of PMS-Fentanyl DTrans is used in initiating therapy in opioid-naïve patients, especially in elderly or patients with hepatic or renal impairment. The tendency of tolerance development varies widely among individuals. It is recommended that PMS-Fentanyl DTrans is used in patients who have demonstrated opioid tolerance.

Respiratory depression

Some patients may experience significant respiratory depression with PMS-Fentanyl DTrans; patients must be observed for these effects. Respiratory depression may persist beyond the removal of the PMS-Fentanyl DTrans patch. The incidence of respiratory depression increases as the PMS-Fentanyl DTrans dose is increased. Central nervous system depressants may increase the respiratory depression.

Chronic pulmonary disease

PMS-Fentanyl DTrans may have more severe adverse effects in patients with chronic obstructive or other pulmonary disease. In such patients, opioids may decrease respiratory drive and increase airway resistance.

Drug dependence and potential for abuse

Tolerance, physical dependence, and psychological dependence may develop upon repeated administration of opioids.

Fentanyl can be abused in a manner similar to other opioid agonists. Abuse or intentional misuse of PMS-Fentanyl DTrans may result in overdose and/or death. Patients with a prior history of drug dependence/alcohol abuse are more at risk to develop dependence and abuse in opioid treatment. Patients at increased risk of opioid abuse may still be appropriately treated with modified-release opioid formulations; however, these patients will require monitoring for signs of misuse, abuse, or addiction.

Central Nervous System conditions including increased intracranial pressure

PMS-Fentanyl DTrans should be used with caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO₂ retention such as those with evidence of increased intracranial pressure, impaired consciousness, or coma. PMS-Fentanyl DTrans should be used with caution in patients with brain tumours.

Cardiac disease

Fentanyl may produce bradycardia and should therefore be administered with caution to patients with bradyarrhythmias.

Hypotension

Opioids may cause hypotension, especially in patients with acute hypovolaemia. Underlying, symptomatic hypotension and/or hypovolaemia should be corrected before treatment with fentanyl transdermal patches is initiated.

Hepatic impairment

Because fentanyl is metabolised to inactive metabolites in the liver, hepatic impairment might delay its elimination. If patients with hepatic impairment receive PMS-Fentanyl DTrans, they should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose of PMS-Fentanyl DTrans reduced if necessary .

Renal impairment

Even though impairment of renal function is not expected to affect fentanyl elimination to a clinically relevant extent, caution is advised because fentanyl pharmacokinetics has not been evaluated in this patient population. If patients with renal impairment receive PMS-Fentanyl DTrans, they should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary. Additional restrictions apply to opioid-naïve patients with renal impairment.

Fever/external heat application

Fentanyl concentrations may increase if the skin temperature increases. Therefore, patients with fever should be monitored for opioid undesirable effects and the PMS-Fentanyl DTrans dose should be adjusted if necessary. There is a potential for temperature-dependent increases in fentanyl released from the system resulting in possible overdose and death.

All patients should be advised to avoid exposing the PMS-Fentanyl DTrans application site to direct external heat sources such as heating pads, electric blankets, heated water beds, heat or tanning lamps, sunbathing, hot water bottles, prolonged hot baths, saunas and hot whirlpool spa baths.

Serotonin syndrome

Caution is advised when PMS-Fentanyl DTrans is co-administered with medicinal products that affect the serotonergic neurotransmitter systems.

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome may occur with the concomitant use of serotonergic active substances such as Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRIs), and with active substances which impair metabolism of serotonin (including Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs]). This may occur within the recommended dose.

Serotonin syndrome may include mental-status changes (eg, agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (eg, tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular abnormalities (eg, hyperreflexia, incoordination, rigidity), and/or gastrointestinal symptoms (eg, nausea, vomiting, diarrhoea).

If serotonin syndrome is suspected, treatment with PMS-Fentanyl DTrans should be discontinued.

Interactions with other medicinal products

CYP3A4 inhibitors

The concomitant use of PMS-Fentanyl DTrans with cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors may result in an increase in fentanyl plasma concentrations, which could increase or prolong both the therapeutic and adverse effects, and may cause serious respiratory depression. Therefore, the concomitant use of PMS-Fentanyl DTrans and CYP3A4 inhibitors is not recommended unless the benefits outweigh the increased risk of adverse effects. Generally, a patient should wait for 2 days after stopping treatment with a CYP3A4 inhibitor before applying the first PMS-Fentanyl DTrans patch. However, the duration of inhibition varies and for some CYP3A4 inhibitors with a long elimination half-life, such as amiodarone, or for time-dependent inhibitors such as erythromycin, idelalisib, nicardipine and ritonavir, this period may need to be longer. Therefore, the product information of the CYP3A4 inhibitor must be consulted for the active substance's half-life and duration of the inhibitory effect before applying the first PMS-Fentanyl DTrans patch. A patient who is treated with PMS-Fentanyl DTrans should wait at least 1 week after removal of the last patch before initiating treatment with a CYP3A4 inhibitor. If concomitant use of PMS-Fentanyl DTrans with a CYP3A4 inhibitor cannot be avoided, close monitoring for signs or symptoms of increased or prolonged therapeutic effects and adverse effects of fentanyl (in particular respiratory depression) is warranted, and the PMS-Fentanyl DTrans dosage must be reduced or interrupted as deemed necessary.

Accidental exposure by patch transfer

Accidental transfer of a fentanyl patch to the skin of a non-patch wearer (particularly a child), while sharing a bed or being in close physical contact with a patch wearer, may result in an opioid overdose for the non-patch wearer. Patients should be advised that if accidental patch transfer occurs, the transferred patch must be removed immediately from the skin of the non-patch wearer.

Use in elderly patients

Data from intravenous studies with fentanyl suggest that elderly patients may have reduced clearance, a prolonged half-life, and they may be more sensitive to the active substance than younger patients. If elderly patients receive PMS-Fentanyl DTrans, they should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary.

Gastrointestinal tract

Opioids increase the tone and decrease the propulsive contractions of the smooth muscle of the gastrointestinal tract. The resultant prolongation in gastrointestinal transit time may be responsible for the constipating effect of fentanyl. Patients should be advised on measures to prevent constipation and prophylactic laxative use should be considered. Extra caution should be used in patients with chronic constipation. If paralytic ileus is present or suspected, treatment with PMS-Fentanyl DTrans should be stopped.

Patients with myasthenia gravis

Non-epileptic (myo)clonic reactions can occur. Caution should be exercised when treating patients with myasthenia gravis.

Concomitant use of mixed opioid agonists/antagonists

Paediatric population

PMS-Fentanyl DTrans should not be administered to opioid-naïve paediatric patients . The potential for serious or life-threatening hypoventilation exists regardless of the dose of PMS-Fentanyl DTrans transdermal system administered.

PMS-Fentanyl DTrans has not been studied in children under 2 years of age. PMS-Fentanyl DTrans should be administered only to opioid-tolerant children age 2 years or older.

To guard against accidental ingestion by children, use caution when choosing the application site for PMS-Fentanyl DTrans and monitor adhesion of the patch closely.

Before any surgery, the healthcare professional should ensure that the patient has been properly informed on how to use PMS-Fentanyl post-operatively.

A potentially dangerous amount of fentanyl remains in the PMS-Fentanyl system after use.

PMS-Fentanyl should be removed before a magnetic resonance imaging (MRI) procedure, cardioversion, defibrillation, X-ray, CT scan or diathermy is undertaken.

Excessive sweating may reduce delivery of fentanyl.

Respiratory depression

PMS-Fentanyl should only be activated by the patient, to avoid potential overdosing.

Significant respiratory depression may occur with PMS-Fentanyl; patients must be observed for these effects.

The use of concomitant CNS-active medicinal products may increase the risk of respiratory depression.

Chronic pulmonary disease

In patients with chronic obstructive pulmonary disease or patients with conditions pre-disposing them to hypoventilation, more severe adverse reactions may be experienced. In such patients, opioids may decrease respiratory drive and increase airway resistance.

Fentanyl should not be used in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO2 retention, such as those with evidence of increased intracranial pressure, impaired consciousness, or coma. Opioids may obscure the clinical course of patients with head injury. Fentanyl should be used with caution in patients with brain tumours or other significant space occupying lesions of the brain.

Cardiac disease

Fentanyl may produce bradycardia or hypotension and should, therefore, be administered with caution to patients with bradyarrhythmias or any significant cardiovascular disease.

Paralytic ileus

PMS-Fentanyl should be used with caution in patients with paralytic ileus.

Abuse potential and dependence

Fentanyl has a well-known abuse potential. Patients with a prior history of drug dependence/alcohol abuse are more at risk to develop dependence and abuse in opioid treatment. Physicians should evaluate patients for a history of drug abuse and follow such patients closely.

Tolerance, physical dependence, and psychological dependence may develop upon repeated administration of opioids. Iatrogenic addiction following opioid administration is rare. Fentanyl can be abused in a manner similar to other opioid agonists. Abuse or intentional misuse of PMS-Fentanyl may result in overdose and/or death.

Hepatic disease

Fentanyl is metabolised into inactive metabolites in the liver. Hepatic disease may delay elimination. Patients with hepatic impairment should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity.

Renal disease

Less than 10% of administered fentanyl is excreted unchanged by the kidney. Unlike morphine, no active fentanyl metabolites are eliminated by the kidney. Data obtained with intravenous fentanyl in patients with renal failure suggest that the volume of distribution of fentanyl may be changed by dialysis. This may affect serum concentrations. If patients with renal impairment receive PMS-Fentanyl, they should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity.

Elderly patients

Elderly patients should be observed carefully for adverse effects of fentanyl during PMS-Fentanyl administration.

Obese patients

The overall adverse reaction profile for morbidly obese patients (BMI > 40) does not suggest a meaningful difference in safety compared to patients with BMI ≤ 40. However, caution is advised when prescribing PMS-Fentanyl in morbidly obese patients because they may be at increased risk of other comorbid respiratory conditions (i.e., sleep apnoea) potentially pre-disposing them to hypoventilation or more severe adverse reactions.

Hearing impairment

PMS-Fentanyl should be used with caution in patients with hearing impairment who might not be able to hear the audible signals from the system.

Thoracic/chest and upper abdominal surgeries

Only limited data are available in patients with thoracic/chest and upper abdominal surgeries. PMS-Fentanyl should, therefore, be used with caution in these patients.

Physical status

The safety of PMS-Fentanyl has not been established in patients with American Society of Anesthesiologists (ASA) physical status classification IV (i.e. patients with a severe systemic disease that is a constant threat to life).

Patients with genetic polymorphisms affecting CYP3A4 and CYP3A5

Published literature indicates potential for increased fentanyl exposure in patients with genetic polymorphisms affecting CYP3A4 and CYP3A5, with a small variability in concentrations with transdermal administration; therefore, PMS-Fentanyl should be used with caution in these patients

Accidental use in children

Patients and their carers must be instructed that PMS-Fentanyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child. Death has been reported in children who have accidentally ingested PMS-Fentanyl.

Patients and their carers must be instructed to keep all units out of the sight and reach of children and to discard open and unopened units appropriately. An evaluation of each out-patient concerning possible accidental child exposures should be undertaken.

Maintenance opioid therapy

The product must not be given to patients without maintenance opioid therapy as there is an increased risk of respiratory depression and death. It is important that the maintenance opioid therapy used to treat the patient's persistent pain has been stabilised before PMS-Fentanyl therapy begins and that the patient continues to be treated with the maintenance opioid therapy whilst using PMS-Fentanyl.

Tolerance, dependence and abuse

Like for all opioids, tolerance, physical and/or psychological dependence and abuse of fentanyl may occur. However, iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare. The risk is considered low in cancer patients with breakthrough pain, but may be higher in those patients with a history of substance abuse and alcohol dependence.

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction.

Adrenal insufficiency

Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use including fentanyl lozenges, more often following greater than one month of use. Wean the patient off of the opioid to allow adrenal function to recover and continue corticosteroid treatment until adrenal function recovers.

Respiratory depression

As with all opioids, there is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of PMS-Fentanyl, patients should be monitored accordingly.

Particular caution should be used when titrating PMS-Fentanyl in patients with non-severe chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression, as even normally therapeutic doses of PMS-Fentanyl may further decrease respiratory drive to the point of respiratory failure.

Alcohol

The concomitant use of alcohol with fentanyl can produce increased depressant effects which may result in a fatal outcome.

Intracranial effects of CO₂ retention, impaired consciousness, head injury

PMS-Fentanyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO₂ retention, such as those with evidence of increased intracranial pressure, or impaired consciousness. Opioids may obscure the clinical course of a patient with a head injury and should be used only if clinically warranted.

Bradyarrhythmias

Fentanyl may produce bradycardia. Fentanyl should be used with caution in patients with previous or pre-existing bradyarrhythmias.

Hepatic or renal impairment

In addition, PMS-Fentanyl should be administered with caution to patients with liver or kidney dysfunction. The influence of liver and renal impairment on the pharmacokinetics of the medicinal product has not been evaluated, however, when administered intravenously the clearance of fentanyl has been shown to be altered in hepatic and renal disease due to alterations in metabolic clearance and plasma proteins. After administration of PMS-Fentanyl, impaired liver and renal function may both increase the bioavailability of swallowed fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to increased and prolonged opioid effects. Therefore, special care should be taken during the titration process in patients with moderate or severe hepatic or renal disease.

Hypovolaemia, hypotension

Careful consideration should be given to patients with hypovolaemia and hypotension.

Diabetic patients

Diabetic patients should be advised that the medicinal product contains dextrates (dextrates are composed of 93 % glucose monohydrate and 7 % maltodextrin. The total glucose load per dosage unit is approximately 1.89 grams per dose).

Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not use this medicinal product.

Dental decay

Normal oral hygiene is recommended to reduce any potential harm to the teeth. Because PMS-Fentanyl contains approximately 2 grams of sugar, frequent consumption increases the risk of dental decay. The occurrence of dry mouth associated with the use of opioid medicinal products may add to this risk.

Serotonin syndrome

Caution is advised when PMS-Fentanyl is co-administered with medicinal products that affect the serotoninergic neurotransmitter systems.

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome may occur with the concomitant use of serotonergic medicinal products such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), and with medicinal products which impair metabolism of serotonin (including monoamine oxidase inhibitors [MAO inhibitors]). This may occur within the recommended dose.

Serotonin syndrome may include mental-status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular abnormalities (e.g., hyperreflexia, incoordination, rigidity), and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhoea).

If serotonin syndrome is suspected, treatment with PMS-Fentanyl should be discontinued.

Anaphylaxis, hypersensitivity

Anaphylaxis and hypersensitivity have been reported in association with the use of oral transmucosal fentanyl products.

Paediatric population

PMS-Fentanyl is not recommended for use in children and adolescents below 16 years due to lack of data on safety and efficacy.

Patients and their carers must be instructed that PMS-Fentanyl contains an active substance in an amount that can be fatal, especially to a child. Therefore they must keep all tablets out of the sight and reach of children.

In order to minimise the risks of opioid-related undesirable effects and to identify the effective dose, it is imperative that patients be monitored closely by health professionals during the titration process.

It is important that the long acting opioid treatment used to treat the patient's persistent pain has been stabilised before PMS-Fentanyl therapy begins and that the patient continues to be treated with the long acting opioid treatment whilst taking PMS-Fentanyl.

Respiratory depression

As with all opioids, there is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of fentanyl. Improper patient selection (e.g., use in patients without maintenance opioid therapy) and/or improper dosing have resulted in fatal outcome with PMS-Fentanyl as well as with other fentanyl products.

Chronic obstructive pulmonary disease

Particular caution should be used when titrating PMS-Fentanyl in patients with non-severe chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression, as even normally therapeutic doses of PMS-Fentanyl may further decrease respiratory drive to the point of respiratory failure.

Increased intracranial pressure, impaired consciousness

PMS-Fentanyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO₂ retention, such as those with evidence of increased intracranial pressure or impaired consciousness. Opioids may obscure the clinical course of a patient with a head injury and should be used only if clinically warranted.

Cardiac disease

Fentanyl may produce bradycardia. Fentanyl should be used with caution in patients with previous or pre-existing bradyarrythmias.

Hepatic or renal impairment

In addition, PMS-Fentanyl should be administered with caution to patients with hepatic or renal impairment. The influence of hepatic and renal impairment on the pharmacokinetics of the medicinal product has not been evaluated, however, when administered intravenously the clearance of fentanyl has been shown to be altered in hepatic and renal impairment due to alterations in metabolic clearance and plasma proteins. After administration of PMS-Fentanyl, impaired hepatic and renal function may both increase the bioavailability of swallowed fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to increased and prolonged opioid effects. Therefore, special care should be taken during the titration process in patients with moderate or severe hepatic or renal impairment.

Careful consideration should be given to patients with hypovolaemia and hypotension.

Serotonin Syndrome

Caution is advised when PMS-Fentanyl is coadministered with drugs that affect the serotoninergic neurotransmitter systems.

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome may occur with the concomitant use of serotonergic drugs such as Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRIs), and with drugs which impair metabolism of serotonin (including Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs]). This may occur within the recommended dose.

Serotonin syndrome may include mental-status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular abnormalities (e.g., hyperreflexia, incoordination, rigidity), and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhoea).

If serotonin syndrome is suspected, treatment with PMS-Fentanyl should be discontinued.

Tolerance, dependence

Tolerance and physical and/or psychological dependence may develop upon repeated administration of opioids such as fentanyl. However, iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare.

Controlled sodium diet

PMS-Fentanyl 100 micrograms buccal tablets contain 10 mg sodium per tablet. PMS-Fentanyl 200, 400, 600 and 800 micrograms buccal tablets contain 20 mg sodium per tablet.

To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.

Anaphylaxis and hypersensitivity

Anaphylaxis and hypersensitivity have been reported in association with the use of oral transmucosal fentanyl products.

Patients and their carers must be instructed that PMS-Fentanyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child.

In order to minimise the risks of opioid-related adverse reactions and to identify the effective dose, it is imperative that patients be monitored closely by health professionals during the titration process.

It is important that the long acting opioid treatment used to treat the patient's persistent pain has been stabilised before PMS-Fentanyl therapy begins.

Respiratory depression

There is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of fentanyl. Patients with pain who receive chronic opioid therapy develop tolerance to respiratory depression and hence the risk of respiratory depression in these patients is reduced. The use of concomitant central nervous system depressants may increase the risk of respiratory depression.

Chronic pulmonary disease

In patients with chronic obstructive pulmonary diseases, fentanyl may cause more serious adverse reactions. In these patients, opioids may decrease respiratory drive and increase airway resistance.

Increased intracranial pressure

PMS-Fentanyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO₂ retention, such as those with evidence of increased intracranial pressure or impaired consciousness. Opioids may obscure the clinical course of patients with a head injury and should be used only if clinically warranted.

Cardiac disease

Fentanyl may produce bradycardia. PMS-Fentanyl should, therefore, be used with caution in patients with previous or pre-existing bradyarrhythmias.

Impaired hepatic or renal function

In addition, PMS-Fentanyl should be administered with caution to patients with hepatic or renal impairment. The influence of hepatic and renal impairment on the pharmacokinetics of the medicinal product has not been evaluated; however, when administered intravenously the clearance of fentanyl has been shown to be altered in hepatic and renal impairment due to alterations in metabolic clearance and plasma proteins. Therefore, special care should be taken during the titration process in patients with moderate or severe hepatic or renal impairment.

Careful consideration should be given to patients with hypovolaemia and hypotension.

Abuse potential and tolerance

Tolerance and physical and/or psychological dependence may develop upon repeated administration of opioids such as fentanyl. However, iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare.

Athletes should be informed that treatment with fentanyl could lead to positive doping tests.

Serotonin Syndrome

Caution is advised when PMS-Fentanyl is coadministered with medicinal products that affect the serotoninergic neurotransmitter systems.

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome may occur with the concomitant use of serotonergic medicinal products such as Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRIs), and with medicinal products which impair metabolism of serotonin (including Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs]). This may occur within the recommended dose.

Serotonin syndrome may include mental-status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular abnormalities (e.g., hyperreflexia, incoordination, rigidity), and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhoea).

If serotonin syndrome is suspected, treatment with PMS-Fentanyl should be discontinued.

Route of administration

PMS-Fentanyl is only intended for nasal use, and must not be administered by any other route. Due to physico-chemical properties of excipients included in the formulation, intravenous or intra-arterial injection must be avoided in particular.

Nasal conditions

If the patient experiences recurrent episodes of epistaxis or nasal discomfort while taking PMS-Fentanyl, an alternative method of administration for treatment of breakthrough pain should be considered.

PMS-Fentanyl excipients

PMS-Fentanyl contains propylparahydroxybenzoate (E216). Propylparahydroxybenzoate may cause allergic reactions (possibly delayed) and, exceptionally, bronchospasm (if the medicinal product is not correctly administered).

PMS-フェンタニルを使用して、機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。.

ただし、オピオイド鎮痛薬は、機械の運転や操作などの潜在的に危険なタスクを実行する精神的または身体的能力を損なうことが知られています。. PMS-フェンタニルを服用しているときに、めまいや眠気になったり、視力障害や二重視を経験したりした場合は、機械を運転したり操作したりしないように患者にアドバイスする必要があります。.

この薬は認知機能を損なう可能性があり、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの薬は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる薬のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は言われるべきです:。

-薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下にある間、運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、違反(「法定防衛」と呼ばれます)を犯すことはありません。

oこの薬は、医学的または歯科的な問題を治療するために処方されています。

o処方者からの指示と、薬に提供された情報に従って服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。

早期退院が想定されている場合、患者は投与後24時間機械を運転したり操作したりしないようにアドバイスする必要があります。.

この薬は認知機能を損なう可能性があり、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの薬は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる薬のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は言われるべきです:。

-薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下にある間、運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、違反(「法定防衛」と呼ばれます)を犯すことはありません。

oこの薬は、医学的または歯科的な問題を治療するために処方されています。

o処方者からの指示と、薬に提供された情報に従って服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。

PMS-フェンタニルDTransは、機械の運転や操作などの潜在的に危険なタスクの実行に必要な精神的および/または身体的能力を損なう可能性があります。.

この薬は認知機能を損なう可能性があり、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの薬は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる薬のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は言われるべきです:。

-薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下にある間、運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、違反(「法定防衛」と呼ばれます)を犯すことはありません。

oこの薬は、医学的または歯科的な問題を治療するために処方されています。

o処方者からの指示と、薬に提供された情報に従って服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。.

オピオイド鎮痛薬は、潜在的に危険なタスクの実行に必要な精神的および/または身体的能力を損ないます(例:.、車の運転または機械の操作)。. 傾眠、めまい、または視覚障害が発生した場合は、機械を運転または操作しないように患者にアドバイスする必要があります。.

機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。. ただし、オピオイド鎮痛薬は、潜在的に危険なタスク(例:.、車の運転または機械の操作)。. PMS-フェンタニルを使用しているときに傾眠、めまい、ぼやけ、または二重視を経験した場合は、機械を運転または操作しないように患者にアドバイスする必要があります。.

この薬は認知機能を損なう可能性があり、安全に運転する患者の能力に影響を与える可能性があります。. このクラスの薬は、1988年の道路交通法の5aに基づく規制に含まれる薬のリストに含まれています。. この薬を処方するとき、患者は言われるべきです:。

薬はあなたの運転能力に影響を与える可能性があります。

-薬があなたにどのように影響するかを知るまで運転しないでください。

-この薬の影響下にある間、運転することは犯罪です。

-ただし、次の場合は、違反(「法定防衛」と呼ばれます)を犯すことはありません。

oこの薬は、医学的または歯科的な問題を治療するために処方されています。

o処方者からの指示と、薬に提供された情報に従って服用しました。

o安全に運転する能力には影響しませんでした。.

機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。. ただし、オピオイド鎮痛薬は、潜在的に危険なタスク(例:.、車の運転または機械の操作)。. PMS-フェンタニルの服用中に傾眠、めまい、または視覚障害が発生した場合は、機械を運転または操作しないように、また、反応がわかるまで機械を運転または操作しないように患者にアドバイスする必要があります。.

オピオイド鎮痛薬は、機械の運転または操作に必要な精神的および/または身体的能力を損なう可能性があります。.

傾眠、めまい、視覚障害、または機械の運転や操作能力を損なう可能性のあるその他の副作用が発生した場合は、機械を運転または操作しないように患者にアドバイスする必要があります。.

オピオイドに典型的な望ましくない影響は、PMS-フェンタニルで予想されます。それらは継続して使用すると強度が低下する傾向があります。. オピオイドの使用に関連する最も深刻な潜在的な副作用は、呼吸抑制(呼吸停止につながる可能性があります)、低血圧およびショックです。.

PMS-フェンタニルの臨床試験は、画期的な癌性 ⁇ 痛のある患者の治療における安全性と有効性を評価するために設計されました。すべての患者は、持続的放出モルヒネ、持続的放出オキシコドン、経皮フェンタニルなどの併用オピオイドを、持続的な痛みのために服用していました。. したがって、PMS-フェンタニル単独の効果を明確に分離することはできません。.

PMS-フェンタニルで最も頻繁に観察される副作用には、吐き気、便秘、傾眠、頭痛などの典型的なオピオイド副作用が含まれます。.

PMS-フェンタニルおよび/または他のフェンタニル含有化合物との有害反応の集計された要約:

以下の副作用がPMS-フェンタニルで報告されています。 および/または他のフェンタニル含有化合物。 臨床試験中および市販後の経験から。. それらは、システムオルガンクラスと頻度によって以下にリストされています(非常に一般的> 1/10;一般的> 1/100から<1/10;珍しい> 1 / 1,000から<1/100;不明(利用可能なデータから推定できない) )。. 各周波数グループ内では、深刻度が低下する順に望ましくない影響が現れます。.

*吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が経粘膜フェンタニルで観察されています。

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。

PMS-フェンタニルIVの安全性は、PMS-フェンタニルIVを麻酔薬として評価する20の臨床試験に参加した376人の被験者で評価されました。. これらの被験者は、少なくとも1用量のPMS-フェンタニルIVを服用し、安全性データを提供しました。. これらの臨床試験からのプールされた安全性データに基づくと、最も一般的に報告された(> 5%の発生率)有害薬物反応(ADR)は(発生率%)でした:吐き気(26.1); ⁇ 吐(18.6);筋肉の硬直(10.4);低血圧(8.8);高血圧(8.8);徐脈(6.1).

上記のADRを含む表1は、臨床試験または市販後の経験からPMS-フェンタニルIVを使用して報告されたADRを示しています。.

表示される周波数カテゴリは、次の規則を使用します。非常に一般的(> 1/10)。一般的(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000から<1,1000);非常にまれ(<10,000);推定されない(.

表1:副作用。

PMS-フェンタニルで神経遮断薬を使用すると、悪寒や震え、落ち着きのなさ、術後の幻覚エピソード、 ⁇ 体外路症状などの副作用が観察される場合があります。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。

PMS-フェンタニルDTransの安全性は、11の臨床試験に参加した成人1565人と小児289人の被験者(二重盲検プラセボ対照1つ、非盲検7つ、アクティブ対照3つ、非盲検3つ)で評価されました。慢性悪性または非悪性の痛みの管理。. これらの被験者は、少なくとも1回のPMS-フェンタニルDTransを投与され、安全性データを提供しました。. これらの臨床試験からのプールされた安全性データに基づくと、最も一般的に報告された(つまり、10%を超える発生率)副作用は、吐き気(35.7%)、 ⁇ 吐(23.2%)、便秘(23.1%)、傾眠(15.0%)、めまいでした。 (13.1%)、頭痛(11.8%)。.

上記の副作用を含むこれらの臨床試験から、および市販後の経験からPMS-フェンタニルDTransを使用して報告された副作用を以下に示します。.

表示される周波数カテゴリは、次の規則を使用します。非常に一般的(> 1/10)。一般的(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000);非常にまれ(<1 000);推定できない. 副作用は、システムオルガンクラスによって提示され、各周波数カテゴリ内の深刻度が低下する順に示されています。.

^* 割り当てられた頻度(珍しい)は、非癌性 ⁇ 痛の成人および小児の臨床研究対象のみを含む発生率の分析に基づいています。.

小児集団。

PMS-フェンタニルDTransの安全性は、悪性または非悪性起源の慢性または継続的な痛みの管理に関する3つの臨床試験に参加した289人の小児被験者(18歳未満)で評価されました。. これらの被験者は、少なくとも1回のPMS-フェンタニルDTransを投与され、安全性データを提供しました。.

PMS-フェンタニルDTransで治療された子供および青年の安全性プロファイルは、成人で観察されたものと同様でした。. 深刻な病気に関連する痛みの緩和のためにオピオイドを使用することで予想される以上のリスクはありません。PMS-フェンタニルDTransに関連する小児特有のリスクは、2歳の子供にはないようです。歳。 指示どおりに使用されます。.

小児被験者を対象としたこれら3つの臨床試験のプールされた安全性データに基づいて、最も一般的に報告されています(つまり、. > 10%の発生率)副作用は、 ⁇ 吐(33.9%)、吐き気(23.5%)、頭痛(16.3%)、便秘(13.5%)、下 ⁇ (12.8%)、および ⁇ (12.8%)でした。.

PMS-フェンタニルDTransを繰り返し使用すると、耐性、身体的依存、心理的依存が生じる可能性があります。.

一部の患者では、以前のオピオイド鎮痛薬からPMS-フェンタニルDTransに変換した後、または治療が突然中止された場合、オピオイド離脱症状(吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、震えなど)が起こります。.

母親が妊娠中にPMS-フェンタニルDTransを慢性的に使用したときに新生児離脱症候群を経験している新生児の非常にまれな報告があります。.

フェンタニルが高セロトニン作動薬と同時に投与された場合、セロトニン症候群の症例が報告されています。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。.

安全プロファイルの概要。

最も一般的に報告された副作用は、吐き気、 ⁇ 吐、および紅斑やそう ⁇ などの適用部位の反応でした。. これらは主に軽度から中程度の重症度でした。. 報告された最も深刻な副作用は低血圧と無呼吸であり、すべての患者はこれらについて注意深く監視されるべきです。.

副作用の表のリスト。

以下の副作用は、臨床試験および市販後の経験中にPMS-フェンタニルで報告されています。. すべての副作用は、システムオルガンクラスと頻度でリストされています。一般的(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000)。.

小児集団。

小児科におけるPMS-フェンタニルに関するデータは、単一の臨床試験からの情報に限定されます。. この研究では、6〜16歳の28人の小児患者が、PMS-フェンタニルフェンタニル25マイクログラムによる不十分な鎮痛を経験した後、PMS-フェンタニルフェンタニル40マイクログラムで治療されました。. これらの患者の中で、悪心の発生率は成人患者と同様でした。しかし、 ⁇ 吐(32.1%)と発熱(60.7%)はそれぞれ、成人と比較して小児患者でより高い発生率で報告されました。. 要約すると、全体的な小児への曝露の限られたサイズは、18歳未満の患者におけるPMS-フェンタニルの安全で効果的な投与を導くのに不十分です。.

高齢者人口。

高齢患者(> 65歳)は、PMS-フェンタニル40マイクログラムへの総対照臨床試験曝露の28%(499/1763)を占め、約10%(174/1763)の曝露は75歳以上の患者にあります。. すべての対照研究において、高齢患者(亜集団> 75年を含む> 65年)および成人患者のPMS-フェンタニルフェンタニル40マイクログラムの安全性には、全体的な違いは観察されませんでした。. したがって、副作用プロファイルは、65歳未満の患者と比較して、安全性の有意差を示唆していません。.

肥満患者。

対照臨床試験集団では、BMIが40を超える患者の副作用プロファイル(86/1436または6%)は、BMIâ ⁇ ¤40の患者と比較して有意差を示しませんでした。. ただし、これらの患者には注意が必要です。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、リストされている国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 付録V。.

典型的なオピオイドの副作用は、PMS-フェンタニルで予想されます。. 患者が最も適切な用量に滴定されるため、製品の継続的な使用により、これらはしばしば強度を停止または低下します。. ただし、最も深刻な有害事象は呼吸抑制(無呼吸または呼吸停止につながる可能性がある)、循環抑制、低血圧およびショックであり、すべての患者はこれらについて注意深く監視する必要があります。.

歯肉の出血、刺激、痛み、 ⁇ 瘍などの塗布部位の反応が市販後の使用で報告されています。.

PMS-フェンタニルの臨床試験は、画期的な痛みの治療における安全性と有効性を評価するように設計されているため、すべての患者は、持続的放出型モルヒネや経皮フェンタニルなどの併用オピオイドも持続性の痛みのために服用していました。. したがって、PMS-フェンタニル単独の効果を明確に分離することはできません。.

以下の副作用は、臨床試験および市販後の経験中に、PMS-フェンタニルおよび/または他のフェンタニル含有化合物で報告されています。. 副作用は、システムの臓器クラスと頻度ごとにMedDRA優先用語として以下にリストされています(頻度は次のように定義されます:非常に一般的> 1/10、一般的> 1/100から<1/10、一般的> 1 / 1,000から<1/100 、不明(利用可能なデータから推定することはできません):。

*吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が経粘膜フェンタニルで観察されています。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。.

安全プロファイルの概要。

典型的なオピオイドの副作用は、PMS-フェンタニルで予想されます。. 多くの場合、患者は最も適切な用量に滴定されるため、医薬品を継続して使用すると、強度が停止または減少します。. ただし、最も深刻な副作用は呼吸抑制(無呼吸または呼吸停止につながる可能性がある)、循環抑制、低血圧およびショックであり、すべての患者はこれらについて注意深く監視する必要があります。.

PMS-フェンタニルの臨床試験は、BTPの治療における安全性と有効性を評価するように設計されており、すべての患者は、持続的放出モルヒネや経皮フェンタニルなどの併用オピオイドも、持続的な痛みのために服用していました。. したがって、PMS-フェンタニル単独の効果を明確に分離することはできません。.

副作用の表のリスト。

以下の副作用は、臨床試験および市販後の経験中に、PMS-フェンタニルおよび/または他のフェンタニル含有化合物で報告されています。. 副作用は、システムの臓器クラスと頻度ごとにMedDRA優先用語として以下にリストされています。 (周波数は次のように定義されます。非常に一般的な> 1/10。, 一般的な> 1/100から<1/10。, 珍しい> 1 / 1,000から<1/100。, 珍しい。 (> 1 / 10,000から<1 / 1,000。) 知られていない。 (利用可能なデータから推定することはできません。) 各周波数グループ内。, 望ましくない影響は、深刻度が低下する順に示されています。

選択した副作用の説明。

フェンタニルなどのオピオイドを繰り返し投与すると、耐性、身体的および/または心理的依存が生じる可能性があります。.

吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が経粘膜フェンタニルで観察されています。.

意識喪失と呼吸器停止は、過剰摂取の状況で観察されています。.

過敏反応は、発疹、紅斑、唇と顔の腫れ、じんま疹などの市販後の経験で報告されています。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。.

安全プロファイルの概要。

典型的なオピオイドの副作用は、PMS-フェンタニルで予想されます。. 多くの場合、患者は最も適切な用量に滴定されるため、医薬品を継続して使用すると、強度が停止または減少します。. ただし、最も深刻な副作用は呼吸抑制(無呼吸または呼吸停止につながる可能性がある)、循環抑制、低血圧およびショックであり、すべての患者がこれらについて監視されるべきです。.

PMS-フェンタニルの臨床試験は、BTPの治療における安全性と有効性を評価するように設計されており、すべての患者は、持続的放出型モルヒネや経皮フェンタニルなどの持続的痛みのバックグラウンドオピオイド療法も受けていました。. したがって、PMS-フェンタニル単独の効果を明確に分離することはできません。.

副作用の表のリスト。

以下の副作用がPMS-フェンタニルで報告されています。 および/または他のフェンタニル含有化合物。 臨床試験中および市販後の経験(非常に一般的(> 1/10)と定義される頻度;共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000);非常にまれ(1/10、0).

*以下のセクションを参照してください。

選択した副作用の説明。

吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、不安、悪寒、振戦、発汗などのオピオイド離脱症状が経粘膜フェンタニルで観察されています。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキームを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。

ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard。.

フェンタニルの過剰摂取の症状は、その薬理作用の延長であり、最も深刻な影響は呼吸抑制であり、呼吸停止につながる可能性があります。.

即時期間のオピオイド過剰摂取の管理には、口からの残りのPMS-フェンタニル舌下錠の除去、患者の身体的および言語的刺激、意識レベルの評価が含まれます。. 特許気道を確立し、維持する必要があります。. 必要に応じて、中 ⁇ 頭気道または気管内チューブを挿入し、酸素を投与し、必要に応じて機械的換気を開始する必要があります。. 適切な体温と非経口液体の摂取量を維持する必要があります。.

オピオイド療法を受けていない人の偶発的な過剰摂取の治療では、ナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬が臨床的に適応されたものとして、製品特性の要約に従って使用されるべきです。. 呼吸抑制の持続時間が長引くと、オピオイド ⁇ 抗薬の反復投与が必要になることがあります。.

急性離脱症候群を誘発するリスクがあるため、ナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬を使用してオピオイド維持患者の過剰摂取を治療する場合は注意が必要です。.

重度または持続的な低血圧が発生した場合は、低ボラ血症を検討し、適切な非経口液療法で状態を管理する必要があります。.

呼吸を妨げる筋肉の硬直性は、フェンタニルおよび他のオピオイドで報告されています。. この状況では、気管内挿管、補助換気、オピオイド ⁇ 抗薬および筋 ⁇ 緩薬の投与が要求される場合があります。.

症状と兆候:。

PMS-フェンタニル過剰摂取の症状は、一般的にその薬理作用の延長です。. 個人の感受性に応じて、臨床像は呼吸困難の程度によって決定されます。これは、徐呼吸から無呼吸までさまざまです。.

治療:。

患者は注意深く観察されるべきです。体の温かさと適切な水分摂取量を維持する必要があります。. 低血圧が重度の場合、または低カリウム血症が続く場合は、低揮発性血症の可能性を考慮し、存在する場合は、適切な非経口液剤投与で制御する必要があります。.

症状と兆候。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、その薬理作用の延長であり、最も深刻な影響は呼吸抑制です。.

治療。

呼吸抑制の管理のために、即時の対策には、PMS-フェンタニルDTransパッチの削除と、患者の身体的または口頭での刺激が含まれます。. これらの行動の後には、ナロキソンなどの特定のオピオイド ⁇ 抗薬を投与することができます。. 過剰摂取後の呼吸抑制は、オピオイド ⁇ 抗薬の作用持続時間よりも長持ちする可能性があります。. パッチを取り外した後、再麻薬化する可能性があるため、IV ⁇ 抗薬の投与間隔は慎重に選択する必要があります。ナロキソンの反復投与または継続注入が必要な場合があります。. 麻薬効果の逆転は、痛みの急性発症とカテコールアミンの放出をもたらす可能性があります。.

臨床状況が正当である場合、おそらく中 ⁇ 頭気道または気管内チューブを使用して特許気道を確立および維持する必要があり、必要に応じて酸素を投与し、呼吸を支援または制御する必要があります。. 適切な体温と体液摂取量を維持する必要があります。.

重度または持続的な低血圧が発生した場合は、血液量減少を考慮し、適切な非経口液療法で状態を管理する必要があります。.

症状。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、その薬理作用の延長であり、最も深刻な影響は呼吸抑制です。.

治療。

呼吸抑制の管理のために、即時の対策には、PMS-フェンタニルシステムの除去と、患者の身体的または口頭での刺激が含まれます。. これらの行動に続いて、治療を行う医療専門家の臨床的判断に基づいて、ナロキソンなどの特定のオピオイド ⁇ 抗薬を投与することができます。. 過剰摂取後の呼吸抑制は、オピオイド ⁇ 抗薬の作用持続時間よりも長持ちする可能性があります。. ⁇ 抗薬の半減期は短い場合があります。したがって、 ⁇ 抗薬の反復投与または注入が必要になる場合があります。. 麻薬効果の逆転はまた、痛みの急性発症とカテコールアミンの放出をもたらすかもしれません。.

臨床状況が正当である場合、おそらく中 ⁇ 頭気道または気管内管を使用して、特許気道を確立および維持する必要があります。. 必要に応じて、酸素を投与し、呼吸を支援または管理する必要があります。. 適切な体温と体液摂取量も維持する必要があります。.

重度または持続的な低血圧が発生した場合は、低ボラ血症を検討し、治療を行う医療専門家の臨床的判断に基づいて、必要に応じて適切な非経口液療法またはその他の介入で状態を管理する必要があります。.

症状。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、静脈内フェンタニルおよび他のオピオイドの症状と本質的に類似していると予想されます。, そしてその薬理学的作用の延長です。, 最も深刻な重大な影響が精神状態の変化を伴います。, 意識の喪失。, ⁇ 睡。, 心肺停止。, 呼吸抑制。, 呼吸困難。, と呼吸不全。, 死をもたらしました。.

管理。

オピオイドの過剰摂取の即時管理には、アプリケーターを介したPMS-フェンタニルユニットの除去が含まれます。口に残っている場合は、特許の気道、患者の身体的および口頭による刺激、意識レベルの評価、換気および循環状態、および支援が必要です。換気(換気サポート)(必要な場合)。.

オピオイドナイーブな人の過剰摂取(偶発的摂取)。

オピオイドナイーブな人の過剰摂取(偶発的摂取)の治療では、静脈内アクセスを取得し、臨床的に適応されたナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬を使用する必要があります。. 過剰摂取後の呼吸抑制の持続時間は、オピオイド ⁇ 抗薬の作用(例:.、ナロキソンの半減期は30〜81分です)、反復投与が必要になる場合があります。. そのような使用の詳細については、個々のオピオイド ⁇ 抗薬の製品特性の要約を参照してください。.

オピオイド維持患者の過剰摂取。

オピオイド維持患者の過剰摂取の治療では、静脈内アクセスを取得する必要があります。. ナロキソンまたは別のオピオイド ⁇ 抗薬の賢明な使用は、場合によっては正当化されるかもしれませんが、急性離脱症候群を誘発するリスクと関連しています。.

PMS-フェンタニルの使用後、呼吸を妨げる筋肉の硬直性は見られませんでしたが、これはフェンタニルおよび他のオピオイドで可能です。. それが発生した場合、それは補助換気の使用、オピオイド ⁇ 抗薬、そして最終的な代替として神経筋遮断薬によって管理されるべきです。.

症状。

フェンタニルの過剰摂取の症状は、静脈内フェンタニルおよび他のオピオイドの症状と本質的に類似していると予想されます。, そしてその薬理学的作用の延長です。, 最も深刻な重大な影響が精神状態の変化を伴います。, 意識の喪失。, 低血圧。, 呼吸抑制。, 呼吸困難。, と呼吸不全。, 死をもたらしました。.

管理。

オピオイドの過剰摂取の即時管理には、PMS-フェンタニル ⁇ 錠の除去が含まれます。ただし、口に残っている場合は、特許の気道、患者の身体的および口頭による刺激、意識レベルの評価、換気および循環状態、および補助換気(換気サポート)必要に応じて。.

オピオイド未使用者の過剰摂取(偶発的摂取)。

オピオイド未投与者の過剰摂取(偶発的摂取)の治療では、静脈内アクセスを取得し、臨床的に適応としてナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬を使用する必要があります。. 過剰摂取後の呼吸抑制の持続時間は、オピオイド ⁇ 抗薬の作用(例:.、ナロキソンの半減期は30〜81分です)、反復投与が必要になる場合があります。. そのような使用の詳細については、個々のオピオイド ⁇ 抗薬の製品特性の要約を参照してください。.

オピオイド維持患者の過剰摂取。

オピオイド維持患者の過剰摂取の治療では、静脈内アクセスを取得する必要があります。. ナロキソンまたは別のオピオイド ⁇ 抗薬の賢明な使用は、場合によっては正当化されるかもしれませんが、急性離脱症候群を誘発するリスクと関連しています。.

PMS-フェンタニルの使用後、呼吸を妨げる筋肉の硬直性は見られませんでしたが、これはフェンタニルおよび他のオピオイドで可能です。. それが発生した場合、それは補助換気の使用、オピオイド ⁇ 抗薬、そして最終的な代替として神経筋遮断薬によって管理されるべきです。.

鼻経路を介したフェンタニルの過剰摂取の症状は、静脈内フェンタニルおよび他のオピオイドの症状と本質的に類似していると予想され、その薬理作用の延長であり、最も深刻な有意な影響は呼吸抑制です。.

オピオイドの過剰摂取の即時管理には、特許の気道の確保、患者の身体的および言語的刺激、意識レベルの評価、換気および循環状態、および必要に応じて補助換気(換気サポート)が含まれます。.

オピオイド療法を受けていない人の過剰摂取(偶発的摂取)の治療では、静脈内アクセスを取得し、臨床的に適応されたとおりにナロキソンまたは他のオピオイド ⁇ 抗薬を使用する必要があります。. 過剰摂取後の呼吸抑制の持続時間は、オピオイド ⁇ 抗薬の作用(例:. ナロキソンの半減期は30〜81分です)、反復投与が必要になる場合があります。. このような使用の詳細については、個々のオピオイド ⁇ 抗薬の製品特性の要約を参照してください。.

オピオイド維持患者の過剰摂取の治療では、静脈内アクセスを取得する必要があります。. ナロキソンまたは別のオピオイド ⁇ 抗薬の賢明な使用は、場合によっては正当化されるかもしれませんが、急性離脱症候群を誘発するリスクと関連しています。.

Cの統計的に有意な増加ですが、_{マックス。} レベルは、PMS-フェンタニルの2回目の投与後に、最初の投与から1〜2時間後に投与された後に見られました。, この増加は、臨床的に蓄積または過剰暴露が発生することを示唆するのに十分な大きさであるとは考えられていません。, 4時間の推奨用量間隔に広い安全マージンを提供します。.

PMS-フェンタニルの使用後、呼吸を妨げる筋肉の硬直性は見られませんでしたが、これはフェンタニルおよび他のオピオイドで可能です。. それが発生した場合、それは補助換気の使用、オピオイド ⁇ 抗薬、そして最終的な代替として神経筋遮断薬によって管理されるべきです。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;オピオイド;フェニルピペリジン誘導体。.

ATCコード:N02AB03。

フェンタニルは強力な ⁇ µ-オピオイド鎮痛剤で、鎮痛が急速に始まり、作用期間が短い。. フェンタニルは、鎮痛剤としてモルヒネよりも約100倍強力です。. フェンタニルが中枢神経系(CNS)に及ぼす二次的影響、呼吸器および胃腸機能は、オピオイド鎮痛薬の典型であり、クラス効果と見なされます。. これらには、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体的依存および陶酔が含まれます。.

フェンタニルの鎮痛効果は、活性物質の血中濃度に関連しています。オピオイドナイーブ患者では、フェンタニルの最小有効鎮痛血清濃度は0.3〜1.2 ng / mlの範囲ですが、10〜20 ng / mlの血中濃度は外科的麻酔と深部呼吸抑制を引き起こします。.

オピオイドの安定した維持量で慢性癌の痛みがある患者では、投与後10分以降、PMS-フェンタニル対プラセボで統計的に有意な痛みの改善が見られ(下の図1を参照)、救急鎮痛療法の必要性が大幅に低下しました。.

図1 PMS-フェンタニルのベースラインからの平均 ⁇ 痛強度差(±SE)プラセボとの比較(0-10リッカートスケールで測定)。

PMS-フェンタニルの安全性と有効性は、画期的な痛みのエピソードの開始時に薬を服用している患者で評価されています。. 予測可能な痛みのエピソードに対するPMS-フェンタニルの先制使用は、臨床試験では調査されませんでした。.

フェンタニルは、すべての ⁇ µ-オピオイド受容体アゴニストと同様に、用量依存的な呼吸抑制を引き起こします。. このリスクは、激しい痛みを経験したり、慢性オピオイド療法を受けている患者よりも、オピオイド療法を受けた被験者で高くなっています。. オピオイドによる長期治療は、通常、二次的影響に対する耐性の発達につながります。.

オピオイドは一般的に尿路平滑筋の調子を高めますが、正味の影響は変動する傾向があり、場合によっては尿の切迫感を引き起こし、他の場合には排尿が困難になります。.

オピオイドは、緊張を高め、消化管の平滑筋の推進収縮を減少させ、胃腸通過時間の延長につながり、フェンタニルの便秘効果の原因となる可能性があります。.

薬物療法グループ:麻酔一般、オピオイド麻酔。.

ATCコード:N01AH01。

PMS-フェンタニルは、モルヒネの50〜100倍の臨床効力を持つ合成アヘン剤です。. その作用の開始は迅速であり、その作用期間は短いです。. 男性では、0.5〜1 mg / 70 kg体重の単回IV投与により、すぐに外科的麻酔、呼吸抑制、徐脈、およびその他の典型的なモルヒネ様効果の顕著な状態が生じます。. ピーク効果の作用時間は約30分です。. すべての強力なモルヒネ様薬は、痛み、換気うつ病、 ⁇ 吐、便秘、身体的依存、特定の ⁇ への影響、さまざまな程度の鎮静からの緩和をもたらします。. ただし、PMS-フェンタニルは、その作用期間が短いだけでなく、催吐効果の欠如と動物における最小限の降圧作用によってもモルヒネとは異なります。.

薬物療法グループ:鎮痛剤、オピオイド:フェニルピペリジン誘導体、

ATCコード:N02AB03。

行動のメカニズム。

フェンタニルはオピオイド鎮痛剤で、主に ⁇ µオピオイド受容体と相互作用します。. その主な治療作用は鎮痛と鎮静です。.

小児集団。

PMS-フェンタニルDTransの安全性は、2〜17歳の慢性 ⁇ 痛の289人の小児被験者を対象とした3つの非盲検試験で評価されました。. 80人の子供は2〜6歳で、. これら3つの研究に登録された289人の被験者のうち、110人が12 mcg / hの投与量でPMS-フェンタニルDTrans治療を開始しました。. これらの110人の被験者のうち。, 23。 (20.9%。) 以前は、1日あたり30 mg未満の経口モルヒネ相当物を受け取っていました。, 66。 (60.0%。) 1日あたり30〜44 mgの経口モルヒネ相当物を受け取っていた。, および12。 (10.9%。) 1日あたり少なくとも45 mgの経口モルヒネ相当物を受け取っていた。 (9のデータはありません。 [8.2%。] 被験者。). 25 mcg / h以上の開始用量が残りの179人の被験者によって使用され、そのうち174人(97.2%)が1日あたり少なくとも45 mgの経口モルヒネ相当のオピオイド用量でした。. 開始用量が25 mcg / h以上の残りの5人の被験者のうち、以前のオピオイド用量は1日あたり45 mg未満の経口モルヒネ相当でした。, 1。 (0.6%。) 以前は、1日あたり30 mg未満の経口モルヒネ相当物と4を受け取っていました。 (2.2%。) 1日あたり30〜44 mgの経口モルヒネ相当物を受け取っていた。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;フェニルピペリジン誘導体; ATCコード:N02AB03。.

行動のメカニズム。

フェンタニルはオピオイド鎮痛剤で、主にオピオイド ⁇ 1 ⁇ 4受容体と相互作用します。.

薬力学的効果。

その主な治療作用は鎮痛と鎮静です。. その二次的な薬理学的効果は、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体的依存および陶酔です。.

臨床効果と安全性。

急性、中等度から重度の術後 ⁇ 痛の治療におけるPMS-フェンタニルの有効性と安全性は、1763年のPMS-フェンタニル患者を対象とした7つの対照研究で評価されました。3つのプラセボ対照試験と4つのアクティブ対照試験です。. プラセボ対照試験には、主に女性(72%)、白人(82%)、平均年齢45〜54歳(範囲、18〜90歳)で、主に下腹部(骨盤を含む)および整形外科骨処置。. 患者は、オピオイド耐性がない場合、大手術直後に登録され、合併症のない回復が見込まれ、少なくとも24時間の非経口オピオイド治療が必要でした。. 長持ちする、または非オピオイド鎮痛剤は許可されませんでした。. 患者は当初、静脈内フェンタニルまたはモルヒネで快適に滴定され、その時点でPMS-フェンタニルまたは対応するプラセボ系に無作為化されました。. 入院後最初の3時間は、必要に応じて、ボーラス静脈フェンタニルを補充して快適さを実現できます。. この時点以降、727人の患者がPMS-フェンタニルまたは制御システムのみを使用した研究に残り、有効性が評価されました。.

各プラセボ対照試験の主要評価項目は、PMS-フェンタニル適用後3〜24時間の間の鎮痛が不十分であったことによる離脱の割合でした。. 以下の表1に示すように、PMS-フェンタニル(塩酸フェンタニル)はすべての研究でプラセボより優れていました。. 追加の分析では、外科的処置の種類は有効性エンドポイントの傾向に影響を与えず、PMS-フェンタニルの有効性は研究されたボディマスインデックスの範囲全体で類似していたことが示唆されています(<25〜> 40 kg / m。² ボディマスインデックス)。.

PMS-フェンタニルは、4つのアクティブコントロール試験(主に女性(65%)、白人(85%)、平均年齢55歳(範囲、18〜91歳)でも評価され、主に下腹部を含む手術で構成されていましたおよび整形外科骨手順)標準的な静脈内患者制御鎮痛(PCA)モルヒネ療法を使用。. これらの研究では、大手術を受けた1313人の患者がPCAに無作為化され、イントローモルヒネ(1 mgモルヒネボーラス、5分のロックアウト、合計10 mg / h)がポンプによって送達され、1288人の患者がPMSフェンタニルに無作為化されました。. プラセボ対照試験と同様に、術後すぐに、患者は入院中のフェンタニルまたはモルヒネを病院プロトコルごとに快適に滴定されました。. 快適になると、患者はPMS-フェンタニルまたは静脈内PCAモルヒネ治療のいずれかに無作為化されました。. 患者はこのシステムを痛みの緩和に使用するように指示されました。.

これらの研究では、PMS-フェンタニルvs. 臨床診療で一般的に見られるさまざまな外科的処置における静脈内PCAモルヒネ。. 研究C-2000-007は、腹部、胸部、または整形外科手術を受けた後の患者を評価しました。 CAPSS-319研究では、完全な ⁇ 関節置換術を受けた後の患者を評価しました。 CAPSS-320研究では、腹部および骨盤手術後の患者のPMS-フェンタニルを評価しました。 FEN-PPA-401研究では、腹部または整形外科の大手術後に患者を評価しました。. この期間に非経口オピオイド鎮痛剤が必要な場合、患者はそれぞれの研究に最大72時間留まることができます。. 新しいPMS-フェンタニルシステムが24時間ごとに異なる皮膚部位に適用され、すべての用量が使用された場合はそれ以前に適用されました。. 補足の静脈内オピオイド薬(フェンタニルまたはモルヒネ)は、PMS-フェンタニルまたはPCAモルヒネ治療の最初の3時間の間でのみ許可されました。. 研究C-2000-007およびCAPSS-320で3時間経過した後、鎮痛剤の併用は許可されませんでした。. CAPSS-319試験では、各グループの患者の半分が手術ごとにロフェコキシブを投与され、FEN-PPA-401試験では、研究期間を通じて非オピオイド鎮痛薬が許可されました。. 主要な有効性エンドポイントは、事前に指定された±10%の等価境界と2面の95%信頼区間を使用して、PMS-フェンタニルと静脈内PCAモルヒネ間の同等性をテストするために使用される24時間での痛みの制御方法の患者のグローバル評価でした。. 各患者と研究者は、患者の痛みの制御方法を貧弱、公正、良好、または優れていると評価するように求められました。. 24時間終了時の有効性の結果は、評価可能な患者集団について以下の表2に示されています。. 以下に示すように、4つの研究すべてで2つの ⁇ 痛緩和方法の「良いまたは優れた」評価を報告する患者の割合が同等性を示し、95%の信頼区間ごとに事前に指定された±10%の同等範囲内に含まれていました。.

表2。

アクティブコンパレーター試験(n = 2569)評価可能な患者。

^a 比率の違いについては、95%信頼区間。

^b 事前に指定された等価境界は±10%でした。

アクティブコントロール研究全体で、PMS-フェンタニルによる投与は、静脈内PCAモルヒネポンプの使用と同様でした。. この間に使用された補足オピオイドの平均量は、PMS-フェンタニルまたはPCAモルヒネで治療された患者の間でも同様でした。. PCAモルヒネを投与された患者の平均用量5.4〜7.7 mgモルヒネと比較した、PMS-フェンタニルで治療された患者の平均用量5.0〜7.5 mgモルヒネに関する4つの研究の範囲。.. 7つの対照研究で24時間のPMS-フェンタニル治療を完了した患者は、利用可能な80用量の広い範囲を使用し、平均29.0用量/患者(0〜93用量の範囲)で、大多数の患者(56.5%) 11から50の用量を使用します。. 単一のPMS-フェンタニルシステムは、24時間にわたって研究された患者の99%に十分な数の用量を提供しました。.

小児集団。

欧州医薬品庁は、急性 ⁇ 痛の治療のために、小児集団の1つ以上のサブセットでPMS-フェンタニルを使用した研究結果を提出する義務を延期しました。.

薬物療法グループ:オピオイド鎮痛剤、フェニルピペリドン誘導体。. ATCコード:N02AB03。.

純粋なオピオイドアゴニストであるフェンタニルは、主に脳、脊髄、平滑筋にあるムオピオイド受容体との相互作用を通じて作用します。. 治療作用の主な部位は中枢神経系(CNS)です。. フェンタニルとムオピオイド受容体の相互作用の最も臨床的に有用な薬理学的効果は鎮痛です。. フェンタニルの鎮痛効果は、CNSへの遅延とCNSからの遅延が適切に行われる場合、活性物質の血中濃度に関連しています(半減期が3〜5分のプロセス)。. オピオイド療法では、鎮痛は1〜2 ng / mlの血中レベルで発生し、10〜20 ng / mlの血中濃度は外科的麻酔と深部呼吸抑制を引き起こします。.

持続性の痛みを制御するために定期的にスケジュールされたオピオイドの安定した用量で慢性癌の痛みを伴う患者では、PMS-フェンタニルは、投与後15、30、45、および60分でプラセボと比較して大幅に画期的な痛みの緩和をもたらしました。.

二次作用には、胃腸平滑筋の緊張と収縮の減少が含まれ、胃腸通過時間が延長され、オピオイドの便秘効果の原因となる可能性があります。.

オピオイドは一般的に尿路平滑筋の調子を高めますが、全体的な効果は変化する傾向があり、場合によっては尿の切迫感を引き起こし、他の場合には排尿が困難になります。.

フェンタニルを含むすべてのオピオイドミュー受容体アゴニストは、用量依存性呼吸抑制を引き起こします。. 呼吸抑制のリスクは、痛みのある患者や、呼吸抑制やその他のオピオイド効果に対する耐性を発達させる慢性オピオイド療法を受けている患者では少なくなります。. 非耐性被験者では、通常、PMS-フェンタニルの投与後15〜30分でピーク呼吸効果が見られ、数時間持続することがあります。.

追加の二次薬理効果にはミオシスが含まれます。.

小児集団。

16歳未満の小児患者におけるPMS-フェンタニルの使用の経験は限られています。. 臨床試験では、5歳から15歳までの15人の小児患者が、すでに維持オピオイド療法を受けており、画期的な痛みを伴っていますが、PMS-フェンタニルで治療されました。. この研究は小さすぎて、この患者集団の安全性と有効性に関する結論を出すことができませんでした。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;オピオイド; ATCコードN02AB03。.

作用機序と薬力学的効果。

フェンタニルはオピオイド鎮痛剤で、主にオピオイド ⁇ µ受容体と相互作用します。. その主な治療作用は鎮痛と鎮静です。. 二次的な薬理学的影響は、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体的依存および陶酔です。.

フェンタニルの鎮痛効果は、その血漿中濃度に関連しています。. 一般に、有効濃度と毒性が発生する濃度は、オピオイドに対する耐性が高まるにつれて増加します。. 耐性の発達率は個人間で大きく異なります。. その結果、PMS-フェンタニルの用量は、望ましい効果を達成するために個別に滴定する必要があります。.

フェンタニルを含むすべてのオピオイド ⁇ µ受容体アゴニストは、用量依存的な呼吸抑制を引き起こします。. 慢性オピオイド療法を受けている患者では、呼吸抑制のリスクは低くなります。これらの患者は、呼吸抑制効果に対する耐性を発達させるからです。.

オピオイドは、視床下部-下垂体-副腎または-性腺軸に影響を与える可能性があります。.)。.

臨床効果と安全性。

PMS-フェンタニルの安全性と有効性は、画期的な痛みのエピソードの開始時に薬を服用している患者で評価されています。. 予測可能な痛みのエピソードに対するPMS-フェンタニルの先制使用は、臨床試験では調査されませんでした。. 維持オピオイド療法を受けている間に1日あたり平均1〜4回のBTPエピソードを経験したBTPと癌の合計248人の患者を対象とした2つの二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究が行われました。. 最初の非盲検段階では、患者はPMS-フェンタニルの有効用量に滴定されました。. 有効線量を特定した患者は、研究の二重盲検段階に入りました。. 主要な有効性変数は、患者の痛みの強度の評価でした。. 患者は11ポイントのスケールで痛みの強さを評価しました。. 各BTPエピソードについて、痛みの強度は治療前と治療後のいくつかの時点で評価されました。.

患者の67%は実効用量まで滴定することができました。.

重要な臨床試験(研究1)では、主要評価項目は、投与から60分までの ⁇ 痛強度スコアの平均差の合計であり、プラセボと比較して統計的に有意でした(p <0.0001)。.

2番目の重要な研究(研究2)では、主要評価項目はSPID30であり、プラセボと比較して統計的に有意でもありました(p <0.0001)。.

⁇ 痛強度の差の統計的に有意な改善は、PMS-フェンタニル対プラセボで、試験1で10分、試験2で15分(測定された最も早い時点)で見られました。. これらの違いは、個々の研究のその後の各時点で引き続き有意でした。.

薬物療法グループ:鎮痛剤;オピオイド;フェニルピペリジン誘導体;。

ATCコード:N02AB03。.

行動のメカニズム。

フェンタニルはオピオイド鎮痛剤で、主にオピオイド ⁇ µ受容体と相互作用します。. その主な治療作用は鎮痛と鎮静です。. 二次的な薬理学的影響は、呼吸抑制、徐脈、低体温症、便秘、縮 ⁇ 、身体的依存および陶酔です。.

薬力学的効果。

二重盲検。, 無作為化。, プラセボ対照クロスオーバー研究が実施されており、平均1〜4エピソードの痛みを経験した114人の患者がいます。 (BTP。) PMS-フェンタニルの有効用量を特定するために、維持オピオイド療法を受けている間、1日あたり、最初の非盲検滴定段階に入りました。 (CP043試験。). 二重盲検期に入った患者は、PMS-フェンタニル(7エピソード)またはプラセボ(3エピソード)のいずれかで最大10エピソードのBTPを無作為に治療しました。.

滴定段階に入る患者のうち、有効性の欠如により有効用量まで滴定できなかったのは7人(6.1%)のみであり、有害事象により6人(5.3%)が離脱した。.

主要評価項目は、投与後30分での合計 ⁇ 痛強度の差の比較でした(SPID。₃₀)、PMS-フェンタニル治療エピソードでは6.57でしたが、プラセボでは4.45でした(p <0.0001)。. PMS-フェンタニル治療エピソードのSPIDも、投与後10、15、45、60分でプラセボと有意差がありました。.

プラセボで治療されたエピソード(200エピソード)と比較したすべてのPMS-フェンタニル治療エピソード(459エピソード)の平均 ⁇ 痛強度スコア(73人の患者)は、投与後5、10、15、30、45、60分で有意に低かった(図1を参照)。.

図1:各時点の平均(±SE) ⁇ 痛強度スコア(mITT母集団)。

プラセボに対するPMS-フェンタニルの優れた有効性は、臨床的に意味のある痛みの緩和を伴うBTPエピソードの数を含む二次エンドポイントからのデータによって裏付けられました。これは、痛みの強度スコアが少なくとも2減少すると定義されています(図2)。.

図2:臨床的に意味のある痛みの緩和-PMS-フェンタニル。 vs プラセボ:痛みの強度が2ポイント以上低下した患者のエピソードの割合。

定期的にスケジュールされたオピオイドの安定した用量で画期的な癌性 ⁇ 痛を有するオピオイド耐性患者で実施された研究043と同様の設計の二重盲検無作為化比較対照研究(研究044)では、PMS-フェンタニルは即時よりも優れていることが示されました-硫酸モルヒネ(IRMS)を放出します。. 優位性は、主要評価項目である15分以内の痛みの強度の違いによって実証されました。これは、PMS-フェンタニルで治療された患者では3.02でしたが、IRMSで治療された患者では2.69でした(p = 0.0396)。.

長期のオープンラベルの安全性試験(研究045)では、355人の患者が16週間の治療段階に入り、その間に42,227エピソードの画期的な癌性 ⁇ 痛(BTP)がPMS-フェンタニルで治療されました。. これらの患者の100人は、延長段階で最大26か月間治療を続けました。. 非盲検治療段階で治療された355人の患者のうち、90%は用量の増加を必要としませんでした。.

無作為化プラセボ対照試験(CP043)では、73人の患者における459 PMS-フェンタニル治療BTPエピソードの9.4%が、投与後60分以内に追加の(レスキュー)医薬品の使用を必要としました。. 長期のオープンラベル研究(CP045)の間、これは最大159日間の治療中にPMS-フェンタニルで治療された355人の患者の42,227エピソードの6.0%でした。.

フェンタニルは、口腔粘膜を介して非常に急速に吸収され、消化管を介してよりゆっくりと吸収される高親油性薬物です。. 経口投与されたフェンタニルは、肝臓および腸の初回通過効果が顕著になります。.

PMS-フェンタニルは、溶解が早い舌下錠剤製剤です。. フェンタニルの急速な吸収は、PMS-フェンタニルの投与後約30分間にわたって発生します。. PMS-フェンタニルの絶対バイオアベイラビリティは54%と計算されています。. フェンタニルの平均最大血漿濃度は0.2〜1.3 ng / mの範囲です。l (100〜800μgPMS-フェンタニルの投与後)、22.5〜240分以内に到達します。.

フェンタニルの約80〜85%は血漿タンパク質、主に ⁇ ±1糖タンパク質、そしてより少ない程度でアルブミンとリポタンパク質によって結合しています。. 定常状態でのフェンタニルの分布量は約3〜6 l / kgです。.

フェンタニルは、主にCYP3A4を介して、ノルフェンタニルを含む多くの薬理学的に不活性な代謝物に代謝されます。. フェンタニル静脈内投与から72時間以内に、用量の約75%が尿中に排 ⁇ され、主に代謝物として、未変化の薬物として10%未満が排 ⁇ されます。. 用量の約9%は、主に代謝物として、 ⁇ 便中に回収されます。. フェンタニルの総血漿クリアランスは約0.5 l / h / kgです。.

PMS-フェンタニル投与後のフェンタニルの主な消失半減期は約7時間(範囲3〜12.5時間)、最終半減期は約20時間(範囲11.5〜25時間)です。.

PMS-フェンタニルの薬物動態は、100〜800 µgの用量範囲に比例する用量であることが示されています。. 薬物動態研究では、複数の錠剤が同等の用量の単錠と生物学的に同等であることが示されています。.

腎/肝障害。

肝機能または腎機能障害は、血清濃度の上昇を引き起こす可能性があります。. 高齢、悪液質、または一般的に障害のある患者は、フェンタニルクリアランスが低くなる可能性があり、これにより、化合物の最終半減期が長くなる可能性があります。.

PMS-フェンタニルの薬物動態パラメーターは次のとおりです。

尿中排 ⁇ = 8%。

プラズマに縛られている= 80%。

クリアランス(ml / min / kg)=13±2。

分布体積(リットル/ kg)=4.0±0.4。

最終半減期の推定値は141〜853分です。.

腎障害。

腎移植を受けている患者にIV PMS-フェンタニルを投与した研究から得られたデータは、PMS-フェンタニルのクリアランスがこの患者集団で減少する可能性があることを示唆しています。.)。.

肥満患者。

PMS-フェンタニルのクリアランスの増加は、体重の増加とともに観察されます。. BMIが30を超える患者では、PMS-フェンタニルのクリアランスは、無脂肪質量(除脂肪体重)の10 kg増加あたり約10%増加します。.

吸収。

PMS-フェンタニルDTransは、72時間の適用期間中、フェンタニルの継続的な全身送達を提供します。. PMS-フェンタニルDTrans塗布後、システムの下の皮膚はフェンタニルを吸収し、フェンタニルのデポは上部の皮膚層に集中します。. フェンタニルはその後、体循環に利用できるようになります。. ポリマーマトリックスと皮膚の層を通るフェンタニルの拡散により、放出率が比較的一定になります。システムと皮膚の低濃度との間に存在する濃度 ⁇ 配が薬物放出を促進します。. 経皮パッチの適用後のフェンタニルの平均バイオアベイラビリティは92%です。.

最初のPMS-フェンタニルDTrans適用後、血清フェンタニル濃度は徐々に増加し、一般に12〜24時間横ばいになり、72時間の適用期間の残りの間は比較的一定に保たれます。. 2番目の72時間のアプリケーションの終わりまでに、定常状態の血清濃度に達し、同じサイズのパッチのその後のアプリケーション中に維持されます。. 蓄積により、AUCとC。_{マックス。} 定常状態での投与間隔での値は、1回の塗布後よりも約40%高くなります。. 患者は、フェンタニルの皮膚透過性と体クリアランスの個人差によって決定される定常状態の血清濃度に達し、維持します。. 血漿濃度の高い被験者間変動が観察されています。.

薬物動態モデルでは、推奨される72時間の適用ではなく、24時間後に新しいパッチを適用すると、血清フェンタニル濃度が14%(範囲0〜26%)増加する可能性があることが示唆されています。.

皮膚温度の上昇は、経皮的に塗布されたフェンタニルの吸収を高める可能性があります。. 1回の塗布の最初の10時間にPMS-フェンタニルDTransシステムの低設定で加熱パッドを塗布することにより皮膚温度が上昇すると、平均フェンタニルAUC値が2.2倍、熱末期の平均濃度が増加しました。 61%のアプリケーション。.

分布。

フェンタニルは、大量の分布(患者の静脈内投与後3〜10 L / kg)で示されるように、さまざまな組織や臓器に急速に分布します。. フェンタニルは骨格筋と脂肪に蓄積し、ゆっくりと血中に放出されます。.

経皮フェンタニルで治療された癌患者を対象とした研究では、血漿タンパク質結合は平均95%(範囲77-100%)でした。. フェンタニルは血液脳関門を簡単に横切ります。. また、胎盤を通過し、母乳中に排 ⁇ されます。.

生体内変化。

フェンタニルは高クリアランスの活性物質であり、主に肝臓のCYP3A4によって急速かつ広範囲に代謝されます。. 主要な代謝物、ノルフェンタニル、およびその他の代謝物は不活性です。. 皮膚は経皮的に送達されるフェンタニルを代謝するようには見えません。. これは、ヒトケラチノサイト細胞アッセイおよびシステムから送達された用量の92%が、体循環に現れた変化のないフェンタニルとして説明された臨床試験で決定されました。.

除去。

72時間のパッチ適用後、フェンタニルの平均半減期は20〜27時間です。. パッチを外した後もフェンタニルが皮膚デポから吸収され続けた結果、経皮投与後のフェンタニルの半減期は、静脈内投与よりも約2〜3倍長くなります。.

静脈内投与後、フェンタニルの研究全体の平均総クリアランス値は、一般に34〜66 L / hの範囲です。.

IVフェンタニル投与から72時間以内に、用量の約75%が尿中に排 ⁇ され、用量の約9%が ⁇ 便中に排 ⁇ されます。. 排 ⁇ は主に代謝物として発生し、用量の10%未満が変化しない活性物質として排 ⁇ されます。.

直線性/非直線性。

達成された血清フェンタニル濃度は、PMS-フェンタニルDTransパッチサイズに比例します。. 経皮フェンタニルの薬物動態は、繰り返し塗布しても変化しません。.

薬物動態/薬力学的関係。

フェンタニル薬物動態、フェンタニル濃度間の関係、治療効果と副作用、およびオピオイド耐性には、被験者間のばらつきが高い。. 最小有効フェンタニル濃度は、痛みの強度と以前のオピオイド療法の使用に依存します。. 最小有効濃度と毒性濃度の両方が許容範囲とともに増加します。. したがって、フェンタニルの最適な治療濃度範囲を確立することはできません。. 個々のフェンタニル用量の調整は、患者の反応と耐性のレベルに基づく必要があります。. 最初のパッチを適用してから12〜24時間のラグタイムと、増量後のラグタイムを考慮する必要があります。.

特別な人口。

高齢者。

フェンタニルによる静脈内試験のデータは、高齢の患者がクリアランスを低下させ、半減期が長くなる可能性があり、若い患者よりも薬物に対して感受性が高い可能性があることを示唆しています。. PMS-フェンタニルDTransを用いて実施された研究では、健康な高齢被験者はフェンタニルの薬物動態を有し、健康な若い被験者と有意差はありませんでしたが、ピーク血清濃度は低くなる傾向があり、平均半減期値は約34時間に延長されました。. 高齢患者はフェンタニル毒性の兆候がないか注意深く観察し、必要に応じて用量を減らす必要があります。 .

腎障害。

変化のないフェンタニルの尿中排 ⁇ は10%未満であり、腎臓によって排除される既知の活性代謝物がないため、フェンタニルの薬物動態に対する腎障害の影響は限定的であると予想されます。. ただし、フェンタニルの薬物動態に対する腎障害の影響は評価されていないため、注意が必要です。.

肝障害。

フェンタニル毒性の兆候がないか、肝障害のある患者を注意深く観察し、必要に応じてPMS-フェンタニルDTransの用量を減らす必要があります。. 肝硬変の被験者のデータと、経皮フェンタニルで治療された肝機能障害のあるグレードが異なる被験者のシミュレーションデータは、フェンタニル濃度が増加する可能性があり、フェンタニルクリアランスが正常な肝機能を持つ被験者と比較して減少する可能性があることを示唆しています。. シミュレーションでは、Child-Pugh Grade B肝疾患(Child-Pughスコア= 8)の患者の定常状態のAUCは、正常な肝機能(グレードA; Child-Pughスコア)の患者のAUCと比較して約1.36倍大きいことが示唆されています= 5.5)。. グレードCの肝疾患(Child-Pughスコア= 12.5)の患者については、結果はフェンタニル濃度が各投与で蓄積し、これらの患者が定常状態で約3.72倍のAUCを持つことを示しています。.

小児集団。

フェンタニル濃度は、12.5〜300 mcg / hの用量範囲でフェンタニルパッチを適用した2〜17歳の250人以上の子供で測定されました。. 体重を調整すると、クリアランス(L / h / kg)は、11歳から16歳の子供と比較して、2歳から5歳の子供で約80%、6歳から10歳の子供で25%高いようです。大人と同じようなクリアランスを持っていると予想されます。. これらの調査結果は、小児患者への投薬推奨を決定する際に考慮されています。.

吸収。

各用量の開始時に、電流が所定の量のフェンタニルを活性物質含有リザーバーから皮膚を通って全身循環に移動します。. PMS-フェンタニルは、定常状態での各10分の投与期間にわたって、40マイクログラムのフェンタニルの公称線量を提供します。. 全身平均バイオアベイラビリティは87%です。. 最後の投与後のシステム除去時に、血清フェンタニル濃度の低下は静脈内フェンタニル濃度の低下と同様です。.

PMS-フェンタニルからのフェンタニルの吸収は、上腕または胸部に適用しても同様です。. システムが下腕に適用される場合、吸収されるフェンタニルの量は、上腕または胸部よりも約20%低くなります。. フェンタニルの薬物動態は、24時間の単回および複数回のアプリケーションで類似しています。.

フェンタニルの全身吸収は、投与頻度に関係なく時間の関数として増加し、初期用量は約16マイクログラムです。. 名目上の40マイクログラム用量の定常状態の吸収は、塗布後約12時間で達成され、最初の12時間で皮膚がフェンタニルに対してより浸透しやすくなることを示しています。. 薬物動態吸収プロファイルは、新しい皮膚部位への各適用で繰り返されるため、新しい適用ごとに、吸収は最初は低くなります。. その結果、患者はフェンタニルの血中濃度を維持するためにPMS-フェンタニルをより頻繁に活性化する可能性があります。.

電流を活性化せずにPMS-フェンタニルを適用した場合、24時間にわたるフェンタニルの平均吸収率は2.3マイクログラムのフェンタニル/時であり、パッシブデリバリーが最小であることを示しています。.

術後患者で観察された平均血清濃度は、24時間の投与期間にわたって0.4〜1.5 ng / mlの範囲でした。. 一般に、最大血清フェンタニル濃度は、投与開始から約15分後に発生します。.

PMS-フェンタニルによるフェンタニルのオンデマンド投与後、フェンタニルの吸収半減期は約15分です。.

分布。

フェンタニルは親油性が高く、血管系を超えてよく分布しており、見かけの分布量が多い。. フェンタニルは3つのコンパートメント分布薬物動態を示します。. 静脈内投与では、初期分布半減期は約6分です。 2番目の分布半減期は1時間、最終半減期は13時間です。. フェンタニルの血漿タンパク質結合は80%から85%です。. 主な結合タンパク質はアルファ-1-酸糖タンパク質ですが、アルブミンとリポタンパク質の両方がある程度寄与しています。. フェンタニルの遊離部分は、アシドーシスで増加します。.

定常状態でのフェンタニルの平均分布量は6 L / kg、平均クリアランスは53 L / hです。.

生体内変化。

フェンタニルは、主に肝臓でCYP3A4アイソフォームによってノルフェンタニルに代謝されます。. ノルフェンタニルは動物実験で薬理学的に活性ではありません。. フェンタニルの投与量の90%以上が、N-脱アルキル化およびヒドロキシル化不活性代謝物への生体内変化によって排除されます。. 皮膚は経皮的に送達されるフェンタニルを代謝するようには見えません。.

除去。

フェンタニルの約75%が尿中に排 ⁇ され、そのほとんどが代謝物であり、10%未満が変化しない活性物質です。. 用量の約9%は、主に代謝物として、 ⁇ 便中に回収されます。. 静脈内投与後のフェンタニルの総血漿クリアランスは約42 L / hです。

直線性/非線形性。

用量比例は、用量あたり25から60マイクログラムまで実証されています。.

調査された4つの人口統計学的要因[体重(リーン/肥満)、年齢、人種、または性別]のいずれも、PMS-フェンタニルの使用後の活性物質曝露(AUC)に大きな影響を与えませんでした。.

薬物動態/薬力学的関係。

急性術後 ⁇ 痛の治療を受けたオピオイド療法患者におけるフェンタニルの最小有効鎮痛血清濃度は、0.2〜1.2 ng / mlの範囲です。望ましくない影響は、血清レベルが2 ng / mlを超えると頻度が増加します。.

CYP3A4およびCYP3A5に影響を与える遺伝的多型を持つ患者。

発表された文献は、CYP3A4 * 22およびCYP3A5 * 3の単一ヌクレオチド多型がフェンタニルからノルフェンタニル代謝に影響を与え、これらの遺伝的多型患者のフェンタニル曝露が増加する可能性があることを示しています。. 文献は、遺伝的多型が経皮投与によるフェンタニル濃度のわずかな変動のみを説明することを示しています。. 連続静脈内(IV)フェンタニル注入(0.5-1.5 ⁇ µg/ kg / h)を受けている52人の高齢の日本の術後患者の別の公開された記事は、CYP3A5 * 3グループ(3 * 3 *)でのフェンタニル曝露の増加を示しました1 *キャリアグループ。. これらの公開された記事から臨床的関連性は不明です。ただし、CYP3A4およびCYP3A5の遺伝的多型を有する患者にPMS-フェンタニルを投与する場合は注意が必要です。.

一般的な紹介。

フェンタニルは親油性が高く、口腔粘膜を介して非常に急速に吸収され、従来の消化管経路ではよりゆっくりと吸収されます。. それは初回通過の肝臓および腸の代謝の対象であり、代謝物はフェンタニルの治療効果に寄与しません。.

吸収。

PMS-フェンタニルからのフェンタニルの吸収薬物動態は、急速なオロ粘膜吸収と飲み込まれたフェンタニルの遅い消化管吸収の組み合わせです。. PMS-フェンタニルの総用量の約25%が ⁇ 粘膜から急速に吸収されます。. 残りの75%は飲み込まれ、消化管からゆっくりと吸収されます。. この量の約1/3(総用量の25%)は、肝臓と腸の初回通過排 ⁇ から逃れ、全身的に利用可能になります。. 絶対バイオアベイラビリティは、静脈内フェンタニルと比較して約50%であり、急速なオロ粘膜と遅い胃腸吸収の間で均等に分けられます。. C_{マックス。} PMS-フェンタニル摂取後の範囲は0.39〜2.51 ng / mL(200マイクログラム〜1,600マイクログラム)。. T_{マックス。} PMS-フェンタニルユニットの消費後約20〜40分です(範囲20〜480分)。.

分布。

動物データは、フェンタニルが脳、心臓、肺、腎臓、 ⁇ 臓に急速に分布し、その後筋肉や脂肪への再分布が遅くなることを示しています。. フェンタニルの血漿タンパク質結合は80-85%です。. 主な結合タンパク質はアルファ-1-酸糖タンパク質ですが、アルブミンとリポタンパク質の両方がある程度寄与しています。. フェンタニルの遊離部分は、アシドーシスで増加します。. 定常状態での分布の平均体積(V_ss)は4 L / kgです。.

生体内変化。

フェンタニルは、CYP3A4アイソフォームによって肝臓と腸粘膜でノルフェンタニルに代謝されます。. ノルフェンタニルは動物実験で薬理学的に活性ではありません。. フェンタニルの投与量の90%以上が、N-脱アルキル化およびヒドロキシル化不活性代謝物への生体内変化によって排除されます。.

除去。

用量の7%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ され、約1%のみが変化せずに ⁇ 便中に排 ⁇ されます。. 代謝産物は主に尿中に排 ⁇ されますが、 ⁇ 便排 ⁇ はそれほど重要ではありません。. フェンタニルの総血漿クリアランスは0.5 L / hr / kg(範囲0.3-0.7 L / hr / kg)です。. PMS-フェンタニル投与後の最終排出半減期は約7時間です。.

直線性/非線形性。

PMS-フェンタニルの利用可能な投与量(200マイクログラム〜1,600マイクログラム)の範囲にわたる線量比例が実証されています。.

小児集団。

臨床試験では、5歳から15歳までの15人の小児患者が、すでに維持オピオイド療法を受けており、画期的な痛みがあり、200 mcgから600 mcgの範囲の用量でPMS-フェンタニルで治療されました。. 観察された濃度に基づく曲線値の下の面積は、青年よりも幼児の方が2倍高かった(5.25。 対。 2.65 ng.hr/mL、それぞれ)、および大人と比較して、年少の子供では4倍高い(5.25。 対。 1.20 ng.hr/mL)。. 重量調整ベースでは、クリアランスと分布値の体積は年齢範囲全体で類似していた。.

一般的な紹介。

フェンタニルは親油性が高く、口腔粘膜を介して非常に急速に吸収され、従来の消化管経路ではよりゆっくりと吸収されます。. それは初回通過の肝臓および腸の代謝の対象であり、代謝物はフェンタニルの治療効果に寄与しません。.

PMS-フェンタニルは、 ⁇ 粘膜から吸収されるフェンタニルの速度と範囲を高める発泡反応を利用するデリバリーテクノロジーを採用しています。. 発泡反応に伴う一時的なpH変化は、溶解(低pH)と膜透過(高pH)を最適化する可能性があります。.

滞留時間(口腔内投与後に錠剤が完全に崩壊するのにかかる時間の長さとして定義)は、フェンタニルへの全身曝露の初期には影響しません。. 400 mcgのPMS-フェンタニル錠剤を1つずつ経口投与した比較研究(すなわち、.、 ⁇ と歯肉の間)または舌下的に生物学的同等性の基準を満たしました。.

PMS-フェンタニルの薬物動態に対する腎障害または肝障害の影響は研究されていません。.

吸収:。

PMS-フェンタニルのオロ粘膜投与後、フェンタニルは65%の絶対バイオアベイラビリティで容易に吸収されます。. PMS-フェンタニルの吸収プロファイルは、主に ⁇ 粘膜からの初期の急速な吸収の結果であり、静脈サンプリング後のピーク血漿濃度は、一般的にオロ粘膜投与後1時間以内に達成されます。. 投与された総用量の約50%は経粘膜的に急速に吸収され、全身的に利用可能になります。. 総用量の残りの半分は飲み込まれ、消化管からゆっくりと吸収されます。. 飲み込まれた量の約30%(総用量の50%)は、肝臓と腸の初回通過排 ⁇ から逃れ、全身的に利用可能になります。.

主な薬物動態パラメータを次の表に示します。.

PMS-フェンタニルを投与されている成人被験者の薬物動態パラメータ*。

*静脈血サンプル(血漿)に基づく。. 血清で得られたフェンタニル濃度は血漿中よりも高かった:血清AUCとCmaxはそれぞれ血漿AUCとCmaxよりも約20%と30%高かった。. この違いの理由は不明です。.

** Tのデータ。_{マックス。} 中央値(範囲)として表示されます。.

PMS-フェンタニルと経口経粘膜クエン酸フェンタニル(OTFC)の絶対的および相対的バイオアベイラビリティを比較した薬物動態研究では、PMS-フェンタニルにおけるフェンタニル吸収の速度と程度は、経口経粘膜のそれよりも30%から50%高い曝露を示しましたクエン酸フェンタニル。. 別の経口クエン酸フェンタニル製品から切り替える場合、製品間のバイオアベイラビリティが大幅に異なるため、PMS-フェンタニルによる独立した用量 ⁇ 増が必要です。. ただし、これらの患者では、100マイクログラムを超える開始用量が考慮される場合があります。.

PMS-フェンタニルによる暴露の違いは、グレード1の粘膜炎の患者を対象とした臨床試験で観察されました。. C_{マックス。} そしてAUC。_0-8。 粘膜炎の患者では、粘膜炎のない患者と比較して、それぞれ1%と25%高かった。. 観察された違いは臨床的に有意ではなかった。.

分布。

フェンタニルは親油性が高く、血管系を超えてよく分布しており、見かけの分布量が多い。. PMS-フェンタニルの ⁇ 側投与後、フェンタニルは血漿と高度に ⁇ 流した組織(脳、心臓、肺)の間のフェンタニルの平衡を表す初期の急速な分布を受けます。. その後、フェンタニルは深部組織コンパートメント(筋肉と脂肪)と血漿の間に再分配されます。.

フェンタニルの血漿タンパク質結合は80%から85%です。. 主な結合タンパク質はアルファ-1-酸糖タンパク質ですが、アルブミンとリポタンパク質の両方がある程度寄与しています。. フェンタニルの遊離部分は、アシドーシスで増加します。.

生体内変化。

PMS-フェンタニルの ⁇ 側投与後の代謝経路は、臨床試験で特徴付けられていません。. フェンタニルは、CYP3A4アイソフォームによって肝臓と腸粘膜でノルフェンタニルに代謝されます。. ノルフェンタニルは動物実験で薬理学的に活性ではありません。. フェンタニルの投与量の90%以上が、N-脱アルキル化およびヒドロキシル化不活性代謝物への生体内変化によって排除されます。.

除去。

フェンタニルの静脈内投与後、投与量の7%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ され、 ⁇ 便中に変化せずに排 ⁇ されるのは約1%だけです。. 代謝産物は主に尿中に排 ⁇ されますが、 ⁇ 便排 ⁇ はそれほど重要ではありません。.

PMS-フェンタニルの投与後、フェンタニルの最終排出段階は、血漿と深部組織区画の間の再分布の結果です。. この排 ⁇ 段階は遅く、その結果、終末排 ⁇ 半減期の中央値が生成されます。_1/2。 発泡性製剤の ⁇ 側投与後約22時間、静脈内投与後約18時間。. 静脈内投与後のフェンタニルの総血漿クリアランスは約42 L / hです。.

直線性/非線形性。

100マイクログラムから1000マイクログラムまでの用量比例が実証されています。.

一般的な紹介。

フェンタニルは親油性が高く、鼻粘膜を介して非常に急速に吸収され、消化管経路によってよりゆっくりと吸収されます。. それは初回通過の肝臓および腸の代謝の対象であり、代謝物はフェンタニルの治療効果に寄与しません。.

PMS-フェンタニルは、PecSys鼻薬デリバリーシステムを利用して、フェンタニルのデリバリーと吸収を調整します。. PecSysシステムを使用すると、鼻粘膜に存在するカルシウムイオンと接触するとゲル化する液滴の細かいミストとして、製品を鼻腔の前部にスプレーできます。. フェンタニルはゲルから拡散し、鼻粘膜を通して吸収されます。フェンタニルのこのゲル変調吸収は、血漿濃度のピークを抑制します(C_{マックス。})そのピークまでの早い時間の達成を許可しながら(T_{マックス。}).

吸収。

PMS-フェンタニル(100、200、400、800マイクログラム)と経口経粘膜クエン酸フェンタニル(OTFC、200マイクログラム)を比較した薬物動態研究では、フェンタニルはPMS-フェンタニルの単回投与の鼻腔内投与後に急速に吸収されることが示されました。_{マックス。} 15〜21分(T_{マックス。} OTFCの場合、約90分でした)。. フェンタニルの薬物動態のばらつきは、PMS-フェンタニルとOTFCの両方による治療後にかなりのものでした。 200マイクログラムのOTFCと比較したPMS-フェンタニル治療からのフェンタニルの相対的バイオアベイラビリティは約120%でした。.

主な薬物動態パラメータを次の表に示します。.

PMS-フェンタニルとOTFCを投与されている成人被験者の薬物動態パラメーター。

* Tのデータ。_{マックス。} 中央値(範囲)として表示されます。.

各用量レベルの曲線は形状が似ており、用量レベルが上昇すると血漿フェンタニルレベルが上昇します。. Cの用量比例性が実証された。_{マックス。} 線量範囲100マイクログラムから800マイクログラムの曲線下面積(AUC)(図3を参照)。. BTPの別のフェンタニル製品からPMS-フェンタニルに切り替える場合、製品間のバイオアベイラビリティが大幅に異なるため、PMS-フェンタニルによる独立した用量 ⁇ 増が必要です。.

図3:健康な被験者におけるPMS-フェンタニルとOTFCの単回投与後の平均血漿フェンタニル濃度。

花粉誘発季節性アレルギー性鼻炎の患者におけるPMS-フェンタニルの単回投与の吸収と忍容性を評価するために薬物動態研究が行われ、無痛、急性チャレンジ(鼻炎)、急性チャレンジ、およびオキシメタゾリンで治療された状態を比較しました。.

Cに対する急性鼻炎の臨床的に有意な影響はありませんでした。_{マックス。}、T_{マックス。} または、フェンタニルへの全体的な曝露。. オキシメタゾリンによる急性ライナイト状態の処理後、Cの減少がありました。_{マックス。} と露出、そしてTの増加。_{マックス。} それは統計的に、そしておそらく臨床的に、有意でした。.

分布。

フェンタニルは親油性が高く、血管系を超えてよく分布しており、見かけの分布量が多い。. 動物データは、吸収後、フェンタニルが脳、心臓、肺、腎臓、 ⁇ 臓に急速に分布し、その後筋肉や脂肪への再分布が遅くなることを示しています。.

フェンタニルの血漿タンパク質結合は80-85%です。. 主な結合タンパク質はアルファ-1-酸糖タンパク質ですが、アルブミンとリポタンパク質の両方がある程度寄与しています。. フェンタニルの遊離部分は、アシドーシスで増加します。.

生体内変化。

PMS-フェンタニルの鼻投与後の代謝経路は、臨床試験で特徴付けられていません。. フェンタニルは、チトクロームCYP3A4アイソフォームによって肝臓でノルフェンタニルに代謝されます。. ノルフェンタニルは動物実験で薬理学的に活性ではありません。. N-脱アルキル化およびヒドロキシル化不活性代謝物への生体内変換により、90%以上除去されます。.

除去。

PMS-フェンタニルの鼻腔内投与後のフェンタニルの処分は、マスバランス研究では特徴付けられていません。. フェンタニルの投与量の7%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ され、約1%のみが変化せずに ⁇ 便中に排 ⁇ されます。. 代謝産物は主に尿中に排 ⁇ されますが、 ⁇ 便排 ⁇ はそれほど重要ではありません。.

静脈内投与後のフェンタニルの総血漿クリアランスは約42 L / hです。.

直線性/非線形性。

Cの用量比例性が実証された。_{マックス。} 100マイクログラムから800マイクログラムの用量範囲のAUC。.

PMS-フェンタニルの薬物動態に対する腎障害または肝障害の影響は研究されていません。.

安全薬理学と反復投与毒性データは、このSPCの他のセクションですでにカバーされていない人間にとって特別な危険を明らかにしていません。動物実験では、ラットの胎児の受胎能の低下と死亡率の増加が示されています。. しかしながら、催奇形性の影響は実証されていない。.

細菌およびげっ歯類での変異原性試験は陰性の結果をもたらした。. 他のオピオイドと同様に、フェンタニルは変異原性の影響を示しました。 in vitro。 哺乳動物細胞で。. 影響は非常に高濃度でのみ誘発されたため、治療的使用による変異原性リスクはありそうにないようです。.

フェンタニルを用いた発がん性試験(Tg.ACトランスジェニックマウスにおける26週間の皮膚代替バイオアッセイ、ラットにおける2年間の皮下発がん性試験)では、発がん性を示す所見は明らかにされなかった。. ラットの発がん性試験からの脳スライドの評価により、クエン酸フェンタニルを高用量投与した動物の脳病変が明らかになりました。. これらの発見と人間との関連性は不明です。.

In vitro。 PMS-フェンタニルは、他のオピオイド鎮痛薬と同様に、哺乳類の細胞培養アッセイで、細胞毒性濃度および代謝活性化のみで変異原性効果を示しました。. PMS-フェンタニルは、試験中に変異原性の証拠を示さなかった。 in vivo。 げっ歯類の研究と細菌アッセイ。. 2年間のラットバイオアッセイでは、PMS-フェンタニルは発がん性がありませんでした。.

雌ラットに対するいくつかの検査は、受胎能の低下と胚死亡率を示した。. これらの発見は母体毒性に関連しており、発生中の胚に対する薬物の直接的な影響ではありませんでした。. 催奇形性の影響の証拠はありませんでした。.

非臨床データは、反復投与毒性の従来の研究に基づいて、人間に特別な危険を明らかにしていません。.

フェンタニルの非経口投与を使用して、標準的な生殖および発生毒性試験が実施されています。. ラットの研究では、フェンタニルは男性の生殖能力に影響を与えませんでした。. 雌ラットを用いたいくつかの研究では、受胎能の低下と胚死亡率の増加が明らかになりました。.

胚への影響は母体毒性によるものであり、発生中の胚に対する物質の直接的な影響によるものではありません。. 2つの種(ラットとウサギ)の研究では催奇形性の影響の兆候はありませんでした。. 出生前および出生後の発達に関する研究では、子孫の生存率は、母体の体重をわずかに減少させた用量で有意に減少しました。. この影響は、母親のケアの変更または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響が原因である可能性があります。. 体性発達と子孫の行動への影響は観察されなかった。.

細菌およびげっ歯類での変異原性試験は陰性の結果をもたらした。. フェンタニルは哺乳動物細胞に変異原性効果を誘発した。 in vitro。、他のオピオイド鎮痛薬に匹敵します。. 効果は高濃度でのみ現れたため、治療用量の使用に対する変異原性のリスクはありそうにないようです。.

発がん性試験(Sprague Dawleyラットでの塩酸フェンタニルの2年間の毎日の皮下注射)は、発がん性を示す所見を誘発しませんでした。.

非臨床データは、反復投与毒性の従来の研究に基づいて、人間に特別な危険を明らかにしていません。.

フェンタニルの非経口投与を使用して、標準的な生殖および発生毒性試験が実施されています。. ラットの研究では、フェンタニルは男性の生殖能力に影響を与えませんでした。. 雌ラットを用いた研究では、受胎能の低下と胚死亡率の増加が明らかになりました。.

胚への影響は母体毒性によるものであり、発生中の胚に対する物質の直接的な影響によるものではありません。. 2つの種(ラットとウサギ)の研究では催奇形性の影響の兆候はありませんでした。. 出生前および出生後の発達に関する研究では、子孫の生存率は、母体の体重をわずかに減少させた用量で有意に減少しました。. この影響は、母親のケアの変更または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響が原因である可能性があります。. 体性発達と子孫の行動への影響は観察されなかった。.

細菌およびげっ歯類での変異原性試験は陰性の結果をもたらした。. フェンタニルは、他のオピオイド鎮痛薬に匹敵する、in vitroで哺乳動物細胞に変異原性効果を誘発しました。. 効果は高濃度でのみ現れたため、治療用量の使用に対する変異原性のリスクはありそうにないようです。.

発がん性試験(Sprague Dawleyラットでの塩酸フェンタニルの2年間の毎日の皮下注射)は、発がん性を示す所見を誘発しませんでした。.

非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性および発がん性の従来の研究に基づいて、人間に特別な危険を明らかにしていません。.

ラットとウサギで行われた胚胎児発生毒性試験では、器官形成の期間中に投与した場合、化合物誘発奇形や発生変動は明らかになりませんでした。.

ラットの生殖能力および初期胚発生試験では、高用量(300 mcg / kg /日、s.c。.)そして動物研究におけるフェンタニルの鎮静効果と一致しています。.

ラットの出生前および出生後の発達に関する研究では、子孫の生存率は、重度の母体毒性を引き起こす用量で有意に減少しました。. F1の子犬の母体毒性用量でのさらなる発見は、身体的発達の遅延、感覚機能、反射神経および行動でした。. これらの影響は、母親のケアの変更や授乳率の低下による間接的な影響、または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響のいずれかです。.

フェンタニルを用いた発がん性試験(Tg.ACトランスジェニックマウスにおける26週間の皮膚代替バイオアッセイ、ラットにおける2年間の皮下発がん性試験)は、発がん性を示す所見を誘発しませんでした。. ラットの発がん性試験からの脳スライドの評価により、クエン酸フェンタニルを高用量投与した動物の脳病変が明らかになりました。. これらの発見と人間との関連性は不明です。

非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性および発がん性の従来の研究に基づいて、人間に特別な危険を明らかにしていません。.

ラットとウサギで行われた胚胎児発生毒性試験では、器官形成の期間中に投与した場合、化合物誘発奇形や発生変動は明らかになりませんでした。.

ラットの生殖能力および初期胚発生試験では、高用量(300 mcg / kg /日、s.c。.)および動物実験におけるフェンタニルの鎮静効果の二次的と考えられています。.

ラットの出生前および出生後の発達に関する研究では、子孫の生存率は、重度の母体毒性を引き起こす用量で有意に減少しました。. F1の子犬の母体毒性用量でのさらなる発見は、身体的発達の遅延、感覚機能、反射神経および行動でした。. これらの影響は、母親のケアの変更や授乳率の低下による間接的な影響、または子犬に対するフェンタニルの直接的な影響のいずれかです。.

フェンタニルを用いた発がん性試験(Tg.ACトランスジェニックマウスにおける26週間の皮膚代替バイオアッセイ、ラットにおける2年間の皮下発がん性試験)では、発がん性を示す所見は明らかにされなかった。. ラットの発がん性試験からの脳スライドの評価により、クエン酸フェンタニルを高用量投与した動物の脳病変が明らかになりました。. これらの発見と人間との関連性は不明です。.

廃棄物は安全に廃棄してください。. 患者/介護者は、未使用の製品を薬局に返却するよう奨励されるべきであり、そこでは国および地域の要件に従って廃棄されるべきです。.

CD(2)、IVまたはIM注射用。

一部のみを使用する場合は、残りの溶液を廃棄してください。.

廃棄方法:。

使用済みのパッチは、パッチの接着剤側がそれ自体に付着するように折りたたむ必要があります。その後、安全に廃棄する必要があります。. 未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

水素との接触は人間に害を及ぼす可能性があります。. 適用または除去中にフェンタニルヒドロゲルが皮膚に接触した場合は、その領域を大量の水で洗浄する必要があります。. 石 ⁇ 、アルコール、またはその他の溶媒は、活性物質の皮膚への浸透能力を高める可能性があるため、ヒドロゲルを除去するために使用しないでください。.

廃棄。

使用済みのPMS-フェンタニルシステムには、赤いハイドロゲルハウジング内に危険な量のフェンタニルが含まれています。. 患者の皮膚からPMS-フェンタニルを除去するとき、および廃棄中は、手袋を着用する必要があります。. 使用したシステムは、側面と上部で慎重に処理する必要があります。. 水素との接触は避けてください。.

システムの設計により、ハイドロゲルハウジングとコントローラーを個別に廃棄できます。.

使用済みのPMS-フェンタニルシステムを処分するには:。

1。. コントローラーを片手で持ち、赤いタブをもう一方の手で引いて、ハイドロゲルハウジングをシステムから分離します。.

2。. 粘着面を向いた状態でハイドロゲルハウジングを半分に折ります。.

3。. オピオイド医薬品の現地の要件に従って、折りたたまれたハイドロゲルハウジングを廃棄します。.

4。. バッテリー廃棄物の病院の手順に従って、電子機器を含むシステムの残りの部分を廃棄します。.

使用済みのシステムが適切に返却されるように、ローカルの手配を行う必要があります(例:.、病院の薬局へ)ヒドロゲル内の残留フェンタニルの処分用。. 未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

残留活性物質を含むロゼンジは、決して廃棄したり、置き忘れたりしてはなりません。. 使用済みまたは未使用であるが、不要になった製品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

患者と介護者は、処方箋から残っている未開封の錠剤が不要になったらすぐに処分するようにアドバイスする必要があります。.

使用済みまたは未使用であるが、不要になった医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

部分的に使用されているPMS-フェンタニルボトルには、子供に有害または生命を脅かすのに十分な薬が含まれている場合があります。. ボトルに薬がほとんどまたはまったく残っていない場合でも、PMS-フェンタニルは次の手順に従って適切に廃棄する必要があります。

o患者と介護者は、未使用、部分的に使用、使用されているすべてのPMS-フェンタニルボトルを適切に処分するように指示する必要があります。. 患者はこれを正しく行う方法を指示されるべきです。.

oボトルに不要な治療用スプレーが残っている場合は、次のように患者にこれらを排出するように指示する必要があります。

2スプレーボトル:。

oスプレーを自分(および他の人)から遠ざけ、残りのスプレーをカウントウィンドウに赤い数字の「2」が表示され、ボトルから入手できる完全な治療用スプレーがなくなるまで排出します。.

oカウンターが「2」に進んだ後、患者はボトルから残留薬を追放するために、指のグリップを押し下げ続けます(抵抗が増加します)。.

o 2つの治療用スプレーが排出された後、患者はクリック音を聞き取れず、カウンターは「2」を超えて前進しません。さらに放出されるスプレーはフルスプレーではなく、そうすべきです。 ない。 治療的に使用しました。.

8スプレーボトル:。

oスプレーを自分(および他の人)から遠ざけ、残りのスプレーをカウントウィンドウに赤い数字の「8」が表示され、ボトルから入手できる完全な治療用スプレーがなくなるまで排出します。.

oカウンターが「8」に進んだ後、患者はボトルから残留薬を追放するために、指のグリップを押し下げ続けます(抵抗が増加します)。.

o 8つの治療用スプレーが排出された後、患者はクリック音を聞き取れず、カウンターは「8」を超えて前進しません。さらに放出されるスプレーはフルスプレーではなく、そうすべきです。 ない。 治療的に使用しました。.

PMS-フェンタニルが不要になったらすぐに。, 患者とその世帯のメンバーは、処方箋から残っているボトルを子供用の容器に戻して廃棄することにより、できるだけ早く体系的に廃棄するようにアドバイスする必要があります。, 地域の要件に従って、または薬局に返却することによって。.