Mablin 1%

マブリン1%(ブスルファン)は、慢性骨髄性(骨髄性、骨髄球性、 ⁇ 粒球性)白血病の緩和治療に適応されます。.

ブスルファンは経口投与されます。. 通常の成人の線量範囲。 寛解誘導。 毎日4〜8 mg、総用量です。. 体重ベースの投与量は、小児患者と成人の両方で同じで、毎日約60 mcg / kg体重または1.8 mg / mの体表面です。. 白血球数の減少率は用量に関連しているため、最も説得力のある症状を持つ患者のために、1日あたり4 mgを超える1日の用量を予約する必要があります。 1日の総投与量が多いほど、骨髄無形成症を誘発する可能性が高くなります。.

白血球数の減少は、通常、治療の最初の10〜15日間は見られません。白血球数は実際にこの期間中に増加する可能性があり、薬物に対する耐性として解釈されるべきではなく、用量を増やすべきではありません。. 白血球数は、薬物を中止した後も1か月以上減少し続ける可能性があるため、ブスルファンを中止することが重要です。 前。 白血球総数が正常範囲に収まるまで。. 白血球の総数が約15,000 / mcLに減少した場合、その薬物は差し控えられるべきです。.

ブスルファンの一定用量では、白血球総数は指数関数的に減少します。半対数グラフの用紙に白血球数を毎週プロットすると、治療を中止する時間を予測できます。. ブスルファンの推奨用量では、通常白血球数が12〜20週間で達成されます。.

寛解中。, 患者は毎月の間隔で検査され、白血球の総数が約50,000 / mcLに達すると、導入用量で治療が再開されます。寛解が3か月より短い場合。, 血液学的状態を制御し、急速な再発を防ぐために、1日1〜3 mgの維持療法が推奨されます。.

抗がん剤の適切な取り扱いと廃棄の手順を検討する必要があります。. この主題に関するいくつかのガイドラインが公開されています。.^1-8。

ガイドラインで推奨されているすべての手順が必要または適切であるという一般的な合意はありません。.

マブリン1%は、慢性骨髄性白血病の確定診断がしっかりと確立されていない患者には禁 ⁇ です。.

マブリン1%は、以前にブスルファンまたは製剤の他の成分に対して過敏反応を起こしたことがある患者には禁 ⁇ です。.

警告。

ブスルファンによる治療の最も頻繁で深刻な副作用は、骨髄不全の誘発(解剖学的に低形成性である場合とそうでない場合がある)であり、重度の汎血球減少症を引き起こします。. ブスルファンによって引き起こされる汎血球減少症は、他のアルキル化剤で誘発されるものよりも長くなる可能性があります。. 一般に、ブスルファン誘発性汎血球減少症の通常の原因は、薬物の投与を十分早く中止できなかったことであると感じられます。薬物に対する個々の特異性は重要な要素ではないようです。. マブリン1%は、事前の照射または化学療法によって骨髄予備が損なわれている可能性がある患者、または骨髄機能が以前の細胞毒性療法から回復している患者では、細心の注意と例外的な警戒で使用する必要があります。. ブスルファン誘発性汎血球減少症からの回復には1か月から2年かかる場合がありますが、この合併症は潜在的に可逆的であり、患者は重度の汎血球減少症のあらゆる期間を通じて強力にサポートされるべきです。.

ブスルファン療法のまれで重要な合併症は、肺線維症を伴う気管支肺異形成の発症です。. 症状は、治療開始後8か月から10年以内に発生すると報告されています。平均治療期間は4年です。. 「ブスルファン肺」に関連する組織学的所見は、肺照射後に見られるものを模倣しています。. 臨床的に、患者は咳、呼吸困難、および低悪性度の発熱の陰湿な発症を報告しています。. ただし、場合によっては、症状の発症が急性の場合があります。. 肺機能の研究により、拡散能力の低下と肺コンプライアンスの低下が明らかになりました。. 適切な診断技術を使用して、より一般的な状態(日和見感染症や肺の白血病浸潤など)を除外することが重要です。. ⁇ 培養、ウイルス学研究、剥離細胞診などの対策が肺浸潤の病因を確立できない場合、診断を確立するために肺生検が必要になることがあります。. 確立されたブスルファン誘発性肺線維症の治療は不十分です。ほとんどの場合、患者は診断が確定してから6か月以内に死亡しています。. この合併症に対する特定の治療法はありません。. この肺毒性が生じた場合、マブリン1%を中止する必要があります。. コルチコステロイドの投与が提案されていますが、結果は印象的でもなく、一様に成功していません。.

ブスルファンは、肺に加えて多くの臓器に細胞異形成を引き起こす可能性があります。. 巨大な高色性核を特徴とする細胞異常が、リンパ節、 ⁇ 臓、甲状腺、副腎、肝臓、骨髄で報告されています。. この細胞異形成は、肺、 ⁇ 、乳房、および子宮 ⁇ 部からの剥離性細胞診の解釈を困難にするのに十分なほど重症である可能性があります。.

ブスルファン療法中に観察された広範囲の上皮異形成に加えて、ブスルファンを投与された患者の細胞で染色体異常が報告されています。.

ブスルファンはマウスで、そしておそらくヒトで変異原性があります。.

悪性腫瘍と急性白血病はブスルファン療法を受けた患者で報告されており、この薬はヒト発がん性物質である可能性があります。. 世界保健機関は、ブスルファンへの曝露と二次悪性腫瘍の発生との間には因果関係があると結論付けています。. 急性白血病の4例は、気管支癌の外科的切除後のアジュバント化学療法としてブスルファンで治療された243人の患者で発生しました。. 白血病が臨床的に明らかになる前に5〜8年前にブスルファンを服用している間に汎血球減少症を発症したこれら243人の患者のうち19人のサブグループからの4例すべてでした。. これらの調査結果は、ブスルファンは白血病であることを示唆していますが、その作用機序は不確かです。.

閉経前患者のブスルファン療法中に、閉経前症状を伴う卵巣抑制と無月経が一般的に発生します。. ブスルファンは、女性の思春期を達成できなかったことを含む卵巣不全と関連しています。. ブスルファンは実験動物の精子形成を妨害し、男性患者の不妊症、無精子症、精巣 ⁇ 縮の臨床報告があります。.

生命を脅かす可能性のある肝静脈閉塞性疾患は、ブスルファンを投与されている患者で、通常は骨髄移植前にシクロホスファミドまたは他の化学療法剤と組み合わせて報告されています。. 肝静脈閉塞性疾患の発症の考えられる危険因子には、理想的な体重に基づいて16 mg / kgを超える総ブスルファン用量、および複数のアルキル化剤の同時使用が含まれます(参照)。 臨床薬理学。 と。 薬物相互作用。).

ブスルファンとの明確な因果関係は実証されていません。. 血清トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの定期的な測定は、肝毒性の早期発見に適応されます。. シクロホスファミドの最初の投与がブスルファンの最後の投与後24時間以上遅れた場合、高用量のマブリン1%とシクロホスファミドで治療された患者では、肝静脈閉塞性疾患およびその他のレジメン関連毒性の発生率の低下が観察されています(参照。 臨床薬理学。 と。 薬物相互作用。).

心臓タンポナーデは、骨髄移植の準備レジメンとしてブスルファンとシクロホスファミドを受けたサラセミアの少数の患者(1シリーズで2%)で報告されています。. このシリーズでは、心臓タンポナーデはしばしば致命的でした。. ほとんどの患者では、腹痛と ⁇ 吐がタンポナーデに先行しました。.

妊娠。

妊娠カテゴリーD

ブスルファンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中のブスルファン治療後に明らかに正常な子供が生まれたという多くの症例が報告されていますが、ブスルファンで治療された母親によって奇形の赤ちゃんが出産された1つの症例が引用されています。. 乳児の奇形をもたらした妊娠中、母親は妊娠初期の初めにX線療法を受け、3か月目までメルカプトプリン、その後出産までブスルファンを受けました。. 妊娠中のラットでは、精巣と卵巣に生殖細胞が存在しないため、ブスルファンは男性と女性の両方の子孫に不妊症を引き起こします。. 妊娠中にブスルファンを受けている母親の子孫の生殖細胞無形成または不妊症は、ヒトでは報告されていません。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。. 妊娠の可能性のある女性は、妊娠しないようにアドバイスする必要があります。.

注意。

一般的な。

最も一貫した用量関連の毒性は骨髄抑制です。. これは、貧血、白血球減少症、血小板減少症、またはこれらの任意の組み合わせによって明らかになる可能性があります。. 発熱、喉の痛み、局所感染の兆候、任意の部位からの出血、または貧血を示唆する症状の発生を迅速に報告するよう患者に指示することが不可欠です。. これらの所見のいずれかがブスルファン毒性を示している可能性があります。ただし、これらはまた、疾患の急性「芽球」形態への変換を示している可能性があります。. ブスルファンの効果は遅れる可能性があるため、血液の形成された要素のいずれかが異常に大きくまたは非常に急速に低下した最初の兆候で、一時的に薬を引き出すことが重要です。. 患者は、綿密な医学的監督なしに薬を服用することを決して許されるべきではありません。.

発作はブスルファンを投与されている患者で報告されています。. てんかんの可能性のある薬物と同様に、発作障害、頭の外傷の病歴がある患者にブスルファンを投与する場合、または他の潜在的にてんかんの薬物を受け取る場合は注意が必要です。. 一部の研究者は、この状況で予防的抗けいれん療法を使用しています。.

実験室試験。

患者がブスルファン療法を受けている間、ヘモグロビンまたはヘマトクリット、総白血球数および差分数、および定量血小板数の評価を毎週行うことをお勧めします。. 末 ⁇ 血形成要素の変動の原因が不明 ⁇ な場合、骨髄検査は骨髄状態の評価に役立つことがあります。. 与えられた用量のブスルファンを増加、減少、継続、または中止する決定は、絶対血液学的値だけでなく、変化が発生している速さにも基づいている必要があります。. この薬剤が骨髄抑制を主な毒性とする他の薬剤と組み合わせる場合、ブスルファンの投与量を減らす必要があるかもしれません。. 時折、患者は標準的な投与量で投与されたブスルファンに異常に敏感であり、薬物への比較的短い曝露後に好中球減少症または血小板減少症を患うことがあります。. ブスルファンは、定量的な血小板数を含む完全な血球数の施設が毎週(またはより頻繁に)間隔で利用できない場合には使用しないでください。.

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

見る。 警告。 セクション。. 世界保健機関は、ブスルファンへの曝露と二次悪性腫瘍の発生との間には因果関係があると結論付けています。.

妊娠。

催奇形性の影響。

妊娠カテゴリーD.参照。 警告。 セクション。.

非催奇形性効果。

母親が妊娠中、特に妊娠第三期にブスルファンを受けた後に生まれた小さな乳児の文献には報告があります。. 妊娠8週目から出産までブスルファンを母親に投与した後、乳児が出生時に軽度の貧血と好中球減少症を起こした症例が1件報告されました。.

授乳中の母親。

この薬が母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 動物および人間の研究でブスルファンに示される腫瘍形成性の可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.

小児用。

見る。 適応と使用法。 と。 投与量と投与。 セクション。.

老人用。

ブスルファンの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 他の報告された臨床経験は、高齢者と若い患者の間の反応の違いを特定していません。. 一般に、高齢患者の用量選択は慎重に行う必要があります。通常、投与範囲の低い端から始まり、肝機能、腎機能、または心臓機能の低下、および付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高くなります。.

疑わしい悪影響の反応を報告するには、As pen Global Inc.に連絡してください。. 1-855- 800-8165のフリーダイヤル、または1-800-FDA-1088のFDA、またはwww.fda.gov/medwatch。.

血液学的影響。

ブスルファンの最も頻繁で深刻な毒性効果は、用量に関連した骨髄抑制であり、白血球減少症、血小板減少症、貧血を引き起こします。. 骨髄抑制は、白血球または血小板数の検出されない減少に直面して投与を中止できなかった結果であることが最も多い。.

再生不良性貧血(不可逆的である場合もある)はまれに報告されており、多くの場合、従来の長期投与と高用量のマブリン1%が報告されています。.

肺。

間質性肺線維症はめったに報告されていませんが、観察された場合、それは臨床的に重大な悪影響であり、薬物のさらなる投与の即時中止を要求します。. 線維症の逮捕または逆転におけるコルチコステロイドの役割は、場合によっては有益であり、他の場合には効果がないと報告されています。.

心臓。

心臓タンポナーデは、骨髄移植の準備レジメンとしてブスルファンとシクロホスファミドを受けたサラセミアの少数の患者で報告されています(参照)。 警告。).

慢性骨髄性白血病の管理のために9年間にわたって総用量7,200 mgのブスルファンを受けた79歳の女性で、心内膜線維症の1例が報告されています。. 剖検時に、彼女は間質性肺線維症に加えて左心室の心内線維症を持っていることが判明しました。.

眼。

ブスルファンはラットに白内障を誘発する能力があり、これがヒトではまれな合併症であることを示すいくつかの報告があります。.

皮膚科。

色素沈着過剰は最も一般的な副作用であり、患者の5%から10%、特に暗い肌の患者に発生します。.

代謝。

いくつかのケースでは、副腎不全によく似ており、脱力感、重度の疲労、食欲不振、体重減少、吐き気と ⁇ 吐を特徴とし、黒皮腫がブスルファン療法の長期化後に発症しました。. ブスルファンが引き抜かれたとき、症状は時々可逆的でした。. 外因的に投与されたACTHに対する副腎の反応性は通常正常でした。. しかし、メチラポンを用いた下垂体機能検査により、2人の患者で尿中17-ヒドロキシコルチコステロイド排 ⁇ が鈍くなったことが明らかになりました。. ブスルファンの中止(臨床的改善に関連していた)に続いて、メチラポンによる再チャレンジにより、正常な下垂体副腎機能が明らかになりました。.

高尿酸血症および/または高尿酸尿症は、慢性骨髄性白血病の患者では珍しくありません。. ⁇ 粒球の追加の急速な破壊は、化学療法の開始を伴い、尿酸プールを増加させる可能性があります。. 副作用は、水分補給の増加、尿のアルカリ化、アロプリノールなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤の予防的投与によって最小限に抑えることができます。.

肝効果。

食道静脈 ⁇ は、慢性骨髄性白血病の治療のためにブスルファンとチオグアニンの継続療法を受けている患者で報告されています(参照)。 薬物相互作用。)。. ブスルファンを投与されている患者では、肝静脈閉塞性疾患が観察されています(参照)。 警告。).

その他。

その他の報告された副作用には、じんま疹、多形紅斑、結節性紅斑、脱毛症、ポルフィリン症、皮膚の不規則性と脆弱性、無水症、口腔粘膜の乾燥と脱毛症、女性化乳房、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、筋無力症などがあります。. これらのほとんどは単一症例の報告であり、多くの場合、ブスルファンとの明確な因果関係は実証されていません。.

発作(参照。 注意。: 一般的な。)ブスルファンの推奨用量より高い用量を受けている患者で観察されています。.

臨床診療中に観察。

以下のイベントは、承認後のブスルファンの使用中に確認されました。. それらは未知のサイズの人口から自発的に報告されるため、頻度の推定を行うことはできません。. これらのイベントは、その深刻さ、報告の頻度、またはブスルファンへの潜在的な因果関係の組み合わせにより、含めるために選択されました。.

血とリンパ:。 再生不良性貧血。.

目:。 白内障、角膜の薄化、レンズの変化。.

肝胆道と ⁇ 臓:。 心球性副鼻腔線維症、肝静脈閉塞性疾患、肝細胞 ⁇ 縮、肝細胞壊死、高ビリルビン血症(参照)。 警告。).

非サイト固有:。 感染、粘膜炎、敗血症。.

呼吸器:。 肺炎。.

皮膚:。 発疹。. ブスルファンの直後に放射線療法を受けている患者では、局所皮膚反応の増加が観察されています。.

ブスルファンに対する既知の解毒剤はありません。. 主な毒性作用は骨髄抑制と汎血球減少症です。. 血液学的状態は注意深く監視され、必要に応じて強力な支援策が講じられるべきです。. ⁇ 吐または胃洗浄の誘発とそれに続く木炭の投与は、摂取が最近の場合に示されます。. ブスルファンの透析の成功に関する1つのレポートがあるため、過剰摂取の管理では透析を検討できます(参照)。 臨床薬理学。).

粘膜炎、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ を伴う胃腸毒性は、マブリン1%が骨髄移植に関連して使用されたときに観察されています。.

マウスの経口LD単回投与は120 mg / kgです。. 2つの異なるタイプの毒性反応が、腹腔内投与された致死量の中央値で見られます。. ほんの数時間以内に、初日にけいれんと死を伴う中枢神経系の刺激の兆候があります。. マウスはラットよりもこの効果に敏感です。. LDでの投与では、骨髄の損傷による死亡の遅延もあります。. LDの3倍では、大腸の粘膜の ⁇ 縮は1週間後に発見されますが、小腸の ⁇ 縮はほとんど影響を受けません。. 治療的に使用されたものの10倍程度の投与がラットの食事に追加された後、不可逆的な白内障が数週間後に生成されました。. 少量ではそのような影響はありませんでした。.