Busulfano Allen

ブスルファーノ-アレン

バススルファン

Busulfanoアレン（busulfan）は慢性のmyelogenous（myeloid、myelocytic、granulocytic）白血病の緩和的な処置のために示されます。

ブスルファンは経口投与される。 通常の大人の線量の範囲のための 寛解誘導 4-8mg、総用量、毎日です。 体重ベースでの投与は、小児患者および成人の両方で同じであり、毎日約60mcg/kgの体重または1.8mg/mの体表面である。 白血球数の落下率は関連用量であるため、一日あたり4mgを超える毎日の用量は、最も魅力的な症状を有する患者のために予約されるべきであり、総

白血球数の減少は通常処置の最初の10から15日の間に見られません、白血球数はこの期間の間に実際に増加するかもしれ、薬剤への抵抗として解釈されるべきではないです線量は高められるべきではありません。 白血球数は、薬物を中止した後1ヶ月以上低下し続ける可能性があるため、ブスルファンを中止することが重要である 前のページ 正常範囲に落ちる総白血球数に。 総白血球数が約15,000/mcLに減少した場合、薬剤は保留されるべきである。

一定の用量のブスルファンでは、総白血球数は指数関数的に減少し、半対数グラフ紙上の白血球数の毎週のプロットは、治療を中止すべき時間を予 ブスルファンの推奨用量では、正常な白血球数は通常12-20週間で達成される。

寛解の間、患者は毎月の間隔で検査され、総白血球数が約50,000/mcLに達すると誘導投与量で治療が再開される。 寛解が3ヶ月より短い場合、血液学的状態を制御し、急速な再発を防ぐために、毎日1-3mgの維持療法が推奨されることがあります。

抗がん剤の適切な取り扱いと処分のための手順を考慮すべきである。 この主題の複数の指針は出版された。^1-8

ガイドラインで推奨されているすべての手順が必要または適切であるという一般的な合意はありません。

Busulfano Allenは、慢性骨髄性白血病の確定診断がしっかりと確立されていない患者には禁忌である。

ブスルファノアレンは、以前にブスルファンまたは調製物の他の成分に対する過敏反応を受けた患者には禁忌である。

警告

ブスルファンによる治療の最も頻繁で重篤な副作用は、重度の汎血球減少症をもたらす骨髄不全（解剖学的に低形成であってもよいしなくてもよい）の誘導である。 ブスルファンによる汎血球減少症は他のアルキル化剤によるものよりも延長している可能性がある。 ブスルファン誘発性汎血球減少症の通常の原因は，薬剤の投与をすぐに止められないことであると一般に感じられ，薬剤に対する個々の特異性は重要な要因ではないと思われる。 Busulfano Allenは骨髄の予備が前の照射か化学療法によって妥協されるかもしれないまたは骨髄機能が前の細胞毒性療法から回復している患者で細心の注意 ブスルファン誘発性汎血球減少症からの回復は1ヶ月から2年かかるかもしれないが、この合併症は潜在的に可逆的であり、患者は重度の汎血球減少症のいずれかの期間を通して積極的にサポートされるべきである。

ブスルファン療法のまれで重要な合併症は、肺線維症を伴う気管支肺異形成の発症である. 症状は、治療開始後8ヶ月から10年以内に発生すると報告されています—治療の平均期間は4年です. "ブスルファン肺"に関連する組織学的所見は、肺照射後に見られるものを模倣する. 臨床的に、患者は咳、呼吸困難および低悪性度の熱の陰湿な手始めを報告しました. しかし、いくつかのケースでは、症状の発症は急性であり得る. 肺機能研究は、拡散能力の低下と肺コンプライアンスの低下を明らかにした. 適切な診断技術を用いて、より一般的な状態（日和見感染または肺の白血病浸潤など）を除外することが重要である. 喀痰培養、ウイルス学的研究、剥離細胞診などの手段が肺浸潤の病因を確立できない場合は、診断を確立するために肺生検が必要な場合があります. 確立されたブスルファン誘発性肺線維症の治療は不十分であり、ほとんどの場合、患者は診断が確立されてから6ヶ月以内に死亡した. この合併症のための特定の治療法はありません. この肺毒性が発症した場合、Busulfano Allenは中止する必要があります. 副腎皮質ホルモンの管理は提案されましたが、結果は印象的または均一に巧妙ではなかったです

Busulfanにより肺に加えて多くの器官で細胞異形成を引き起こすかもしれません。 リンパ節、膵臓、甲状腺、副腎、肝臓、および骨髄において、巨大で濃色性の核を特徴とする細胞学的異常が報告されている。 この細胞学的異形成は、肺、膀胱、乳房、および子宮頚部からの剥離性細胞学的検査の解釈に困難を引き起こすのに十分なほど重度であり得る。

ブスルファン治療中に観察された広範な上皮異形成に加えて、ブスルファンを受けている患者の細胞において染色体異常が報告されている。

ブスルファンは、マウスおよびおそらくヒトにおいて変異原性である。

ブスルファン療法を受けた患者には悪性腫瘍および急性白血病が報告されており、この薬剤はヒト発癌物質である可能性がある. 世界保健機関は、ブスルファン曝露と二次悪性腫瘍の発症との間に因果関係があると結論付けている. 気管支原性癌の外科的切除後の補助化学療法としてブスルファンで治療された243人の患者の間で急性白血病の四例が発生しました. すべての4例は、白血病が臨床的に明らかになる前にブスルファンを服用しながら汎血球減少症を発症した19これらの243患者のサブグループから5-8. これらの知見は、ブスルファンが白血病原性であることを示唆しているが、その作用機序は不明である

閉経前の患者のブスルファン療法の間にmenopausal徴候の卵巣抑制そしてamenorrheaは一般に起こります。 Busulfanは女性の思春期を達成する失敗を含む卵巣の失敗と関連付けられました。 ブスルファンは実験動物における精子形成を妨げ、男性患者における無ility、無精子症および精巣萎縮の臨床報告があった。

生命を脅かす可能性のある肝静脈閉塞性疾患は、通常、骨髄移植前にシクロホスファミドまたは他の化学療法剤と組み合わせて、ブスルファンを受けている患者において報告されている。 肝静脈閉塞性疾患の発症の可能性のある危険因子には、理想的な体重に基づいて16mg/kgを超える総ブスルファン用量、および複数のアルキル化剤の 臨床薬理学 そして 薬物相互作用).

ブスルファンとの明確な因果関係は実証されていない。 血清トランスアミナーゼ，アルカリホスファターゼ，ビリルビンの定期測定により肝毒性の早期発見が可能である。 シクロホスファミドの最初の用量がブスルファンの最後の投与後>24時間遅れたときに、高用量のブスルファノアレンおよびシクロホスファミド 臨床薬理学 そして 薬物相互作用).

心タンポナーデは、骨髄移植のための準備レジメンとしてブスルファンとシクロホスファミドを受けたサラセミア患者の少数（2％）で報告されている。 このシリーズでは、心タンポナーデはしばしば致命的であった。 ほとんどの患者で腹痛とおう吐がタンポナーデに先行した。

妊娠

妊娠カテゴリD

Busulfanは妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません. 妊娠中のブスルファン治療後に明らかに正常な子供が生まれた例が報告されているが、ブスルファンで治療された母親によって不正な赤ちゃんが. 不正な幼児をもたらした妊娠中に、母親は最初の妊娠初期にx線療法を受け、第三の月までメルカプトプリン、その後配達までブスルファンを受け. 妊娠したラットでは、busulfanは睾丸および卵巣の胚細胞の不在による男性および女性の子孫の生殖不能症を作り出します. 妊娠中にブスルファンを受け取った母親の子孫における胚細胞形成不全または無ilityは、ヒトでは報告されていない. 妊娠中の女性には適切で十分に制御された研究はありません. この薬剤が妊娠の間に使用されれば、またはこの薬剤を取っている間患者が妊娠するようになれば、患者は胎児に潜在的な危険の通知されるべき. 出産の可能性のある女性は、妊娠を避けるように勧められるべきです

注意事項

一般

最も一貫した、用量関連の毒性は骨髄抑制です. これは、貧血、白血球減少症、血小板減少症、またはこれらの任意の組み合わせによって現れ得る. 発熱、のどの痛み、局所感染の徴候、あらゆる部位からの出血、または貧血を示唆する症状の発症を速やかに報告するように患者に指示することが不可. これらの知見のいずれかがブスルファン毒性を示している可能性がありますが、それらはまた、急性の"芽球"形態への疾患の変換を示すことができま. ブスルファンは遅延効果を有する可能性があるので、血液の形成された要素のいずれかに異常に大きなまたは例外的に急速な落下の最初の兆候. 患者さんなさせていただくこともあり、創薬の近くの医療監督を行います。

発作は、ブスルファンを受けている患者で報告されています。 あらゆる可能性としてはepileptogenic薬剤と同じように、注意は発作障害、頭部外傷の歴史の患者にbusulfanを管理するか、または他の可能性としてはepileptogenic薬剤を受け取るとき行使されるべきです。 いくつかの研究者は、この設定で予防的抗けいれん療法を使用しています。

検査室テスト

患者がbusulfan療法にある間、ヘモグロビンまたはヘマトクリットの評価、総白血球数および差動数および量的な血小板数は毎週得られることが推薦され. 末梢血の形成要素の変動の原因が不明な場合には，骨髄検査が骨髄状態の評価に有用である可能性がある. ブスルファンの所与の用量を増加、減少、継続、または中止する決定は、絶対的な血液学的値だけでなく、変化が起こっている迅速性にも基づかなけれ. この薬剤が主要な毒性が骨髄抑制である他の薬剤と組み合わされている場合、ブスルファンの投与量を減らす必要があるかもしれません. 臨時の患者は標準的な適量で管理されるbusulfanに珍しく敏感で、薬剤への比較的短い露出の後でneut球減少症か血小板減少症に苦しむかもしれません. Busulfanは完全な血カウントのための設備が、量的な血小板数を含んで、毎週（またはより頻繁な）間隔で利用できないところに使用されるべきではないで

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

見る 警告 セクション。 世界保健機関は、ブスルファン曝露と二次悪性腫瘍の発症との間に因果関係があると結論付けている。

妊娠

催奇形性の効果

妊娠カテゴリDを見る 警告 セクション。

非テラトゲニック効果

母親が妊娠中、特に妊娠後期にブスルファンを受けた後に生まれた小さな幼児の文献に報告がありました。 妊娠第八週から期間にかけてブスルファンを母親に投与した後，出生時に軽度の貧血とneut球減少症を有する症例が報告された。

授乳中の母親

この薬がヒトの乳中に排泄されるかどうかは分かっていません。 動物およびヒトの研究においてブスルファンに示される腫瘍形成性の可能性のために、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、または薬物を中止するかを決定するべきである。

小児用

見る 徴候および使用法 そして 適量および管理 セクション。

老人の使用

ブスルファンの臨床研究は、彼らが若い被験者とは異なる応答するかどうかを判断するために65歳以上の被験者の十分な数が含まれていませんで 他の報告された臨床経験では、高齢者と若年患者の間の反応の違いは特定されていない。 一般に、高齢患者に対する用量選択は、通常、肝機能低下、腎機能低下、心機能低下、および付随する疾患または他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、投与範囲の下限から開始するように慎重であるべきである。

有名な反応の悪いを報告するには、pen Global Inc.おいしいお菓子の作り方フリーダイヤル1-855-800-8165またはFDA1-800-FDA-1088またはwww.fda.gov/medwatch-----

血液学的効果

ブスルファンの最も頻繁で深刻な毒性作用は、用量関連の骨髄抑制であり、白血球減少症、血小板減少症および貧血をもたらす。 骨髄抑制は、白血球または血小板数の検出されない減少に直面して、投与量を中止しなかったことの結果であることが最も頻繁にある。

再生不良性貧血（時には不可逆的）はまれに報告されており、しばしば長期の通常の用量および高用量のブスルファノアレンに続いて報告されている。

肺

間質性肺線維症はめったに報告されていないが、観察されたときに臨床的に有意な悪影響であり、薬物のさらなる投与の即時中止を求める。 線維症を阻止するか、または逆転させることに於いての副腎皮質ホルモンの役割は時として有利であるためにそして他の効果なしで報告されま

心臓

心タンポナーデは骨髄の移植のための準備養生法としてbusulfanおよびcyclophosphamideを受け取ったサラセミアの少数の患者で報告されました（見て下さい 警告).

心内膜線維症の一つのケースは、慢性骨髄性白血病の管理のための79年の期間にわたってブスルファンの7,200mgの総用量を受け取った9歳の女性 剖検では間質性肺線維症に加えて左心室の心内膜線維症が認められた。

オキュラー

Busulfanはラットの激流を引き起こすことができ、これが人間のまれな複雑化であることを示す複数のレポートがずっとあります。

皮膚科

色素沈着過度は、最も一般的な有害な皮膚反応であり、患者の5％から10％、特に暗い顔色を有する患者において起こる。

メタボ

いくつかのケースでは、副腎不全に密接に似ており、衰弱、重度の疲労、食欲不振、体重減少、吐き気および嘔吐、およびメラノデルマを特徴とする臨床的症候群. ブスルファンが撤回されたときに症状が可逆的になることがあります. 外因的に投与されたACTHに対する副腎の応答性は、通常、正常であった. しかし、メチラポンによる下垂体機能検査では、17-ヒドロキシコルチコステロイド排泄が2人の患者で鈍くなったことが明らかになった. （臨床的改善に関連していた）ブスルファンの中止後、メチラポンとrechallengeは正常な下垂体-副腎機能を明らかにした

高尿酸血症および/または高尿酸尿症は、慢性骨髄性白血病の患者では珍しいことではない。 顆粒球のさらなる急速な破壊は、化学療法の開始に伴い、尿酸プールを増加させることができる。 有害作用は、水和の増加、尿アルカリ化、およびアロプリノールなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤の予防的投与によって最小限に抑えることができる。

肝臓の効果

食道静脈りゅうは慢性のmyelogenous白血病の処置のための連続的なbusulfanそしてthioguanine療法を受け取っている患者で報告されました（参照して下さい 薬物相互作用). 肝静脈閉塞性疾患は、ブスルファンを受けている患者において観察されている（参照 警告).

その他

他の報告された不利な反作用は下記のものを含んでいます:anhidrosisの皮の蕁麻疹、紅斑のmultiforme、紅斑のnodosum、脱毛症、porphyriaのcutaneaのtarda、余分な乾燥およびもろさ、口腔粘膜およびcheilosisの乾燥、女性化乳房、胆汁うっ滞性黄疸および重症筋無力症。 これらのほとんどは単一の症例報告であり、多くの場合、ブスルファンとの明確な因果関係は実証されていない。

発作（参照 注意事項: 一般）ブスルファンの高いより推薦された線量を受け取っている患者で観察されました。

臨床実習の間に観察される

ブスルファンの承認後の使用において、以下の事象が確認されている。 それらは未知のサイズの人口から自発的に報告されるので、頻度の見積もりは行うことができません。 これらのイベントは、その深刻さ、報告の頻度、またはブスルファンへの潜在的な因果関係の組み合わせのために含めるために選択されています。

血液とリンパ: 再生不良性貧血

アイ: 白内障、角膜の薄化、レンズの変化。

肝胆道および膵臓: 肝静脈閉塞症、肝細胞萎縮症、肝細胞壊死、高ビリルビン血症（ 警告).

非サイト固有: 感染症、粘膜炎、敗血症。

呼吸器: 肺炎だったんです

スキン: かぶれてる 増加した局所皮膚反応は、ブスルファンの直後に放射線療法を受けている患者で観察されている。

ブスルファンに対する解毒剤は知られていない。 主な毒性作用は骨髄抑制および汎血球減少症である。 血液学的状態は密接に監視され、必要に応じて積極的な支持措置が制定されるべきである。 摂取が最近であれば，おう吐または胃洗浄の誘導に続いて炭の投与が適応される。 透析は、ブスルファンの透析の成功の1つの報告があるので、過剰摂取の管理において考慮され得る（参照）。 臨床薬理学).

骨髄移植に関連してBusulfano Allenを使用した場合、粘膜炎、悪心、嘔吐、および下痢による胃腸毒性が観察されている。

マウスにおける経口LD単回投与は120mg/kgである. 毒性応答の二つの異なるタイプは、腹腔内与えられた致死量の中央値で見られます. 数時間以内に、最初の日に痙攣および死を伴う中枢神経系の刺激の徴候がある. マウスはラットよりもこの効果に敏感です. LDの線量によって骨髄への損傷による遅らせられた死がまたあります. LDの3倍では、大腸の粘膜の萎縮が一週間後に見られるが、小腸の粘膜の萎縮はほとんど影響を受けない。. 治療的に使用されたものを10倍のオーダーでラットの食事に添加した後、数週間後に不可逆的な白内障が産生された. 少量ではそのような効果はなかった