Lojuxta

ホモ接合型家族性高コレステロール血症。

Lojuxtaは、低密度リポタンパク質コレステロール(LDLC)、総コレステロール(TC)、アポリポタンパク質B(apo B)、および非低密度リポタンパク質コレステロール(HDL非コレステロール)を減らすために、低脂肪食およびその他の脂質低下治療(利用可能な場合)の補助として示されていますホモザイム患者の高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C).

使用の制限。

• Lojuxtaの安全性と有効性は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)を含むHoFHを持たない高コレステロール血症の患者では確立されていません。.
• 心血管の ⁇ 患率と死亡率に対するLojuxtaの影響は決定されていません。.

治療の開始と維持。

Lojuxtaによる治療を始める前に:。

• トランスアミナーゼ(ALT、AST)、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビンを測定します。
• 生殖能力のある女性で妊娠検査を陰性にする;そして、。
• 脂肪からエネルギーの20%未満を供給する低脂肪食を開始します。.

Lojuxtaの推奨開始用量は1日1回5 mgであり、許容可能な安全性と忍容性に基づいて用量を徐々に増やします。. トランスアミナーゼは、用量を増やす前に測定する必要があります。. Lojuxtaの維持量は、治療の目標や治療への反応などの患者の特性を考慮して、表1に示すように毎日最大60 mgまで個別化する必要があります。. 弱いCYP3A4阻害剤を併用している患者、および腎障害またはベースラインの肝機能障害のある患者の投薬を変更します。. に記載されているように、Lojuxtaによる治療中にトランスアミナーゼを監視します。 警告と注意。、そしてトランスアミナーゼ値が正常の上限(ULN)の3倍以上になる患者の投与量を減らすか差し控える。.

表1:投与量を滴定するための推奨レジメン。

小腸におけるLojuxtaの作用機序による脂溶性栄養素欠乏症を発症するリスクを減らすため。, Lojuxtaで治療された患者は、400国際単位のビタミンEと少なくとも200 mgのリノール酸を含む毎日のサプリメントを服用する必要があります。, 210 mgのアルファリノレン酸。 (ALA。) 110 mgエイコサペンタエン酸。 (EPA。) 80 mgドコサヘキサエン酸。 (DHA。).

管理。

Lojuxtaは、食事と一緒に投与すると胃腸の副作用のリスクが高まる可能性があるため、夕食の少なくとも2時間後に、コップ1杯の水と一緒に1日1回服用する必要があります。. 患者はLojuxtaカプセル全体を飲み込む必要があります。. カプセルは、開いたり、押しつぶしたり、溶けたり、噛んだりしないでください。.

チトクロームP450 3A4阻害剤による投与。

Lojuxtaは、中程度および強力なチトクロームP450 3A4(CYP3A4)阻害剤の併用は禁 ⁇ です。.

Lojuxtaの推奨最大投与量は1日30 mgで、弱いCYP3A4阻害剤(アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アトルバスタチン、ビカルタミド、シロスタゾール、シメチジン、シクロスポリン、フルオキセチン、フルボキサミン、イチョウ、ゴールデンシール、イソニアジッド、ラピニブ. ただし、Lojuxtaの推奨最大投与量は1日40 mgで、経口避妊薬を併用します。.

すでにLojuxta 10 mgを毎日服用している患者に弱いCYP3A4阻害剤を開始する場合は、Lojuxtaの用量を半分に減らします。 Lojuxta 5 mgを毎日服用している患者は、同じ投与量で継続できます。. Lojuxtaの注意深い滴定は、LDL-C応答と安全性/忍容性に従って、経口避妊薬と同時投与した場合を除いて、1日最大推奨用量30 mgまで検討できます。この場合、最大推奨ロミタピド投与量は1日40 mgです。.

トランスアミナーゼの上昇に基づく用量変更。

表2は、Lojuxtaによる治療中にトランスアミナーゼの上昇を発症した患者の用量調整とモニタリングに関する推奨事項をまとめたものです。.

表2:トランスアミナーゼが上昇している患者の用量調整とモニタリング。

トランスアミナーゼの上昇が肝障害の臨床症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、発熱、黄 ⁇ 、 ⁇ 眠、インフルエンザ様症状など)を伴う場合、ビリルビン≥2xULNの増加、または活発な肝疾患は、Lojuxtaによる治療を中止し、考えられる原因を特定するために調査します。.

腎障害のある患者への投与。

透析を受けている末期腎疾患の患者は、毎日40 mgを超えてはなりません。. 腎機能障害のある他の患者の投薬をガイドするために利用できるデータはありません。.

ベースライン肝障害のある患者への投与。

軽度の肝機能障害(Child-Pugh A)の患者は、毎日40 mgを超えてはなりません。.

Lojuxtaは以下の条件では禁 ⁇ です。

• 妊娠。.
• 中等度または強力なCYP3A4阻害剤とLojuxtaの併用投与。これにより、Lojuxta曝露が増加する可能性があります。.
• 中等度または重度の肝機能障害のある患者(Child-PughカテゴリBまたはCに基づく)および血清トランスアミナーゼの原因不明の持続的な上昇を含む、活動性肝疾患の患者。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

肝毒性のリスク。

Lojuxtaは、以下で説明するように、トランスアミナーゼと肝脂肪症の上昇を引き起こす可能性があります。. ロジュスタ関連肝脂肪症がトランスアミナーゼの上昇をどの程度促進するかは不明です。. 肝機能障害(ビリルビンまたはINRの増加を伴う上昇したトランスアミナーゼ)または肝不全の症例は報告されていませんが、Lojuxtaが脂肪肝を誘発し、数年にわたって肝硬変に進行する可能性があるという懸念があります。. HoFHにおけるLojuxtaの安全性と有効性をサポートする臨床試験は、そのサイズと期間を考えると、この有害な結果を検出する可能性は低いでしょう。.

トランスアミナーゼの上昇。

トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])の上昇は、Lojuxtaに関連しています。. 臨床試験で。, 10。 (34%。) HoFHの29人の患者のうち、ALTまたはAST≥3xULNで少なくとも1つの上昇がありました。, および4。 (14%。) 患者のうち、ALTまたはAST≥5xULNで少なくとも1つの上昇がありました。ビリルビンには、付随する、またはその後の臨床的に意味のある上昇はありませんでした。, INR。, またはアルカリホスファターゼ。.

78週間のHoFH臨床試験中、トランスアミナーゼの上昇により早期に中止された患者はいませんでした。. その後HoFH延長研究に登録した19人の患者のうち。, 1つは、いくつかの減量にもかかわらず持続したトランスアミナーゼの増加のために中止されました。, トランスアミナーゼが著しく上昇したため、一時的に中止されました。 (ALT 24x ULN。, AST 13x ULN。) これにはいくつかの考えられる原因がありました。, ロジュスタと強力なCYP3A4阻害剤クラリスロマイシンとの間の薬物間相互作用を含みます。.

トランスアミナーゼのモニタリング。

Lojuxtaを開始する前に、治療中に、表3で推奨されているようにトランスアミナーゼを監視します。.

表3:トランスアミナーゼのモニタリングに関する推奨事項。

肝脂肪症。

Lojuxtaは、トランスアミナーゼの付随する増加の有無にかかわらず、肝脂肪を増加させます。. 肝脂肪症は、脂肪肝や肝硬変などの進行性肝疾患の危険因子です。. Lojuxta治療に関連する肝脂肪症の長期的な影響は不明です。. HoFH臨床試験中、肝脂肪の中央値絶対増加は、26週間と78週間の治療後、ベースライン時の1%から磁気共鳴分光法(MRS)で測定して6%でした。. 臨床データは、肝脂肪の蓄積はLojuxtaによる治療を中止した後は可逆的であることを示唆していますが、組織学的後遺症が残っているかどうかは、特に長期使用後は不明です。 HoFH臨床試験では、肝生検のプロトコルは行われませんでした。.

アルコールは肝脂肪のレベルを高め、肝障害を誘発または悪化させる可能性があります。. Lojuxtaを服用している患者は、1日に2回以上のアルコール飲料を摂取しないことをお勧めします。.

イソトレチノイン、アミオダロン、アセトアミノフェン(> 4 g /日、≥3日/週)、メトトレキサート、テトラサイクリン、タモキシフェンなど、肝毒性の可能性があることが知られている他の薬と一緒にLojuxtaを使用する場合は注意が必要です。. Lojuxtaと他の肝毒性薬の併用投与の効果は不明です。. 肝臓関連の検査のより頻繁なモニタリングが正当化されるかもしれません。.

Lojuxtaは、肝脂肪を増加させる可能性のある他のLDL低下薬と併用して研究されていません。. したがって、そのような薬剤の併用は推奨されません。.

Lojuxta REMSプログラム。

Lojuxta療法に関連する肝毒性のリスクがあるため、LojuxtaはREMSに基づく制限付きプログラムを通じて利用できます。 Lojuxta REMSでは、認定された医療提供者と薬局のみがLojuxtaを処方および配布できます。. 詳細については、www.LojuxtaREMSProgram.comまたは電話(1-85Lojuxta(1-855-898-2743))を参照してください。.

胚胎児毒性。

ラットとフェレットの催奇形性の所見に基づいて、ロジュスタを妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 生殖能力の女性は、Lojuxtaを開始する前に妊娠検査が陰性である必要があり、Lojuxtaによる治療中に効果的な避妊を使用する必要があります。.

経口避妊薬は弱いCYP3A4阻害剤です。.

脂溶性ビタミンおよび血清脂肪酸の吸収の減少。

小腸での作用機序を考えると、Lojuxtaは脂溶性栄養素の吸収を低下させる可能性があります。. HoFH臨床試験では、患者にビタミンE、リノール酸、アルファリノレン酸(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)の毎日の栄養補助食品が提供されました。. この試験では、血清ビタミンE、ALA、リノール酸、EPA、DHA、およびアラキドン酸の中央値はベースラインから26週目に減少しましたが、参照範囲の下限を超えていました。. これらの減少の有害な臨床的影響は、最長78週間のLojuxta治療では観察されませんでした。. Lojuxtaで治療された患者は、400国際単位のビタミンEと少なくとも200 mgのリノール酸を含む毎日のサプリメントを服用する必要があります。, 210 mg ALA。, 110 mg EPA。, および80 mg DHA。吸収不良の素因となる慢性腸疾患または ⁇ 臓疾患の患者は、Lojuxtaを使用すると、これらの栄養素の欠乏のリスクが高まる可能性があります。.

消化管副作用。

HoFH臨床試験では、29人の患者のうち27人(93%)が胃腸の副作用を報告しました。. 下 ⁇ は患者の79%、吐き気は65%、消化不良は38%、 ⁇ 吐は34%で発生しました。. 患者の少なくとも20%が報告した他の反応には、腹痛、腹部不快感、腹部膨満、便秘、 ⁇ 腸などがあります。.

HoFH臨床試験では、重度の胃腸副作用が29人の患者のうち6人(21%)で報告され、最も一般的なのは下 ⁇ (4人の患者、14%)でした。 ⁇ 吐(3人の患者、10%);腹痛、膨満、不快感(2人の患者、7%)。. 胃腸反応は、4人(14%)の患者を対象とした試験の早期中止の理由に貢献しました。.

容量の減少などの下 ⁇ 関連の合併症のために入院している患者を含む、Lojuxtaの使用による重度の下 ⁇ の市販後報告があります。. 高齢の患者や、容量の減少や低血圧につながる可能性のある薬を服用している患者など、下 ⁇ による合併症の影響を受けやすい患者を監視します。. 重度の下 ⁇ が発生した場合、または立ちくらみ、尿量の減少、疲労などの容量減少の症状が発生した場合は、患者にLojuxtaを中止し、医療提供者に連絡するように指示します。. そのような場合、Lojuxtaの用量を減らすか、使用を一時停止することを検討してください。.

併用経口薬の吸収は、下 ⁇ または ⁇ 吐を発症した患者に影響を受ける可能性があります。.

胃腸の有害事象のリスクを減らすために、患者は脂肪からエネルギーの20%未満を供給する低脂肪食に固執する必要があり、Lojuxtaの投与量を徐々に増やす必要があります。.

CYP3A4阻害剤の併用。

CYP3A4阻害剤はロミタピドの曝露を増加させ、強力な阻害剤は約27倍の曝露を増加させます。. 中程度または強力なCYP3A4阻害剤とLojuxtaの併用は禁 ⁇ です。. Lojuxta臨床試験では、HoFHの1人の患者が強力なCYP3A4阻害剤であるクラリスロマイシンを開始してから数日以内に著しく上昇したトランスアミナーゼ(ALT 24x ULN、AST 13x ULN)を発症しました。. 中程度または強力なCYP3A4阻害剤による治療が避けられない場合は、治療中にLojuxtaを中止する必要があります。.

ロジュスタで治療している間、グレープフルーツジュースは食事から省略する必要があります。.

弱いCYP3A4阻害剤は、ロミタピドの曝露を約2倍に増やすことができます。したがって、Lojuxtaを弱いCYP3A4阻害剤とともに投与する場合、Lojuxtaの用量を半分に減らす必要があります。. LDL-C応答と安全性/忍容性に基づいて、経口避妊薬と同時投与した場合を除いて、1日最大推奨用量30 mgまで慎重に滴定を検討できます。この場合、最大推奨ロミタピド用量は1日40 mgです。.

シンバスタチンまたはロバスタチンの併用によるミオパシーのリスク。

シンバスタチンとロバスタチンの単剤療法による横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは用量に関連しています。. ロミタピドはシンバスタチンへの曝露を約2倍にします。したがって、Lojuxtaを開始するときは、シンバスタチンの用量を50%減らすことをお勧めします。. ロジュスタを服用している間、シンバスタチンの投与量を毎日20 mgに制限します(以前に筋肉毒性の証拠なしに少なくとも1年間シンバスタチン80 mgを毎日耐えた患者の場合は毎日40 mg)。. 追加の投薬推奨については、シンバスタチン処方情報を参照してください。.

ロバスタチンとロミタピドの相互作用は研究されていません。. しかしながら、ロバスタチンとシンバスタチンの性質の原因となる代謝酵素と輸送業者は類似しており、ロジュスタがロバスタチンの暴露を増加させる可能性があることを示唆している。したがって、Lojuxtaを開始するときは、ロバスタチンの用量を減らすことを検討する必要があります。.

ワルファリンによる治療上または治療下の抗凝固のリスク。

ロジュスタはワルファリンの血漿濃度を増加させます。. Lojuxtaの用量の増加は、超治療的抗凝固につながる可能性があり、Lojuxtaの用量の減少は、治療的抗凝固につながる可能性があります。. INRを制御する困難は、ワルファリンを併用している5人の患者のうちの1人を対象としたHoFH臨床試験の早期中止に貢献しました。. ワルファリンを服用している患者は、特にLojuxtaの投与量が変更された後、INRを定期的に監視する必要があります。. ワルファリンの用量は、臨床的に示されるように調整する必要があります。.

ガラクトース不耐性のまれな遺伝性疾患による吸収のリスク。

ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者は、下 ⁇ と吸収不良を引き起こす可能性があるため、Lojuxtaを避けてください。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認のラベル(。投薬ガイド。)

Lojuxtaの長期的な影響を監視および評価するために、Lojuxtaを服用している患者のレジストリが確立されていることを患者に通知する必要があります。. 患者はレジストリに参加することを奨励されており、彼らの参加は任意であることを知らされるべきです。. レジストリプログラムについては、www.Lojuxta.comにアクセスするか、1-877-902-4099に電話してください。.

患者に次のことをアドバイスします。

肝毒性のリスク。

• ロジュスタは、トランスアミナーゼと肝脂肪症の両方の上昇を引き起こす可能性があります。. Lojuxtaを服用する前、各用量 ⁇ 増前、およびその後定期的に、肝臓関連検査のモニタリングの重要性を患者と話し合います。.
• Lojuxtaを服用している間にアルコールが摂取された場合、肝障害のリスクが高まる可能性があることを患者に通知する必要があります。. Lojuxtaを服用している患者は、1日に1杯以下のアルコール飲料に消費を制限することをお勧めします。.
• ロジュスタは一般的に吐き気、 ⁇ 吐、腹痛に関連しています。. 肝障害を反映している可能性があるため、重症度が増加したり、持続したり、性格が変化したりした場合は、これらの症状を迅速に報告するよう患者にアドバイスします。. 患者はまた、発熱、黄 ⁇ 、 ⁇ 眠、またはインフルエンザのような症状を含む、肝障害の可能性の他の症状を報告する必要があります。.

Lojuxta REMSプログラム。

• LojuxtaはLojuxta REMSプログラムと呼ばれる制限付きプログラムを通じてのみ利用できるため、Lojuxtaはプログラムに登録されている認定薬局からのみ利用できます。.

生殖能力の女性。

• Lojuxtaは妊娠中に禁 ⁇ です。.
• Lojuxtaを開始する前に妊娠検査が陰性である必要があり、Lojuxtaを服用している間は効果的な避妊を使用する必要があることを生殖能力の女性に助言します。. Lojuxtaの服用中に経口避妊薬が開始された場合、Lojuxtaの用量を調整する必要がある場合があります。. ロジュスタの服用中に ⁇ 吐または下 ⁇ が発生し、追加の避妊方法の使用が保証される場合、経口避妊薬からのホルモンの吸収は不完全である可能性があります。.
• 授乳中の母親:看護を中止するか、Lojuxtaを中止するかを決定する必要があります。.

栄養補助食品。

• 400国際単位のビタミンEと少なくとも200 mgのリノール酸、210 mgのアルファリノレン酸(ALA)、110 mgのエイコサペンタエン酸(EPA)、および80 mgのドコサヘキサエン酸を含む毎日のサプリメントを摂取することの重要性を患者と話し合います(DHA)。.

消化管副作用。

• 胃腸の副作用はLojuxtaによく見られることを患者に知らせます。. これらには、下 ⁇ 、吐き気/ ⁇ 吐、腹痛/不快感、 ⁇ 腸、便秘が含まれますが、これらに限定されません。. 低脂肪食(脂肪からの総カロリーの20%未満)を厳守すると、これらの反応が低下する可能性があります。.
• 重度の下 ⁇ が発生した場合、または立ちくらみ、尿量の減少、疲労などの容量減少の症状が発生した場合は、患者にLojuxtaを中止し、医療提供者に連絡するように指示します。.
• Lojuxtaを食物と一緒に服用すると、胃腸の忍容性に悪影響を与える可能性があることを患者に伝えます。したがって、彼らは夕食の少なくとも2時間後にLojuxtaを服用し、各カプセル全体を飲み込む必要があります。.
• 経口薬の吸収は、下 ⁇ または ⁇ 吐を発症した患者に影響を受ける可能性があります。. たとえば、経口避妊薬からのホルモン吸収は不完全である可能性があり、追加の避妊方法の使用を保証します。. これらの症状を発症した患者は、医療提供者に助言を求めるべきです。.

薬物相互作用。

• ロジュスタにいる間、患者に自分の食事からグレープフルーツジュースを省略するように伝えます。.
• Lojuxtaでは複数の薬物間相互作用が説明されているため、Lojuxtaを服用している間、または服用している可能性のあるすべての薬物、栄養補助食品、ビタミンについて医療提供者に伝えるように患者にアドバイスしてください。.

逃した線量。

• Lojuxtaの投与量を逃した場合、通常の投与量は翌日の通常の時間に服用する必要があります。. 投与が1週間以上中断された場合は、治療を再開する前に医療提供者に連絡するように患者に伝えてください。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

マウスを用いた2年間の食事性発がん性試験では、ロミタピドを0.3、1.5、7.5、15、または45 mg / kg /日の用量で投与した。. 1.5 mg / kg /日以上の用量(AUCに基づいて60 mgのMRHDの2倍以上)の男性と7.5 mg / kg /日以上の女性(≥ 10-AUCに基づく60 mgでのヒト暴露の倍)。. 男性の小腸癌および女性の腺腫と癌腫の組み合わせの発生率は、15 mg / kg /日以上の用量で有意に増加した(AUCに基づく60 mgでのヒト暴露の23倍以上)。.

ラットを用いた2年間の発がん性試験では、ロミタピドは経口強制経口投与により、男性では0.25、1.7、または7.5 mg / kg /日、男性では0.03、0.35、または2.0 mg / kg /日の用量で最大99週間投与されました。女性。. 研究の設計は最適ではなかったが、AUCに基づくMRHDでのヒト暴露よりも最大6倍(男性)および8倍(女性)高い暴露での腫瘍発生率の統計的に有意な薬物関連の増加はなかった。

ロミタピドは、以下を含む一連の研究で遺伝毒性の可能性を示さなかった。 in vitro。 細菌逆突然変異(エイムス)アッセイ、 in vitro。 一次ヒトリンパ球を使用した細胞遺伝学アッセイ、およびラットでの経口小核研究。.

ロミタピドは、AUCに基づいて60 mgのヒトよりも4倍(女性)および5倍(男性)高いと推定される全身曝露で、5 mg / kg /日までの用量でラットの生殖能力に影響を与えませんでした。

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーX .

妊娠暴露登録。

妊娠中のLojuxtaに曝露された女性の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリがあります。. 詳細については、www.Lojuxta.comにアクセスするか、グローバルロミタピド妊娠暴露登録(PER)(1-877-902-4099)に電話してください。. 医療専門家は、Lojuxta治療中に妊娠した患者を登録するために、PERを1-877-902-4099に電話することをお勧めします。.

リスクの概要。

Lojuxtaは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中は禁 ⁇ です。. ロミタピドは、臓器形成中に投与した場合、60 mg(AUC = 67 ng * h / mL)でのヒト治療暴露よりも少ないと推定される暴露でラットおよびフェレットで催奇形性でした。. 体表面積に基づいて60 mgの最大推奨ヒト用量(MRHD)の3倍のウサギに催奇形性の証拠はありませんでした。. 胚胎児致死率は、MRHDの6倍のウサギで観察されました。この薬物が妊娠中に使用される場合、または患者がこの薬物の服用中に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険性を知らされるべきです。.

動物データ。

妊娠6日目から器官形成まで妊娠中のラットに0.04、0.4、または4 mg / kg /日のロミタピドの経口強制経口投与は、血漿AUCに基づいてMRHD(60 mg)で2倍以上のヒト暴露で胎児奇形と関連していた比較。. 胎児奇形には、 ⁇ ヘルニア、胃骨炎、無孔 ⁇ 門、心臓の形状とサイズの変化、四肢の脱皮、尾の骨格奇形、頭蓋、脊椎、骨盤骨の骨化の遅延が含まれていました。.

1.6の経口強制経口投与。, 4。, 10。, または妊娠12日目から器官形成までの妊娠中のフェレットに投与された25 mg / kg /日のロミタピドは、MRHDでのヒト暴露よりも少ないからMRHDでのヒト暴露の5倍までの範囲の暴露での母体毒性と胎児奇形の両方に関連していた。胎児奇形には ⁇ ヘルニアが含まれていました。, 内側が回転または短い手足。, 足に数字がないか融合している。, 口蓋裂。, 開いたまぶた。, 低セットの耳。, そしてねじれた尾。.

妊娠6日目から器官形成までの妊娠中のウサギに0.1、1、または10 mg / kg /日のロミタピドの経口強制飼養用量は、体表面に基づく60 mgのMRHDの3倍までの全身曝露での悪影響とは関連していませんでした。面積比較。. 20 mg / kg /日以上の用量での治療、MRHDの6倍以上は、胚胎児致死をもたらしました。.

妊娠中の雌ラットに0.1の強制経口投与。, 0.3。, または、妊娠7日目から授乳20日目の看護終了までの1 mg / kg /日のロミタピドは、AUCに基づく60 mgのMRHDでのヒト暴露と同等の全身暴露での奇形と関連していた。子犬の死亡率の増加は、MRHDの4倍で発生しました。

授乳中の母親。

ロミタピドが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、2年間のマウス研究でロミタピドに腫瘍原性が示される可能性があるため、薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。母。.

小児用。

小児患者では安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

Lojuxtaの臨床試験には、65歳以上の患者が若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数が含まれていませんでした。. 他の報告された臨床経験は、高齢者と若い患者の間の反応の違いを特定していません。. 一般に、高齢患者の投薬は、肝機能、腎機能、または心機能の低下、および付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、注意が必要です。.

生殖能力の女性。

Lojuxtaは胎児に害を及ぼす可能性があります。. ロジュスタ療法中に妊娠した女性は、ロジュスタを直ちに停止し、医療提供者に通知する必要があります。.

妊娠検査。

生殖能力の女性は、Lojuxtaを開始する前に妊娠検査が陰性である必要があります。.

避妊。

生殖能力の女性は、Lojuxta療法中に効果的な避妊を使用する必要があります。. 経口避妊薬は弱いCYP3A4阻害剤です。. ロジュスタの服用中に ⁇ 吐または下 ⁇ が発生し、追加の避妊方法の使用が保証される場合、経口避妊薬からのホルモンの吸収は不完全である可能性があります。.

腎障害。

透析を受けている末期腎疾患の患者は、健康なボランティアと比較してロミタピド曝露が約50%増加したため、毎日40 mgを超えてはなりません。. ロミタピド曝露に対する末期腎疾患がまだ透析を受けていないものを含む、軽度、中等度、および重度の腎障害の影響は研究されていません。. ただし、まだ透析を受けていない腎障害のある患者は、ロミタピド曝露が50%を超える増加を経験する可能性があります。.

肝障害。

軽度の肝機能障害(Child-Pugh A)の患者は、健康なボランティアと比較してロミタピド曝露が約50%増加したため、毎日40 mgを超えてはなりません。. 中等度の肝機能障害のある患者のロミタピド曝露は健康なボランティアと比較して164%増加したため、Lojuxtaは中等度(Child-Pugh B)または重度(Child-Pugh C)の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

以下の重要な副作用が観察されており、ラベルの他のセクションで詳細に説明されています。

• 肝毒性のリスク。
• 脂溶性ビタミン、および血清脂肪酸の吸収の減少。
• 胃腸の副作用。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

HoFHの29人の患者を対象に、1つの単群オープンラベル78週間の試験が実施され、そのうち23人が少なくとも1年間の治療を完了しました。. Lojuxtaの初期投与量は1日5 mgで、安全性と忍容性に基づいて18週間の間に1日最大60 mgの滴定が行われました。. この試験では、平均年齢は30.7歳(範囲、18〜55歳)、16(55%)の患者は男性、25(86%)の患者は白人、2(7%)はアジア人、1(3 %)はアフリカ系アメリカ人で、1(3%)は多人種でした。.

臨床試験に参加したHoFH患者29人のうち5人(17%)が副作用のために治療を中止しました。. 治療中止の原因となった副作用には、下 ⁇ (2人の患者; 7%)と腹痛、吐き気、胃腸炎、体重減少、頭痛、およびワルファリンのINRの制御の困難さ(各1人の患者; 3%)が含まれていました。.

最も一般的な副作用は消化器であり、29人の患者のうち27人(93%)が報告した。. HoFH臨床試験で8人以上(28%)の患者が報告した副作用には、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、消化不良、腹痛が含まれていました。. 5〜7人(17〜24%)の患者によって報告された他の一般的な副作用には、体重減少、腹部不快感、腹部膨満、便秘、 ⁇ 腸、ALTの増加、胸痛、インフルエンザ、鼻 ⁇ 頭炎、および疲労が含まれます。.

HoFH臨床試験中に患者の少なくとも10%で報告された副作用を表4に示します。.

表4:HoFHの臨床試験で患者の10%以上で報告された副作用。

重度の強度の副作用は29人の患者のうち8人(28%)によって報告され、最も一般的なのは下 ⁇ (4人の患者、14%)、 ⁇ 吐(3人の患者、10%)、ALTまたは肝毒性の増加(3人の患者、10%)でした。 )、および腹痛、膨満、および/または不快感(2人の患者、7%)。.

トランスアミナーゼの上昇。

HoFH臨床試験中、29人の患者のうち10人(34%)がALTおよび/またはAST≥3xULNで少なくとも1つの上昇を示しました(表5を参照)。. 全ビリルビンまたはアルカリホスファターゼの臨床的に意味のある上昇は観察されなかった。. トランスアミナーゼは通常、用量を減らしたり、Lojuxtaを差し控えたりしてから1〜4週間以内に収まりました。.

表5:HoFH臨床試験中のトランスアミナーゼ上昇の患者の発生率。

通常(ULN)の上限は、ALTの場合は33〜41国際単位/ L、ASTの場合は36〜43国際単位/ Lの範囲でした。

HoFH臨床試験に続いて延長研究に登録した19人の患者のうち。, 1つは、いくつかの減量にもかかわらず持続したトランスアミナーゼの増加のために中止されました。, トランスアミナーゼが著しく上昇したため、一時的に中止されました。 (ALT 24x ULN。, AST 13x ULN。) これにはいくつかの考えられる原因がありました。, ロジュスタと強力なCYP3A4阻害剤クラリスロマイシンとの間の薬物間相互作用を含みます。.

肝脂肪症。

HoFH臨床試験中、適格なすべての患者で磁気共鳴分光法(MRS)を使用して肝脂肪を将来的に測定しました。. 26週間後、ベースラインからの肝脂肪の中央値絶対増加は6%で、平均絶対増加は8%(範囲、0%〜30%)でした。. 78週間後、ベースラインからの肝脂肪の中央絶対増加は6%であり、平均絶対増加は7%でした(範囲、0%から18%)。. 評価可能なデータを持つ23人の患者のうち、試験中に少なくとも1回、18人(78%)が肝脂肪の増加> 5%を示し、3人(13%)が> 20%の増加を示しました。. Lojuxtaを停止した後に繰り返し測定を行った個人のデータは、肝脂肪の蓄積は可逆的であることを示していますが、組織学的後遺症が残っているかどうかは不明です。.

市販後の経験。

Lojuxtaの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、Lojuxta曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.

筋骨格障害:筋肉痛。

皮膚反応:脱毛症。

Lojuxtaの過剰摂取の場合、特定の治療法はありません。. 過剰摂取の場合、患者は症状のある治療を受け、必要に応じて支援策を講じる必要があります。. 肝臓関連の検査を監視する必要があります。. ロミタピドがタンパク質結合性が高いことを考えると、血液透析が有益である可能性は低いです。.

QT間隔への影響。

最大推奨用量のCmaxの23倍の濃度で、ロミタピドはQTcを臨床的に関連する程度まで延長しません。.

吸収。

Lojuxtaの60 mg単回投与の経口投与時に、ロミタピドtmaxは健康なボランティアで約6時間です。. ロミタピドの絶対バイオアベイラビリティは約7%です。. ロミタピドの薬物動態は、10100 mgからの経口単回投与で約用量比例的です。.

分布。

定常状態での平均ロミタピド分布量は985〜1292リットルです。. ロミタピドは99.8%の血漿タンパク質結合です。.

代謝。

ロミタピドは肝臓で広範囲に代謝されます。. 代謝経路には、酸化、酸化的N-脱アルキル化、グルクロニド抱合、およびピペリジン環の開口部が含まれます。. チトクロームP450(CYP)3A4は、血漿中に検出されるように、ロミタピドをその主要な代謝物であるM1およびM3に代謝します。. 酸化的N-脱アルキル化経路は、ロミタピド分子をM1およびM3に分解します。. M1はピペリジン環を保持する部分ですが、M3は残りのロミタピド分子を保持します。 in vitro。 CYP 1A2、2B6、2C8、および2C19は、ロミタピドをM1まで少量代謝する可能性があります。. M1とM3は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質の活性を阻害しません。. in vitro。.

排 ⁇ 。

物質収支研究では、用量の平均59.5%と33.4%がそれぞれ尿と ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. 別のマスバランス研究では、用量の平均52.9%と35.1%がそれぞれ尿と ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. ロミタピドは尿サンプルでは検出されませんでした。. M1は主要な尿中代謝物です。. ロミタピドは ⁇ 便の主要な成分です。. ロミタピドの最終半減期の平均は39.7時間です。.