Letzit

多年生のアレルギー性鼻炎。

Letzitは、6か月から2歳の子供の多年生アレルギー性鼻炎に関連する症状の緩和に適応されます。.

慢性特発性じんま疹。

Letzitは、6か月以上の成人および小児における慢性特発性じんま疹の合併症のない皮膚症状の治療に使用されます。.

Letzit is available as 2.5 mg/5 mL (0.5 mg/mL) oral solution and as 5 mg breakable (scored) tablets, allowing for the administration of 2.5 mg, if needed. Letzit can be taken without regard to food consumption.

Perennial Allergic Rhinitis

Children 6 Months To 2 Years Of Age

The recommended initial dose of Letzit is 1.25 mg (1/2 teaspoon oral solution) [2.5mL] once daily in the evening. The 1.25 mg once daily dose should not be exceeded based on comparable exposure to adults receiving 5 mg.

Chronic Idiopathic Urticaria

Adults And Children 12 Years Of Age And Older

The recommended dose of Letzit is 5 mg (1 tablet or 2 teaspoons [10 mL] oral solution) once daily in the evening. Some patients may be adequately controlled by 2.5 mg (1/2 tablet or 1 teaspoon [5 mL] oral solution) once daily in the evening.

Children 6 To 11 Years Of Age

The recommended dose of Letzit is 2.5 mg (1/2 tablet or 1 teaspoon [5 mL] oral solution) once daily in the evening. The 2.5 mg dose should not be exceeded because the systemic exposure with 5 mg is approximately twice that of adults.

Children 6 Months To 5 Years Of Age

The recommended initial dose of Letzit is 1.25 mg (1/2 teaspoon oral solution) [2.5mL] once daily in the evening. The 1.25 mg once daily dose should not be exceeded based on comparable exposure to adults receiving 5 mg.

Dose Adjustment For Renal And Hepatic Impairment

In adults and children 12 years of age and older with:

• Mild renal impairment (creatinine clearance [CL_CR] = 50-80 mL/min): a dose of 2.5 mg once daily is recommended;
• Moderate renal impairment (CL_CR = 30-50 mL/min): a dose of 2.5 mg once every other day is recommended;
• Severe renal impairment (CL_CR = 10-30 mL/min): a dose of 2.5 mg twice weekly (administered once every 3-4 days) is recommended;
• End-stage renal disease patients (CL_CR < 10 mL/min) and patients undergoing hemodialysis should not receive Letzit.

No dose adjustment is needed in patients with solely hepatic impairment. In patients with both hepatic impairment and renal impairment, adjustment of the dose is recommended.

Letzitの使用は禁 ⁇ です。

既知の過敏症の患者。

レボセチリジンまたはレチットの成分のいずれか、またはセチリジンに対する過敏症が知られている患者。. 観察された反応は、じんま疹からアナフィラキシーまでさまざまです。.

末期腎疾患患者。

末期腎疾患(CL。_CR <10 mL / min)および血液透析を受けている患者。

腎機能障害のある小児患者。

腎機能障害のある6か月から11歳の子供。

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Somnolence

In clinical trials the occurrence of somnolence, fatigue, and asthenia has been reported in some patients under therapy with Letzit. Patients should be cautioned against engaging in hazardous occupations requiring complete mental alertness, and motor coordination such as operating machinery or driving a motor vehicle after ingestion of Letzit. Concurrent use of Letzit with alcohol or other central nervous system depressants should be avoided because additional reductions in alertness and additional impairment of central nervous system performance may occur.

Urinary Retention

Urinary retention has been reported post-marketing with Letzit. Letzit should be used with caution in patients with predisposing factors of urinary retention (e.g. spinal cord lesion, prostatic hyperplasia) as Letzit may increase the risk of urinary retention. Discontinue Letzit if urinary retention occurs.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

No carcinogenicity studies have been performed with levocetirizine. However, evaluation of cetirizine carcinogenicity studies are relevant for determination of the carcinogenic potential of levocetirizine. In a 2-year carcinogenicity study, in rats, cetirizine was not carcinogenic at dietary doses up to 20 mg/kg (approximately 15 times the maximum recommended daily oral dose in adults, approximately 10 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age and approximately 15 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). In a 2-year carcinogenicity study in mice, cetirizine caused an increased incidence of benign hepatic tumors in males at a dietary dose of 16 mg/kg (approximately 6 times the maximum recommended daily oral dose in adults, approximately 4 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age, and approximately 6 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). No increased incidence of benign tumors was observed at a dietary dose of 4 mg/kg (approximately 2 times the maximum recommended daily oral dose in adults, equivalent to the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age and approximately 2 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). The clinical significance of these findings during long-term use of Letzit is not known.

Levocetirizine was not mutagenic in the Ames test, and not clastogenic in the human lymphocyte assay, the mouse lymphoma assay, and in vivo micronucleus test in mice.

In a fertility and general reproductive performance study in mice, cetirizine did not impair fertility at an oral dose of 64 mg/kg (approximately 25 times the recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category B

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, Letzit should be used during pregnancy only if clearly needed.

Teratogenic Effects

In rats and rabbits, levocetirizine was not teratogenic at oral doses approximately 320 and 390, respectively, times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis.

Nursing Mothers

No peri-and post-natal animal studies have been conducted with levocetirizine. In mice, cetirizine caused retarded pup weight gain during lactation at an oral dose in dams that was approximately 40 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis. Studies in beagle dogs indicated that approximately 3% of the dose of cetirizine was excreted in milk. Cetirizine has been reported to be excreted in human breast milk. Because levocetirizine is also expected to be excreted in human milk, use of Letzit in nursing mothers is not recommended.

Pediatric Use

The recommended dose of Letzit for the treatment of the uncomplicated skin manifestations of chronic idiopathic urticaria in patients 6 months to 17 years of age is based on extrapolation of efficacy from adults 18 years of age and older.

The recommended dose of Letzit in patients 6 months to 2 years of age for the treatment of the symptoms of perennial allergic rhinitis and 6 months to 11 years of age with chronic idiopathic urticaria is based on cross-study comparisons of the systemic exposure of Letzit in adults and pediatric patients and on the safety profile of Letzit in both adult and pediatric patients at doses equal to or higher than the recommended dose for patients 6 months to 11 years of age.

The safety of Letzit 5 mg once daily was evaluated in 243 pediatric patients 6 to 12 years of age in two placebo-controlled clinical trials lasting 4 and 6 weeks. The safety of Letzit 1.25 mg twice daily was evaluated in one 2-week clinical trial in 114 pediatric patients 1 to 5 years of age and the safety of Letzit 1.25 mg once daily was evaluated in one 2-week clinical trial in 45 pediatric patients 6 to 11 months of age.

The effectiveness of Letzit 1.25 mg once daily (6 months to 5 years of age) and 2.5 mg once daily (6 to 11 years of age) for the treatment of the symptoms of perennial allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria is supported by the extrapolation of demonstrated efficacy of Letzit 5 mg once daily in patients 12 years of age and older based on the pharmacokinetic comparison between adults and children.

Cross-study comparisons indicate that administration of a 5 mg dose of Letzit to 6 to 12 year old pediatric patients resulted in about 2-fold the systemic exposure (AUC) observed when 5 mg of Letzit was administered to healthy adults. Therefore, in children 6 to 11 years of age the recommended dose of 2.5 mg once daily should not be exceeded. In a population pharmacokinetics study the administration of 1.25 mg once daily in children 6 months to 5 years of age resulted in systemic exposure comparable to 5 mg once daily in adults..

Geriatric Use

Clinical studies of Letzit for each approved indication did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently than younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Renal Impairment

Letzit is known to be substantially excreted by the kidneys and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection and it may be useful to monitor renal function.

Hepatic Impairment

As levocetirizine is mainly excreted unchanged by the kidneys, it is unlikely that the clearance of levocetirizine is significantly decreased in patients with solely hepatic impairment.

Letzitの使用は、傾眠、疲労、無力症、および尿閉に関連しています。.

臨床試験の経験。

以下に説明する安全性データは、1週間から6か月の期間の14件の対照臨床試験におけるアレルギー性鼻炎または慢性特発性じんま疹の患者2708人のLetzitへの曝露を反映しています。.

成人および青年の短期(最大6週間の曝露)安全性データは、1896人の患者(男性825人、12歳以上の女性1071人)がLetzit 2.5、5、または10 mgで治療された8つの臨床試験に基づいています。夕方に毎日。.

小児患者の短期安全性データは、アレルギー性鼻炎の243人の子供を対象とした2つの臨床試験に基づいています。 (6〜12歳の男性162人、女性81人。) Letzit 5 mgを1日1回4〜6週間治療しました。, 114人の子供がいる1つの臨床試験。 (1〜5歳の男性65人と女性49人。) アレルギー性鼻炎または慢性特発性じんま疹は、Letzit 1.25 mgを1日2回2週間治療しました。, 45人の子供がいる1つの臨床試験。 (6〜11か月の男性28人と女性17人。) アレルギー性鼻炎または慢性じんま疹の症状を伴うものは、Letzit 1.25 mgを1日1回2週間治療しました。.

成人および青年の長期(4か月または6か月の暴露)安全性データは、アレルギー性鼻炎の428人の患者(男性190人、女性238人)が1日1回Letzit 5 mgによる治療に暴露された2つの臨床試験に基づいています。. 長期安全性データは、12〜24か月の255人のLetzit治療を受けた被験者を対象とした18か月の試験からも入手できます。.

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

12歳以上の成人および青年。

6週間までの研究では、成人および青年期の患者の平均年齢は32歳、患者の44%は男性、56%は女性、そして大多数(90%以上)は白人でした。.

これらの試験では、Letzit 2.5 mgおよび5 mg群の被験者のそれぞれ43%および42%が、プラセボ群の43%と比較して、少なくとも1つの有害事象を示しました。.

持続期間が1〜6週間のプラセボ対照試験では、最も一般的な副作用は傾眠、鼻 ⁇ 頭炎、疲労、口渇、 ⁇ 頭炎であり、ほとんどは軽度から中程度の強度でした。. Letzitによる傾眠は、2.5、5、および10 mgのテストされた用量の間の用量順序を示し、中止につながる最も一般的な副作用でした(0.5%)。.

表1は、8つのプラセボ対照臨床試験でLetzit 2.5 mgまたは5 mgに曝露された12歳以上の被験者の2%以上で報告され、プラセボよりもLetzitでより一般的である副作用を示しています。.

表1プラセボ対照臨床試験で1日1回、期間1〜6週間で、12歳以上でLetzit 2.5 mgまたは5 mgに曝露された被験者の2%以上*で報告される副作用。

Letzitに曝露された12歳以上の成人および青年におけるプラセボよりも高い発生率で観察された医学的有意性の追加の副作用は、失神(0.2%)および体重増加(0.5%)です。.

6〜12歳の小児患者。

6〜12歳の合計243人の小児患者が、2つの短期プラセボ対照二重盲検試験で1日1回Letzit 5 mgを投与されました。. 患者の平均年齢は9.8歳、79歳(32%)は6〜8歳、50%は白人でした。. 表2は、プラセボ対照臨床試験でLetzit 5 mgに曝露された6〜12歳の被験者の2%以上で報告され、プラセボよりもLetzitでより一般的である副作用を示しています。.

表2プラセボ対照臨床試験で1日1回、Letzit 5 mgに1日1回曝露された6〜12歳の被験者の2%以上*で報告される副作用4および6週間の期間。

1〜5歳の小児患者。

1〜5歳の合計114人の小児患者が、2週間のプラセボ対照二重盲検安全性試験で1日2回Letzit 1.25 mgを投与されました。. 患者の平均年齢は3.8歳、32%は1〜2歳、71%は白人、18%は黒人でした。. 表3は、プラセボ対照安全性試験で1日2回Letzit 1.25 mgに曝露された1〜5歳の被験者の2%以上で報告され、プラセボよりもLetzitでより一般的である副作用を示しています。.

表3 2週間のプラセボ対照臨床試験で1.25 mgを1日2回Letzit 1.25 mgに曝露した1〜5歳の被験者の2%以上*で報告される副作用。

6〜11ヶ月の小児患者。

6〜11か月齢の合計45人の小児患者が、2週間のプラセボ対照二重盲検安全性試験で1日1回Letzit 1.25 mgを投与されました。. 患者の平均年齢は9か月で、51%が白人、31%が黒人でした。. 1つ以上の被験者で報告された副作用(つまり、. 被験者の3%以上。) プラセボ対照安全性試験で1日1回Letzit 1.25 mgに曝露された6〜11か月であり、プラセボよりもLetzitでより一般的であり、6で報告されている下 ⁇ と便秘が含まれていました。 (13%。) および1。 (4%。) および3。 (7%。) および1。 (4%。) Letzitおよびプラセボ治療群の子供。, それぞれ。.

長期臨床試験の経験。

2つの対照臨床試験では、12歳以上の428人の患者(男性190人、女性238人)が、Letzit 5 mgを1日1回4〜6か月間治療しました。. 患者の特性と安全性プロファイルは、短期研究で見られたものと同様でした。. プラセボ群の2(<1%)と比較して、傾眠、疲労または無力症のためにLetzitで治療された10人の患者(2.3%)が中止されました。.

アレルギー性鼻炎または慢性特発性じんま疹の12歳未満の子供を対象とした長期臨床試験はありません。.

臨床検査異常。

臨床試験では、血中ビリルビンおよびトランスアミナーゼの上昇が患者の1%未満で報告されました。. 上昇は一時的なものであり、どの患者でも中止に至りませんでした。.

市販後の経験。

臨床試験中に報告され、上記にリストされた副作用に加えて、Letzitの承認後の使用中に以下の副作用も確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

• 心臓障害:。 動 ⁇ 、頻脈。
• 耳と迷路の障害:。 めまい。
• 眼疾患:。 かすみ目、視覚障害。
• 胃腸障害:。 吐き気、 ⁇ 吐。
• 一般的な障害と投与部位の状態:。 浮腫。
• 肝胆道系障害:。 肝炎。
• 免疫系障害:。 アナフィラキシーと過敏症。
• 代謝と栄養障害:。 食欲の増加。
• 筋骨格、結合組織、および骨障害:。 関節痛、筋肉痛。
• 神経系障害:。 めまい、味覚異常、熱性発作、運動障害(ジストニアおよび眼科危機を含む)、感覚異常、発作(既知の発作障害の有無にかかわらず被験者で報告された)、振戦。
• 精神障害:。 攻撃と興奮、うつ病、幻覚、不眠症、悪夢、自殺念慮。
• 腎および尿路障害:。 排尿障害、尿閉。
• 呼吸器、胸部、縦隔障害:。 呼吸困難。
• 皮膚および皮下組織障害:。 血管浮腫、固定薬物噴火、そう ⁇ 、発疹およびじんま疹。

Letzitによる治療下で報告されたこれらの反応に加えて、他の潜在的に深刻な有害事象がセチリジンの市販後の経験から報告されています。. レボセチリジンはセチリジンの主要な薬理活性成分であるため、Letzitによる治療中に以下の有害事象も発生する可能性があるという事実を考慮する必要があります。.

• 心臓障害:。 重度の低血圧。
• 胃腸障害:。 胆 ⁇ うっ滞。
• 神経系障害:。 ⁇ 体外路症状、ミオクローヌス、口腔顔面ジスキネジア、チック。
• 妊娠、産 ⁇ および周産期の状態:。 死産。
• 腎および尿路障害:。 グロメルロン症。
• 皮膚および皮下組織障害:。 急性全身性発疹性 ⁇ 症(AGEP)。

過剰摂取はLetzitで報告されています。.

過剰摂取の症状には、成人の眠気が含まれる場合があります。. 子供では、興奮と落ち着きのなさが最初に起こり、その後眠気が続くことがあります。. Letzitに対する既知の特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取が発生した場合は、対症療法または支持療法が推奨されます。. Letzitは透析によって効果的に除去されず、透析可能なエージェントが同時に摂取されない限り、透析は効果がありません。.

レボセチリジンの急性最大非致死経口投与量は、マウスで240 mg / kgでした。 (成人の最大推奨経口投与量の約190倍。, 6〜11歳の子供における最大推奨経口投与量の約230倍。, mg / mで6か月から5歳の子供における最大推奨経口投与量の約180倍。² 基礎)。. ラットでは、最大の非致死的経口投与量は240 mg / kgでした。 (成人の最大推奨経口投与量の約390倍。, 6〜11歳の子供における最大推奨経口投与量の約460倍。, mg / mで6か月から5歳の子供における最大推奨経口投与量の約370倍。² 基礎)。.

成人の健康な被験者を対象とした研究では、2.5 mgおよび5 mgの用量のレボセチリジンが、ヒスタミンの皮内注射によって引き起こされる皮膚の膨疹とフレアを阻害することが示されました。. 対照的に、デキストロセチリジンは、膨疹およびフレア反応の阻害に明確な変化を示さなかった。. 5 mgの用量のレボセチリジンは、14人の小児被験者(6〜11歳)でのヒスタミンの皮内注射によって引き起こされる膨疹とフレアを阻害し、その活動は少なくとも24時間持続しました。. ヒスタミン ⁇ 頭皮膚検査の臨床的関連性は不明です。.

30 mgのレボセチリジンの単回投与を使用したQT / QTc研究では、QTc間隔への影響は示されませんでした。. レボセチリジンの単回投与は効果がなかったが、レボセチリジンの効果は単回投与後の定常状態ではない可能性がある。. 複数回投与後のQTc間隔に対するレボセチリジンの効果は不明です。. レボセチリジンは、セチリジンを用いたQTc研究の結果と、QT延長の報告のないセチリジンの市販後の長い歴史のため、QT / QTc効果があるとは予想されていません。.

レボセチリジンは、成人の健康な被験者の治療用量範囲にわたって線形の薬物動態を示しました。.

吸収。

レボセチリジンは経口投与後に急速かつ広範囲に吸収されます。. 成人では、経口錠剤の投与後0.9時間でピーク血漿濃度が達成されます。. 毎日の経口投与後の蓄積率は1.12で、2日後に定常状態が達成されます。. ピーク濃度は通常、1日1回投与で1回5 mgを繰り返し投与した後、それぞれ270 ng / mLおよび308 ng / mLです。. 食品はレボセチリジン錠剤の曝露範囲(AUC)に影響を与えませんでしたが、Tmaxは約1.25時間遅れ、Cmaxは高脂肪食による投与後に約36%減少しました。したがって、レボセチリジンは食事の有無にかかわらず投与できます。.

5 mg(10 mL)のLetzit経口溶液の用量は、5 mgの用量のLetzit錠剤と生物学的に同等です。. 健康な成人被験者に5 mg用量のレツィット経口溶液を経口投与した後、平均ピーク血漿濃度は投与後約0.5時間で達成されました。.

分布。

レボセチリジンの平均血漿タンパク質結合。 in vitro。 観察された治療血漿レベルを含む90-5000 ng / mLの範囲の濃度に関係なく、91〜92%の範囲でした。. 経口投与後の分布の平均見かけの体積は約0.4 L / kgであり、全身水での分布を表しています。.

代謝。

ヒトにおけるレボセチリジンの代謝の程度は用量の14%未満であり、したがって、遺伝的多型または肝薬物代謝酵素阻害剤の併用摂取に起因する違いは無視できると予想されます。. 代謝経路には、 ⁇ 香族酸化、N-およびO-脱アルキル化、およびタウリン抱合が含まれます。. 脱アルキル化経路は主にCYP 3A4によって媒介されますが、 ⁇ 香族酸化には複数の、および/または未確認のCYPアイソフォームが含まれます。.

除去。

成人の健康な被験者の血漿半減期は、経口錠剤と経口溶液の投与後約8〜9時間であり、レボセチリジンの平均経口全身クリアランスは約0.63 mL / kg / minでした。. レボセチリジンとその代謝産物の主要な排 ⁇ 経路は尿を経由し、平均用量の85.4%を占めます。. ⁇ 便による排 ⁇ は、用量の12.9%にすぎません。. レボセチリジンは、糸球体 ⁇ 過と活発な尿細管分 ⁇ の両方によって排 ⁇ されます。. レボセチリジンの腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスの腎クリアランスと相関しています。. 腎障害のある患者では、レボセチリジンのクリアランスが低下します。.