Кипролис

再発または難治性多発性骨髄腫。

• ⁇ и ⁇ ролисは、1〜3行の治療を受けた再発または難治性の多発性骨髄腫の患者の治療のために、デキサメタゾンまたはレナリドマイドとデキサメタゾンと組み合わせて適応されます。.
• ⁇ и ⁇ ролисは、1つ以上の治療を受けた再発または難治性の多発性骨髄腫の患者の治療のための単一の薬剤として示されています。.

管理の注意。

水分補給。

サイクル1の投与前に、特に腫瘍溶解症候群または腎毒性のリスクが高い患者では、十分な水分補給が必要です。. 推奨される水分補給には、経口液(サイクル1、1日目の少なくとも48時間前に1 kgあたり30 mL)と静脈内液(サイクル1の各投与前に250 mLから500 mLの適切な静脈内液)の両方が含まれます。. 必要に応じて、 ⁇ и ⁇ ролис投与後、さらに250 mLから500 mLの静脈内液を与えます。. 必要に応じて、その後のサイクルで経口および/または静脈内水分補給を続けます。. 特に心不全の患者またはリスクのある患者では、患者の体積過負荷の証拠を監視し、個々の患者のニーズに合わせて水分補給を調整します。.

電解質モニタリング。

⁇ и ⁇ ролисによる治療中は、血清カリウム値を定期的に監視します。.

前投薬。

併用療法を受けている場合は、単剤療法のデキサメタゾンの推奨用量または推奨されるデキサメタゾン用量で前投薬してください。. サイクル1中にすべての用量の ⁇ и ⁇ ролисの前に、経口または静脈内に少なくとも30分、4時間以内にデキサメタゾンを投与して、注入反応の発生率と重症度を軽減します。. これらの症状がその後のサイクル中に発生した場合、デキサメタゾンの前投薬を回復します。.

管理。

⁇ и ⁇ ролисは、5%デキストロース注射、USPの50 mLまたは100 mL静脈内バッグで投与できます。 ⁇ и ⁇ ролис投与計画に応じて、10分または30分かけて注入します。. ボーラスとして投与しないでください。. 静脈内投与ラインを通常の生理食塩水または5%デキストロース注射で洗い流し、 ⁇ и ⁇ ролис投与の直前と直後にUSPします。. ⁇ и ⁇ ролисを他の医薬品と混合したり、輸液として投与したりしないでください。.

線量計算。

ベースライン時の患者の実際の体表面積を使用して、 ⁇ и ⁇ ролис線量を計算します。. 体表面積が2.2m²を超える患者では、体表面積が2.2m²に基づいて用量を計算します。.

血栓予防。

血栓予防は、 ⁇ и ⁇ ролисとデキサメタゾンまたはレナリドマイドとデキサメタゾンの併用で治療されている患者に推奨されます。. 血栓予防レジメンは、患者の根本的なリスクの評価に基づくべきです。.

感染予防。

帯状 ⁇ 疹の再活性化のリスクを減らすために、 ⁇ и ⁇ ролисで治療されている患者の抗ウイルス予防を検討してください。.

血液透析中の患者。

血液透析手順の後に ⁇ и ⁇ ролисを投与します。.

推奨投与量。

⁇ и ⁇ ролисレナリドマイドとデキサメタゾンとの併用。

レナリドマイドとデキサメタゾンとの併用レジメンの場合、表1に示すように、 ⁇ и ⁇ ролисを2日間連続して10分の注入として静脈内投与し、毎週3週間、その後12日間の休息期間を投与します。. 28日の各期間は、1つの治療サイクルと見なされます。. ⁇ и ⁇ ролисの推奨開始用量は、1日目と2日目のサイクル1で20 mg /m²です。. 許容される場合は、サイクル1の8日目に用量を27 mg /m²に増やします。. サイクル13から、8日目と9日目の ⁇ и ⁇ ролисを省略します。. サイクル18の後に ⁇ и ⁇ ролисを中止します。. レナリドマイド25 mgは1〜21日目に経口摂取し、デキサメタゾン40 mgは28日サイクルの1、8、15、22日目に経口または静脈内投与されます。.

表1:レナリドマイドおよびデキサメタゾンとの併用における ⁇ и ⁇ ролис(10分注入)。

疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで治療を続けます。. 抗凝固薬や制酸剤予防の使用など、これらの薬剤で必要となる可能性のある他の併用薬については、レナリドマイドとデキサメタゾンの処方情報を参照してください。.

Dexamethasoneと組み合わせた ⁇ и ⁇ ролис。

デキサメタゾンとの併用レジメンの場合、表2に示すように、 ⁇ и ⁇ ролисを2日間連続して30分の注入として静脈内投与し、毎週3週間、その後12日間の休息期間を投与します。. 28日の各期間は、1つの治療サイクルと見なされます。. 1日目と2日目のサイクル1で、開始用量20 mg /m²で30分の注入で ⁇ и ⁇ ролисを投与します。. 許容される場合は、サイクル1の8日目に用量を56 mg /m²に増やします。. デキサメタゾン20 mgは、28日間の各サイクルの1、2、8、9、15、16、22、23日目に経口または静脈内投与されます。. ⁇ и ⁇ ролисの30分から4時間前にデキサメタゾンを投与します。.

表2:デキサメタゾンとの併用における ⁇ и ⁇ ролис(30分注入)。

疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで、治療を継続することができます。. 他の併用薬については、デキサメタゾン処方情報を参照してください。.

⁇ и ⁇ ролис単剤療法。

単剤療法の場合は、以下に説明するレジメンに応じて、10分または30分の注入として ⁇ и ⁇ ролисを静脈内投与します。.

20/27 mg /m²Regimen 10分の注入。

20/27 mg /m²レジメンを使用した単剤療法の場合、10分の注入として ⁇ и ⁇ ролисを静脈内投与します。. サイクル1から12では、表3に示すように、 ⁇ и ⁇ ролисを2日間続けて、毎週3週間投与し、その後12日間の休息期間を投与します。. 28日の各期間は、1つの治療サイクルと見なされます。. サイクル13から、8日目と9日目の ⁇ и ⁇ ролисを省略します(表3を参照)。. サイクル1の各 ⁇ и ⁇ ролис投与の30分から4時間前に、経口または静脈内に4 mgのデキサメタゾンで前投薬し、必要に応じて注入反応の防止に役立てます。. ⁇ и ⁇ ролисの推奨開始用量は、1日目と2日目のサイクル1で20 mg /m²です。. 許容される場合は、サイクル1の8日目に用量を27 mg /m²に増やします。. 治療は、疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで継続する可能性があります。.

表3: ⁇ и ⁇ ролис単剤療法(10分注入)。

20/56 mg /m²Regimen 30分の注入。

20/56 mg /m²レジメンを使用した単剤療法では、30分の注入として ⁇ и ⁇ ролисを静脈内投与します。. サイクル1から12では、表4に示すように、 ⁇ и ⁇ ролисを2日間連続して、毎週3週間投与し、その後12日間の休息期間を投与します。. 28日の各期間は、1つの治療サイクルと見なされます。. サイクル13から、8日目と9日目の ⁇ и ⁇ ролисを省略します(表4を参照)。. サイクル1の各 ⁇ и ⁇ ролис投与の30分から4時間前に、経口または静脈内にデキサメタゾン8 mgを前投薬し、必要に応じて注入反応の防止に役立てます。. ⁇ и ⁇ ролисの推奨開始用量は、1日目と2日目のサイクル1で20 mg /m²です。. 許容される場合は、サイクル1の8日目に用量を56 mg /m²に増やします。. 治療は、疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで継続する可能性があります。.

表4: ⁇ и ⁇ ролис単剤療法(30分注入)。

毒性に基づく線量変更。

毒性に基づいて投与量を変更します。. ⁇ и ⁇ ролисの推奨作用と用量変更を表5に示します。. 線量レベルの削減を表6に示します。. 推奨投与量については、レナリドマイドとデキサメタゾンの処方情報をそれぞれ参照してください。.

表5: ⁇ и ⁇ ролис治療中の毒性aの用量変更。

表6: ⁇ и ⁇ ролисの線量レベルの削減。

肝障害で使用するための用量変更。

軽度または中等度の肝機能障害のある患者の場合、 ⁇ и ⁇ ролисの用量を25%減らします。. 重度の肝機能障害のある患者では、推奨投与量を作成できません。.

末期腎疾患患者の投薬。

透析中の末期腎疾患のある患者の場合、血液透析処置後に ⁇ и ⁇ ролисを投与します。.

静脈内投与のための再構成と準備。

⁇ и ⁇ ролисバイアルには抗菌防腐剤は含まれておらず、単回使用のみを目的としています。. ⁇ и ⁇ ролисの未開封のバイアルは、2°C〜8°C(36°F〜46°F)の元のパッケージに保管した場合、パッケージに示されている日付まで安定しています。. 再構成した溶液には、2 mg / mLの濃度のカルフィルゾミブが含まれています。

再構成する前に、完全な準備手順をお読みください。. 非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。.

再構成/準備ステップ。

1. 使用直前にバイアルを冷蔵庫から取り出します。.
2. ベースライン時の患者の体表面積(BSA)を使用して、必要な ⁇ и ⁇ ролисの用量(mg /m²)とバイアルの数を計算します。. BSAが2.2m²を超える患者は、2.2m²のBSAに基づく投与を受ける必要があります。. 20%以下の体重変化に対しては、用量調整を行う必要はありません。.
3. 21ゲージ以上のゲージの針を使用します。 (0.8 mm以下の外径針。) 29 mLをゆっくりと注入して、各バイアルを無菌で再構成します。 (60 mgバイアル用。) または15 mL。 (30 mgバイアル用。) 注射用滅菌水。, USP。, ストッパーを介して、発泡を最小限に抑えるために溶液をバイアルの内側の壁に向けます。.
4. 静かに ⁇ 巻いたり、バイアルをゆっくりと約1分間、または完全に溶解するまで反転させます。. 泡の発生を避けるために振らないでください。. 発泡が発生した場合は、発泡が収まるまで(約5分)、溶液が透明になるまで、溶液をバイアルに沈殿させます。.
5. 投与前に粒子状物質と変色を目視検査します。. 再構成された製品は、無色透明の溶液である必要があり、変色や粒子状物質が観察されている場合は投与しないでください。.
6. バイアルに残っている未使用の部分は廃棄してください。. バイアルから未使用の部分をプールしないでください。. バイアルから複数の用量を投与しないでください。.
7. ⁇ и ⁇ ролисは、静脈内注入によって直接投与することも、オプションで、50 mLから100 mLの静脈内バッグに入れて投与することもできます。 5%デキストロース注射、USP . 静脈内押しまたはボーラスとして投与しないでください。.
8. 静脈内バッグに入れて投与する場合は、21ゲージ以上のゲージ針(外径0.8 mm以下)を使用して、計算された用量をバイアルから取り出し、 5%デキストロース注射、USPを含む50 mLまたは100 mLの静脈内バッグに希釈します。 (計算された総投与量と注入時間に基づく)。.

さまざまな温度および容器条件下での再構成 ⁇ и ⁇ ролисの安定性を表7に示します。.

表7:再構成された ⁇ и ⁇ ролисの安定。

無し。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

心臓毒性。

既存の心不全の新たな発症または悪化(例:.、うっ血性心不全、肺水腫、駆出率の低下)、制限性心筋症、心筋虚血、および死亡を含む心筋 ⁇ 塞は、 ⁇ и ⁇ ролисの投与後に発生しました。. いくつかのイベントは、正常なベースライン心室機能を持つ患者で発生しました。. ⁇ и ⁇ ролисを使用した臨床試験では、これらのイベントは ⁇ и ⁇ ролис療法のコース全体で発生しました。. 心停止による死亡は、 ⁇ и ⁇ ролис投与から1日以内に発生しました。. レナリドマイドとデキサメタゾン(KRd)とレナリドマイド/デキサメタゾン(Rd)と組み合わせて ⁇ и ⁇ ролисを評価する無作為化非盲検多施設試験では、心不全イベントの発生率はKRd群で6%、Rd群で4%でした。. ⁇ и ⁇ ролисとデキサメタゾン(Kd)対ボルテゾミブとデキサメタゾン(Vd)の無作為化非盲検多施設試験では、心不全イベントの発生率はKd群で11%、Vd群で3%でした。.

心不全または心虚血の臨床徴候または症状がないか患者を監視します。. 心臓毒性が疑われる場合は、すぐに評価してください。. 回復するまでグレード3または4の心臓有害事象の ⁇ и ⁇ ролисを差し控え、利益/リスク評価に基づいて1用量レベルの減少で ⁇ и ⁇ ролисを再開するかどうかを検討します。.

サイクル1の各投与の前に適切な水分補給が必要ですが、すべての患者、特に心不全のリスクがある患者は、体積過負荷の証拠がないか監視する必要があります。. ベースラインの心不全の患者、または心不全のリスクがある患者に臨床的に適切な総体液摂取量を調整します。.

75歳以上の患者では、心不全のリスクが75歳未満の患者と比較して増加します。. ニューヨーク心臓協会のクラスIIIおよびIVの心不全、最近の心筋 ⁇ 塞、伝導異常、狭心症、または薬物療法で制御されていない不整脈の患者は、臨床試験の対象外でした。. これらの患者は心臓合併症のリスクが高い可能性があり、 ⁇ и ⁇ ролисによる治療を開始する前に包括的な医学的評価(血圧管理や体液管理を含む)を行い、綿密なフォローアップを続ける必要があります。.

急性腎不全。

急性腎不全の症例は、 ⁇ и ⁇ ролисを投与されている患者で発生しています。. これらのイベントのいくつかは致命的です。. 腎不全の有害事象(腎不全を含む)は、 ⁇ и ⁇ ролисで治療された患者の約10%で発生しています。. 急性腎不全は、 ⁇ и ⁇ ролис単剤療法を受けた進行性再発および難治性多発性骨髄腫の患者でより頻繁に報告されました。. 致命的な腎不全のリスクは、ベースラインが推定クレアチニンクリアランスを低下させた患者で高かった(CockcroftおよびGault方程式を使用して計算)。. 血清クレアチニンおよび/または推定クレアチニンクリアランスの定期的な測定で腎機能を監視します。. 必要に応じて線量を減らすか差し控えます。.

腫瘍溶解症候群。

致命的な結果を含む腫瘍溶解症候群(TLS)の症例は、 ⁇ и ⁇ ролисを投与された患者で報告されています。. 多発性骨髄腫と腫瘍の負担が高い患者は、TLSのリスクが高いと考えられます。サイクル1で ⁇ и ⁇ ролисを投与する前、および必要に応じてその後のサイクルで、患者が十分に水分補給されていることを確認してください。. TLSのリスクがある患者の尿酸低下薬を検討してください。 TLSが解決するまで ⁇ и ⁇ ролисの中断を含め、治療中にTLSの証拠を監視し、迅速に管理します。.

肺毒性。

急性呼吸 ⁇ 迫症候群(ARDS)、急性呼吸不全、および肺炎や間質性肺疾患などの急性びまん性浸潤性肺疾患は、 ⁇ и ⁇ ролисを投与されている患者の1%未満で発生しています。. いくつかのイベントは致命的です。. 薬物誘発性肺毒性の場合は、 ⁇ и ⁇ ролисを中止してください。.

肺高血圧症。

肺動脈高血圧症は、 ⁇ и ⁇ ролисで治療された患者の約1%で報告され、患者の1%未満でグレード3以上でした。. 心臓の画像処理および/または示された他のテストで評価します。. 肺高血圧症の ⁇ и ⁇ ролисを解決するか、ベースラインに戻るまで保留し、利益/リスク評価に基づいて ⁇ и ⁇ ролисを再開するかどうかを検討します。.

呼吸困難。

呼吸困難は、 ⁇ и ⁇ ролисで治療された患者の31%で報告され、患者の5%でグレード3以上でした。. 呼吸困難を評価して、心不全や肺症候群などの心肺疾患を除外します。. 解決するかベースラインに戻るまで、グレード3または4の呼吸困難の ⁇ и ⁇ ролисを停止します。. 利益/リスク評価に基づいて ⁇ и ⁇ ролисを再起動するかどうかを検討します。.

高血圧。

高血圧の危機や高血圧の緊急事態を含む高血圧は、 ⁇ и ⁇ ролисで観察されています。. KRd対Rdを評価する無作為化非盲検多施設試験では、高血圧イベントの発生率は、KRd群で16%、Rd群で8%でした。. Kd対Vdの無作為化非盲検多施設試験では、高血圧イベントの発生率は、Kd群で34%、Vd群で11%でした。. これらのイベントのいくつかは致命的です。. ⁇ и ⁇ ролисを開始する前に高血圧を制御することをお勧めします。. ⁇ и ⁇ ролисを使用している間、すべての患者の血圧を定期的に監視します。. 高血圧を適切に制御できない場合は、 ⁇ и ⁇ ролисを差し控え、評価してください。. 利益/リスク評価に基づいて ⁇ и ⁇ ролисを再起動するかどうかを検討します。.

静脈血栓症。

静脈血栓塞栓性イベント(深部静脈血栓症および肺塞栓症を含む)は、 ⁇ и ⁇ ролисで観察されています。. KRdとRdを評価する無作為化非盲検多施設試験(両腕に血栓予防を使用した)では、最初の12サイクルでの静脈血栓塞栓性イベントの発生率は、KRd群で13%、Rd群で6%でした。. Kd対Vdの無作為化非盲検多施設試験では、1〜6か月での静脈血栓塞栓性イベントの発生率は、Kd群で9%、Vd群で2%でした。. ⁇ и ⁇ ролис単剤療法では、静脈血栓塞栓性イベントの発生率は2%でした。.

血栓予防は、 ⁇ и ⁇ ролисとデキサメタゾンまたはレナリドマイドとデキサメタゾンの併用で治療されている患者に推奨されます。. 血栓予防レジメンは、患者の根本的なリスクの評価に基づくべきです。.

経口避妊薬または血栓症のリスクに関連する避妊のホルモン法を使用している患者は、デキサメタゾンまたはレナリドマイドとデキサメタゾンを組み合わせて ⁇ и ⁇ ролисによる治療中に効果的な避妊の代替法を検討する必要があります。.

輸液反応。

生命にかかわる反応を含む輸液反応は、 ⁇ и ⁇ ролисを投与されている患者で発生しています。. 症状には、発熱、悪寒、関節痛、筋肉痛、顔面紅潮、顔面浮腫、 ⁇ 吐、脱力感、息切れ、低血圧、失神、胸の圧迫感、狭心などがあります。. これらの反応は、 ⁇ и ⁇ ролисの投与直後または投与後最大24時間発生する可能性があります。. ⁇ и ⁇ ролисの前にデキサメタゾンを投与して、注入反応の発生率と重症度を軽減します。. リスクと症状を患者に通知し、注入反応の症状が発生した場合は直ちに医師に連絡してください。.

出血。

⁇ и ⁇ ролисで治療された患者では、致命的または深刻な出血の症例が報告されています。. 出血事象には、消化器、肺、頭蓋内出血および鼻血が含まれています。. 出血は自然発生する可能性があり、頭蓋内出血は外傷なしで発生しました。. 出血は、血小板数が少ないか正常な患者で報告されています。. 出血は、抗血小板療法または抗凝固療法を受けていない患者でも報告されています。. 失血の兆候と症状を迅速に評価します。. 必要に応じて線量を減らすか差し控えます。.

血小板減少症。

⁇ и ⁇ ролисは、28日間の各サイクルの8日目から15日目の間に血小板最下点症を観察し、通常、次のサイクルの開始までにベースライン血小板数に回復します。. 血小板減少症は、 ⁇ и ⁇ ролисを使用した臨床試験で患者の約34%で報告されました。. ⁇ и ⁇ ролисによる治療中に血小板数を頻繁に監視します。. 必要に応じて線量を減らすか差し控えます。. 出血することがあります。.

肝毒性と肝不全。

致命的な症例を含む肝不全の症例が、 ⁇ и ⁇ ролисによる治療中に報告されています(<1%)。. ⁇ и ⁇ ролисは血清トランスアミナーゼの増加を引き起こす可能性があります。. ベースライン値に関係なく、肝臓酵素を定期的に監視します。. 必要に応じて線量を減らすか差し控えます。.

血栓性微小血管症。

血栓性血小板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候群(TTP / HUS)を含む血栓性微小血管症の症例は、 ⁇ и ⁇ ролисを投与された患者で報告されています。. これらのイベントのいくつかは致命的です。. TTP / HUSの兆候と症状を監視します。診断が疑われる場合は、 ⁇ и ⁇ ролисを停止して評価してください。. TTP / HUSの診断が除外された場合、 ⁇ и ⁇ ролисが再開される場合があります。. 以前にTTP / HUSを経験した患者で ⁇ и ⁇ ролис療法を再開することの安全性は不明です。.

後部可逆性脳症症候群。

後部可逆性脳症症候群(PRES)の症例は、 ⁇ и ⁇ ролисを投与されている患者で報告されています。. PRESは、以前は可逆性後性白質脳症症候群(RPLS)と呼ばれていましたが、神経障害であり、発作、頭痛、 ⁇ 眠、 ⁇ 乱、失明、意識の変化、その他の視覚的および神経学的障害、ならびに高血圧を伴い、診断は神経によって確認されます-放射線画像(MRI)。. PRESが疑われる場合は、 ⁇ и ⁇ ролисを中止して評価してください。. 以前にPRESを経験した患者で ⁇ и ⁇ ролис療法を再開することの安全性は不明です。.

新たに診断された移植不適格患者におけるメルファランおよびプレドニゾンとの併用における致命的および深刻な毒性の増加。

新たに診断された多発性骨髄腫の移植不適格患者955人の臨床試験で、無作為に ⁇ и ⁇ ролис。 (20/36 mg /m²、30分の注入により、6週間のサイクルごとに4回、週に2回。) メルファランとプレドニゾン。 (KMP。) またはボルテゾミブ。, メルファランとプレドニゾン。 (VMP。) 致命的な副作用の発生率が高い。 (7%対4%。) そして深刻な副作用。 (50%対42%。) VMP群の患者と比較してKMP群で観察された。, それぞれ。. KMP群の患者は、心不全(11%対4%)、高血圧(25%対8%)、急性腎不全(14%対6%)、および呼吸困難を伴うグレードの副作用の発生率が高いことが観察されました(18%対9%)。. この研究は、KMP群の無増悪生存期間における優位性の主要な結果測定を満たしていませんでした。. melphalanおよびプレドニゾンと組み合わせた ⁇ и ⁇ ролисは、新たに多発性骨髄腫と診断された移植不適格患者には適応されません。.

胚胎児毒性。

⁇ и ⁇ ролисは、その作用機序と動物での所見に基づいて、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ⁇ и ⁇ ролисを使用した妊婦を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。.

⁇ и ⁇ ролисで治療されている間、妊娠を避けるために生殖能力の女性に助言してください。. 生殖の可能性のある男性に、 ⁇ и ⁇ ролисで治療されている間、子供を父親にしないようにアドバイスします。. 妊娠中に ⁇ и ⁇ ролисを使用するか、 ⁇ и ⁇ ролисによる治療中に妊娠する女性に、胎児への潜在的な危険をアドバイスします。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん性試験はカルフィルゾミブを使用して行われていません。.

カルフィルゾミブは、末 ⁇ 血リンパ球のin vitro染色体異常試験で染色体異常誘発性が高かった。. カルフィルゾミブは、in vitro細菌逆転変異(エイムス)試験では変異原性がなく、in vivoマウス骨髄小核アッセイでは染色体異常誘発性がありませんでした。.

カルフィルゾミブによる生殖能力の研究は行われていません。. 28日間の反復投与ラットとサルの毒性試験、または6か月のラットと9か月のサルの慢性毒性試験では、生殖組織への影響は認められなかった。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

⁇ и ⁇ ролисは、動物実験の結果と薬物の作用機序に基づいて胎児に害を及ぼす可能性があります。. ⁇ и ⁇ ролисを使用した妊婦を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。.

生殖の可能性のある女性は、 ⁇ и ⁇ ролисで治療されている間は妊娠しないようにアドバイスする必要があります。. 生殖の可能性のある男性は、 ⁇ и ⁇ ролисで治療されている間、子供を父親にしないようにアドバイスする必要があります。. 妊娠中の女性に ⁇ и ⁇ ролисを処方する場合、 ⁇ и ⁇ ролисの利点とリスク、および胎児への起こり得るリスクを考慮してください。. ⁇ и ⁇ ролисが妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合は、胎児に潜在的な危険があることを患者に知らせてください。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2%〜4%と15%〜20%です。.

データ。

動物データ。

器官形成の期間中に妊娠中のラットとウサギに静脈内投与されたカルフィルゾミブは、ラットで2 mg / kg /日、ウサギで0.8 mg / kg /日までの用量で催奇形性を示さなかった。. カルフィルゾミブは、試験されたどの用量でも催奇形性を示さなかった。. ウサギでは、0.4 mg / kg /日以上の着床前の損失の増加、早期吸収の増加、着床後の損失、および母体毒性用量の0.8 mg / kg /日の胎児体重の減少がありました。. ウサギの0.4および0.8 mg / kg /日の用量は、体表面積に基づいて27 mg /m²のヒトでの推奨用量のそれぞれ約20%および40%です。.

授乳。

リスクの概要。

母乳における ⁇ и ⁇ ролисの存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. 母乳育児の発達的および健康上の利点は、 ⁇ и ⁇ ролисに対する母親の臨床的必要性、および ⁇ и ⁇ ролисまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の乳児に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.

生殖能力の女性と男性。

避妊。

⁇ и ⁇ ролисは胎児に害を及ぼす可能性があります。. 生殖能力のある女性患者に、効果的な避妊手段を使用するか、性行為を控えて、 ⁇ и ⁇ ролисによる治療中および治療完了後少なくとも30日間妊娠を防ぐようにアドバイスします。. 生殖の可能性のある男性患者に、効果的な避妊手段を使用するか、性行為を控えて、 ⁇ и ⁇ ролисによる治療中および治療完了後少なくとも90日間妊娠を防ぐようにアドバイスします。.

小児用。

小児患者における ⁇ и ⁇ ролисの安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

20/27 mg /m²で最大10分の注入で投与された ⁇ и ⁇ ролис単剤療法の臨床試験の598人の患者のうち、49%が65歳以上、16%が75歳以上でした。. 深刻な有害事象の発生率は、65歳未満の患者では44%、65〜74歳の患者では55%、75歳以上の患者では56%でした。. 20/27 mg /m²(N = 266)を投与した ⁇ и ⁇ ролис単剤療法の単群多施設臨床試験では、高齢患者と若年患者の間で有効性の全体的な違いは観察されませんでした。.

レナリドマイドとデキサメタゾンと組み合わせて ⁇ и ⁇ ролисで治療された392人の患者のうち、47%が65歳以上、11%が75歳以上でした。. 深刻な有害事象の発生率は、65歳未満の患者では50%、65〜74歳の患者では70%、75歳以上の患者では74%でした。. 高齢患者と若年患者の間で有効性の全体的な違いは観察されませんでした。.

20/56 mg /m²でデキサメタゾンと組み合わせて30分の注入で治療された463人の患者のうち、52%が65歳以上、17%が75歳以上でした。. 深刻な有害事象の発生率は、65歳未満の患者では54%、65〜74歳の患者では60%、75歳以上の患者では70%でした。. 高齢患者と若年患者の間で有効性の全体的な違いは観察されませんでした。.

肝障害。

軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、 ⁇ и ⁇ ролисの用量を25%減らします。. 重度の肝機能を持つ患者には推奨投与量を作成できません。.

⁇ и ⁇ ролисの薬物動態と安全性は、正常な肝機能または軽度(ビリルビン> 1〜1.5 ⁇ — ULNまたはAST> ULN)、中等度(ビリルビン> 1.5〜3 ⁇ — ULN)の進行性悪性腫瘍の患者で評価されました、または重度(ビリルビン>. カルフィルゾミブのAUCは、正常な肝機能を持つ患者と比較して、軽度および中等度の肝機能障害のある患者で約50%増加しました。. PKデータは、重度の肝機能障害のある患者では収集されませんでした。. 深刻な有害事象の発生率は、正常な肝機能(3/11または27%)の患者よりも、軽度、中等度、および重度の肝機能障害(22/35または63%)を組み合わせた患者で高かった。.

ベースライン値に関係なく、肝酵素を定期的に監視し、毒性に基づいて用量を変更します。.

腎障害。

ベースラインの軽度、中等度、または重度の腎機能障害のある患者、または慢性血液透析を受けている患者では、開始用量調整は必要ありません。. ⁇ и ⁇ ролисの薬物動態と安全性は、腎機能が正常な患者と軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者、および慢性血液透析の患者を対象とした第2相試験で評価されました。. さらに、正常な腎機能と末期腎疾患(ESRD)の患者を対象に薬物動態研究が行われました。.

これらの研究では、 ⁇ и ⁇ ролисの薬物動態は、血液透析患者を含むベースライン腎障害の程度に影響されませんでした。. ⁇ и ⁇ ролис濃度の透析クリアランスは研究されていないため、血液透析手順の後に薬剤を投与する必要があります。.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

悪寒、低血圧、腎不全、血小板減少症、リンパ球減少症の急性発症は、誤って投与された200 mgの ⁇ и ⁇ ролисの投与後に報告されています。.

⁇ и ⁇ ролисの過剰摂取に対する既知の特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取の場合、患者は、特にリストされている副作用および/または副作用について監視されるべきです。 逆の反応。.

静脈内カルフィルゾミブ投与により、最初の投与から1時間後に血中で測定した場合、プロテアソームキモトリプシン様(CT-L)活性が抑制されました。. レナリドマイドとデキサメタゾンの有無にかかわらず、カルフィルゾミブ≥15 mg /m²の用量は、プロテアソームのCT-L活性を≥80%阻害しました。. さらに、カルフィルゾミブ(単剤として静脈内20 mg /m²)は、26%から32の範囲のプロテアソームの低分子量ポリペプチド2(LMP2)および多触媒エンドペプチダーゼ複合体様1(MECL1)サブユニットの平均阻害をもたらしました。それぞれ%と41%から49%。. プロテアソーム阻害は、毎週投与されるカルフィルゾミブの初回投与後、48時間以上維持されました。.

27 mg /m²のカーフィルゾミブの2〜10分の静脈内注入後の平均(CV%)CmaxおよびAUCは、それぞれ4232 ng / mL(49%)および379 ng•hr / mL(25%)でした。. 15および20 mg /m²でカルフィルゾミブを繰り返し投与した後、サイクル1の1日目と15日目または16日目の全身曝露(AUC)と半減期は類似しており、全身性カルフィルゾミブの蓄積はなかったことを示唆しています。.

56 mg /m²の用量を30分間注入した後、948 ng•hr / mL(34%)の平均(CV%)AUCは、27で2〜10分の注入後に観察されたものの約2倍でした。平均(CV%)が379 ng•hr / mL(25%)のmg /m²用量。. 56 mg /m²用量の30分の注入後の2079 ng / mLの平均(CV%)Cmax(44%)は、2〜10分の注入で27 mg /m²のそれと比較して低かった平均(CV%)は4232 ng / mL(49%)です。.

20〜56 mg /m²の用量では、いずれかの注入期間での用量依存的な曝露の増加がありました。.

分布。

20 mg /m²用量のカルフィルゾミブの分布の平均定常状態体積は28 Lでした。in vitroでテストした場合、カルフィルゾミブのヒト血漿タンパク質への結合は、0.4〜4マイクロモラの濃度範囲で平均97%でした。.

代謝。

カルフィルゾミブは急速かつ広範囲に代謝されました。. ヒトの血漿と尿で測定され、ヒトの肝細胞によってin vitroで生成された主な代謝産物は、ペプチドフラグメントとカルフィルゾミブのジオールであり、ペプチダーゼの切断とエポキシド加水分解が代謝の主要な経路であったことを示唆しています。. チトクロームP450を介したメカニズムは、カルフィルゾミブ代謝全体に小さな役割を果たしました。. 代謝物には既知の生物学的活性はありません。.

除去。

15 mg /m²以上の用量の静脈内投与後、カーフィルゾミブは、サイクル1の1日目の半減期が1時間以下で、体循環から急速に除去されました。. 全身クリアランスは151〜263 L /時の範囲で、肝臓の血流を上回りました。これは、カルフィルゾミブが異常に除去されたことを示唆しています。. 24時間で、カルフィルゾミブの投与量の約25%が代謝物として尿中に排 ⁇ されました。. 親化合物の尿中および ⁇ 便中排 ⁇ は無視できる程度でした(総用量の0.3%)。.