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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:15.04.2022
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クローン病。
IXIFIは、従来の治療法に対する反応が不十分であった中等度から重度の活動性のクローン病の成人患者の徴候と症状を減らし、臨床的寛解を誘発および維持することが示されています。.
IXIFIは、腸内および直腸 ⁇ の ⁇ の排出数を減らし、 ⁇ 孔クローン病の成人患者の ⁇ 孔閉鎖を維持するために示されています。.
小児クローン病。
IXIFIは、従来の治療法では不十分な反応を示した中等度から重度の活動性クローン病を患っている6歳以上の小児患者で、徴候と症状を軽減し、臨床的寛解を誘発および維持することが示されています。.
⁇ 瘍性大腸炎。
IXIFIは、徴候と症状を軽減し、臨床的寛解と粘膜治癒を誘発および維持し、従来の治療法に対する反応が不十分であった中等度から重度の ⁇ 瘍性大腸炎の成人患者におけるコルチコステロイドの使用を排除するために示されています。.
リウマチ性関節炎。
IXIFIは、メトトレキサートと組み合わせて、徴候や症状を軽減し、構造的損傷の進行を抑制し、中等度から重度の活動性関節リウマチの患者の身体機能を改善するために使用されます。.
強直性脊椎炎。
IXIFIは、強直性脊椎炎の患者の徴候と症状を軽減するために適応されます。.
乾 ⁇ 性関節炎。
IXIFIは、活動性関節炎の兆候と症状を軽減し、構造的損傷の進行を抑制し、乾 ⁇ 性関節炎患者の身体機能を改善するために示されています。.
プラーク乾 ⁇ 。
IXIFIは、慢性重症(すなわち、.全身療法の候補であり、他の全身療法が医学的に適切でない場合、広範囲および/または無効化)プラーク乾 ⁇ 。. IXIFIは、綿密に監視され、医師との定期的なフォローアップ訪問がある患者にのみ投与する必要があります。 .
クローン病。
IXIFIの推奨用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与された5 mg / kgで、その後、中等度から重度の活動性クローン病の成人の治療のために、その後8週間ごとに5 mg / kgの維持療法が続きます。またはクローン病を ⁇ 化する。. 反応して反応を失った成人患者の場合、10 mg / kgによる治療を検討することができます。. 14週目までに反応しない患者は、継続的な投与で反応する可能性が低く、これらの患者のIXIFIを中止することを検討する必要があります。.
小児クローン病。
中等度から重度の活動性クローン病の6歳以上の小児患者に推奨されるIXIFIの用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与され、その後8ごとに5 mg / kgの維持療法が投与されます。週間。.
⁇ 瘍性大腸炎。
IXIFIの推奨用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与された5 mg / kgで、その後、中等度から重度の ⁇ 瘍性 ⁇ 瘍の成人患者の治療のために、8週間ごとに5 mg / kgの維持療法が続きます。大腸炎。.
リウマチ性関節炎。
IXIFIの推奨用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与された3 mg / kgで、その後、中等度から重度の関節リウマチの治療のために、8週間ごとに3 mg / kgの維持療法が続きます。. IXIFIはメトトレキサートと組み合わせて投与する必要があります。. 反応が不完全な患者の場合、10 mg / kgまでの用量を調整するか、4週間ごとに頻繁に治療することを検討してください。 .
強直性脊椎炎。
IXIFIの推奨用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与された5 mg / kgで、その後、活動性強直性脊椎炎の治療のために6週間ごとに5 mg / kgの維持療法が続きます。.
乾 ⁇ 性関節炎。
IXIFIの推奨用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与された5 mg / kgで、その後、乾 ⁇ 性関節炎の治療のために8週間ごとに5 mg / kgの維持療法が続きます。. IXIFIはメトトレキサートの有無にかかわらず使用できます。.
プラーク乾 ⁇ 。
IXIFIの推奨用量は、0、2、および6週間の静脈内導入レジメンとして投与された5 mg / kgで、その後8週間ごとに5 mg / kgの維持療法が続き、慢性重症の治療に使用されます(つまり、.、広範囲および/または無効化)プラーク乾 ⁇ 。.
安全性を評価するための監視。
IXIFIを開始する前に、定期的に治療中に、活動性結核について患者を評価し、潜伏感染について検査する必要があります。 .
輸液反応に関する管理上の指示。
インフリキシマブ製品の投与中の悪影響には、インフルエンザのような症状、頭痛、呼吸困難、低血圧、一過性発熱、悪寒、胃腸症状、皮膚の発疹などがあります。. アナフィラキシーは、IXIFI注入中いつでも発生する可能性があります。. すべての臨床試験でインフリキシマブ治療を受けた患者の約20%が注入反応を経験したのに対し、プラセボ治療を受けた患者の10%は注入反応を経験しました。 . IXIFIを注入する前に、医師の裁量で前投薬を投与することができます。. 前投薬には、抗ヒスタミン薬(抗H1 +/-抗H2)、アセトアミノフェン、および/またはコルチコステロイドが含まれます。.
輸液中、軽度から中程度の輸液反応は、輸液の減速または一時停止後に改善する可能性があり、反応が解消されると、より低い注入速度での再初期化および/または抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、および/またはコルチコステロイドの治療投与が改善されます。. これらの介入後の注入に耐えられない患者の場合、IXIFIを中止する必要があります。.
輸液中または輸液中に重度の過敏反応がある患者は、さらにIXIFI治療を中止する必要があります。. 重度の注入反応の管理は、反応の兆候と症状によって決定されるべきです。. アナフィラキシーが発生した場合の治療には、適切な人員と薬を利用できる必要があります。.
準備と管理に関する一般的な考慮事項と指示。
IXIFIは、医師の指導と監督の下で使用することを目的としています。. 再構成された輸液は、以下の手順で無菌技術を使用して、訓練を受けた医療専門家が準備する必要があります。
- 用量、必要な再構成されたIXIFI溶液の総量、および必要なIXIFIバイアルの数を計算します。. 各IXIFIバイアルには、100 mgのインフリキシマブqbtx抗体が含まれています。.
- 次のように、21ゲージ以下の針を備えたシリンジを使用して、注射用滅菌水10 mL、USPで各IXIFIバイアルを再構成します。バイアルからフリップトップを取り外し、アルコール綿棒で上部を拭きます。. シリンジ針をゴム栓の中心からバイアルに挿入し、注射用滅菌水USPの流れをバイアルのガラス壁に向けます。. バイアルを回転させて溶融粉末を溶かして、溶液を静かに ⁇ します。. 長時間または激しい興奮を避けてください。. 振らないでください。再構成時の溶液の泡立ちは珍しいことではありません。. 再構成した溶液を5分間放置します。. 再構成した溶液の濃度は10 mg / mLです。インフリキシマブはタンパク質であるため、溶液は無色から薄茶色で乳白色である必要があります。また、溶液はいくつかの半透明の粒子を生成する可能性があります。. 凍結乾燥ケーキが完全に溶解していない場合、または不透明な粒子、変色、またはその他の異物粒子が存在する場合は使用しないでください。.
- 0.9%塩化ナトリウム注射、USP、250 mLボトルまたはバッグから再構成されたIXIFIの量に等しい容量を引き出すことにより、再構成されたIXIFI溶液の総量を滅菌0.9%塩化ナトリウム注射、USPで250 mLに希釈します。 。. 再構成したIXIFI溶液を他の希釈剤で希釈しないでください。. 再構成されたIXIFI溶液の総量を250 mLの輸液ボトルまたはバッグにゆっくりと追加します。. そっと混ぜます。. 結果として生じる注入濃度は、0.4 mg / mLから4 mg / mLの範囲でなければなりません。
- IXIFI注入は、再構成および希釈後3時間以内に開始する必要があります。. 輸液は2時間以上投与する必要があり、インライン、無菌、非発熱性、低タンパク質結合フィルター(孔径1.2μm以下)を備えた輸液セットを使用する必要があります。. バイアルには抗菌防腐剤は含まれていません。. したがって、輸液の未使用部分は再利用のために保管しないでください。.
- IXIFIと他の薬剤との同時投与を評価するための物理的生化学的適合性試験は実施されていません。. IXIFIは、他の薬剤と同じ静脈ラインに同時に注入しないでください。.
- 非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色について再構成の前後に視覚的に検査する必要があります。. 目に見える不透明な粒子、変色、または他の異物粒子が観察された場合、溶液は使用しないでください。.
5 mg / kgを超える用量のIXIFIは、中等度から重度の心不全の患者には投与しないでください。. 中等度から重度の心不全(ニューヨーク心臓協会(NYHA)機能クラスIII / IV)の患者のインフリキシマブを評価する無作為化研究では、10 mg / kgでのインフリキシマブ治療は、心臓の悪化による死亡と入院の発生率の増加と関連していた失敗。 .
IXIFIは、インフリキシマブ製品に対する重度の過敏反応を経験した患者に再投与すべきではありません。. さらに、IXIFIは、製品の不活性成分またはマウスタンパク質に対する過敏症が知られている患者には投与しないでください。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
深刻な感染症。
インフリキシマブ製品で治療された患者は、入院または死亡につながる可能性のあるさまざまな臓器系および部位を含む深刻な感染症を発症するリスクが高くなります。.
アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、レジオネラ症、リステリア症、ニューモシストーシス、結核などの細菌、マイコバクテリア、侵襲性真菌、ウイルス、または寄生虫による日和見感染症がTNF遮断薬で報告されています。. 患者は、局所的な疾患ではなく、 ⁇ 種性の疾患を頻繁に提示しています。.
IXIFIによる治療は、臨床的に重要な限局性感染症を含む、活動性感染症の患者では開始すべきではありません。. 65歳以上の患者、併存疾患のある患者、および/またはコルチコステロイドやメトトレキサートなどの免疫抑制剤を併用している患者は、感染のリスクが高い可能性があります。. 治療のリスクと利点は、患者で治療を開始する前に考慮する必要があります。
- 慢性または再発感染;
- 結核に曝された人;
- 日和見感染の病歴あり;。
- 組織プラズマ症、コクシジオイデス症、またはブラストミセス症などの風土病結核または風土病の領域に居住または旅行した人;または。
- 感染の素因となる可能性のある基礎疾患。.
結核。
結核の再活性化の症例または新しい結核感染は、潜在性または活動性の結核の治療を受けたことがある患者を含む、インフリキシマブ製品を投与されている患者で観察されています。. 潜在性結核の治療中にインフリキシマブ製品で治療されている患者でも活動性結核の症例が発生しています。.
患者は結核の危険因子について評価され、IXIFIを開始する前に、そして治療中に定期的に潜伏感染について検査されるべきです。. TNF遮断薬による治療前の潜在性結核感染症の治療は、治療中の結核再活性化のリスクを低減することが示されています。. ツベルクリン皮膚検査による5 mm以上の硬結は、以前にバチルカルメットゲリン(BCG)を接種した患者であっても、IXIFIを開始する前に潜在性結核の治療が必要かどうかを評価する場合、陽性検査結果と見なす必要があります。.
抗結核療法は、適切な治療方針が確認できない潜在性または活動性結核の過去の病歴がある患者、および潜在性結核の陰性検査を受けているが危険因子がある患者では、IXIFIの開始前にも検討する必要があります結核感染。. 結核の治療の専門知識を持つ医師との協議は、抗結核療法の開始が個々の患者に適切であるかどうかの決定を助けるために推奨されます。.
結核は、IXIFI治療中に新しい感染症を発症した患者、特に結核の有病率が高い国に以前または最近旅行した患者、または活動性結核の人と密接に接触した患者で強く検討する必要があります。.
モニタリング。
治療を開始する前に潜在性結核感染が陰性であった患者の結核の発症を含め、IXIFIによる治療中および治療後の感染の兆候および症状の発症について患者を注意深く監視する必要があります。. 潜在性結核感染の検査は、IXIFIによる治療中に誤って陰性になることもあります。
患者が深刻な感染症または敗血症を発症した場合は、IXIFIを中止する必要があります。. IXIFIによる治療中に新しい感染症を発症した患者は注意深く監視され、免疫不全患者に適した迅速かつ完全な診断ワークアップを受け、適切な抗菌療法を開始する必要があります。.
侵襲性真菌感染症。
真菌症が流行している地域に居住または旅行している患者の場合、深刻な全身性疾患を発症した場合は、侵襲性真菌感染症が疑われるはずです。. 診断ワークアップが行われている間、適切な経験的抗真菌療法を検討する必要があります。. ヒストプラズマ症の抗原および抗体検査は、活動性感染症の一部の患者では陰性である可能性があります。. 可能な場合。, これらの患者に経験的抗真菌療法を投与する決定は、侵襲性真菌感染症の診断と治療に関する専門知識を持つ医師と相談して行う必要があり、重度の真菌感染症のリスクと抗真菌療法のリスクの両方を考慮する必要があります。.
悪性腫瘍。
インフリキシマブ製品を含むTNF遮断薬(18歳以下の治療の開始)による治療を受けた子供、青年、若者の間で、いくつかの致命的な悪性腫瘍が報告されています。. これらの症例の約半分は、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫でした。. 他のケースは、通常免疫抑制に関連するまれな悪性腫瘍や、子供や青年では通常観察されない悪性腫瘍を含む、さまざまな悪性腫瘍を表しています。. 悪性腫瘍は、TNFブロッカー療法の最初の投与後、中央値30か月(範囲1〜84か月)後に発生しました。. ほとんどの患者は免疫抑制剤を併用していた。. これらのケースは市販後報告され、レジストリや自発的な市販後報告など、さまざまなソースから派生しています。.
リンパ腫。
すべてのTNF遮断薬の臨床試験の管理された部分では、対照患者と比較して、TNFブロッカーを投与された患者の間でリンパ腫の症例が多く観察されています。. インフリキシマブ臨床試験の管理された非盲検部分では、5人の患者がインフリキシマブで治療された5707人の患者の間でリンパ腫を発症しました(追跡期間の中央値1.0年)。 )。. 関節リウマチ患者では、100患者年のフォローアップあたり0.08症例の割合で2つのリンパ腫が観察されました。これは、一般集団で予想されるよりも約3倍高いです。. 関節リウマチ、クローン病、乾 ⁇ 性関節炎、強直性脊椎炎、 ⁇ 瘍性大腸炎、プラーク乾 ⁇ の臨床試験集団の合計では、100患者年の追跡調査あたり0.10症例の割合で5リンパ腫が観察されました。 -一般人口で予想されるよりも多い。. クローン病、関節リウマチまたはプラーク乾 ⁇ の患者、特に活動性の高い疾患および/または免疫抑制療法への慢性暴露の患者は、リンパ腫の発症の一般的な集団よりもリスクが高い(数倍まで)可能性があります。 TNF遮断療法の欠如。. 急性および慢性白血病の症例は、関節リウマチおよびその他の適応症における市販後のTNF遮断薬の使用で報告されています。. TNF遮断薬療法がない場合でも、関節リウマチの患者は、白血病を発症する一般集団よりもリスクが高い(約2倍)可能性があります。.
肝 ⁇ T細胞リンパ腫(HSTCL)。
まれなタイプのT細胞リンパ腫である肝 ⁇ T細胞リンパ腫(HSTCL)の市販後の症例が、インフリキシマブ製品を含むTNFブロッカーで治療された患者で報告されています。. これらの症例は非常に攻撃的な疾患経過があり、致命的でした。. ほとんどすべての患者は、診断時または診断前に、免疫抑制剤アザチオプリンまたは6-メルカプトプリンとTNF遮断薬による治療を受けていました。. 報告された症例の大部分はクローン病または ⁇ 瘍性大腸炎の患者で発生し、ほとんどは青年および若年成人男性でした。. HSTCLの発生が、これらの他の免疫抑制剤と組み合わせたTNF遮断薬またはTNF遮断薬に関連しているかどうかは不明です。. 患者を治療するとき。, IXIFIを単独で使用するか、アザチオプリンや6-メルカプトプリンなどの他の免疫抑制剤と組み合わせて使用 するかを検討するには、インフリキシマブ製品による免疫原性および過敏反応のリスクの増加が観察されるのに対して、併用療法によるHSTCLのリスクが高い可能性を考慮する必要があります単剤療法。 インフリキシマブを使用した研究からの臨床試験データから。 .
皮膚がん。
メラノーマとメルケル細胞癌は、インフリキシマブ製品を含むTNFブロッカー療法で治療された患者で報告されています。 . すべての患者、特に皮膚がんの危険因子がある患者には、定期的な皮膚検査が推奨されます。.
子宮 ⁇ がん。
スウェーデンの国民健康登録のデータを使用した人口ベースの回顧的コホート研究では、インフリキシマブで治療された関節リウマチの女性の侵襲性子宮 ⁇ がんの発生率が、生物製剤未経験の患者や一般集団、特に60歳以上。. インフリキシマブと子宮 ⁇ がんの因果関係は除外できません。. IXIFIで治療された女性では定期的なスクリーニングを継続する必要があります。 .
その他の悪性腫瘍。
インフリキシマブ製品を含む一部のTNF遮断薬の臨床試験の管理された部分では、対照患者と比較して、これらのTNF遮断薬を投与されている患者でより多くの悪性腫瘍(リンパ腫および非黒色腫皮膚癌(NMSC)を除く)が観察されています。. 中等度から重度の活動性関節リウマチ、クローン病、乾 ⁇ 性関節炎、強直性脊椎炎、 ⁇ 瘍性大腸炎、プラーク乾 ⁇ の患者を対象としたインフリキシマブ試験の管理された部分では、14人の患者が4019人のインフリキシマブ治療患者の悪性腫瘍(リンパ腫とNMSCを除く)と診断されました対. 1597人の対照患者のうち1人(インフリキシマブ治療患者の間で0.52 / 100患者年の割合で. 対照患者の0.11 / 100患者年の割合)、追跡期間の中央値は、インフリキシマブ治療患者の場合は0.5年、対照患者の場合は0.4年です。. これらのうち、最も一般的な悪性腫瘍は乳房、結腸直腸、黒色腫でした。. インフリキシマブ治療を受けた患者の悪性腫瘍の発生率は、一般集団で予想されるものと同様でしたが、対照患者の発生率は予想よりも低かったです。.
中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者でのインフリキシマブの使用を調査する臨床試験では、対照患者と比較して、肺または頭 ⁇ 部起源の大部分であるより多くの悪性腫瘍がインフリキシマブ治療患者で報告されました。. すべての患者は重度の喫煙の病歴がありました。 . 処方者は、中等度から重度のCOPD患者でのIXIFIの使用を検討する場合は注意が必要です。
乾 ⁇ 患者は非黒色腫皮膚癌(NMSC)、特に以前に長期光線療法を受けたことがある患者について監視する必要があります。. インフリキシマブの臨床試験の維持部分では、NMSCは以前の光線療法の患者でより一般的でした。 .
悪性腫瘍の発症におけるTNF遮断療法の潜在的な役割は知られていない。 . インフリキシマブの臨床試験の率は、他のTNF遮断薬の臨床試験の率と比較することはできず、より広い患者集団で観察された率を予測できない場合があります。. 悪性腫瘍の病歴のある患者でのIXIFI治療を検討する場合、またはIXIFIを受けている間に悪性腫瘍を発症した患者での継続的な治療には注意が必要です。
B型肝炎ウイルスの再活性化。
インフリキシマブ製品を含むTNFブロッカーの使用は、このウイルスの慢性保菌者である患者におけるB型肝炎ウイルス(HBV)の再活性化と関連しています。. 場合によっては、TNFブロッカー療法と併せて発生するHBVの再活性化が致命的です。. これらの報告の大部分は、免疫系を抑制する他の薬を同時に投与されている患者で発生しており、HBVの再活性化にも寄与する可能性があります。. IXIFIを含むTNFブロッカー療法を開始する前に、HBV感染について患者を検査する必要があります。 B型肝炎表面抗原の検査で陽性の患者には、B型肝炎の治療に関する専門知識を持つ医師との協議が推奨されます。. HBVの再活性化を防ぐためのTNFブロッカー療法と併用した抗ウイルス療法でHBVの保因者である患者を治療することの安全性または有効性に関する適切なデータはありません。. HBVの保因者であり、TNFブロッカーによる治療を必要とする患者は、治療全体および治療終了後の数か月間、活動的なHBV感染の臨床的および検査室の兆候がないか注意深く監視する必要があります。. HBV再活性化を発症した患者では、TNFブロッカーを停止し、適切な支持療法による抗ウイルス療法を開始する必要があります。. HBVの再活性化が制御された後、TNFブロッカー療法を再開する安全性は不明です。. したがって、処方者は、この状況でのTNFブロッカー療法の再開を検討する場合は注意を払い、患者を注意深く監視する必要があります。.
肝毒性。
急性肝不全、黄 ⁇ 、肝炎、胆 ⁇ うっ滞などの重度の肝反応が、インフリキシマブ製品を投与されている患者の市販後データで報告されています。. 自己免疫性肝炎は、これらの症例のいくつかで診断されています。. インフリキシマブの開始後2週間から1年以上の間に重度の肝反応が発生しました。これらの多くの症例で肝アミノトランスフェラーゼレベルの上昇は、肝障害が発見される前は認められなかった。. これらの症例のいくつかは、致命的または必要な肝移植でした。. 肝機能障害の症状または兆候がある患者は、肝障害の証拠について評価する必要があります。. 黄 ⁇ および/または肝酵素の上昇がマークされている場合(例:.、正常の上限の5倍以上)が発生し、IXIFIを中止し、異常の徹底的な調査を行う必要があります。. 臨床試験では、重度の肝障害への進行なしにインフリキシマブ製品を投与されている患者で、ALTとASTの軽度または中程度の上昇が観察されています。 .
心不全の患者。
インフリキシマブ製品は心不全患者の有害な結果と関連しており、他の治療オプションを検討した後にのみ心不全患者に使用する必要があります。. 心不全患者におけるインフリキシマブの使用を評価するランダム化研究(NYHA機能クラスIII / IV)の結果は、10 mg / kgインフリキシマブを投与された患者の死亡率が高く、5 mg / kgの用量で心血管有害事象の発生率が高いことを示唆しています。 kgおよび10 mg / kg。. インフリキシマブを服用している患者では、特定可能な沈殿因子の有無にかかわらず、心不全の悪化に関する市販後報告があります。. 既存の心血管疾患が知られていない患者の心不全を含む、新たに発症した心不全の市販後報告もあります。. これらの患者の一部は50歳未満です。. 心不全患者にIXIFIを投与する決定が下された場合、治療中は注意深く監視する必要があり、心不全の新たな症状または悪化する症状が現れた場合はIXIFIを中止する必要があります。 .
血液学的反応。
白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症の症例が報告されており、致命的な結果もいくつかあり、インフリキシマブ製品を投与されている患者で報告されています。. インフリキシマブ製品療法との因果関係は不明確なままです。. ハイリスクグループは特定されていませんが、進行中の患者または重大な血液異常の病歴があるIXIFIで治療されている患者には注意が必要です。. すべての患者は、血液の異常や感染を示唆する兆候や症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスする必要があります(例:.、持続性発熱)IXIFI中。 IXIFI療法の中止は、重大な血液異常を発症した患者で考慮されるべきです。.
過敏症。
インフリキシマブ製品は、発症時期が異なり、場合によっては入院が必要な過敏反応と関連しています。. アナフィラキシー、じんま疹、呼吸困難、低血圧などのほとんどの過敏反応は、注入中または注入後2時間以内に発生しました。.
ただし、場合によっては、最初のインフリキシマブ製品療法後に血清病様反応が患者で観察されています(つまり、.、2回目の投与後も早く)、インフリキシマブ製品療法が治療なしで長期間後に再開されたとき。. これらの反応に関連する症状には、発熱、発疹、頭痛、喉の痛み、筋肉痛、多発性関節痛、手および顔面浮腫、および/または ⁇ 下障害が含まれます。. これらの反応は、インフリキシマブに対する抗体の著しい増加、インフリキシマブ製品の検出可能な血清濃度の損失、および薬物有効性の損失の可能性と関連していた。.
重度の過敏反応については、IXIFIを中止する必要があります。. 過敏反応の治療薬(例:.、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイドおよび/またはエピネフリン)は、反応があった場合にすぐに使用できるようにする必要があります。 .
関節リウマチ、クローン病および乾 ⁇ の臨床試験では、治療を行わなかった後のインフリキシマブの再投与により、定期的な維持治療と比較して注入反応の発生率が高くなりました。 . 一般に、特に0、2、6週目に投与された再誘導レジメンとして、治療を行わない期間後のIXIFIの再投与のベネフィットリスクは慎重に検討する必要があります。. 乾 ⁇ のIXIFI維持療法が中断された場合、IXIFIは単回投与として再開され、その後維持療法が継続されます。.
注入中および注入後の心血管および脳血管反応。
深刻な脳血管障害、心筋虚血/ ⁇ 塞(致命的)、低血圧、高血圧、不整脈が、IXIFI注入の開始中および開始から24時間以内に報告されています。. IXIFIの注入中または注入後2時間以内に一時的な視覚障害の症例が報告されています。注入中に患者を監視し、深刻な反応が発生した場合は、注入を中止してください。. 反応のさらなる管理は、兆候と症状によって決定されるべきです。 .
神経学的反応。
TNFを阻害する薬剤は、全身性血管炎のCNS症状、発作、臨床症状の新たな発症または悪化、および/または多発性硬化症や視神経炎を含む中枢神経系の脱髄障害のX線所見、およびギランを含む末 ⁇ 脱髄障害と関連しています-バレー症候群。. 処方者は、これらの神経障害のある患者でのIXIFIの使用を検討する際に注意を払い、これらの障害が発生した場合はIXIFIの中止を検討する必要があります。.
アナキンラと一緒に使用してください。
深刻な感染症と好中球減少症は、アナキンラと別のTNFα遮断薬エタネルセプトを同時に使用した臨床試験で見られ、エタネルセプトのみと比較して臨床的利益は追加されていません。. エタネルセプトとアナキンラ療法の組み合わせで見られる副作用の性質のため、アナキンラと他のTNFα遮断薬の組み合わせからも同様の毒性が生じる可能性があります。. したがって、IXIFIとアナキンラの組み合わせは推奨されません。.
Abataceptで使用します。
臨床試験では、TNF遮断薬とアバタセプトの同時投与は、TNF遮断薬のみと比較して、深刻な感染症を含む感染症のリスクの増加と関連しており、臨床的利益は増加していません。. したがって、IXIFIとアバタセプトの組み合わせは推奨されません。 .
他の生物学的治療薬との同時投与。
IXIFIと同じ状態を治療するために使用される他の生物学的治療薬とインフリキシマブ製品の併用に関する情報は不十分です。感染のリスクが高まる可能性があるため、これらの生物製剤とIXIFIを併用することはお勧めしません。 .
生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)間の切り替え。
生物活性が重複すると感染のリスクがさらに高まる可能性があるため、ある生物製剤から別の生物製剤に切り替えるときは注意が必要です。.
自己免疫。
インフリキシマブ製品による治療は、自己抗体の形成およびループス様症候群の発症をもたらす可能性があります。. IXIFIによる治療後にループス様症候群を示唆する症状が患者に現れた場合は、治療を中止する必要があります。 .
生きているワクチン/治療用感染剤。
抗TNF療法を受けている患者では、生ワクチンによるワクチン接種への反応または生ワクチンによる感染の二次感染に関する限られたデータが利用可能です。. 生ワクチンを使用すると、 ⁇ 種感染を含む臨床感染を引き起こす可能性があります。. IXIFIによる生ワクチンの同時投与は推奨されません。.
⁇ 種されたBCG感染による致命的な結果は、後にBCGワクチンを受けた乳児で報告されています。 子宮内。 インフリキシマブ製品への暴露。. インフリキシマブ製品は胎盤を通過することが知られており、生後6か月まで検出されています。. 暴露された乳児に生ワクチンを投与する前に、出生後少なくとも6か月の待機期間をお勧めします。 子宮内。 インフリキシマブ製品へ。.
弱毒生細菌などの治療用感染因子のその他の用途(例:.、癌治療のためのBCG ⁇ 点滴)は、 ⁇ 種感染を含む臨床感染を引き起こす可能性があります。. 治療感染因子はIXIFIと同時に投与しないことをお勧めします。
IXIFI療法を開始する前に、すべての小児患者をすべてのワクチン接種で最新の状態にすることをお勧めします。. ワクチン接種とIXIFI治療の開始の間の間隔は、現在のワクチン接種ガイドラインに従う必要があります。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.
患者またはその介護者は、IXIFIの潜在的な利点とリスクについて助言されるべきです。医師は、IXIFI療法を開始する前に投薬ガイドを読み、注入を受けるたびにそれを読み直すように患者に指示する必要があります。. 治療の訪問ごとに患者の全体的な健康を評価し、患者またはその介護者が薬ガイドを読んだことから生じる質問について話し合うことが重要です。.
免疫抑制。
IXIFIが免疫系が感染症と戦う能力を低下させる可能性があることを患者に通知します。. 結核やB型肝炎ウイルス感染の再活性化など、感染症の症状が出た場合は、医師に連絡することの重要性を患者に指示します。. 患者は、IXIFIを受けている間、リンパ腫およびその他の悪性腫瘍のリスクについてカウンセリングを受ける必要があります。
その他の病状。
心臓病、神経疾患、自己免疫疾患などの新しいまたは悪化する病状の兆候を報告するよう患者に助言します。. あざ、出血、持続性発熱などの血球減少症の症状を報告するよう患者に助言します。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
人間のリスクに対する非臨床試験の結果の重要性は不明です。. 腫瘍原性を評価するために、cV1q抗マウスTNFαを投与したマウスを用いて反復投与毒性試験が行われた。. CV1qは、マウスのTNFαの機能を阻害する類似抗体です。. 動物は3つの用量グループのうちの1つに割り当てられました:コントロール、10 mg / kgまたは40 mg / kg cV1qを毎週6か月間投与しました。. 10 mg / kgと40 mg / kgの週用量は、それぞれ2倍と8倍で、クローン病のヒト用量は5 mg / kgです。. 結果は、cV1qがマウスに腫瘍原性を引き起こさなかったことを示しました。. インフリキシマブの染色体異常誘発または変異原性の影響は観察されなかった。 in vivo。 マウス小核試験または。 サルモネラ菌大腸菌。 (エイムス)アッセイ、それぞれ。. ヒトリンパ球を使用して行われたアッセイでは、染色体異常は観察されませんでした。. インフリキシマブがヒトの生殖能力を損なう可能性があるかどうかは不明です。. 6か月の慢性毒性試験で使用された類似のマウス抗体を使用した生殖能力および一般生殖毒性試験では、生殖能力の障害は観察されませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
妊娠中のインフリキシマブ製品の使用に関する公開された文献からの入手可能なデータは、インフリキシマブ製品および有害な妊娠の結果との明確な関連を報告していません。. インフリキシマブ製品は、胎盤と曝露した乳児を横切ります。 子宮内。 生後少なくとも6か月間は生ワクチンを投与しないでください。 . 類似抗体を使用してマウスで実施された開発研究では、母体毒性、胚毒性または催奇形性の証拠は観察されなかった。 .
すべての妊娠には、先天性欠損症、喪失、またはその他の有害な結果のバックグラウンドリスクがあります。. 示された集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
胎児/新生児の副作用。
インフリキシマブ製品は胎盤を通過し、出生後6か月までの乳児の血清で検出されています。. その結果、これらの乳児は、致命的になる可能性のある ⁇ 種感染を含め、感染のリスクが高くなる可能性があります。. 生ワクチン投与前に、生後少なくとも6か月の待機期間をお勧めします(例:.、BCGワクチンまたはロタウイルスワクチンなどの他の生ワクチン)これらの乳児。 . 暴露された乳児における無 ⁇ 粒球症の症例。 子宮内。 報告されています。 .
データ。
動物データ。
ヒトおよびチンパンジー以外の種では、インフリキシマブ製品はTNFαと交差反応しないため、インフリキシマブ製品を使用した動物繁殖試験は実施されていません。. 胚胎児発生研究は、マウスTNFαの機能活性を選択的に阻害する類似抗体を使用して、妊娠中のマウスで実施されました。. この抗体は、妊娠6日目および12日目の臓器形成期間中に40 mg / kgまでのIV用量で投与され、母体毒性、胚毒性、または催奇形性の証拠は得られませんでした。. 抗TNF類似抗体を使用した薬力学的動物モデルでの10〜15 mg / kgの用量は、最大の薬理効果をもたらしました。.
授乳。
リスクの概要。
入手可能な情報は、母乳に存在するインフリキシマブ製品の量、および母乳で育てられた乳児への影響を知らせるには不十分です。. インフリキシマブ製品が乳生産に及ぼす影響に関するデータはありません。.
母乳育児の発達的および健康上の利点は、インフリキシマブ製品に対する母親の臨床的必要性、およびインフリキシマブ製品または基礎となる母体状態からの母乳育児の乳児に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.
小児用。
インフリキシマブ製品の安全性と有効性は、クローン病の導入と維持治療のために6〜17歳の小児患者で確立されています。. ただし、インフリキシマブ製品は、クローン病または ⁇ 瘍性大腸炎が6歳未満の子供では研究されていません。.
小児クローン病。
IXIFIは、従来の治療法では不十分な反応を示した中等度から重度の活動性クローン病の小児患者で、徴候や症状を減らし、臨床的寛解を誘発および維持することが示されています。 .
インフリキシマブは、小児クローン病における従来の免疫抑制療法との組み合わせでのみ研究されています。. 小児クローン病患者におけるインフリキシマブ製品の長期(1年を超える)安全性と有効性は、臨床試験では確立されていません。.
IXIFIの小児評価は、IXIFIが別の小児適応症で安全かつ効果的であることを示しています。. ただし、REMICADE(インフリキシマブ)のマーケティング独占権により、IXIFIはそのような表示を承認されていません。.
若年性関節リウマチ(JRA)。
若年性関節リウマチ(JRA)患者におけるインフリキシマブの安全性と有効性は、多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験で14週間評価され、その後、二重盲検全活性治療延長が評価されました。最大44週間。. MTXで少なくとも3か月間治療された4歳から17歳のアクティブなJRAの患者が登録されました。. 葉酸、経口コルチコステロイド(0.2 mg / kg /日のプレドニゾンまたは同等のもの)、NSAID、および/または疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)の同時使用が許可されました。.
3 mg / kgのインフリキシマブまたはプラセボの用量を0、2、および6週目に静脈内投与しました。. 14週目、16週目、20週目に6 mg / kgのインフリキシマブを投与するためにプラセボクロスオーバーに無作為化された患者、その後44週目まで8週間ごと。. 研究を完了した患者は、併用延長研究でインフリキシマブによる非盲検治療を最大2年間受け続けました。.
この研究では、JRAの治療におけるインフリキシマブの有効性を確立できませんでした。研究の主な観察には、成人で観察されたものよりも高いプラセボ奏率と高い免疫原性率が含まれていました。. さらに、インフリキシマブのクリアランスの割合が、成人で観察されたよりも高いことが観察されました。 .
JRAの合計60人の患者は3 mg / kgの用量で治療され、57人の患者は6 mg / kgの用量で治療されました。. 3 mg / kgのインフリキシマブを投与された輸液反応患者の割合は、52週間で35%(21/60)でしたが、38週間で6 mg / kgを投与された患者の18%(10/57)でした。. 報告された最も一般的な注入反応は、 ⁇ 吐、発熱、頭痛、低血圧でした。. 3 mg / kgのインフリキシマブ群では、4人の患者が深刻な注入反応を示し、3人の患者がアナフィラキシー反応の可能性を報告しました(そのうち2人は深刻な注入反応の1つでした)。. 6 mg / kgのインフリキシマブ群では、2人の患者が深刻な注入反応を示し、そのうち1人がアナフィラキシー反応の可能性がありました。. 深刻な注入反応を経験した6人の患者のうち2人は、急速注入(2時間未満の期間)によってインフリキシマブを受けました。. インフリキシマブに対する抗体は、3 mg / kgのインフリキシマブを投与された患者の38%(20/53)で発達したのに対し、6 mg / kgを投与された患者の12%(6/49)で発症しました。.
MTXと組み合わせて3 mg / kgのインフリキシマブを投与された患者の合計68%(41/60)は、52週間にわたって感染を経験しましたが、6 mg / kgのインフリキシマブを投与された患者の65%(37/57)は、 38週間にわたるMTX。. 最も一般的に報告された感染症は上気道感染症と ⁇ 頭炎であり、最も一般的に報告された深刻な感染症は肺炎でした。. その他の注目すべき感染症には、1人の患者の原発性水 ⁇ 感染症と1人の患者の帯状 ⁇ 疹が含まれていました。.
老人用。
関節リウマチとプラーク乾 ⁇ の臨床試験。, 関節リウマチの患者181人とプラーク乾 ⁇ の患者75人では、有効性や安全性の全体的な違いは観察されませんでした。, インフリキシマブを投与された65歳以上。, 若い患者と比較して-65歳以上の患者での深刻な副作用の発生率は、若い患者と比較してインフリキシマブ群と対照群の両方で高かった。. クローン病、 ⁇ 瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、乾 ⁇ 性関節炎の研究では、18歳から65歳の患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するには、65歳以上の患者の数が不十分でした。. 一般に、高齢者集団では感染症の発生率が高くなっています。. 65歳以上のインフリキシマブ治療患者における重 ⁇ な感染症の発生率は、65歳未満の患者よりも高かった。したがって、高齢者の治療には注意が必要です。 .
AnakinraまたはAbataceptで使用します。
深刻な感染症のリスクの増加は、アナキンラまたはアバタセプトと組み合わせて使用 される他のTNFα遮断薬の臨床試験で見られ、追加の臨床的利益はありませんでした。. TNF遮断薬療法とのこれらの組み合わせで見られる副作用の性質のため、アナキンラまたはアバタセプトと他のTNFα遮断薬の組み合わせからも同様の毒性が生じる可能性があります。. したがって、IXIFIとアナキンラまたはアバタセプトの組み合わせは推奨されません。 .
トシリズマブと一緒に使用してください。
IXIFIを含むTNF ⁇ 抗薬などの生物学的DMARDと組み合わせたトシリズマブの使用は、免疫抑制の増加と感染のリスクの増加の可能性があるため、避ける必要があります。.
他の生物学的治療法と一緒に使用してください。
IXIFIと同じ条件を治療するために使用される他の生物学的治療法とIXIFIの組み合わせは推奨されません。 .
メトトレキサート(MTX)およびその他の併用薬。
MTXとの相互作用を含む特定の薬物相互作用研究は行われていません。. 関節リウマチまたはクローン病の臨床試験の患者の大多数は、1つ以上の併用薬を投与されました。. 関節リウマチでは、MTX以外の併用薬は非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、葉酸、コルチコステロイドおよび/または麻薬でした。. クローン病の併用薬は、抗生物質、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、6-MP / AZAおよびアミノサリチル酸塩でした。. 乾 ⁇ 性関節炎の臨床試験では、併用薬には患者の約半分のMTX、NSAID、葉酸、コルチコステロイドが含まれていました。. MTXを併用すると、抗薬物抗体産生の発生率が低下し、インフリキシマブ製品の濃度が上昇する可能性があります。.
免疫抑制剤。
免疫抑制剤を投与されたクローン病の患者は、免疫抑制剤を投与されていない患者と比較して、注入反応が少なくなる傾向がありました。 . 血清インフリキシマブ濃度は、コルチコステロイド、抗生物質(メトロニダゾールまたはシプロフロキサシン)およびアミノサリチル酸塩を含むクローン病の治療のための薬物のベースライン使用の影響を受けないようでした。.
チトクロームP450基質。
CYP450酵素の形成は、サイトカインのレベルを上げることによって抑制される可能性があります(例:.、TNFα、IL-1、IL-6、IL-10、IFN)慢性炎症時。. したがって、インフリキシマブ製品などのサイトカイン活性に ⁇ 抗する分子の場合、CYP450酵素の形成を正常化できることが期待されます。. 治療指数が狭いCYP450基質で治療されている患者のIXIFIの開始または中止時に、効果のモニタリング(例:.、ワルファリン)または薬物濃度(例:.、シクロスポリンまたはテオフィリン)が推奨され、医薬品の個々の用量は必要に応じて調整できます。.
生きているワクチン/治療用感染剤。
生ワクチンはIXIFIと同時に投与しないことをお勧めします。また、生ワクチンは乳児には投与しないことをお勧めします。 子宮内。 出生後少なくとも6か月間インフリキシマブ製品への暴露。 .
治療感染因子はIXIFIと同時に投与しないことをお勧めします。 .
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
成人の有害反応。
ここに記載されているデータは、4779人の成人患者におけるインフリキシマブへの曝露を反映しています。 (関節リウマチの患者1304人。, クローン病の患者1106人。, 強直性脊椎炎を伴う202。, 乾 ⁇ 性関節炎を伴う293。, ⁇ 瘍性大腸炎を伴う484。, 1373プラーク乾 ⁇ 。, 他の状態の患者17人。) 30週間を超えて暴露された2625人の患者と1年を超えて暴露された374人を含む。. (小児患者の副作用に関する情報。
輸液関連の反応。
輸液反応は、輸液中または輸液後1時間以内に発生する有害事象として臨床試験で定義されました。.
フェーズ3の臨床試験では、インフリキシマブ治療を受けた患者の18%が輸液反応を経験したのに対し、プラセボ治療を受けた患者の5%がそうでした。. 導入期間中に注入反応を示したインフリキシマブ治療患者のうち、27%が維持期間中に注入反応を経験しました。. 導入期間中に注入反応がなかった患者のうち、9%が維持期間中に注入反応を経験しました。. すべてのインフリキシマブ注入のうち、3%は発熱や悪寒などの非特異的症状を伴い、1%は心肺反応(主に胸痛、低血圧、高血圧または呼吸困難)を伴い、1%未満は ⁇ 、じんま疹、または ⁇ /じんま疹と心肺反応の複合症状。. 重 ⁇ な注入反応は患者の1%未満で発生し、アナフィラキシー、けいれん、紅斑性発疹、低血圧が含まれていました。. 患者の約3%が注入反応のためにインフリキシマブを中止し、すべての患者は注入の治療および/または中止により回復しました。. 最初の注入を超えたインフリキシマブ注入は、反応の発生率の上昇とは関連していませんでした。. 乾 ⁇ の1年間、乾 ⁇ の注入反応率は安定していた研究I.乾 ⁇ の研究IIでは、速度は時間とともに変化し、最終注入後は最初の注入後よりもやや高かった。. 3つの乾 ⁇ の研究全体で、注入反応をもたらす総注入の割合(つまり、.、1時間以内に発生した有害事象)は、3 mg / kg群で7%、5 mg / kg群で4%、プラセボ群で1%でした。.
インフリキシマブに対する抗体に対して陽性になった患者は、陰性の患者よりも注入反応を起こす可能性が高かった(約2〜3倍)。. 付随する免疫抑制剤の使用は、インフリキシマブに対する両方の抗体の頻度と注入反応を低下させるように見えました。 .
再投与後の注入反応。
中等度から重度の乾 ⁇ 患者の臨床試験では、長期維持療法の効果を評価するために設計されています。 フレア疾患後のインフリキシマブの誘導レジメンによる再治療、再治療治療治療群の患者の4%(8/219)。 メンテナンスセラピーアームで1%未満(1/222)に対して深刻な注入反応を経験しました。. この試験に登録された患者はそうしなかった。 免疫抑制療法の併用を受けます。. この研究では、深刻な注入反応の大部分が 第2週の2回目の注入。. 症状には、呼吸困難、じんま疹、顔面浮腫、低血圧が含まれますが、これらに限定されませんでした。. 全部で。 症例、インフリキシマブ治療は中止され、および/または兆候と症状の完全な解決を伴う他の治療が開始されました。.
再投与後の遅延反応/反応。
乾 ⁇ の研究では、インフリキシマブ治療を受けた患者の約1%が過敏反応の遅延の可能性を経験しました。 一般に、血清病または関節痛および/または筋肉痛と発熱および/または発疹の組み合わせとして報告されています。. これらの反応は、通常、繰り返し注入後2週間以内に発生しました。.
感染症。
インフリキシマブの臨床試験では、治療された感染症がインフリキシマブ治療を受けた患者の36%で報告されました(平均51週間)。 フォローアップ)およびプラセボ治療患者の25%(平均37週間のフォローアップ)。. 最も頻繁に報告された感染症でした。 気道感染症(副鼻腔炎、 ⁇ 頭炎、気管支炎を含む)および尿路感染症。. インフリキシマブ治療を受けた患者の間で、深刻な感染症には、肺炎、蜂巣炎、 ⁇ 瘍、皮膚 ⁇ 瘍、敗血症、および細菌感染が含まれていました。. 臨床試験では、7つの日和見感染が報告されました。コクシジオイデス症(1例は致命的)とヒストプラズマ症(1例は致命的)のそれぞれ2例、および肺炎球菌症、ノカルジウム症、およびサイトメガロウイルスのそれぞれ1例。. 結核は14人の患者で報告され、そのうち4人は ⁇ 病性結核のために死亡した。. ⁇ 種性結核を含む結核の他の症例も市販後報告されています。. 結核のこれらの症例のほとんどは、インフリキシマブによる治療の開始後最初の2か月以内に発生し、潜伏疾患の再燃を反映している可能性があります。 . 1年間のプラセボ対照試験では、RA IおよびRA II。, MTXを投与されたプラセボ患者の3.4%と比較して、MTXで8週間ごとにインフリキシマブを投与された患者の5.3%が深刻な感染症を発症しました。インフリキシマブを投与された924人の患者のうち。, 1.7%が肺炎を発症し、0.4%が結核を発症した。, プラセボ群でそれぞれ0.3%と0.0%と比較すると。. 短い。 (22週間。) プラセボを投与するために無作為化された1082人のRA患者を対象としたプラセボ対照試験。, 0での3 mg / kgまたは10 mg / kgインフリキシマブ注入。, 2。, そして6週間。, MTXで8週間ごとに続きます。, 深刻な感染症は、10 mg / kgのインフリキシマブ群でより頻繁でした。 (5.3%。) 3 mg / kgまたはプラセボ群よりも。 (両方で1.7%。). 54週間のクローンII研究中に、 ⁇ 孔クローン病の患者の15%が ⁇ 孔関連の新しい ⁇ 瘍を発症しました。.
⁇ 瘍性大腸炎の患者を対象としたインフリキシマブ臨床試験では、抗菌薬で治療された感染症が、インフリキシマブ治療患者の27%(平均41週間のフォローアップ)とプラセボ治療患者の18%(平均32週間)で報告されました。 フォローアップ)。. ⁇ 瘍性大腸炎の患者で報告された深刻な感染症を含む感染症のタイプは、他の臨床試験で報告されたものと同様でした。.
深刻な感染症の発症の前に、発熱、悪寒、体重減少、疲労などの体質症状が現れることがあります。. 。 ただし、深刻な感染症の大部分は、感染症の部位に限局する兆候や症状が先行することもあります。.
オートアンチボディ/ループス様症候群。
ベースラインで抗核抗体(ANA)陰性であった臨床試験のインフリキシマブ治療患者の約半分。 プラセボ治療患者の約5分の1と比較して、試験中に陽性のANAを発症しました。. 抗dsDNA抗体。 プラセボ治療患者の0%と比較して、インフリキシマブ治療患者の約5分の1で新たに検出されました。. しかし、ループスとループスのような症候群の報告は珍しいままです。.
悪性腫瘍。
対照試験では、インフリキシマブ治療を受けた患者の方がプラセボ治療を受けた患者よりも悪性腫瘍を発症しました。 .
現在の喫煙者または元喫煙者である中等度から重度のCOPD患者におけるインフリキシマブの使用を調査する無作為化比較臨床試験では、157人の患者が関節リウマチおよびクローン病で使用されたのと同様の用量でインフリキシマブで治療されました。. これらのインフリキシマブ治療患者のうち、9人が1人のリンパ腫を含む悪性腫瘍を発症し、100患者年の追跡調査あたり7.67例の割合でした(追跡期間の中央値0.8年、95%信頼区間(CI)3.51 -14.56)。. 77人の対照患者の間で報告された悪性腫瘍は100患者年のフォローアップあたり1.63例の割合でした(追跡期間の中央値0.8年、95%CI 0.04 -9.10)。. 悪性腫瘍の大部分は肺または頭と首で発生しました。.
心不全の患者。
中等度から重度の心不全でインフリキシマブを評価する無作為化試験(NYHAクラスIII / IV;左心室駆出率。 ≤35%)、150人の患者が無作為化され、0、2、およびで、インフリキシマブ10 mg / kg、5 mg / kg、またはプラセボの3回の注入による治療を受けました。 6週間。. 心不全の悪化による死亡率と入院の発生率が高いことが、 10 mg / kgインフリキシマブ用量。. 1年間で、10 mg / kgのインフリキシマブ群の8人の患者が死亡したのに対し、それぞれ4人が死亡した。 5 mg / kgインフリキシマブとプラセボ群。. 両方で、呼吸困難、低血圧、狭心症、めまいが増加する傾向がありました。 10 mg / kgおよび5 mg / kgのインフリキシマブ治療群とプラセボ。. インフリキシマブは軽度の心臓の患者では研究されていません。 失敗(NYHAクラスI / II)。 .
免疫原性。
インフリキシマブ製品による治療は、インフリキシマブに対する抗体の発生と関連している可能性があります。. 酵素イムノアッセイ(EIA)法は、インフリキシマブの臨床試験で抗インフリキシマブ抗体を測定するために最初に使用されました。. EIA法は血清インフリキシマブによる干渉を受け、おそらく患者の抗体形成率を過小評価する可能性があります。. その後、インフリキシマブに対する抗体を検出するための薬剤耐性電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)法が開発され、検証されました。. この方法は、元のEIAよりも60倍感度が高いです。 ECLIAメソッドを使用すると、すべての臨床サンプルを、インフリキシマブに対する抗体の陽性または陰性のいずれかに分類できます。.
3回投与の誘導レジメンとそれに続く維持投与を受けた患者のインフリキシマブに対する抗体の発生率は、 1〜2年のインフリキシマブ治療を通じて評価された約10%。. インフリキシマブに対する抗体の発生率が高かった。 薬物のない間隔> 16週間後にインフリキシマブを投与されているクローン病患者で観察されました。. 乾 ⁇ 性関節炎の研究で。 191人の患者はMTXの有無にかかわらず5 mg / kgを投与され、インフリキシマブに対する抗体は患者の15%で発生しました。. 大多数。 抗体陽性患者は低力価でした。. 抗体陽性であった患者は、より高いクリアランス率を持つ可能性が高かった。 抗体陰性の患者よりも有効性が低下し、注入反応を経験します。抗体開発は、関節リウマチと6-MP / AZAやMTXなどの免疫抑制療法を受けているクローン病患者の間で低かったです。
5 mg / kgと3 mg / kgの両方の用量を含む乾 ⁇ 研究IIでは、治療された患者の36%で抗体が観察されました。 1年間8週間ごとに5 mg / kg、1年間8週間ごとに3 mg / kgで治療された患者の51%。. 乾 ⁇ の研究で。 IIIは、5 mg / kgと3 mg / kgの両方の用量を含み、5 mg / kgで治療された患者の20%で抗体が観察されました。 導入(0、2、6週目)、および3 mg / kg導入で治療された患者の27%。. 抗体形成の増加にもかかわらず、 5 mg / kg誘導で治療された患者の研究IおよびIIの注入反応率。その後、8週間ごとに1年間維持されます。 5 mg / kg誘導(14.1%-23.0%)と重 ⁇ な注入反応率(<1%)で治療された患者の研究IIIでは、 他の研究集団で観察されたもの。. 有効性と注入に対する明らかな免疫原性の増加の臨床的重要性。 長期にわたってインフリキシマブで治療された他の疾患の患者と比較した乾 ⁇ 患者の反応は知られていない。.
データは、免疫アッセイでインフリキシマブに対する抗体が陽性であった患者の割合とそれらを反映しています。 アッセイの感度と特異性に大きく依存しています。. さらに、で観察された抗体陽性の発生率。 アッセイは、サンプルの取り扱い、サンプル採取のタイミング、併用薬など、いくつかの要因の影響を受ける可能性があります。 基礎疾患。. これらの理由により、インフリキシマブ製品に対する抗体の発生率と発生率の比較。 他の製品に対する抗体は誤解を招く可能性があります。.
肝毒性。
急性肝不全や自己免疫性肝炎などの重度の肝障害が、インフリキシマブ製品を投与されている患者で報告されています。 B型肝炎ウイルスの再活性化は、TNF遮断薬を投与されている患者で発生しています。.このウイルスの慢性保菌者であるインフリキシマブ製品を含む。 .
関節リウマチの臨床試験で。, クローン病。, ⁇ 瘍性大腸炎。, 強直性脊椎炎。, プラーク乾 ⁇ 。, 乾 ⁇ 性関節炎。, アミノトランスフェラーゼの上昇が観察されました。 (ASTよりも一般的なALT。) インフリキシマブを投与されている患者の方が対照群よりも多い。 (表1。) インフリキシマブが単剤療法として投与されたときと、他の免疫抑制剤と組み合わせて使用 されたときの両方。. 一般に、ALTとASTの上昇を発症した患者は無症候性であり、インフリキシマブの継続または中止、または併用薬の変更により、異常は減少または解消しました。.
表1。. 臨床試験でALTが上昇した患者の割合。
ALTが上昇している患者の割合。 | ||||||
> 1〜<3 x ULN。 | ≥3x ULN。 | ≥5x ULN。 | ||||
プラセボ。 | インフリキシマブ。 | プラセボ。 | インフリキシマブ。 | プラセボ。 | インフリキシマブ。 | |
関節リウマチ。a | 24%。 | 34%。 | 3% | 4% | <1%。 | <1%。 |
クローン病。b | 34%。 | 39%。 | 4% | 5% | 0% | 2% |
⁇ 瘍性大腸炎。c | 12%。 | 17%。 | 1% | 2% | <1%。 | <1%。 |
強直性脊椎炎。d | 15%。 | 51%。 | 0% | 10%。 | 0% | 4% |
乾 ⁇ 性関節炎。e | 16%。 | 50%。 | 0% | 7% | 0% | 2% |
プラーク乾 ⁇ 。f | 24%。 | 49%。 | <1%。 | 8% | 0% | 3% |
a プラセボ患者はメトトレキサートを投与され、インフリキシマブ患者はインフリキシマブとメトトレキサートの両方を投与されました。. フォローアップの中央値は58週間でした。. b クローン病の第2相3試験のプラセボ患者は、試験開始時に5 mg / kgのインフリキシマブの初期用量を受け、維持段階でプラセボを投与されました。. プラセボ維持群に無作為化され、その後インフリキシマブに渡った患者は、ALT分析のインフリキシマブ群に含まれます。. c フォローアップの中央値は54週間でした。. フォローアップの中央値は30週間でした。. 具体的には、追跡期間の中央値は、プラセボで30週間、インフリキシマブで31週間でした。. d 追跡調査の中央値は、プラセボ群で24週間、インフリキシマブ群で102週間でした。. e 追跡調査の中央値は、インフリキシマブ群で39週間、プラセボ群で18週間でした。. f ALT値は、インフリキシマブの追跡調査の中央値が50週間、追跡調査が16週間の2つの第3相乾 ⁇ 研究で得られます。 プラセボ。. |
乾 ⁇ 研究における有害反応。
16週目までの3つの臨床試験にわたるプラセボ対照部分。, 少なくとも1つの深刻な副作用を経験した患者の割合。 (SAE。; 死をもたらすと定義されています。, 生命を脅かす。, 入院が必要です。, または永続的または重大な障害/無能力。) 3 mg / kgインフリキシマブ群で0.5%でした。, プラセボ群で1.9%。, 5 mg / kgインフリキシマブ群で1.6%。.
2つの第3相試験の患者の間で。, インフリキシマブ5 mg / kgを8週間ごとに1年間の維持療法を受けている患者の12.4%は、研究Iで少なくとも1 SAEを経験しました。研究II。, 8週間ごとにインフリキシマブ3 mg / kgおよび5 mg / kgを投与されている患者の4.1%および4.7%。, それぞれ。, 1年間の維持療法を通じて、少なくとも1つのSAEを経験しました。
細菌性敗血症による1人の死亡は、5 mg / kgインフリキシマブの2回目の注入の25日後に発生しました。. 深刻な感染症には敗血症と ⁇ 瘍が含まれていました。. 研究Iでは、維持療法の8週間ごとに5 mg / kgのインフリキシマブを投与された患者の2.7%が少なくとも1つの深刻な感染症を経験しました。. 研究IIでは、インフリキシマブ3 mg / kgおよび5 mg / kgをそれぞれ1年間の治療で投与された患者の1.0%および1.3%が少なくとも1つの重 ⁇ な感染を経験しました。. 最も一般的な深刻な感染症(入院が必要)は、5 mg / kgのインフリキシマブ群の5人(0.7%)の患者が報告した ⁇ 瘍(皮膚、喉、直腸周囲)でした。. 結核の2つのアクティブな症例が報告されました:インフリキシマブを開始してから6週間と34週間。.
乾 ⁇ 研究のプラセボ対照部分では、プラセボを投与された334人の患者のうち0人と比較して、任意の用量でインフリキシマブを投与された1123人の患者のうち7人が少なくとも1人のNMSCと診断されました。.
乾 ⁇ の研究では、患者の1%(15/1373)が血清病、または関節痛および/または筋肉痛と発熱および/または発疹の組み合わせを経験し、通常は治療コースの早い段階で経験しました。. これらの患者のうち、6人は発熱、重度の筋肉痛、関節痛、関節の腫れ、および不動のために入院を必要としました。.
その他の副作用。
安全データは、関節リウマチの1304、クローン病の1106、 ⁇ 瘍性大腸炎の484、強直性脊椎炎の202、乾 ⁇ 性関節炎の293、プラーク乾 ⁇ の1373、その他の状態の17を含む、インフリキシマブで治療された4779人の成人患者から入手できます。. (小児患者における他の副作用に関する情報については、
表2。. 関節リウマチの4回以上の注入を受けている患者の5%以上で発生する副作用。
プラセボ。 | インフリキシマブ。 | |
(n = 350)。 | (n = 1129)。 | |
フォローアップの平均週。 | 59 | 66 |
消化器。 | ||
吐き気。 | 20%。 | 21%。 |
腹痛。 | 8% | 12%。 |
下 ⁇ 。 | 12%。 | 12%。 |
消化不良。 | 7% | 10%。 |
呼吸器。 | ||
上気道感染症。 | 25%。 | 32%。 |
副鼻腔炎。 | 8% | 14%。 |
⁇ 頭炎。 | 8% | 12%。 |
咳。 | 8% | 12%。 |
気管支炎。 | 9% | 10%。 |
皮膚および付属肢障害。 | ||
発疹。 | 5% | 10%。 |
⁇ 。 | 2% | 7% |
全身障害としての身体。 | ||
疲労。 | 7% | 9% |
痛み。 | 7% | 8% |
抵抗メカニズム障害。 | ||
発熱。 | 4% | 7% |
モニリア症。 | 3% | 5% |
中枢および末 ⁇ 神経系障害。 | ||
頭痛。 | 14%。 | 18%。 |
筋骨格系障害。 | ||
関節痛。 | 7% | 8% |
尿器系障害。 | ||
尿路感染症。 | 6% | 8% |
心血管障害、一般。 | ||
高血圧。 | 5% | 7% |
インフリキシマブの臨床試験で観察された最も一般的な深刻な副作用は感染症でした。 . 0.2%以上の他の深刻な、医学的に関連する副作用または身体系による臨床的に重要な副作用は次のとおりです。
- 体全体:。 アレルギー反応、浮腫。
- 血液:。 汎血球減少症。
- 心血管:。 低血圧。
- 消化管:。 便秘、腸閉塞。
- 中央および周辺神経:。 めまい。
- 心拍数とリズム:。 徐脈。
- 肝臓と胆 ⁇ :。 肝炎。
- 代謝と栄養:。 脱水。
- 血小板、出血および凝固:。 血小板減少症。
- 新生物:。 リンパ腫。
- 赤血球:。 貧血、溶血性貧血。
- 抵抗メカニズム:。 蜂巣炎、敗血症、血清病、サルコイドーシス。
- 呼吸器:。 下気道感染症(肺炎を含む)、胸膜炎、肺水腫。
- 皮膚と付属物:。 発汗の増加。
- 血管(心外):。 血栓性静脈炎。
- 白血球と網様内皮:。 白血球減少症、リンパ節腫 ⁇ 。
小児患者の副作用。
小児クローン病。
インフリキシマブを投与されている小児患者で観察された副作用には、クローン病の成人で観察されたものと比較して、いくつかの違いがありました。. これらの違いについては、次の段落で説明します。.
以下の副作用は、同様の治療計画を受けている385人の成人クローン病患者よりも、5 mg / kgインフリキシマブを54週間投与した103人の無作為化小児クローン病患者でより一般的に報告されました:貧血。 (11%。) 白血球減少症。 (9%。) フラッシング。 (9%。) ウイルス感染。 (8%。) 好中球減少症。 (7%。) 骨折。 (7%。) 細菌感染。 (6%。) 気道アレルギー反応。 (6%。).
感染症は、研究Peds Crohn'sの無作為化小児患者の56%と研究Crohn's Iの成人患者の50%で報告されました。研究Peds Crohn's。, 感染症は、12週間の注入ごとではなく、8週間ごとに投与された患者でより頻繁に報告されました。 (74%と38%。, それぞれ。) 一方、深刻な感染症は、8週間ごとに3人の患者、12週間ごとの維持療法グループで4人の患者について報告されました。. 最も一般的に報告された感染症は上気道感染症と ⁇ 頭炎であり、最も一般的に報告された深刻な感染症は ⁇ 瘍でした。. 肺炎は3人の患者で報告されました(8週間ごとに2人、12週間の維持療法グループに1人)。. 帯状 ⁇ 疹は、8週間ごとの維持療法グループの2人の患者について報告されました。.
研究Peds Crohn’sでは、無作為化患者の18%が1つ以上の注入反応を経験しましたが、治療グループ間で顕著な違いはありませんでした。. 研究Peds Crohn'sの112人の患者のうち、深刻な注入反応はなく、2人の患者は非重 ⁇ なアナフィラキシー様反応を示しました。.
研究Peds Crohn’sでは、すべての患者が6-MP、AZA、またはMTXの安定した用量を受けましたが、決定的でないサンプルを除いて、24人の患者のうち3人がインフリキシマブに対する抗体を持っていました。. 105人の患者がインフリキシマブに対する抗体の検査を受けましたが、サンプル中のインフリキシマブの存在によるアッセイ干渉のために陰性であると判断できなかったため、81人の患者は決定的ではなかったと分類されました。.
クローン病の臨床試験では、小児患者の18%で、ALTの上昇が正常(ULN)の上限の3倍まで見られました。 4%のALT上昇は3 x ULN以上、1%の上昇は5 x ULN以上でした(追跡調査の中央値は53週間でした)。.)。
市販後の経験。
成人および小児患者におけるインフリキシマブ製品の承認後の使用中に副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
以下の副作用は、致命的な結果を伴うものもあり、インフリキシマブ製品の承認後の使用中に報告されています:好中球減少症、無 ⁇ 粒球症(暴露された乳児を含む)。 子宮内。 インフリキシマブへ。) 間質性肺疾患。 (肺線維症/間質性肺炎および急速に進行性の疾患を含む。) 特発性血小板減少性紫斑病。, 血栓性血小板減少性紫斑病。, 心 ⁇ 液。, 全身性血管炎および皮膚血管炎。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群。, 毒性の表皮壊死症。, 末 ⁇ 脱髄障害。 (ギランバレー症候群など。, 慢性炎症性脱髄性多発神経障害。, 多巣性運動神経障害。) 新たな発症と悪化する乾 ⁇ 。 ( ⁇ を含むすべてのサブタイプ。, 主にパルモプランター。) 横断性骨髄炎。, そして神経障害。 (追加の神経反応も観察されています。) 。, 急性肝不全。, 黄 ⁇ 。, 肝炎。, そして胆 ⁇ うっ滞。 , 深刻な感染症。 , 悪性腫瘍。, メラノーマを含む。, メルケル細胞癌。, 子宮 ⁇ がんと牛結核を含むワクチンの画期的な感染症。 ( ⁇ 種されたBCG感染。) 暴露された乳児のワクチン接種後。 子宮内。 インフリキシマブへ。 .
輸液関連反応。
市販後の経験では、喉頭/ ⁇ 頭浮腫や重度の気管支 ⁇ などのアナフィラキシー反応の症例、および発作がインフリキシマブ製品の投与と関連しています。.
一過性の視覚的喪失の症例は、注入中または注入後2時間以内にインフリキシマブ製品に関連して報告されています。. 注入開始から24時間以内に発生する脳血管障害、心筋虚血/ ⁇ 塞(一部致命的)、および不整脈も報告されています。 .
小児患者の副作用。
以下の深刻な副作用が子供の市販後の経験で報告されています:日和見感染症と結核を含む感染症(一部は致命的)、注入反応、および過敏反応。.
小児集団におけるインフリキシマブ製品の市販後の経験における深刻な副作用には、肝 ⁇ T細胞リンパ腫、一過性肝酵素異常、ループス様症候群、および自己抗体の発達などの悪性腫瘍も含まれています。.
20 mg / kgまでのインフリキシマブを単回投与し、直接的な毒性作用はありません。. 過剰摂取の場合、副作用または影響の兆候または症状、および適切な対症療法が直ちに開始されるかどうか患者を監視することをお勧めします。.
行動メカニズム。
インフリキシマブ製品は、TNFαの可溶性および膜貫通型に高い親和性で結合することにより、TNFαの生物学的活性を中和し、TNFαとその受容体との結合を阻害します。. インフリキシマブ製品は、TNFαと同じ受容体を利用する関連サイトカインであるTNFβ(リンホトキシンα)を中和しません。. TNFαに起因する生物学的活動には、インターロイキンなどの炎症誘発性サイトカインの誘導が含まれます。 (IL。) 1と6。, 内皮層の透過性を高め、内皮細胞と白血球による付着分子の発現により、白血球の移動が促進されます。, 好中球および好酸球機能活動の活性化。, 急性期反応物および他の肝タンパク質の誘導。, ならびに滑膜細胞および/または軟骨細胞によって生成される組織分解酵素。. インフリキシマブ製品で結合した膜貫通TNFαを発現する細胞は溶解することができます。 in vitro。 または。 in vivo。 インフリキシマブ製品は、さまざまなTNFαの機能的活性を阻害します。. in vitro。 ヒト線維芽細胞、内皮細胞、好中球、BおよびTリンパ球、上皮細胞を利用したバイオアッセイ。. これらの生物学的反応マーカーと、インフリキシマブ製品が臨床効果を発揮するメカニズムとの関係は不明です。. 抗TNFα抗体は、綿上タマリン大腸炎モデルの疾患活動を減少させ、コラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルで滑膜炎と関節侵食を減少させます。. インフリキシマブ製品は、ヒトTNFαの構成的発現の結果として多発性関節炎を発症するトランスジェニックマウスの疾患を予防し、疾患発症後に投与すると、侵食された関節が治癒します。.
薬力学。
TNFαの濃度の上昇は、関節リウマチ、クローン病、 ⁇ 瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、乾 ⁇ 性関節炎およびプラーク乾 ⁇ の患者の組織および体液で発見されています。. 関節リウマチ。, インフリキシマブ製品による治療は、関節の炎症領域への炎症細胞の浸透、および細胞接着を媒介する分子の発現を減少させました。 (E-selectin。, 細胞間接着分子-1。 (ICAM-1。) および血管細胞接着分子-1。 (VCAM-1。) 化学吸引。 (IL-8および単球化学乳酸タンパク質。 (MCP-1。) そして組織の劣化。 (マトリックスメタロプロテイナーゼ。 (MMP。) 1と3。). クローン病では、インフリキシマブ製品による治療により、腸の炎症領域での炎症細胞の浸潤とTNFα産生が減少し、TNFαとインターフェロンを発現できる固有層からの単核細胞の割合が減少しました。. インフリキシマブ製品による治療後、関節リウマチまたはクローン病の患者は、ベースラインと比較して血清IL-6およびC反応性タンパク質(CRP)のレベルが低下しました。. インフリキシマブ製品治療患者からの末 ⁇ 血リンパ球は、数または増殖反応の有意な減少を示さなかった。 in vitro。 未治療患者の細胞と比較した場合の有糸分裂刺激。. 乾 ⁇ 性関節炎では、インフリキシマブ製品による治療により、シノビウムおよび乾 ⁇ 性皮膚病変のT細胞および血管の数が減少し、シノビウムのマクロファージが減少しました。. プラーク乾 ⁇ では、インフリキシマブ製品治療により、表皮の厚さと炎症性細胞の浸潤が減少する可能性があります。. これらの薬力学的活動とインフリキシマブ製品が臨床効果を発揮するメカニズムとの関係は不明です。.
薬物動態。
成人では、3 mg / kgから20 mg / kgのインフリキシマブの単回静脈内(IV)注入により、投与量と最大血清濃度との間に直線的な関係が見られました。. 定常状態での分布量は用量に依存せず、インフリキシマブは主に血管コンパートメント内に分布していることを示していました。. 関節リウマチで3 mg / kgから10 mg / kg、クローン病で5 mg / kg、プラーク乾 ⁇ で3 mg / kgから5 mg / kgの単回投与の薬物動態結果は、インフリキシマブの終末半減期の中央値が7.7〜9.5日。.
インフリキシマブの初期投与後、2週間と6週間で繰り返し注入すると、各治療後に予測可能な濃度時間プロファイルが得られました。. 4〜8週間間隔で3 mg / kgまたは10 mg / kgを継続して繰り返し治療した場合、インフリキシマブの全身蓄積は発生しませんでした。. インフリキシマブに対する抗体の開発により、インフリキシマブのクリアランスが増加しました。. 維持投与量3〜10 mg / kgのインフリキシマブの8週間後、インフリキシマブ血清濃度の中央値は約0.5〜6 mcg / mLの範囲でした。ただし、インフリキシマブに対する抗体陽性となった患者では、インフリキシマブ濃度は検出されませんでした(<0.1 mcg / mL)。. 年齢、体重、または性別によって定義された患者のサブグループでは、クリアランスまたは分布量に大きな違いは観察されませんでした。. 肝機能または腎機能が著しく低下している患者のクリアランスまたは分布量に違いがあるかどうかは不明です。.
インフリキシマブの薬物動態特性(ピークおよびトラフ濃度と最終半減期を含む)は、小児(6〜17歳)と5 mg / kgインフリキシマブの投与後のクローン病の成人患者で類似していた。.
集団薬物動態分析では、体重が最大35 kgのJRAの子供で6 mg / kgのインフリキシマブを投与し、JRAの体重が35 kgを超える子供から成人の体重まで3 mg / kgのインフリキシマブを投与することが示されました。, 濃度曲線下の定常状態領域。 (AUCss。) 3 mg / kgのインフリキシマブを投与された成人で観察されたものと同様でした。.
臨床研究。
クローン病。
活動性クローン病。
インフリキシマブの単回投与および複数回投与の安全性と有効性は、中等度から重度の活動性クローン病(クローン病活動指数(CDAI)≥220および≤400)の653人の患者を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で評価されました以前の従来の治療法に対する不十分な反応。. アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、および/または免疫調節剤の併用安定用量が許可され、患者の92%がこれらの薬物の少なくとも1つを投与し続けました。.
108人の患者を対象とした単回投与試験では、プラセボ患者の16%(4/25)が4週目に臨床反応(CDAI≥70ポイントの減少)を達成しました。. 5 mg / kgのインフリキシマブを投与された患者の81%(22/27)(p <0.001、両面、フィッシャーの正確なテスト)。. さらに、プラセボ患者の4%(1/25)と5 mg / kgインフリキシマブを投与された患者の48%(13/27)は、4週目に臨床的寛解(CDAI <150)を達成しました。.
複数回投与試験で。 (アクセントI (クローンのIを研究します。) 545人の患者は0週目に5 mg / kgを投与され、その後3つの治療グループのいずれかに無作為化されました。; プラセボ維持グループは、2週目と6週目にプラセボを受けました。, そして8週間ごと。; 5 mg / kgのメンテナンスグループは、2週目と6週目に5 mg / kgを投与されました。, そして8週間ごと。; 10 mg / kgのメンテナンスグループは、2週目と6週目に5 mg / kgを受け取りました。, そして8週間ごとに10 mg / kg。. 2週目に反応した患者は、2週目に反応しなかった患者とは別に無作為化および分析されました。. コルチコステロイドテーパーは第6週以降に許可されました。.
2週目では、患者の57%(311/545)が臨床反応を示しました。. 30週目に、5 mg / kgおよび10 mg / kgのメンテナンスグループのこれらの患者の有意に高い割合が、プラセボメンテナンスグループの患者と比較して臨床的寛解を達成しました(表3)。.
さらに、5 mg / kgおよび10 mg / kgのインフリキシマブ維持群の患者の有意に高い割合が臨床的寛解にあり、54週目のプラセボ維持群の患者と比較してコルチコステロイドの使用を中止することができました(表3)。.
表3。. 臨床的寛解とステロイド離脱。
単回5 mg / kg用量。a | 三回投与。b | ||
プラセボメンテナンス。 | インフリキシマブメンテナンスq 8週間。 | ||
5 mg / kg。 | 10 mg / kg。 | ||
第30週。 | 25/102。 | 41/104。 | 48/105。 |
臨床的寛解。 | 25%。 | 39%。 | 46%。 |
P-値。c | 0.022。 | 0.001。 | |
第54週。 | |||
使用したコルチコステロイドを中止できる寛解患者。 | 6/54。 11%。 |
14/56。 25%。 |
18/53。 34%。 |
P-値。c | 0.059。 | 0.005。 | |
a 週0のインフリキシマブ。 b インフリキシマブ5 mg / kgを0、2、6週目に投与。 c P値は、プラセボとのペアワイズ比較を表します。 d ベースラインでコルチコステロイドを受けている人の。 |
インフリキシマブ維持群(5 mg / kgおよび10 mg / kg)の患者は、プラセボ維持群の患者よりも反応が失われるまでの時間が長かった(図1)。. 30週目と54週目。, 疾患特異的な炎症性腸疾患アンケートのプラセボ群と比較して、ベースラインからの有意な改善が5 mg / kgおよび10 mg / kgのインフリキシマブ治療群で見られました。 (IBDQ。) 特に腸と全身成分。, 一般的な健康関連の生活の質のアンケートSF-36の物理コンポーネントの要約スコア。.
図1:54週目までに反応を失っていなかった患者の割合のカプランマイヤー推定。
ベースラインで粘膜 ⁇ 瘍があり、内視鏡下位症に参加した78人の患者のサブセットでは、インフリキシマブ維持群の43人の患者のうち13人が、10週目のプラセボ群の28人の患者のうち1人と比較して、粘膜治癒の内視鏡的証拠がありました。. 10週目に粘膜治癒を示したインフリキシマブ治療患者のうち、12人中9人が54週目に粘膜治癒を示しました。.
応答を達成し、その後応答を失った患者は、無作為化された用量よりも5 mg / kg高い用量で、エピソードベースでインフリキシマブを投与する資格がありました。. そのような患者の大多数はより高い用量に反応しました。. 2週目に反応がなかった患者のうち、インフリキシマブ維持患者の59%(92/157)が14週までに反応したのに対し、プラセボ維持患者の51%(39/77)が反応しました。. 14週目までに反応しなかった患者の間で、追加の治療は有意なより多くの反応をもたらしませんでした。 .
クローン病を ⁇ 化する。
インフリキシマブの安全性と有効性は、少なくとも3か月の期間であった ⁇ を伴う ⁇ 孔クローン病の患者を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。. コルチコステロイド、5-アミノサリチル酸塩、抗生物質、MTX、6-メルカプトプリン(6-MP)および/またはアザチオプリン(AZA)の安定した用量の同時使用が許可されました。.
最初の試験では、94人の患者が0週目、2週目、および6週目にプラセボまたはインフリキシマブのいずれかを3回投与されました。. ⁇ の反応(クローン病の投薬または手術の増加なしに少なくとも2回の連続訪問で穏やかな圧迫で排出される腸皮膚 ⁇ の数の50%以上の減少)は、5 mg / kgの患者の68%(21/31)で見られましたインフリキシマブ群(。P= 0.002)および10 mg / kgインフリキシマブ群の患者の56%(18/32)(P = 0.021)対. プラセボ群の患者の26%(8/31)。. インフリキシマブ治療を受けた患者における反応発症までの時間の中央値と反応期間の中央値は、それぞれ2週間と12週間でした。. すべての ⁇ 孔の閉鎖は、インフリキシマブ治療患者の52%で達成されましたが、プラセボ治療患者の13%(。P<0.001)。.
2番目の試験(ACCENT II(Study Crohn’s II))では、登録された患者は少なくとも1つの排尿腸皮膚( ⁇ 門周囲、腹部) ⁇ 孔を持っている必要がありました。. すべての患者は、0、2、6週目に5 mg / kgのインフリキシマブを投与されました。. 患者は、14週目にプラセボまたは5 mg / kgインフリキシマブ維持に無作為化されました。. 患者は14週目に維持投与を受け、その後46週目まで8週間ごとに維持投与を受けました。. 10週目と14週目の両方で ⁇ 孔反応( ⁇ 孔反応は最初の試験と同じように定義されました)にあった患者は、反応しなかった患者とは別に無作為化されました。. 主要評価項目は、 ⁇ 孔反応にあった患者の無作為化から反応の喪失までの時間でした。.
無作為化患者(最初に登録された296人のうち273人)のうち、87%が ⁇ 門周囲 ⁇ 、14%が腹 ⁇ でした。. 8%にも直腸 ⁇ がありました。. 患者の90%以上が以前に免疫抑制療法と抗生物質療法を受けていました。.
14週目では、患者の65%(177/273)が ⁇ 孔反応を示しました。. インフリキシマブの維持に無作為化された患者は、プラセボ維持群と比較して ⁇ 孔反応の喪失までの時間が長かった(図2)。. 54週目では、インフリキシマブ治療を受けた患者の38%(33/87)に排尿 ⁇ がなかったのに対し、プラセボ治療を受けた患者の22%(20/90)(。P= 0.02)。. プラセボの維持と比較して、インフリキシマブの維持状態にある患者は入院が少なくなる傾向がありました。.
図2:54週目までに ⁇ 孔反応を失っていなかった患者の割合のライフテーブルの推定。
⁇ 孔反応を達成し、その後反応を失った患者は、無作為化された用量よりも5 mg / kg高い用量でインフリキシマブ維持療法を受ける資格がありました。. プラセボ維持患者のうち、66%(25/38)が5 mg / kgのインフリキシマブに、57%(12/21)のインフリキシマブ維持患者が10 mg / kgに反応しました。.
14週目までに反応が得られなかった患者は、インフリキシマブの追加用量に反応する可能性が低かった。.
どちらのグループでも同様の割合の患者が新しい ⁇ 孔(全体で17%)を発達させ、同様の数が ⁇ 瘍(全体で15%)を発達させました。.
小児クローン病。
インフリキシマブの安全性と有効性は、中等度から重度の活動性クローン病と従来の治療法に対する不十分な反応を伴う6〜17歳の112人の小児患者を対象とした無作為化非盲検試験(研究Peds Crohn's)で評価されました。. 年齢の中央値は13歳で、小児クローン病活動指数(PCDAI)の中央値は40歳でした(0〜100のスケール)。. すべての患者は、6-MP、AZA、またはMTXの安定した用量である必要がありました。 35%もベースラインでコルチコステロイドを投与されていました。.
すべての患者は、0週目、2週目、および6週目に5 mg / kgのインフリキシマブの誘導投与を受けました。. 10週目に、103人の患者が無作為に割り付けられ、8週間ごとまたは12週間ごとに5 mg / kgのインフリキシマブの維持療法が行われました。.
10週目では、患者の88%が臨床反応を示し(PCDAIスコアが15ポイント以上、PCDAIスコアが30ポイント以下のベースラインからの減少として定義)、59%が臨床的寛解状態でした(PCDAIスコアとして定義)≤10ポイント)。.
10週目に臨床反応を達成した小児患者の割合は、クローンI研究で臨床反応を達成した成人の割合と比較して良好です。研究Pedsクローンにおける臨床反応の研究定義は、PCDAIスコアに基づいていました。, 一方、CDAIスコアは大人のStudy Crohn’s Iで使用されました。
30週目と54週目の両方で、臨床反応における患者の割合は、8週間の治療グループごとに12週間の治療グループごとに比べて高かった(73%vs. 30週目に47%、64%対. 54週目に33%)。. 30週目と54週目の両方で、臨床的寛解の患者の割合は、8週間の治療グループごとに12週間の治療グループごとに比べて高かった(60%vs. 30週目に35%、56%対. 54週目に24%)、(表4)。.
研究Peds Crohnのベースラインでコルチコステロイドを投与されている患者の場合、30週目に寛解している間にコルチコステロイドを中止できる患者の割合は、8週間のメンテナンスグループごとに46%、12週間のメンテナンスグループごとに33%でした。. 54週目では、寛解中にコルチコステロイドを中止できる患者の割合は、8週間のメンテナンスグループごとに46%、12週間のメンテナンスグループごとに17%でした。.
表4。. 研究Peds Crohn'sでの応答と寛解。
5 mg / kgインフリキシマブ。 | ||
8週間ごと。 | 12週間ごと。 | |
治療グループ。 | 治療グループ。 | |
無作為化された患者。 | 52 | 51 |
臨床反応。a | ||
第30週。 | 73%。d | 47%。 |
第54週。 | 64%。d | 33%。 |
臨床的寛解。b | ||
第30週。 | 60%。c | 35%。 |
第54週。 | 56%。d | 24%。 |
a PCDAIスコアが15ポイント以上、合計スコアが30ポイント以下のベースラインからの減少として定義されます。. b PCDAIスコア≤10ポイントとして定義されます。. c P-値<0.05。 d P-値<0.01。 |
⁇ 瘍性大腸炎。
インフリキシマブの安全性と有効性は、中等度から重度の ⁇ 瘍性大腸炎の728人の患者を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で評価されました(Mayoスコア。5 6〜12(可能な範囲0〜12)、内視鏡サブスコア≥2)、従来の経口療法(UC IおよびUC IIの研究)に対する反応が不十分。. 安定した用量のアミノサリチル酸塩、コルチコステロイドおよび/または免疫調節剤による併用治療が許可されました。. コルチコステロイドテーパーは、第8週以降に許可されました。. 患者は0週目に無作為化され、いずれかのプラセボを投与されました。, 5 mg / kgインフリキシマブまたは10 mg / kgインフリキシマブ0週目。, 2。, 6。, その後、8週間ごとに46週目までUC I試験で。, そして週0。, 2。, 6。, その後、8週間ごとに22週目までUC II試験。 UC II試験。, 患者は、調査官の裁量により、46週目まで盲検治療を継続することが許可されました。.
研究UC Iの患者は、経口コルチコステロイド、6-MP、またはAZAに反応しなかったか、不寛容でした。研究UC IIの患者は、上記の治療および/またはアミノサリチル酸塩に反応しなかったか、または不寛容でした。. 研究UC IおよびUC IIの患者の同様の割合は、ベースラインでコルチコステロイド(それぞれ61%および51%)、6-MP / AZA(49%および43%)およびアミノサリチル酸塩(70%および75%)を投与されていました。. UC IよりもUC II試験の患者の方がUCにアミノサリチル酸塩のみを服用していた(26%vs. それぞれ11%)。. 臨床反応は、メイヨースコアのベースラインから30%以上3ポイント以上の減少として定義され、直腸出血サブスコアが1以上、直腸出血サブスコアが0または1減少しました。.
臨床反応、臨床寛解、粘膜治癒。
UC I試験とUC II試験の両方で、両方のインフリキシマブ群の患者の割合が、プラセボ群よりも臨床反応、臨床的寛解および粘膜治癒を達成しました。. これらの影響はそれぞれ、各試験の終わりまで維持されました(UC I試験では54週、UC II試験では30週)。. さらに、インフリキシマブ群の患者の割合は、プラセボ群よりも持続的反応と持続的寛解を示しました(表5)。.
ベースラインでコルチコステロイドを服用している患者のうち、インフリキシマブ治療グループの患者の割合が臨床的寛解にあり、プラセボ治療グループの患者と比較して30週目にコルチコステロイドを中止することができました(インフリキシマブ治療グループでは22%対. 試験UC Iのプラセボ群で10%。インフリキシマブ治療群で23%対. UC II試験のプラセボ群で3%)。. 研究UC Iでは、この効果は54週目まで維持されました(インフリキシマブ治療群では21%対. プラセボ群で9%)。. インフリキシマブ関連の反応は、5 mg / kgと10 mg / kgの用量群で一般的に類似していた。.
表5。. ⁇ 瘍性大腸炎の研究における反応、寛解および粘膜治癒。
UC I | UC IIを研究します。 | |||||
プラセボ。 | 5 mg / kgインフリキシマブ。 | 10 mg / kgインフリキシマブ。 | プラセボ。 | 5 mg / kgインフリキシマブ。 | 10 mg / kgインフリキシマブ。 | |
無作為化された患者。 | 121。 | 121。 | 122。 | 123。 | 121。 | 120。 |
臨床反応。a、d。 | ||||||
第8週。 | 37%。 | 69%*。 | 62%*。 | 29%。 | 65%*。 | 69%*。 |
第30週。 | 30%。 | 52%*。 | 51%**。 | 26%。 | 47%*。 | 60%*。 |
第54週。 | 20%。 | 45%*。 | 44%*。 | NA | NA | NA |
持続的な応答。d | ||||||
(8週目と30週目の両方での臨床反応)。 | 23%。 | 49%*。 | 46%*。 | 15%。 | 41%*。 | 53%*。 |
(8、30、54週目の臨床反応)。 | 14%。 | 39%*。 | 37%*。 | NA | NA | NA |
臨床的寛解。b、d。 | ||||||
第8週。 | 15%。 | 39%*。 | 32%**。 | 6% | 34%*。 | 28%*。 |
第30週。 | 16%。 | 34%**。 | 37%*。 | 11%。 | 26%**。 | 36%*。 |
第54週。 | 17%。 | 35%**。 | 34%**。 | NA | NA | NA |
持続的な応答。d | ||||||
(8週目と30週目の両方での臨床反応)。 | 8% | 23%**。 | 26%*。 | 2% | 15%*。 | 23%*。 |
(8、30、54週目の臨床反応)。 | 7% | 20%**。 | 20%**。 | NA | NA | NA |
粘膜治癒。c、d。 | ||||||
第8週。 | 34%。 | 62%*。 | 59%*。 | 31%。 | 60%*。 | 62%*。 |
第30週。 | 25%。 | 50%*。 | 49%*。 | 30%。 | 46%**。 | 57%*。 |
第54週。 | 18%。 | 45%*。 | 47%*。 | NA | NA | NA |
* P <0.001、** P <0.01。 a メイヨースコアのベースラインからの30%以上3ポイント以上の減少として定義され、直腸出血サブスコアが1以上、直腸出血サブスコアが0または1に減少します。. (メイヨースコアは、便の頻度、直腸出血、医師の世界的な評価、内視鏡検査の結果の4つのサブスコアの合計で構成されています。.)。 b メイヨースコア≤2ポイントとして定義され、個々のサブスコア> 1はありません。. c Mayoスコアの内視鏡サブスコアで0または1として定義されます。. d 薬の変更が禁止されていた患者、オストミーまたはコレクトミーがあった患者、または有効性の欠如のために研究注入が中止された患者は、イベント以降の臨床反応、臨床的寛解または粘膜治癒ではないと見なされます。. |
インフリキシマブによる改善は、54週目までのすべてのメイヨーサブスコアで一貫していた(表6に示すUC Iの研究、UC IIから30週までの研究は類似していた)。.
表6。. 54週目までに不活性または軽度の疾患を示すメイヨーサブスコアを持つUC I試験の患者の割合。
UC I | |||
インフリキシマブ。 | |||
プラセボ。 | 5 mg / kg。 | 10 mg / kg。 | |
(n = 121)。 | (n = 121)。 | (n = 122)。 | |
便の周波数。 | |||
ベースライン。 | 17%。 | 17%。 | 10%。 |
第8週。 | 35%。 | 60%。 | 58%。 |
第30週。 | 35%。 | 51%。 | 53%。 |
第54週。 | 31%。 | 52%。 | 51%。 |
直腸出血。 | |||
ベースライン。 | 54%。 | 40%。 | 48%。 |
第8週。 | 74%。 | 86%。 | 80%。 |
第30週。 | 65%。 | 74%。 | 71%。 |
第54週。 | 62%。 | 69%。 | 67%。 |
医師のグローバルアセスメント。 | |||
ベースライン。 | 4% | 6% | 3% |
第8週。 | 44%。 | 74%。 | 64%。 |
第30週。 | 36%。 | 57%。 | 55%。 |
第54週。 | 26%。 | 53%。 | 53%。 |
内視鏡検査の結果。 | |||
ベースライン。 | 0% | 0% | 0% |
第8週。 | 34%。 | 62%。 | 59%。 |
第30週。 | 26%。 | 51%。 | 52%。 |
第54週。 | 21%。 | 50%。 | 51%。 |
リウマチ性関節炎。
インフリキシマブの安全性と有効性は、ATTRACT(RA I研究)とASPIRE(RA II研究)の2つの多施設無作為化二重盲検重要な試験で評価されました。. 安定した用量の葉酸、経口コルチコステロイド(≤10mg /日)および/または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の同時使用が許可されました。.
研究RA Iは、MTXによる治療にもかかわらず、活動性関節リウマチの患者428人を対象としたプラセボ対照研究でした。登録された患者の年齢の中央値は54歳でした。, 疾患期間の中央値は8.4年です。, 腫れと圧痛の関節数の中央値はそれぞれ20と31です。, そして、MTXの中央値15 mg /週でした。患者は、プラセボ+ MTXまたはインフリキシマブ+ MTXの4用量/スケジュールの1つ:0週目に点滴により3 mg / kgまたは10 mg / kgのインフリキシマブを投与されました。, 2。, 6に続いて、MTXと組み合わせて4週間または8週間ごとに追加の注入が行われます。
研究RA IIは、3年以下の活動性関節リウマチの1004 MTXナイーブ患者における3つの活動性治療群のプラセボ対照研究でした。. 登録された患者の年齢の中央値は51歳で、疾患期間の中央値は0.6歳、腫れと圧痛の関節数の中央値はそれぞれ19と31であり、患者の80%以上がベースラインの関節侵食でした。. 無作為化時に、すべての患者はMTX(8週までに20 mg /週に最適化)とプラセボ、3 mg / kgまたは6 mg / kgインフリキシマブを0、2、6週目に投与し、その後は8週間ごとに投与されました。.
MTXの同時使用なしのインフリキシマブの使用に関するデータは限られています。 .
臨床反応。
研究RA Iでは、インフリキシマブ+ MTXのすべての用量/スケジュールが、米国リウマチ学部の応答基準(ACR 20)で測定される徴候と症状の改善をもたらし、患者の割合がACR 20、50、70を達成しました。プラセボ+ MTX(表7)と比較。. この改善は第2週に観察され、第102週まで維持されました。. ACR 20の各成分に対するより大きな影響が、プラセボ+ MTXと比較して、インフリキシマブ+ MTXで治療されたすべての患者で観察されました(表8)。. インフリキシマブで治療された患者の多くは、プラセボで治療された患者よりも主要な臨床反応に達しました(表7)。.
研究RA IIでは、54週間の治療後、インフリキシマブ+ MTXの両方の用量で、ACR 20、50、70の応答を達成した患者の割合で測定すると、MTX単独と比較して、兆候と症状の応答が統計的に有意に高かった(表7) 。. インフリキシマブで治療された患者の多くは、プラセボで治療された患者よりも主要な臨床反応に達しました(表7)。.
表7。. ACR応答(患者の割合)。
応答。 | RA Iの研究 | 研究RA II。 | ||||||
インフリキシマブ+ MTX。 | インフリキシマブ+ MTX。 | |||||||
3 mg / kg。 | 10 mg / kg。 | 3 mg / kg。 | 6 mg / kg。 | |||||
プラセボ+ MTX。 | q 8週間。 | q 4週間。 | q 8週間。 | q 4週間。 | プラセボ+ MTX。 | q 8週間。 | q 8週間。 | |
(n = 88)。 | (n = 86)。 | (n = 86)。 | (n = 87)。 | (n = 81)。 | (n = 274)。 | (n = 351)。 | (n = 355)。 | |
ACR 20。 | ||||||||
第30週。 | 20%。 | 50%。a | 50%。a | 52%。a | 58%。a | 該当なし。 | 該当なし。 | 該当なし。 |
第54週。 |
投薬形態と強さ。
注射用:100 mgバイアル:静脈内使用のための注射用15 mLバイアルに100 mg凍結乾燥インフリキシマブqbtx。.
保管と取り扱い。
各IXIFI 15 mLバイアルは、カートンに個別にパッケージされています。.
NDC。 0069-0811-01 100 mgバイアル。
各単回投与バイアルには、10 mLの最終再構成容量に対して100 mgのインフリキシマブqbtxが含まれています。
ストレージと安定性。
未開封のIXIFIバイアルを2°C〜8°C(36°F〜46°F)の冷蔵庫に保管します。. カートンとバイアルにある有効期限を超えてIXIFIを使用しないでください。. この製品には防腐剤は含まれていません。.
未開封のIXIFIバイアルは、最大30°C(86°F)までの温度で、最長6か月間、ただし元の有効期限を超えない範囲で保管することもできます。. 新しい有効期限はカートンに書かなければなりません。. 冷蔵保管庫から取り出した場合、IXIFIは冷蔵保管庫に戻せません。.
(再構成された製品の保管条件の場合。
製造元:Pfizer Ireland Pharmaceuticals Ringaskiddy、Co. コーク、アイルランド。. 改訂:2017年12月。