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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:30.03.2022
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Invokamet Xr(カナグリフロジンと塩酸メトホルミン)は、カナグリフロジンとメトホルミンによる治療が適切な場合に、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補足として示されています。.
アプリケーションの制限。
Invokamet Xrは、1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されません。.
腎障害のある患者に推奨される投与量。
- Invokamet Xrの前後に定期的に腎機能を評価します。.
- Invokamet Xrは、45 mL /分/ 1.73 m未満の推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)の患者には禁 ⁇ です。2.
- eGFRが45〜60 mL /分/ 1.73 m未満の中等度の腎機能障害のある患者では、カナグリフロジン成分の用量を1日2回50 mgに制限します。2.
UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)-酵素誘導剤との同時使用。
UGTのインデューサーの場合(例:. リファンピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル)はInvokamet Xrと一緒に投与されます。現在、カナグリフロジン50 mgを1日2回、eGFRを60 mL / minと耐えている患者では、カナグリフロジン150 mgの用量を1日2回増やす必要があります。2 またはより多くあり、追加の血糖コントロールが必要です。.
eGFRが45〜60 mL /分/ 1、73 m未満の患者における別の抗高血糖薬を検討してください。2UGTインデューサーによる治療も受けている人。.
ヨウ素化造影イメージングで中止します。
eGFRが45〜60 mL /分/ 1、73 mの患者のヨウ素化造影手順の時点または前のInvokamet Xrを中断します。2;肝疾患、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与された患者。. 画像処理を使用してEGFRを48時間評価します。腎機能が安定している場合は、Invokamet Xrを再起動します。.
Invokamet Xrは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 中等度から重度の腎障害(eGFRが45 mL /分/ 1.73 m未満)。2)、末期腎疾患(ESRD)または透析患者。.
- 糖尿病性ケトアシドーシスを含む、急性または慢性代謝性アシドーシス。.
- アナフィラキシーや血管性浮腫などのカナグリフロジンまたはメトホルミンに対する重度の過敏反応の病歴。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
乳酸アシドーシス。
致命的な症例を含む、市販後のメトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例がありました。. これらの症例は微妙に始まり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、腹痛、息切れ、傾眠の増加などの非特異的な症状を伴っていました。しかし、低体温症、低血圧、耐性徐脈性不整脈は、重度のアシドーシスで発生しました。. メトホルミン関連の乳酸アシドーシスは、血中の乳酸濃度の増加(> 5 mmol /リットル)、陰イオン-アシドーシス(ケトン尿またはケトン血症の兆候なし)、および乳酸-ピルビン酸比の増加によって特徴付けられました。メトホルミン血漿レベル全般> 5 mcg / mL.zidメトホルミンは肝臓の取り込みを減少させます。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスが疑われる場合は、Invokamet Xrの即時中止とともに、病院で一般的な支援策を直ちに講じる必要があります。. 乳酸アシドーシスの診断または強い疑いがあるインボカメットXr治療患者では、アシドーシスを修正し、蓄積されたメトホルミンを除去するために、即時の血液透析が推奨されます(塩酸メトホルミンは透析可能で、良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスを持ちます)。. 血液透析はしばしば症状と回復を逆転させます。.
乳酸アシドーシスの症状について患者と家族に伝え、これらの症状が現れた場合は、Invokamet Xrの服用を中止し、これらの症状を医師に報告するように伝えます。.
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知の考えられるリスク要因のそれぞれについて、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを低減し、それを管理するための推奨事項を以下に示します。
腎障害。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例は、主に腎障害が著しい患者で発生しました。. メトホルミンは本質的に腎臓を介して排 ⁇ されるため、メトホルミンの蓄積とメトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、重度の腎機能障害とともに増加します。.
- Invokamet Xrを開始する前に、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)を受け取ります。.
- Invokamet Xrは、45 mL /分/ 1.73 m未満のeGFRの患者には禁 ⁇ です。2.
- Invokamet Xrを服用しているすべての患者で、少なくとも年に1回eGFRを受け取ります。. 腎障害を発症するリスクが高い患者(例:.、高齢者)、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。.
薬物との相互作用。
Invokamet Xrを特定の医薬品と併用すると、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。腎機能を損なうものは、血行力学的変化を引き起こし、酸塩基のバランスを乱し、メトホルミンの蓄積を増加させます(例:. カチオン薬)。. したがって、より頻繁な患者のモニタリングを検討してください。.
65歳以上。
高齢の患者は若い患者よりも肝臓、腎臓、または心不全を起こす可能性が高いため、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。. 高齢者の腎機能をより頻繁に評価します。.
対照的に放射線検査。
メトホルミンで治療された患者に血管内ヨウ素化造影剤を投与すると、腎機能が急激に低下し、乳酸アシドーシスが発生します。. eGFRが45〜60 mL /分/ 1、73 mの患者では、ヨウ素化造影手順の時点または前にInvokamet Xrを停止します。2;肝機能障害、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与された患者。. 画像処理後48時間でeGFRを再度評価し、腎機能が安定している場合はInvokamet Xrを再起動します。.
手術およびその他の手順。
手術やその他の処置中に食物や水分を保持すると、容量の減少、低血圧、腎障害のリスクが高まる可能性があります。.
Invokamet Xrは、患者の食物摂取量と水分摂取量が限られている間、一時的に中止する必要があります。.
低酸素状態。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例のいくつかは、急性心不全(特に低 ⁇ 流と低酸素血症)で発生しました。. 心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症、および低酸素血症に関連するその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、前腎アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. このようなイベントが発生した場合は、Invokamet Xrを停止します。.
過度のアルコール消費。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強し、これはメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. Invokamet Xrの投与中に過度のアルコール摂取を患者に警告します。.
肝障害。
肝障害のある患者は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスを発症しています。. これは、乳酸クリアランスの乱れが原因であり、乳酸血中濃度が高くなります。. したがって、肝疾患の臨床または臨床検査を受けている患者では、Invokamet Xrを使用しないでください。.
下肢の切断。
カナグリフロジンに関連して下肢の切断のリスクが約2倍に増加しました。, Invokamet Xrのコンポーネント。, CANVASおよびCANVAS-Rで観察された。, 2つの大きなもの。, 無作為化。, プラセボ対照試験。, 2型糖尿病の患者を調べた。, 心血管疾患を患っていたか、心血管疾患のリスクがあった人。. さらに、カナグリフロジンで治療された患者とプラセボで治療された患者は、年間1000人の患者あたり5.9および2.8の切断を受けました。. CANVAS-Rでは、カナグリフロジンで治療された患者とプラセボで治療された患者は、年間1000人の患者あたり7.5および4.2の切断を受けました。. 下肢の切断のリスクは、1日1回100 mgと300 mgの両方の投与計画で観察されました。. CANVASおよびCANVAS-Rの切断データを表2に示します。..
つま先と中足の切断。 (2つの研究でカナグリフロジンを投与された切断患者140人のうち99人。) 最も一般的でした。; しかしながら。, 膝の下と上の脚の切断も観察されました。 (2つの研究でカナグリフロジンを投与された切断患者140人のうち41人。). 一部の患者は複数の切断を受け、その一部は両方の下肢に影響を与えました。.
下肢感染症、壊 ⁇ 、糖尿病性足 ⁇ 瘍は、切断につながった最も一般的な誘発医療イベントでした。. 切断リスクは、以前の切断、末 ⁇ 血管疾患および神経障害のベースライン病歴のある患者で最も高かった。.
Invokamet Xrを開始する前に、切断の病歴、末 ⁇ 血管障害、神経障害、糖尿病性足 ⁇ 瘍など、切断の必要性に素因となる可能性のある患者の病歴要因を考慮してください。. 定期的な予防フットケアの重要性について患者に助言します。. Invokamet Xrを投与されている患者を監視し、感染の兆候と症状(骨髄炎を含む)、新しい痛みや圧痛、下肢の傷や ⁇ 瘍がないか監視し、これらの合併症が発生した場合はInvokamet Xrを停止します。.
低血圧。
カナグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、Invokamet Xrの発症後に、特にeGFRが60 mL /分/ 1.73 m未満の患者で発生する可能性があります。2、高齢患者、利尿薬またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を妨害する薬を服用している患者(例:.、アンジオテンシン変換酵素[ACE]-阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬[ARB])または収縮期血圧の低い患者。. Invokamet Xrが、カナグリフロジンをまだ使用していないこれらの特性の1つ以上を持つ患者で始まる前に、ボリュームステータスを評価して修正する必要があります。. 治療開始後に兆候と症状を監視します。.
ケトアジドーシス。
緊急の入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告は、ナトリウムグルコース共輸送体-2(SGLT2)-カナグリフロジンを含む阻害剤を有する1型および2型糖尿病患者の市販後調査で確認されています。. ケトアシドーシスの致命的なケースは、カナグリフロジンを投与されている患者で報告されています。. Invokamet Xrは、1型糖尿病患者の治療には適応されません。.
Invokamet Xrで治療された、重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候と症状がある患者は、血糖値に関係なくケトアシドーシスを検査する必要があります。血糖値が250 mg / dL未満の場合、Invokamet Xrに関連するケトアシドーシスも存在する可能性があるためです。. ケトアシドーシスが疑われる場合は、Invokamet Xrを中止し、患者を検査して直ちに治療を開始する必要があります。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
多くの市販後報告、特に1型糖尿病患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値が糖尿病性ケトアシドーシスに通常予想される値(多くの場合250 mg未満)を下回っていたため、治療の開始が遅れました/ dL)。. プレゼンテーションの兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではありませんが、一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏症を示す ⁇ 障害(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)およびアルコール乱用が確認されました。.
Invokamet Xrを開始する前に、 ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、およびアルコール乱用の原因を含む、ケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者の病歴要因を考慮してください。. Invokamet Xrで治療された患者は、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因となることが知られている臨床状況でInvokamet Xrを一時的に中止する必要があります(例:. 急性疾患または手術による長期の断食)。.
急性腎障害および腎機能障害。
カナグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎機能障害を引き起こす可能性があります。. カナグリフロジンを投与されている患者では、急性腎障害の販売後の報告があり、その中には入院と透析が必要なものもあります。一部のレポートは65歳未満の患者に関するものでした。.
Invokamet Xrを開始する前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)など、患者を急性腎障害にかかりやすくする要因を考慮してください。. 経口摂取量が減少した場合は、Invokamet Xrを一時的に停止することを検討してください(例:. 急性疾患または空腹時)または体液の喪失(例:. 胃腸障害または過度の熱)。. 急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、すぐにInvokamet Xrを中止して治療を開始します。.
カナグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。血液量減少症の患者はこれらの変化の影響を受けやすいかもしれません。. Invokamet Xrの開始後に腎障害が発生する可能性があります。. 腎臓機能は、Invokamet Xrが始まる前に評価し、定期的に監視する必要があります。. 用量調整とより頻繁な腎機能モニタリングは、eGFRが60 mL /分/ 1.73 m未満の患者に使用されます。2おすすめ。. Invokamet Xrは、45 mL /分/ 1.73 m未満のeGFRの患者には禁 ⁇ です。2.
高カリウム血症。
カナグリフロジンは高カリウム血症を引き起こす可能性があります。. カリウム節約型利尿薬などのカリウム排 ⁇ を妨げる薬、またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を妨害する薬を服用している中等度の腎障害のある患者は、高カリウム血症を発症するリスクが高くなります。.
腎機能障害のある患者、および薬物療法やその他の状態により高カリウム血症になりやすい患者では、インボカメットXrの発症後、血清カリウムレベルを定期的に監視します。.
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
カナグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者の入院を必要とする、尿症や腎 ⁇ 腎炎などの重度の尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて直ちに治療します。.
スルホニル尿素またはインスリンを同時に使用する場合の低血糖。
カナグリフロジン。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. カナグリフロジンは、インスリンまたはインスリン分 ⁇ と組み合わせて低血糖のリスクを高める可能性があります。 . したがって、Invokamet Xrと組み合わせて低血糖のリスクを最小限に抑えるには、低用量のインスリンまたはインスリン分 ⁇ 物が必要になる場合があります。.
メトホルミン。
低血糖は、通常の使用条件下でメトホルミンを単独で投与される患者では発生しませんが、カロリー摂取量が少ない場合、激しいトレーニングがカロリー補給によって補償されない場合、または他のグルコース低下薬(スルホニルなど)と同時に使用される場合に発生する可能性があります尿素とインスリン)またはエタノール。. 高齢者、衰弱または栄養失調の患者、および副腎不全またはアルコール中毒の患者は、特に低血糖の影響を受けます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン遮断薬を服用している人では検出が難しい場合があります。. これらの患者の低血糖のリスクを最小限に抑えるために、Invokamet Xrの用量を減らす必要があるかどうかを監視します。.
性器真菌感染症。
カナグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 性器真菌感染症の病歴があり、割礼を受けていない男性は、性器真菌感染症をより頻繁に発症しました。. 適切に監視および処理します。.
過敏反応。
血管浮腫やアナフィラキシーを含む過敏反応は、カナグリフロジンで報告されています。. これらの反応は一般に、カナグリフロジンの開始から数時間以内に発生しました。. 過敏反応が発生した場合は、Invokamet Xrの使用を中止してください。兆候や症状が消えるまで治療および監視します。.
骨折。
カナグリフロジンの患者では、治療開始から12週間後に発生した骨折のリスクの増加が観察されました。. Invokamet Xrを開始する前に、骨折のリスクに寄与する要因を考慮してください。.
ビタミンB12 -レベル。
メトホルミンを用いた29週間の対照臨床試験では、メトホルミンで治療された患者の約7%で、以前は正常であったビタミンBの減少が観察されました。12-臨床症状のない正常以下の血清で観察されたミラー。. このような減少は、おそらく妨害によるものです。12 -Bからの吸収。12 -固有の要因は複雑ですが、臨床試験の期間が短い(1年未満)ため、貧血や神経症状に関連することはほとんどありません。.. このリスクは、長期メトホルミン治療を受けている患者により関連している可能性があり、血液学的および神経学的副作用がマーケティング後に報告されています。. ビタミンBの減少。12 -ミラーはメトホルミンまたはビタミンBを中止しているようです。12 -すぐに元に戻せるサプリメント。. Invokamet Xr患者の血液学的パラメータを毎年測定し、異常が発生した場合は検査して治療します。. ビタミンBが不十分な患者。12 -または、カルシウムの吸収または吸収を使用して、異常なビタミンBを発達させることができます。12 -鏡が素因であり、これらの患者では定期的な血清ビタミンB。12-測定は2〜3年ごとに推奨されます。.
低密度リポタンパク質増加(LDL-C)。
LDL-Cの用量関連の増加は、カナグリフロジンで発生します。. LDL-Cを監視し、必要に応じてInvokamet Xrを開始した後に処理します。.
血管系の結果。
Invokamet Xrによるマクロ血管リスク軽減の決定的な証拠を提供する臨床試験はありません。.
患者アドバイス情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。薬ガイド。).
- 乳酸アシドーシス:。 警告と注意事項(5.1)に示されているように、乳酸アシドーシスのリスク、発症にかかりやすい症状と状態を説明します。. 患者は、原因不明の過換気、筋肉痛、 ⁇ 怠感、異常な傾眠、またはその他の非特異的な症状が発生した場合は、すぐにInvokamet Xrを中止し、直ちに医師に通知することをお勧めします。. Invokamet Xrで患者が安定すると、メトホルミンの開始中にしばしば発生する胃腸症状は起こりそうにありません。. その後、胃腸症状は乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.
- Invokamet Xrを元のボトルに入れて湿気から保護するように患者に指示します。. ピルボックスまたはピルオーガナイザーでの保管は最大30日間許可されることを患者に伝えます。.
- Invokamet Xrを服用している間、過度のアルコール摂取に対して患者に助言します。.
- Invokamet Xrを服用している間、定期的な腎機能検査と血液学的パラメーターの重要性について患者に伝えます。.
- 薬の必要性が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの多い状況では、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。.
- Invokamet Xrを1日2回だけ食物と一緒に服用するように患者に指示します。. 飲み忘れた場合は、同時に2回のInvokamet Xrを服用しないように患者にアドバイスしてください。.
- 下肢の切断:。 Invokamet Xrは切断のリスクの増加と関連していることを患者に伝えます。. 定期的な予防フットケアの重要性について患者に助言します。. 新しい痛みや圧痛、傷や ⁇ 瘍、脚や足の感染症に注意を払い、そのような兆候や症状が現れた場合は直ちに医師の診察を受けるように患者に指示します。.
- Hypotonie: Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Invokamet Xr eine symptomatische Hypotonie auftreten kann, und raten Sie Ihnen, Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass dehydration das Risiko für Hypotonie und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erhöhen kann.
- Ketoazidose: Informieren Sie Patienten, dass Ketoazidose eine ernsthafte lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von canagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, ketone zu überprüfen (wenn möglich), wenn Symptome auftreten, die mit Ketoazidose übereinstimmen, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, Invokamet Xr abzubrechen Und sofort einen Arzt aufzusuchen.
- Akute Nierenverletzung: Informieren Sie Patienten darüber, dass während der Anwendung von canagliflozin über akute nierenverletzungen berichtet wurde. Empfehlen Sie den Patienten, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn Sie eine verminderte orale Aufnahme (Z. B. aufgrund akuter Erkrankungen oder Fasten) oder erhöhte flüssigkeitsverluste (Z. B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da es angebracht sein kann, die Anwendung von Invokamet Xr in diesen Einstellungen vorübergehend abzubrechen.
- Schwere Harnwegsinfektionen: Informieren Sie Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie Ihnen Informationen über die Symptome von Harnwegsinfektionen. Raten Sie Ihnen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn solche Symptome auftreten.
- Genitale Mykotische Infektionen bei Frauen: Informieren Sie weibliche Patienten über vaginale Hefeinfektionen (e.g. vulvovaginitis) auftreten und Ihnen Informationen über die Anzeichen und Symptome einer vaginalen Hefeinfektion geben. Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.
- Genitalmykotische Infektionen bei Männern: Informieren Sie männliche Patienten über eine Hefeinfektion des penis (e.g., balanitis oder balanoposthitis) auftreten, insbesondere bei unbeschnittenen Männern und Patienten mit Vorgeschichte. Informieren Sie Sie über die Anzeichen und Symptome von balanitis und balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des penis). Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.
- Überempfindlichkeitsreaktionen: Informieren Sie Patienten darüber, dass schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Anaphylaxie und Angioödem mit canagliflozin berichtet wurden. Raten Sie den Patienten, Anzeichen oder Symptome, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, sofort zu melden und das Arzneimittel abzubrechen, bis Sie verschreibende ärzte konsultiert haben.
- Knochenfraktur: Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Patienten, die canagliflozin einnehmen, knochenfrakturen berichtet wurden. Geben Sie Ihnen Informationen zu Faktoren, die zum Frakturrisiko beitragen können.
- Labortests: Informieren Sie die Patienten, dass Sie während der Invokamet Xr positiv auf Glukose im Urin getestet werden.
- Schwangerschaft: beraten schwangere Frauen Und Frauen des fortpflanzungspotentials des potenziellen Risikos für einen Fötus mit der Behandlung mit Invokamet Xr. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial an, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihren ärzten zu melden.
- Stillzeit: raten Sie Frauen, dass das stillen während der Behandlung mit Invokamet Xr nicht empfohlen wird.
- Informieren Sie Frauen, dass die Behandlung mit Invokamet Xr bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann, was zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann.
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass die häufigsten Nebenwirkungen von canagliflozin genitalmykotische Infektionen, Harnwegsinfektionen und vermehrtes Wasserlassen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit metformin sind Durchfall, übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Invokamet Xr
Es wurden keine Tierversuche mit den kombinierten Produkten in Invokamet Xr durchgeführt, um Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf befunden in Studien mit canagliflozin und metformin individuell.
Canagliflozin
Karzinogenese
Die Karzinogenität wurde in 2-Jahres-Studien an CD1-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten untersucht. Canagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen, die mit 10, 30 oder 100 mg/kg dosiert waren, nicht (weniger als oder gleich der 14-fachen Exposition aus einer klinischen 300-mg-Dosis).
Hoden-Leydig-zelltumoren, die als Sekundär zu erhöhtem luteinisierendem Hormon (LH) angesehen werden, nahmen bei männlichen Ratten in allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) signifikant zu. In einer 12-wöchigen klinischen Studie nahm LH bei Männern, die mit canagliflozin behandelt wurden, nicht zu.
Das tubuläre nierenadenom und das Karzinom nahmen bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit 100 mg/kg dosiert waren, oder bei einer etwa zwölffachen Exposition gegenüber einer klinischen 300-mg-Dosis signifikant zu. Auch das nebennierenphäochromozytom nahm bei Männern signifikant zu und numerisch bei Frauen, die mit 100 mg/kg dosiert waren. Kohlenhydratmalabsorption in Verbindung mit hohen Dosen von canagliflozin wurde als notwendiges Proximales Ereignis bei der Entstehung von Nieren-und nebennierentumoren bei Ratten angesehen. Klinische Studien haben keine kohlenhydratmalabsorption beim Menschen bei canagliflozin-Dosen von bis zu dem 2-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 300 mg gezeigt.
Mutagenese
Canagliflozin war im Ames-assay nicht mit oder ohne metabolische Aktivierung mutagenisch. Canagliflozin war im in vitro Maus-Lymphom-assay mutagenisch, jedoch nicht ohne metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in einem in vivo oralen Mikronukleus-assay bei Ratten und einem in vivo oralen Comet-assay bei Ratten nicht mutagen oder clastogen.
Metformin
Karzinogenese
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Ratten (dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen bis einschließlich 900 mg/kg/Tag bzw.. Diese Dosen sind beide ungefähr das 4-fache der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.. Es wurden keine Hinweise auf eine Karzinogenität mit metformin bei männlichen oder weiblichen Mäusen gefunden. Ebenso wurde bei männlichen Ratten kein tumoriges Potenzial bei metformin beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Stroma-uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag behandelt wurden.
Mutagenese
In den folgenden in vitro - tests gab es keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von metformin: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (mauslymphomzellen) oder chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-micronucleus-test waren ebenfalls negativ.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Canagliflozin hatte keine Auswirkungen auf die Fähigkeit von Ratten, sich bis zur hohen Dosis von 100 mg/kg (ungefähr 14-mal und 18-mal die klinische Dosis von 300 mg bei Männern und Frauen) zu Paaren und zu Zeugen oder einen Wurf aufrechtzuerhalten, obwohl es geringfügige Veränderungen in einer Reihe von fortpflanzungsparametern gab (verringerte spermiengeschwindigkeit, erhöhte Anzahl anormaler Spermien, etwas weniger corpora lutea, weniger implantationsstellen und kleinere Streu-Größen) bei der höchsten verabreichten Dosierung.
Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde von metformin nicht beeinflusst, wenn Sie in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 3-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis entspricht, basierend auf vergleichen der Körperoberfläche.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Basierend auf Tierdaten, die nachteilige nierenwirkungen zeigen, wird Invokamet Xr im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Begrenzte Daten mit Invokamet Xr oder canagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentöses Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu bestimmen. Veröffentlichte Studien mit metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit metformin und einem größeren Geburtsfehler oder fehlgeburtsrisiko ergeben [siehe Daten]. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind [siehe Klinische Überlegungen].
In Tierversuchen wurden bei Ratten unerwünschte Dilatationen des Nierenbeckens und des Tubulus beobachtet, die nicht reversibel waren, wenn canagliflozin bei einer Exposition verabreicht wurde, die das 0,5-fache der klinischen 300 mg-Dosis Betrug, basierend auf AUC während einer Periode der nierenentwicklung, die dem späten zweiten und Dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entsprach. Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn metformin schwangeren Sprague Dawley-Ratten und-Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zum 2-bzw. 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg verabreicht wurde, basierend auf der Körperoberfläche [siehe Daten].
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit prägestationsdiabetes mit HbA1c >7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit einem HbA1c >10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Mütterliches und/oder Embryo - / Fetales Risiko
Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontanaborte, Frühgeburt, Totgeburt und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie bedingte Morbidität.
Daten
Menschliche Daten
Veröffentlichte Daten aus post-marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen Ergebnissen bei Müttern oder Föten gemeldet, wenn metformin während der Schwangerschaft angewendet wurde. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich geringer Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv nachweisen, dass ein metformin-assoziiertes Risiko vorliegt.
Tierdaten
Canagliflozin
Canagliflozin, das direkt an juvenile Ratten vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 4, 20, 65 oder 100 mg/kg dosiert wurde erhöhtes nierengewicht und Dosis erhöhten abhängig die Inzidenz und schwere der Nierenbecken - und tubulären dilatation in allen getesteten Dosen. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis war größer oder gleich 0.5-mal die 300 mg klinische Dosis, basierend auf AUC. Diese Ergebnisse traten bei arzneimittelexposition während Perioden der nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und Dritten trimester der menschlichen nierenentwicklung entsprechen. Die bei Jungtieren beobachteten renalen beckendilatationen kehrten sich innerhalb einer 1-monatigen Erholungsphase nicht vollständig um.
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde canagliflozin für Intervalle verabreicht, die mit der ersten trimesterperiode der Organogenese beim Menschen Zusammenfallen. Es wurden keine von der mütterlichen Toxizität unabhängigen entwicklungstoxikationen beobachtet, wenn canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg/kg bei schwangeren Ratten und 160 mg/kg bei schwangeren Kaninchen während der embryonalen Organogenese oder während einer Studie verabreicht wurde, in der mütterliche Ratten vom schwangerschaftstag (GD) 6 bis PND 21 dosiert wurden, was zu einer Exposition von bis zu etwa dem 19-fachen der klinischen 300-mg-Dosis auf der Grundlage der AUC führte.
metforminhydrochlorid
Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen entwicklungseffekte, wenn es schwangeren Sprague Dawley-Ratten und Kaninchen während der Organogenese bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2 - und 6-fachen einer klinischen 2000 mg-Dosis basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2) für Ratten bzw.
Canagliflozin und Metformin
Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn canagliflozin und metformin schwangeren Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei einer Exposition von bis zu 11-bzw. 13-fachen der klinischen Dosen von 300 mg und 2000 mg canagliflozin und metformin auf der Basis von AUC gleichzeitig verabreicht wurden.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Invokamet Xr oder canagliflozin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass metformin in der Muttermilch vorhanden ist [siehe Daten]. Es liegen jedoch keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von metformin auf das gestillte Kind und keine verfügbaren Informationen über die Auswirkungen von metformin auf die Milchproduktion vor. Canagliflozin ist in der Milch laktierender Ratten vorhanden [siehe Daten]. Da die Reifung der menschlichen Niere in utero und in den ersten 2 Lebensjahren, in denen eine laktationsexposition auftreten kann, Auftritt, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen.
Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling sollten Frauen darauf hingewiesen werden, dass die Anwendung von Invokamet Xr während des Stillens nicht empfohlen wird.
Daten
Menschliche Daten
Veröffentlichte klinische laktationsstudien berichten, dass metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu säuglingsdosen von etwa 0, 11% bis 1% der mütterlichen gewichtsangepassten Dosierung und einem Milch/plasma-Verhältnis zwischen 0, 13 und 1 führte. Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, das Risiko der Anwendung von metformin während der Stillzeit aufgrund der geringen Probengröße und der begrenzten bei Säuglingen gesammelten Daten zu unerwünschten Ereignissen definitiv festzustellen.
Tierdaten
Strahlenmarkiertes canagliflozin, das laktierenden Ratten am Tag 13 nach der Geburt verabreicht wurde, war bei einem Milch-plasma-Verhältnis von 1, 40 vorhanden, was darauf hindeutet, dass canagliflozin und seine Metaboliten in einer Konzentration, die mit der im plasma vergleichbar ist, in Milch überführt werden. Juvenile Ratten, die canagliflozin direkt ausgesetzt waren, zeigten während der Reifung ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (Nierenbecken-und tubuläre Dilatationen).
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer unbeabsichtigten Schwangerschaft mit prämenopausalen Frauen, da eine Therapie mit metformin zum Eisprung führen kann
Die folgenden Nebenwirkungen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Laktatazidose
- Amputation der unteren Extremitäten
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- hyperkaliämie
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
- genitale mykotische Infektionen
- überempfindlichkeitsreaktionen
- Knochenbruch
- Vitamin B12 Mangel
- Anstieg des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL-C)
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
Pool Placebokontrollierter Studien
Canagliflozin
Die Daten in Tabelle 1 stammen aus vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. In einer Studie wurde canagliflozin als Monotherapie und in drei Studien canagliflozin als Zusatztherapie mit metformin (mit oder ohne andere Wirkstoffe) angewendet). Diese Daten spiegeln die Exposition von 1667 Patienten gegenüber canagliflozin und eine mittlere Exposition gegenüber canagliflozin von 24 Wochen bei 1275 Patienten wider, die einer Kombination von canagliflozin und metformin ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=833), canagliflozin 300 mg (N=834) oder placebo (N=646) einmal täglich. Die mittlere Tagesdosis von metformin Betrug 2138 mg (SD 337.3) für die 1275 Patienten in den drei placebokontrollierten metformin-zusatzstudien. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 56 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50%) der Bevölkerung waren Männlich und 72% waren kaukasier, 12% waren Asiaten und 5% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung diabetes für durchschnittlich 7.3 Jahre, hatte eine mittlere HbA1C von 8.0% und 20% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Baseline-Nierenfunktion war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR-88 mL/min/1.73 m2).
Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von canagliflozin. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei canagliflozin auf als bei placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit canagliflozin 100 mg oder canagliflozin 300 mg behandelt wurden.
Tabelle 1: Nebenwirkungen aus einem Pool Von vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien, die in ≥ 2% der mit Canagliflozin Behandelten Patienten berichtet wurden*
Nebenwirkungen | Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 |
Harnwegsinfektionen&Dolch; | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
vermehrtes Wasserlassen§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Durst# | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
0 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
1 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N=312 | N=425 | N=430 | |
Weibliche genitale mykotische Infektionen† | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
Vulvovaginaler pruritus | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N=334 | N=408 | N=404 | |
Männliche genitale mykotische Infektionen¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* die vier placebokontrollierten Studien umfassten eine Monotherapie-Studie und drei zusätzliche kombinationsversuche mit metformin, metformin und Sulfonylharnstoff oder metformin und Pioglitazon. & Dolch; Weibliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Vulvovaginale candidiasis, Vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis, Vaginale Infektion, Vulvitis und Genitalinfektion Pilz. & Dolch; Harnwegsinfektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Harnwegsinfektion, Blasenentzündung, Niereninfektion und Urosepsis. & sect; Erhöhtes Wasserlassen umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Polyurie, Pollakiurie, erhöhte Urinausscheidung, Dringlichkeit der Miktion und Nocturie. & para; Männliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Balanitis oder Balanoposthitis, Balanitis candida und Genitalinfektion Pilz. # Durst umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Durst, Trockener Mund und Polydipsie.< br /> Hinweis: Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. |
Bauchschmerzen wurden auch häufiger bei Patienten berichtet, die canagliflozin 100 mg (1, 8%), 300 mg (1, 7%) Einnahmen als bei Patienten, die placebo Einnahmen (0, 8%).
Canagliflozin und Metformin
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen in den drei 26-wöchigen placebokontrollierten metformin-zusatzstudien, die einen Großteil der Daten aus den vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien repräsentierten, ähnelten den in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen. In der Zusammenfassung dieser drei placebokontrollierten Studien, die metformin im Vergleich zu den vier placebokontrollierten Studien umfassten, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.
In einer Studie mit canagliflozin als Initiale Kombinationstherapie mit metformin wurde in den kombinationsgruppen canagliflozin und metformin eine erhöhte Diarrhoe-Inzidenz beobachtet (4 , 2%) im Vergleich zu canagliflozin-oder metformin-Monotherapie-Gruppen (1, 7%).
Pool von Placebo-und Aktiv-Kontrollierten Studien
Canagliflozin
Das auftreten von Nebenwirkungen bei canagliflozin wurde in einem größeren pool von Patienten untersucht, die an placebo-und aktiv kontrollierten Studien Teilnahmen.
Die Daten kombinierten acht klinische Studien und spiegeln die Exposition von 6177 Patienten gegenüber canagliflozin wider. Die mittlere Expositionsdauer von canagliflozin Betrug 38 Wochen bei 1832 Personen, die canagliflozin länger als 50 Wochen ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=3092), canagliflozin 300 mg (N=3085) oder Komparatoren (N=3262) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 60 Jahre und 5% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren Männlich und 73% waren kaukasier, 16% waren Asiaten und 4% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 11 Jahre lang diabetes, hatte einen mittleren HbA1C von 8.0% und 33% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 81 mL / min / 1.73 m2).
Die Art und Häufigkeit der häufigen Nebenwirkungen, die im pool von acht klinischen Studien beobachtet wurden, stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten überein. Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. In diesem pool war canagliflozin auch mit den Nebenwirkungen von Müdigkeit (1,8% mit comparator, 2,2% mit canagliflozin 100 mg und 2,0% mit canagliflozin 300 mg) und Kraft-oder Energieverlust (dh Asthenie) (0,6% mit comparator, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,1% mit canagliflozin 300 mg) verbunden.
Im pool von acht klinischen Studien Betrug die Inzidenzrate der Pankreatitis (akut oder chronisch)0,1%, 0,2% und 0,1%, wobei der Komparator canagliflozin 100 mg bzw.
Im pool von acht klinischen Studien traten überempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Erythem, Hautausschlag, pruritus, Urtikaria und Angioödem) bei 3 auf.0%, 3.8% und 4.2% der Patienten, die Komparator erhalten, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Bei fünf Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer überempfindlichkeit gegen canagliflozin auf, darunter 4 Patienten mit Urtikaria und 1 patient mit diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb von Stunden nach Exposition gegenüber canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten Gaben 2 Patienten canagliflozin ab. Ein patient mit Urtikaria hatte ein Rezidiv, als canagliflozin erneut initiiert wurde.
Lichtempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorpher lichtausbruch und Sonnenbrand) traten bei 0,1%, 0,2% und 0,2% der Patienten auf, die Komparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg erhielten.
Andere Nebenwirkungen, die häufiger auf canagliflozin als auf dem Komparator auftraten, waren:
Amputation der Unteren Extremitäten
Ein ungefähr 2-Fach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit canagliflozin, einem Bestandteil von Invokamet Xr, wurde in CANVAS und CANVAS-R beobachtet, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien, in denen Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht wurden, die entweder eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt hatten oder ein Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten. Patienten in CANVAS und CANVAS-R wurden durchschnittlich 5 Jahre lang beobachtet.7 und 2.1 Jahre bzw.. Die amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw..
Tabelle 2: LEINWAND AMPUTATIONEN
Placebo N=1441 | Canagliflozin 100 mg N=1445 | Canagliflozin 300 mg N=1441 | Canagliflozin (Zusammengefasst) N=2886 | |
Patienten mit einer amputation, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputationen Insgesamt | 33 | 83 | 79 | 162 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Die Nachsorge eines Patienten wird vom ersten Tag bis zum ersten amputationsereignisdatum berechnet. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Tabelle 3: CANVAS-R AMPUTATIONEN
Placebo N=2903 | Canagliflozin 100 mg (mit bis zu 300 mg titration) N=2904 | |
Patienten mit amputation, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputationen Insgesamt | 36 | 59 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 4.2 | 7.5 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Patienten!!’s follow-up wird vom Tag berechnet 1 zum ersten amputationsereignis Datum. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Volumenabbaubedingte Nebenwirkungen
Canagliflozin führt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit canagliflozin mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von volumenabbaubedingten Nebenwirkungen verbunden (e.g., Hypotonie, haltungsschwindel, orthostatische Hypotonie, Synkope und Dehydratation). Eine erhöhte Inzidenz wurde bei Patienten mit der 300-mg-Dosis beobachtet. Die drei Faktoren, die mit der größten Zunahme von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem volumenabbau einhergingen, waren die Verwendung von schleifendiuretika, mäßige Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2) und Alter 75 Jahre und älter (Tabelle 4).
Tabelle 4: Anteil der Patienten Mit mindestens einer Volumenabbaubedingten Nebenwirkung (Zusammengefasste Ergebnisse aus 8 Klinischen Studien)
Baseline Characteristic | Comparator Group* % | Canagliflozin 100 mg % | Canagliflozin 300 mg % |
Gesamtbevölkerung | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
ab 75 Jahren & dagger; | 2.6% | 4.9% | 8.7% |
eGFR unter 60 mL/min/1.73 m2 & Dolch; | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Verwendung von Diuretika,† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* enthält placebo-und active-comparator-Gruppen & dagger; Patienten könnten mehr als 1 der aufgeführten Risikofaktoren haben |
Fällt
In einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von 85 Wochen gegenüber canagliflozin Betrug der Anteil der Patienten, bei denen Stürze auftraten, 1,3%, 1,5% und 2,1% mit comparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Das höhere Sturzrisiko bei Patienten, die mit canagliflozin behandelt wurden, wurde innerhalb der ersten behandlungswochen beobachtet.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des serumkreatinin und einem gleichzeitigen Rückgang der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 5). Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn hatten größere mittlere Veränderungen.
Tabelle 5: Veränderungen von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Canagliflozin im Pool von Vier Placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Mäßiger Nierenfunktionsstörung
Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 | |||
Pool von Vier Placebo-Kontrollierten Studien | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 0.84 | 0.82 | 0.82 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 87.0 | 88.3 | 88.8 | ||
Woche 6 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N=90) | Canagliflozin 100 mg N=90) | Canagliflozin 300 mg N=89 | |||
Mäßiger Nierenfunktionsstörung ist eine Trial | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 40.1 | 39.7 | 38.5 | ||
Woche 3 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Woche 26 in mITT LOCF population |
In dem pool von vier placebokontrollierten Studien, in denen Patienten eine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion zu Studienbeginn aufwiesen, Betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit signifikantem nierenfunktionsverlust auftrat, definiert als eGFR unter 80 mL/min/1, 73 m2 und 30% niedriger als der Ausgangswert, 2.1% mit placebo, 2.0% mit canagliflozin 100 mg und 4.1% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 0,5% mit placebo, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,4% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer Studie, durchgeführt bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mit einer baseline eGFR von 30 bis weniger als 50 mL/min/1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR-39 mL/min/1.73 m2), der Anteil der Patienten erlebt mindestens ein Ereignis von erheblicher Nierenfunktion Rückgang, definiert als eGFR-30% niedriger als Grundlinie, wurde zu 6,9% unter placebo, 18% mit canagliflozin 100 mg und 22,5% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 4,6% mit placebo, 3,4% mit canagliflozin 100 mg und 2,2% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer gepoolten population von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (N=1085) mit EGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR 48 mL/min/1.73 m2) war die gesamtinzidenz dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie, es wurde jedoch immer noch ein dosisabhängiger Anstieg der inzidenzepisoden mit signifikantem nierenfunktionsverlust im Vergleich zu placebo beobachtet. Die Anwendung von canagliflozin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (e.g., erhöhtes blutkreatinin, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung.
In der gepoolten Analyse von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung Betrug die Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen 3,7% mit placebo, 8,9% mit canagliflozin 100 mg und 9,3% mit canagliflozin 300 mg. Diskontinuationen aufgrund von nierenbedingten Nebenwirkungen traten bei 1,0% mit placebo, 1,2% mit canagliflozin 100 mg und 1,6% mit canagliflozin 300 mg auf.
Genitale Mykotische Infektionen
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien, weibliche genitalmykotische Infektionen (e.g., vulvovaginale mykotische Infektion, vulvovaginale candidiasis und vulvovaginitis) traten bei 2 auf.8%, 10.6% und 11.6% der Frauen, behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin. Weibliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, traten häufiger auf und mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Mitteln behandelt werden. Bei Frauen trat bei 0% und 0% ein absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen auf.7% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten.
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden männliche genitalmykotische Infektionen (e.g., Candida balanitis, balanoposthitis) trat bei 0 auf.7%, 4.2%, und 3.8% der Männer behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Männliche genitalmykotische Infektionen traten häufiger bei unbeschnittenen Männern und bei Männern mit balanitis oder balanoposthitis in der Vorgeschichte auf. Männliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, hatten häufiger wiederkehrende Infektionen (22% unter canagliflozin gegenüber keiner unter placebo) und benötigen eine Behandlung mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen als Patienten mit Komparatoren. Bei Männern traten absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen in 0% und 0% auf.5% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten. In der gepoolten Analyse von 8 kontrollierten Studien wurde Phimose in 0 berichtet.3% der unbeschnittenen männlichen Patienten, die mit canagliflozin und 0.2% erforderliche Beschneidung zur Behandlung der Phimose.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit canagliflozin wurde Hypoglykämie als jedes Ereignis unabhängig von den Symptomen definiert, bei dem eine biochemische Hypoglykämie dokumentiert wurde (ein glukosewert unter oder gleich 70 mg / dL). Schwere Hypoglykämie wurde als ein Ereignis definiert, das mit Hypoglykämie in Einklang steht, bei dem der patient die Hilfe einer anderen person benötigte, um sich zu erholen, das Bewusstsein zu verlieren oder einen Anfall zu erleiden (unabhängig davon, ob eine biochemische Dokumentation eines niedrigen glukosewerts erhalten wurde). In einzelnen klinischen Studien traten hypoglykämieepisoden mit höherer rate auf, wenn canagliflozin zusammen mit insulin oder sulfonylharnstoffen verabreicht wurde (Tabelle 6).
Tabelle 6: Häufigkeit von Hypoglykämien* in Kontrollierten Klinischen Studien
Monotherapie (26 Wochen) | Placebo (N=192) | Canagliflozin 100 mg (N=195) | Canagliflozin 300 mg (N=197) |
Insgesamt [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
In Kombination mit Metformin (26 Wochen) | Placebo + Metformin (N=183) | Canagliflozin 100 mg + Metformin (N=368) | Canagliflozin 300 mg + Metformin (N=367) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
< [N (%)] & Dolch; | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
In Kombination mit Metformin (18 Wochen)‡ | Placebo (N=93) | Canagliflozin 100 mg (N=93) | Canagliflozin 300 mg (N=93) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
in Kombination mit Metformin + Sulfonylharnstoff (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=157) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) |
insgesamt [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
Schwere [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
in Kombination mit Metformin + Pioglitazon (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Pioglitazon (N=115) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Pioglitazon (N=113) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Pioglitazon (N=114) |
insgesamt [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
In Kombination mit Insulin (18 Wochen) | Placebo (N=565) | Canagliflozin 100 mg (N=566) | Canagliflozin 300 mg (N=587) |
Insgesamt [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
Schwere [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
In Kombination mit Insulin und Metformin (18 Wochen)§ | Placebo (N=145) | Canagliflozin 100 mg (N=139) | Canagliflozin 300 mg (N=148) |
Insgesamt [N (%)] | 66 (45.5) | 58 (41.7) | 70 (47.3) |
Schwere [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.max Knochenbruch Das auftreten von Knochenbrüchen wurde in einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von canagliflozin von 85 Wochen untersucht. Die Inzidenzraten von adjudizierten knochenfrakturen betrugen 1,1, 1,4 und 1,5 pro 100 patientenjahre Exposition in den Gruppen canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Frakturen wurden bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet und waren eher ein niedriges trauma (Z. B. Sturz aus nicht mehr als stehender Höhe) und betreffen die oberen Extremitäten. MetforminDie Langzeitbehandlung mit metformin wurde mit einer Abnahme von vitamin B12 in Verbindung gebracht, was sehr selten zu einem klinisch signifikanten vitamin B12 - Mangel führen kann (Z. B. megaloblastenanämie). Labor-und BildgebungstestsAnstieg des SerumkaliumsIn einer gepoolten population von Patienten (N=723) mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 45 bis weniger als 60 mL/min/1,73 m2) trat bei 5,3%, 5,0% und 8,8% der mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg behandelten Patienten ein Anstieg des serumkaliums auf mehr als 5,4 mEq/L und 15% über dem Ausgangswert auf. Schwere Höhen (größer als oder gleich 6,5 mEq/L) trat bei 0,4% der mit placebo behandelten Patienten, die keine Patienten, die mit canagliflozin 100 mg und 1,3% der Patienten, die mit canagliflozin 300 mg. Bei diesen Patienten wurde ein Anstieg des Kaliums häufiger bei Patienten mit erhöhtem Kalium zu Studienbeginn beobachtet. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung nahmen etwa 84% Medikamente ein, die die kaliumausscheidung stören, wie kaliumsparende Diuretika, angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren und angiotensin-rezeptor-Blocker. Anstieg Des SerummagnesiumsDosisbedingte Erhöhungen des serummagnesiums wurden früh nach Beginn von canagliflozin (innerhalb von 6 Wochen) beobachtet und blieben während der gesamten Behandlung erhöht. In dem pool von vier placebokontrollierten Studien Betrug die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Magnesiumspiegel im serum 8, 1% bzw. 9, 3% bei canagliflozin 100 mg bzw. In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die Magnesiumspiegel im serum um 0, 2%, 9, 2% und 14, 8% mit placebo, canagliflozin 100 mg bzw. Anstieg des SerumphosphatsDosisbedingte Erhöhungen der serumphosphatspiegel wurden mit canagliflozin beobachtet. In dem pool von vier placebokontrollierten Studien Betrug die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der serumphosphatspiegel 3,6% bzw. 5,1% bei canagliflozin 100 mg bzw. In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die mittleren serumphosphatspiegel um 1,2%, 5,0% und 9,3% mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Anstieg Des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) und des non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (non-HDL-C)In dem pool von vier placebokontrollierten Studien wurden dosisbedingte Erhöhungen von LDL-C mit canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert von LDL-C im Vergleich zu placebo betrugen 4,4 mg/dL (4,5%) und 8,2 mg/dL (8,0%) mit canagliflozin 100 mg bzw. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte Lagen in den Behandlungsgruppen zwischen 104 und 110 mg/dL. Dosisbedingte Erhöhungen von nicht-HDL-C mit canagliflozin wurden beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in nicht-HDL-C im Vergleich zu placebo betrugen 2,1 mg/dL (1,5%) und 5,1 mg/dL (3,6%) mit canagliflozin 100 mg bzw. Die mittleren nicht-HDL-C-Ausgangswerte Lagen zwischen 140 und 147 mg / dL in Behandlungsgruppen. Anstieg des HämoglobinsIn dem pool von vier placebokontrollierten Studien betrugen die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert des Hämoglobins -0,18 g/dL (-1,1%) mit placebo, 0,47 g/dL (3,5%) mit canagliflozin 100 mg und 0,51 g/dL (3,8%) mit canagliflozin 300 mg. Der mittlere hämoglobinwert zu Studienbeginn Betrug über Behandlungsgruppen hinweg ungefähr 14,1 g/dL. Am Ende der Behandlung hatten 0,8%, 4,0% und 2,7% der mit placebo behandelten Patienten canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg hämoglobinspiegel über der Obergrenze des normalwerts. Abnahme Der KnochenmineraldichteDie Knochenmineraldichte (BMD) wurde in einer klinischen Studie mit 714 älteren Erwachsenen (Durchschnittsalter 64 Jahre) durch dual-energy-Röntgenabsorptiometrie gemessen). Nach 2 Jahren hatten randomisierte Patienten mit canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg einen placebokorrigierten BMD-Rückgang im gesamtstadium von 0.9% und 1.2% bzw. an der Lendenwirbelsäule von 0.3% und 0.7%, bzw.. Zusätzlich waren placebo-angepasste BMD-Rückgänge 0.1% am schenkelhals für beide canagliflozin-Dosen und 0.4% am distalen Unterarm für Patienten randomisiert canagliflozin 300 mg. Die placebo-angepasste Veränderung am distalen Unterarm für Patienten, die randomisiert zu canagliflozin 100 mg waren, Betrug 0%. Postmarketing ErfahrungWährend der postapprovalen Anwendung von canagliflozin wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Ketoazidose Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion Anaphylaxie, Angioödem Urosepsis und Pyelonephritis |
Invokamet Xrを過剰摂取した場合は、毒物管理センターに連絡してください。. 通常の支援策を使用します(例:.、胃腸管から吸収されなかった物質を除去し、患者の臨床状態に応じて臨床モニタリングと(支持療法)を使用します。. カナグリフロジンは、4時間の血液透析セッション中に無視できる程度に除去されました。. カナグリフロジンは、腹膜透析によって透析可能であるとは予想されていません。. メトホルミンは、良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスで透析できます。. したがって、血液透析は、Invokamet Xrの過剰摂取が疑われる患者の蓄積されたメトホルミンを除去するために部分的に役立ちます。.
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの臨床開発プログラム中の過剰摂取の報告はありません。.
メトホルミン。
50グラムを超える量の塩酸メトホルミンの過剰摂取が発生しました。. 低血糖症は症例の約10%で報告されていますが、塩酸メトホルミンとの因果関係は確立されていません。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています。.
カナグリフロジン。
2型糖尿病患者におけるカナグリフロジンの単回および複数回の経口投与後、RTの用量依存的な減少。G 観察された尿中グルコース排 ⁇ の増加。. RTの開始値から。G 1日1回RTで100 mgおよび300 mgで抑制されたカナグリフロジンを約240 mg / dL。G 24時間を通じて。. 中央RTの最大抑制。G 24時間の期間にわたって、2型糖尿病の患者が第1相試験で観察され、1日量は300 mgから約70〜90 mg / dLでした。 RTの削減。G 100 mgまたは300 mgのカナグリフロジンで治療された2型糖尿病患者の平均UGEは、約100 g /日増加しました。. 24時間の平均RT。G 定常状態では、1日1回および1日2回の投与計画の後、1日あたりの総投与量が100 mgまたは300 mgと同様でした。. 16日間の投与期間で1日1回100〜300 mgを投与された2型糖尿病患者では、投与期間中にRTの減少が観察されました。G 尿中グルコース排 ⁇ の増加が観察されました。. この研究では、血漿グルコースは最初の投与日以内に用量依存的に減少しました。.
超循環生理学。
アクティブなコンパレーターを使用した無作為化二重盲検プラセボ対照4ウェイクロスオーバー研究では、60人の健康なボランティアがカナグリフロジン300 mg、カナグリフロジン1,200 mg(推奨最大用量の4倍)、モキシフロキサシン、プラセボの単回経口投与を受けました。. QTc間隔に有意な変化は、推奨用量300 mgまたは用量1,200 mgで観察されませんでした。.
Invokamet Xr。
健康なボランティアでの生物学的同等性研究の結果は、Invokamet Xr 50 mg / 500 mgであることを示しました。, 50 mg / 1,000 mg。, 150 mg / 500 mgおよび150 mg / 1,000 mgの組み合わせ錠剤は、個々の錠剤として適切な用量のカナグリフロジンと塩酸メトホルミンを同時に投与する場合と生物学的に同等です。.
Invokamet Xr 150 mg / 1,000 mgを固定用量の食品と組み合わせて投与しても、カナグリフロジンの総曝露量は変化しませんでした。. メトホルミンAUCに変化はありませんでした。ただし、メトホルミンの平均ピーク血漿濃度は、食物とともに投与すると16%減少しました。. 特定の条件下で、両方の成分について血漿中濃度がピークになるまでの遅延時間が観察されました(カナグリフロジンの場合は2時間遅延、メトホルミンの場合は1時間遅延)。. これらの変化はおそらく臨床的に意味がない。.
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者で本質的に類似しています。. 100 mgと300 mgのカナグリフロジンの単回経口投与後、カナグリフロジンのピーク血漿濃度(中央値Tmax)は、投与後1〜2時間以内に発生します。. カナグリフロジンの血漿CmaxとAUCは、用量比例的に50 mgから300 mgに増加しました。. 見かけの終末半減期(t。1/2。)100 mgまたは100 mgの用量で10.6時間および13.1時間の詐欺。.. 1日4〜5日のカナグリフロジン100 mg〜300 mgの投与後に定常状態に達しました。. カナグリフロジンは時間依存の薬物動態を示さず、100 mgと300 mgの複数回投与後に血漿中に最大36%蓄積します。. 平均定常状態全身曝露(AUC)は、1日1回および1日2回の投与計画の後、同じ1日量100 mgまたは300 mgで類似していた。.
吸収。
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの平均絶対経口バイオアベイラビリティは約65%です。.
メトホルミン。
空腹時に投与される500 mgの塩酸メトホルミン錠剤の絶対バイオアベイラビリティは、約50%から60%です。. 500〜1,500 mgおよび850〜2,550 mgの塩酸メトホルミンの経口投与を用いた研究では、用量の増加時に用量比例性が欠如していることが示されています。これは、排 ⁇ の変化ではなく吸収の減少によるものです。.
分布。
カナグリフロジン。
健康な被験者83.5 Lでの単回静脈内注入詐欺後のカナグリフロジンの平均定常状態分布量は、広範な組織分布を示しています。. カナグリフロジンは主に血漿タンパク質(99%)、主にアルブミンに結合しています。. タンパク質結合は、カナグリフロジンの血漿濃度とは無関係です。. 腎機能障害または肝機能障害のある患者では、血漿タンパク質結合は有意に変化しません。.
メトホルミン。
塩酸メトホルミン850 mg錠剤詐欺の経口単回投与後のメトホルミンの見かけの分布量(V / F)は、平均654±でした。タンパク質結合が90%を超えるスルホニル尿素とは対照的に、358 L.メトホルミンは血漿タンパク質に無視できる程度に結合しています。. 紅赤血球のメトホルミン分 ⁇ 物。おそらく時間の関数として。. メトホルミン錠剤の従来の臨床用量および投与計画。, メトホルミンの定常血漿濃度は24〜48時間以内に到達し、一般に1 µg / mL未満です。メトホルミンを用いた対照臨床試験中。, 最大メトホルミン血漿レベルは、最大用量でも5 mcg / mLを超えませんでした。.
代謝。
カナグリフロジン。
O-グルクロン酸抱合は、カナグリフロジンの最も重要な代謝排 ⁇ 経路であり、主にUGT1A9とUGT2B4によって不活性です。 O-グルクロニド代謝物グルクロニド。. カナグリフロジンのCYP3A4を介した(酸化)代謝は、ヒトでは最小限(約7%)です。.
メトホルミン。
正常な被験者を対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは変化せずに尿中に排 ⁇ され、肝代謝(ヒトでは代謝物は確認されていません)や胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。.
除去。
カナグリフロジン。
単回経口投与後[。14C]健康なボランティアのカナグリフロジン用量は、カナグリフロジン、ヒドロキシル化代謝物、およびaとして ⁇ 便中に投与された放射性用量の41.5%、7.0%、3.2%でした。 O-グルクロニド代謝産物が回収されました。. カナグリフロジンの腸肝循環は無視できました。.
投与された放射性線量の約33%は、主に尿中に排 ⁇ されました。 O-グルクロニド代謝物(30.5%)。. 変化のないカナグリフロジンとして、用量の1%未満が尿中に排 ⁇ されました。. カナグリフロジン100 mgおよび300 mg用量の腎クリアランスは、1.30〜1.55 mL / minの範囲でした。.
静脈内投与後の健康なボランティアにおけるカナグリフロジン詐欺の平均全身クリアランスは約192 mL /分です。.
メトホルミン。
腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍であり、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主な経路であることを示しています。. 経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎臓経路を介して排出され、血漿分 ⁇ の半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間です。これは、赤血球の塊が分布の区画になる可能性があることを示しています。.