コンポーネント:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:13.03.2022
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投薬形態と強さ。
INVOKAMET(カナグリフロジンと塩酸メトホルミン)経口投与用のフィルムコーティング錠は、次の強さで入手できます。
- Canagliflozin 50 mgおよび塩酸メトホルミン500 mgタブレットは、片側に「CM」、反対側に「155」の即時放出型のカプセル型白フィルムコーティングタブレットです。.
- カナグリフロジン50 mgと塩酸メトホルミン1,000 mgタブレットは、片側に「CM」、反対側に「551」の即時放出型カプセル型ベージュフィルムコーティングタブレットです。.
- Canagliflozin 150 mgおよび塩酸メトホルミン500 mg錠剤は、片側に「CM」、反対側に「215」の即時放出型カプセル型黄色のフィルムコーティング錠です。.
- Canagliflozin 150 mgおよび塩酸メトホルミン1,000 mg錠剤は、片側に「CM」、反対側に「611」の即時放出型カプセル型紫フィルムコーティング錠です。.
INVOKAMET(カナグリフロジンと塩酸メトホルミン)。 タブレットは、以下にリストされている長所とパッケージで入手できます。
カナグリフロジン50 mgおよび塩酸メトホルミン500 mg。 錠剤は、片側に「CM」、反対側に「155」の即時放出型カプセル型白フィルムコーティング錠です。.
- NDC。 50458-540-60 60のボトル。
カナグリフロジン50 mgおよび塩酸メトホルミン1,000 mg。 錠剤は、片側に「CM」、反対側に「551」の即時放出型カプセル型ベージュフィルムコーティング錠です。.
- NDC。 50458-541-60 60のボトル。
カナグリフロジン150 mgおよび塩酸メトホルミン500 mg。 錠剤は、片側に「CM」、反対側に「215」の即時放出型カプセル型黄色のフィルムコーティング錠です。.
- NDC。 50458-542-60 60のボトル。
カナグリフロジン150 mgおよび塩酸メトホルミン1,000 mg。 錠剤は、片側に「CM」、反対側に「611」が付いた、すぐに放出されるカプセル型の紫色のフィルムコーティング錠です。.
- NDC。 50458-543-60 60のボトル。
保管と取り扱い。
子供の手の届かないところに保管してください。.
68-77°F(20-25°C)で保管してください。 59°Fから86°F(15°Cから30°C)の間で許可された遠足。. 元の容器に保管して調剤します。. ピルボックスまたはピルオーガナイザーでの保管は、最長30日間可能です。.
製造元:Janssen Ortho LLC、Gurabo、PR 00778。. 2017年7月改訂。
INVOKAMET(カナグリフロジンと塩酸メトホルミン)は、カナグリフロジンとメトホルミンの両方による治療が適切な場合、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助薬として示されています。.
使用の制限。
INVOKAMETは、1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されません。.
推奨投与量。
- 患者の現在のレジメンに基づいて、INVOKAMET(カナグリフロジンと塩酸メトホルミン)の開始用量を個別化します。
- 現在カナグリフロジンまたはメトホルミンのいずれかで治療されていない患者では、カナグリフロジン50 mgおよびメトホルミン500 mgを含むINVOKAMETによる治療を開始します。
- メトホルミンを服用している患者では、カナグリフロジン50 mgと同じ、または最も近い適切な1日量のメトホルミンを含むINVOKAMETに切り替えます。
- カナグリフロジンを服用している患者では、カナグリフロジンを1日同じ用量でメトホルミン500 mgを含むINVOKAMETに切り替えます。
- すでにカナグリフロジンとメトホルミンで治療されている患者では、同じ1日量のカナグリフロジンと同じ、または最も近い適切な1日量のメトホルミンを含むINVOKAMETに切り替えます。.
- 食事と一緒に1日2回、1つのINVOKAMETタブレットを服用してください。 60 mL / min / 1.73 mのeGFRを有するカナグリフロジン50 mgを1日2回耐容する患者。2 以上、追加の血糖コントロールが必要なINVOKAMETの用量は、カナグリフロジン成分の1日2回150 mgに増やすことができます。メトホルミンによる胃腸の副作用を軽減するために、メトホルミンの用量を徐々に増やします。.
- 以前にカナグリフロジンで治療されていない容量減少の患者では、INVOKAMETを開始する前にこの状態を修正してください。
- eGFRが60 mL / min / 1.73 mの患者では、メトホルミン2000 mgおよびカナグリフロジン300 mgの最大推奨日量を超えないように、有効性と忍容性に基づいて投与量を調整します。2 以上。.
腎障害のある患者に推奨される投与量。
- INVOKAMETを開始する前に、その後定期的に腎機能を評価します。.
- INVOKAMETは、45 mL / min / 1.73 m未満の推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)の患者には禁 ⁇ です。2.
- eGFRが45〜60 mL / min / 1.73 m未満の中等度の腎機能障害のある患者では、カナグリフロジン成分の用量を1日2回50 mgに制限します。2.
UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)酵素誘導体との併用。
UGTのインデューサーの場合(例:.、リファンピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル)はINVOKAMETと同時投与されます。現在、カナグリフロジン50 mgを1日2回耐えている患者で、eGFRが60 mL / min / 1.73 mのカナグリフロジン150 mgへの用量を1日2回増やすことを検討してください。2 以上、追加の血糖コントロールが必要です。.
eGFRが45〜60 mL / min / 1.73 m未満の患者における別の抗高血糖薬を検討してください。2 UGTインデューサーとの併用療法を受けています。.
ヨウ素化コントラストイメージング手順の中止。
eGFRが45〜60 mL / min / 1.73 mの患者のヨウ素化造影手順の時点またはその前にINVOKAMETを中止します。2;肝疾患、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与される患者。. 画像処理から48時間後にeGFRを再評価します。腎機能が安定している場合は、INVOKAMETを再起動します。.
INVOKAMETは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 中等度から重度の腎障害(eGFRが45 mL / min / 1.73 m未満)。2)、末期腎疾患(ESRD)または透析中の患者。.
- 糖尿病性ケトアシドーシスを含む、急性または慢性代謝性アシドーシス。.
- アナフィラキシーや血管性浮腫などのカナグリフロジンまたはメトホルミンに対する深刻な過敏反応の病歴。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
乳酸アシドーシス。
致命的な症例を含む、メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例がありました。. これらの症例は微妙な発症があり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、腹痛、呼吸困難、傾眠の増加などの非特異的な症状を伴っていました。しかし、低体温症、低血圧、耐性の徐脈性不整脈は、重度のアシドーシスで発生しています。. メトホルミン関連の乳酸アシドーシスは、血中乳酸濃度の上昇が特徴でした。 (> 5 mmol / Liter。) アニオンギャップアシドーシス。 (ケトン尿症またはケトン血症の証拠なし。) 乳酸:ピルビン酸比の増加。; メトホルミンの血漿中濃度は一般に> 5 mcg / mLです。メトホルミンは乳酸の肝臓取り込みを減らし、乳酸血中濃度を増加させ、乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。, 特にリスクのある患者。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスが疑われる場合。, 一般的な支援策は、病院の設定で迅速に制定されるべきです。, INVOKAMETの即時中止とともに。乳酸アシドーシスの診断または強い疑いを持つINVOKAMET治療患者。, 酸性化を矯正し、蓄積されたメトホルミンを取り除くには、迅速な血液透析が推奨されます。 (塩酸メトホルミンは透析可能です。, 良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスを備えています。). 血液透析は、症状の逆転と回復をもたらすことがよくあります。.
乳酸アシドーシスの症状について患者とその家族を教育し、これらの症状が発生した場合は、INVOKAMETを中止し、これらの症状を医療提供者に報告するように指示します。.
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知および考えられるリスク要因のそれぞれについて、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを低減および管理するための推奨事項を以下に示します。
腎障害。
市販後のメトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例は、主に腎障害が著しい患者で発生しました。. メトホルミンは腎臓から実質的に排 ⁇ されるため、メトホルミンの蓄積とメトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、腎障害の重症度とともに増加します。.
- INVOKAMETを開始する前に、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)を取得します。.
- INVOKAMETは、eGFRが45 mL /分/ 1.73 m未満の患者には禁 ⁇ です。2.
- INVOKAMETを服用しているすべての患者で少なくとも毎年eGFRを取得します。腎機能障害の発症リスクが高い患者(例:.、高齢者)、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。.
薬物相互作用。
INVOKAMETを特定の薬物と併用すると、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。腎機能を損なう、血行力学的変化が著しくなる、酸塩基のバランスを妨げる、またはメトホルミンの蓄積を増加させる(例:. カチオン薬)。. したがって、患者のより頻繁なモニタリングを検討してください。.
65歳以上。
高齢の患者は若い患者よりも肝障害、腎障害、または心機能障害を起こす可能性が高いため、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。. 高齢患者の腎機能をより頻繁に評価します。.
コントラストのある放射線研究。
メトホルミン治療患者における血管内ヨウ素化造影剤の投与は、腎機能の急性低下と乳酸アシドーシスの発生につながっています。. eGFRが45〜60 mL / min / 1.73 mの患者のヨウ素化造影手順の時またはその前にINVOKAMETを停止します。2;肝機能障害、アルコール依存症、または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与される患者。. 画像処理から48時間後にeGFRを再評価し、腎機能が安定している場合はINVOKAMETを再起動します。.
手術およびその他の手順。
外科的またはその他の処置中に食物と水分を差し控えることは、容量の減少、低血圧および腎障害のリスクを高める可能性があります。.
INVOKAMETは、患者が食事と体液の摂取を制限している間、一時的に中止する必要があります。.
低酸素状態。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例のいくつかは、急性うっ血性心不全の設定で発生しました(特に、低 ⁇ 流と低酸素血症を伴う場合)。. 心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症、および低酸素血症に関連するその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、腎前アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. そのようなイベントが発生した場合は、INVOKAMETを中止してください。
過度のアルコール摂取。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強し、これはメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. INVOKAMETを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に警告します。
肝障害。
肝障害のある患者は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスを発症しています。. これは、乳酸クリアランスの障害が原因で乳酸血中濃度が高くなることが原因である可能性があります。. したがって、肝疾患の臨床的または検査室での証拠がある患者でのINVOKAMETの使用を避けてください。.
腰の切断。
INVOKAMETの成分であるカナグリフロジンに関連する下肢切断のリスクが約2倍に増加したことが、CANVASとCANVAS-Rで観察されました。これは、心血管疾患を確立した2型糖尿病の患者を評価する2つの大規模な無作為化プラセボ対照試験です。または心血管疾患のリスクがあった。. CANVASでは、カナグリフロジン治療患者とプラセボ治療患者は、年間1000人の患者あたりそれぞれ5.9と2.8の切断を受けました。. CANVAS-Rでは、カナグリフロジン治療患者とプラセボ治療患者は、年間1000人の患者あたりそれぞれ7.5と4.2の切断を受けました。. 下肢切断のリスクは、100 mgと300 mgの両方で1日1回の投与計画で観察されました。. CANVASとCANVAS-Rの切断データをそれぞれ表2と3に示します。.
つま先と中足の切断(2つの試験でカナグリフロジンを投与された切断患者140人のうち99人)が最も頻繁でした。しかし、膝の上下の脚を含む切断も観察されました(2つの試験で切断を受けた140人の患者のうち41人)。. 一部の患者は複数の切断を受け、一部には下肢が関与しました。.
下肢感染症、壊 ⁇ 、糖尿病性足 ⁇ 瘍は、切断の必要性につながる最も一般的な沈殿する医療イベントでした。. 切断のリスクは、以前の切断、末 ⁇ 血管疾患、および神経障害の病歴がより高い患者で最も高かった。.
INVOKAMETを開始する前に、以前の切断の病歴、末 ⁇ 血管疾患、神経障害、糖尿病性足 ⁇ 瘍など、切断の必要性に素因となる可能性のある患者病歴の要因を考慮してください。. 定期的な予防的フットケアの重要性について患者に助言します。. INVOKAMETを受けている患者を監視し、感染の兆候と症状(骨髄炎を含む)、新しい痛みや圧痛、下肢に関連する痛みや ⁇ 瘍を監視し、これらの合併症が発生した場合はINVOKAMETを中止します。.
低血圧。
カナグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、特にeGFRが60 mL / min / 1.73 m未満の患者で、INVOKAMETの開始後に発生する可能性があります。2、高齢患者、利尿薬またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を妨害する薬物のいずれかの患者(例:.、アンジオテンシン変換酵素[ACE]阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬[ARB])、または収縮期血圧の低い患者。. これらの特性の1つ以上がまだカナグリフロジンを使用していない患者にINVOKAMETを開始する前に、容量ステータスを評価して修正する必要があります。. 治療開始後の兆候と症状を監視します。.
ケトアシドーシス。
カナグリフロジンを含むナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を投与されている1型および2型糖尿病患者の市販後調査で、緊急入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告が確認されています。. ケトアシドーシスの致命的なケースは、カナグリフロジンを服用している患者で報告されています。. INVOKAMETは、1型糖尿病患者の治療には適応されません。.
重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候や症状を示すINVOKAMETで治療された患者は、血糖値を示すかどうかに関係なく、ケトアシドーシスを評価する必要があります。, INVOKAMETに関連するケトアシドーシスは、血糖値が250 mg / dL未満の場合でも存在する可能性があります。ケトアシドーシスが疑われる場合。, INVOKAMETは廃止する必要があります。, 患者を評価する必要があります。, そして迅速な治療が開始されるべきです。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
市販後報告の多く、特に1型糖尿病の患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値の提示が糖尿病性ケトアシドーシスで通常予想されるレベル(多くの場合250 mg未満)を下回ったため、治療の開始が遅れました/ dL)。. 提示時の兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではないが一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏を示唆する ⁇ 障害などのケトアシドーシスに素因となる要因(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)、およびアルコール乱用が確認されました。.
INVOKAMETを開始する前に、何らかの原因による ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、およびアルコール乱用を含むケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者履歴の要因を考慮してください。. INVOKAMETで治療された患者では、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因が知られている臨床状況で一時的にINVOKAMETを中止します(例:.、急性疾患または手術による長期の断食)。.
急性腎臓損傷および腎機能障害。
カナグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎障害を引き起こす可能性があります。. カナグリフロジンを投与されている患者では、急性腎障害(入院と透析を必要とするものもある)の市販後報告があります。一部の報告には65歳未満の患者が含まれていました。.
INVOKAMETを開始する前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、および併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)を含む急性腎障害を患者に素因とする可能性のある要因を考慮してください。. 経口摂取量の減少(急性疾患や空腹時など)または体液の損失(消化器疾患や過度の熱曝露など)の状況でINVOKAMETを一時的に中止することを検討してください。急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、INVOKAMETを直ちに中止し、治療を開始します。.
カナグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。血液量減少症の患者はこれらの変化の影響を受けやすいかもしれません。. INVOKAMETの開始後に腎機能異常が発生する可能性があります。腎機能は、INVOKAMETの開始前に評価し、その後定期的に監視する必要があります。. eGFRが60 mL / min / 1.73 m未満の患者では、投与量の調整とより頻繁な腎機能モニタリングが推奨されます。2 INVOKAMETは、45 mL / min / 1.73 m未満のeGFRの患者には禁 ⁇ です。.2.
高カリウム血症。
カナグリフロジンは高カリウム血症を引き起こす可能性があります。. カリウム節約型利尿薬などのカリウム排 ⁇ を妨害する薬、またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を妨害する薬を服用している中等度の腎障害のある患者は、高カリウム血症を発症するリスクが高くなります。.
腎機能障害のある患者、および薬物療法やその他の病状により高カリウム血症になりやすい患者で、INVOKAMETを開始した後、血清カリウムレベルを定期的に監視します。.
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
カナグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者で、尿路炎や入院を必要とする腎 ⁇ 腎炎などの深刻な尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて迅速に治療します。.
スルホニル尿素またはインスリンの併用による低血糖。
カナグリフロジン。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. カナグリフロジンは、インスリンまたはインスリン分 ⁇ 物と組み合わせると低血糖のリスクを高める可能性があります。 . したがって、INVOKAMETと組み合わせて使用 した場合、低血糖のリスクを最小限に抑えるために、低用量のインスリンまたはインスリン分 ⁇ 物が必要になる場合があります。
メトホルミン。
低血糖は、通常の使用状況でメトホルミンを単独で投与されている患者では発生しませんが、カロリー摂取量が不足している場合、激しい運動がカロリー補給によって補償されない場合、または他のグルコース低下剤(スルホニル尿素やインスリンなど)との併用中に発生する可能性があります)またはエタノール。. 高齢者、衰弱、または栄養失調の患者、および副腎または下垂体不全またはアルコール中毒の患者は、特に低血糖の影響を受けます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン遮断薬を服用している人では認識が難しい場合があります。. これらの患者の低血糖のリスクを最小限に抑えるために、INVOKAMETの用量を減らす必要があるかどうかを監視します。.
性器真菌感染症。
カナグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 性器真菌感染症の病歴と割礼を受けていない男性は、性器真菌感染症を発症する可能性が高かった。. 適切に監視および処理します。.
過敏反応。
血管浮腫やアナフィラキシーを含む過敏反応は、カナグリフロジンで報告されています。. これらの反応は一般に、カナグリフロジンを開始してから数時間以内に発生しました。. 過敏反応が発生した場合は、INVOKAMETの使用を中止してください。兆候や症状が解消するまで治療および監視します。.
骨の骨折。
カナグリフロジンを使用している患者では、治療開始後12週間で早期に発生する骨折のリスクの増加が観察されました。. INVOKAMETを開始する前に、骨折リスクに寄与する要因を考慮してください。
ビタミンB12 レベル。
メトホルミンの対照29週間の臨床試験では、以前は正常であった血清ビタミンBの異常なレベルへの減少。12 臨床症状のないレベルは、メトホルミン治療を受けた患者の約7%で観察されました。. おそらくBへの干渉によるこのような減少。12 Bからの吸収12-イントリン因子複合体は、しかしながら、臨床試験の期間が短い(1年未満)ため、貧血または神経症状と関連することはほとんどありません。. このリスクは、メトホルミンによる長期治療を受けている患者により関連している可能性があり、市販後、血液学的および神経学的副作用が報告されています。. ビタミンBの減少。12 レベルは、メトホルミンまたはビタミンBの中止により急速に可逆的であるように見えます。12 補足。. INVOKAMETの患者では、毎年血液学的パラメータを測定し、異常が発生した場合は調査して治療します。. ビタミンBが不十分な患者。12 または、カルシウムの摂取または吸収は、異常なビタミンBの発症にかかりやすい場合があります。12 レベル、および通常の血清ビタミンB。12 これらの患者には、2〜3年の間隔で測定することをお勧めします。.
低密度リポタンパク質(LDL-C)で増加します。
LDL-Cの用量関連の増加は、カナグリフロジンで発生します。. LDL-Cを監視し、必要に応じてINVOKAMETを開始した後で処理します。
脳血管の結果。
INVOKAMETによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床試験はありません。
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者表示を読むように患者に助言する(。投薬ガイド。).
- 乳酸アシドーシス:。 警告と予防策(5.1)に記載されているように、乳酸アシドーシスのリスク、その症状、およびその発症にかかりやすい状態を説明します。. 説明のつかない過換気、筋肉痛、 ⁇ 怠感、異常な傾眠または他の非特異的な症状が発生した場合、患者にINVOKAMETを直ちに中止し、医療提供者に直ちに通知するようにアドバイスします。. 患者がINVOKAMETで安定すると、メトホルミンの開始時に一般的な胃腸症状が再発する可能性は低くなります。. その後の消化器症状の発生は、乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.
- INVOKAMETを元のボトルに入れて湿気から保護するように患者に指示します。. ピルボックスまたはピルオーガナイザーでの保管は最大30日間許可されることを患者にアドバイスします。.
- INVOKAMETを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に助言します。
- INVOKAMETを受けている間、腎機能と血液学的パラメーターの定期的な検査の重要性について患者に知らせてください。
- 薬の要件が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの期間中は、患者に直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。.
- 患者にインボカメットを1日2回処方された場合にのみ食物と一緒に服用するように指示します。. 飲み忘れた場合は、同時に2回分のインボカメットを服用しないように患者にアドバイスしてください。.
- 下肢切断:。 INVOKAMETが切断のリスクの増加と関連していることを患者に通知します。. 定期的な予防的フットケアの重要性について患者に助言します。. 新しい痛みや圧痛、痛みや ⁇ 瘍、脚や足の感染症を監視し、そのような兆候や症状が現れた場合は直ちに医師の診察を受けるように患者に指示します。.
- 低血圧:。 INVOKAMETで症候性低血圧が発生する可能性があることを患者に通知し、そのような症状が発生した場合は医師に連絡するようにアドバイスします。. 脱水症は低血圧のリスクを高め、十分な水分摂取量を得る可能性があることを患者に通知します。.
- ケトアシドーシス:。 ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であることを患者に知らせます。. カナグリフロジンの使用中にケトアシドーシスの症例が報告されています。. 血糖値が上昇していなくてもケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労感、呼吸困難など)が発生した場合は、患者にINVOKAMETを中止し、直ちに医師の診察を受けてください。.
- 急性腎臓損傷:。 カナグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に通知します。. 一時的に適切である可能性があるため、経口摂取量が減少した場合(急性疾患や空腹時など)、または体液の損失が増加した場合( ⁇ 吐、下 ⁇ 、過度の熱曝露など)、患者に直ちに医師の診察を求めるようにアドバイスするこれらの設定でのINVOKAMETの使用を中止します。.
- 深刻な尿路感染症:。 深刻な尿路感染症の可能性を患者に知らせます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。.
- 女性の性器真菌感染症:。 ⁇ 酵母感染症(例:.、外陰 ⁇ 炎)が発生し、 ⁇ 酵母感染の兆候と症状に関する情報を提供することがあります。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。.
- 男性の性器真菌感染症:。 男性の患者に陰茎の酵母感染を通知します(例:.、 ⁇ 白炎または ⁇ 白 ⁇ 合)は、特に割礼を受けていない男性および既往歴のある患者で発生する可能性があります。. バラニスとバラノポスト炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。.
- 過敏反応:。 じんま疹、発疹、アナフィラキシー、血管性浮腫などの深刻な過敏反応がカナグリフロジンで報告されていることを患者に知らせます。. アレルギー反応を示唆する兆候や症状を直ちに報告し、処方医師に相談するまで薬物を中止するよう患者に助言します。.
- 骨の骨折:。 カナグリフロジンを服用している患者で骨折が報告されていることを患者に知らせます。. 骨折リスクに寄与する可能性のある要因に関する情報を提供します。.
- 実験室試験:。 INVOKAMETを使用している間、尿中のグルコース検査で陽性と判定されることを患者に通知します。
- 妊娠:。 妊娠中の女性、およびINVOKAMETで治療した胎児への潜在的なリスクの生殖能力の女性に助言します。生殖能力の女性に妊娠をできるだけ早く医師に報告するように指示します。.
- 授乳:。 INVOKAMETによる治療中は母乳育児は推奨されないことを女性に助言します。
- INVOKAMETによる治療は、閉経前の無排卵女性の一部に排卵をもたらし、意図しない妊娠につながる可能性があることを女性に知らせます。.
- カナグリフロジンに関連する最も一般的な副作用は、性器真菌感染症、尿路感染症、および排尿の増加であることを患者に知らせます。. メトホルミンに関連する最も一般的な副作用は、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 腸、無力症、消化不良、腹部不快感、頭痛です。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
INVOKAMET。
INVOKAMETの複合製品を用いた動物実験は、発がん、変異誘発、または生殖能力の障害を評価するために行われていません。. 以下のデータは、カナグリフロジンとメトホルミンを個別に使用した研究結果に基づいています。.
カナグリフロジン。
発がん。
発がん性は、CD1マウスおよびSprague-Dawleyラットで行われた2年間の研究で評価されました。. カナグリフロジンは、10、30、または100 mg / kgを投与されたマウスの腫瘍の発生率を高めませんでした(300 mgの臨床用量からの暴露の14倍以下)。.
黄体形成ホルモン(LH)の増加に続発すると考えられる精巣性ライディッヒ細胞腫瘍は、テストされたすべての用量(10、30、および100 mg / kg)で雄ラットで有意に増加しました。. 12週間の臨床試験では、カナグリフロジンで治療された男性ではLHは増加しませんでした。.
腎尿細管腺腫および癌腫は、100 mg / kg、または300 mgの臨床用量から約12倍の曝露で投与された雄および雌ラットで有意に増加した。. また、副腎 ⁇ 色細胞腫は、男性で有意に増加し、女性では100 mg / kgで投与されました。. 高用量のカナグリフロジンに関連する炭水化物吸収不良は、ラットの腎腫瘍と副腎腫瘍の出現において必要な近位事象と考えられていました。. 臨床試験では、推奨される臨床用量300 mgの2倍までのカナグリフロジン用量で、ヒトに炭水化物吸収不良が示されていません。.
変異誘発。
カナグリフロジンは、エイムズアッセイで代謝活性化の有無にかかわらず変異原性がありませんでした。. カナグリフロジンは変異原性でした。 in vitro。 マウスリンパ腫アッセイは、代謝活性化の有無にかかわらず。. カナグリフロジンは変異原性も染色体異常誘発性もありませんでした。 in vivo。 ラットおよびanの経口小核アッセイ。 in vivo。 ラットでの経口 ⁇ 星アッセイ。.
メトホルミン。
発がん。
長期発がん性試験は、ラット(104週間の投与期間)およびマウス(91週間の投与期間)で、それぞれ900 mg / kg /日および1500 mg / kg /日までの用量で実施されています。. これらの用量はどちらも、体表面積の比較に基づく2000 mgの最大推奨ヒト1日用量の約4倍です。. オスまたはメスのマウスでは、メトホルミンによる発がん性の証拠は発見されていません。. 同様に、雄ラットでメトホルミンで観察された腫瘍形成の可能性はありませんでした。. しかしながら、900 mg / kg /日で処理された雌ラットでは、良性間質子宮ポリープの発生率が増加した。.
変異誘発。
以下では、メトホルミンの変異原性の可能性の証拠はありませんでした。 in vitro。 テスト:Amesテスト(。S.チフィムリウム。)、遺伝子変異試験(マウスリンパ腫細胞)、または染色体異常試験(ヒトリンパ球)。. 結果。 in vivo。 マウス小核試験も陰性でした。.
不妊の障害。
カナグリフロジンは、ラットが交尾して父親になる能力、または100 mg / kgの高用量までごみを維持する能力に影響を与えませんでした。 (男性と女性の300 mg臨床用量の約14倍と18倍。, それぞれ。) ただし、多くの生殖パラメーターには小さな変更がありました。 (精子速度の低下。, 異常な精子の増加した数。, 黄体の数がわずかに少ない。, 移植部位が少ない。, 小さいごみサイズ。) 投与された最高用量で。.
体表面積の比較に基づく最大推奨ヒト1日量の約3倍である600 mg / kg /日の高用量で投与した場合、雄または雌ラットの生殖能力はメトホルミンの影響を受けませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
腎への悪影響を示す動物データに基づくと、妊娠の第2および第3学期にはINVOKAMETは推奨されません。.
妊娠中の女性のINVOKAMETまたはカナグリフロジンを含む限られたデータは、主要な先天性欠損症または流産の薬物関連リスクを決定するには十分ではありません。. 妊娠中のメトホルミンの使用に関する発表された研究では、メトホルミンとの明確な関連と主要な先天性欠損症または流産のリスクは報告されていません[。データを参照してください。]。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります[。臨床的考察を参照してください。].
動物実験で。, カナグリフロジンを300 mg臨床用量の0.5倍の暴露で投与した場合、可逆的でなかった腎骨盤および尿細管の有害な拡張がラットで観察されました。, 人間の妊娠の第2および第3学期に対応する腎発達期間中のAUCに基づく。. 体表面積に基づいて、2000 mgの臨床用量まで、それぞれ2倍および6倍までの用量で、臓器形成期間中に妊娠中のSprague Dawleyラットおよびウサギにメトホルミンを投与した場合、有害な発生への影響は観察されませんでした[。データを参照してください。].
HbAの妊娠前糖尿病の女性の主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは6〜10%です。1c 7を超え、HbAの女性の20〜25%と高いと報告されています。1c > 10。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母体および/または胚/胎児のリスク。
妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、死産、出産の合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、死産、および大体腫関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
データ。
個人データ。
市販後の研究から発表されたデータは、メトホルミンが妊娠中に使用された場合、メトホルミンと主要な先天性欠損症、流産、または母体または胎児の有害な結果との明確な関連を報告していません。. ただし、これらの研究では、サンプルサイズが小さく、比較グループが一貫していないため、方法論の制限により、メトホルミン関連のリスクがないことを明確に確立することはできません。.
動物データ。
カナグリフロジン。
4、20、65、または100 mg / kgの用量で出生後日(PND)21からPND 90まで幼若ラットに直接投与されたカナグリフロジンは、腎臓の重量を増加させ、用量はすべての用量で腎骨盤および尿細管拡張の発生率と重症度を依存的に増加させましたテスト済み。. 最低用量での暴露は、AUCに基づいて、300 mgの臨床用量の0.5倍以上でした。これらの結果は、ヒトの腎発達の第2および第3学期に対応するラットの腎発達期間中の薬物曝露で発生しました。. 幼若動物で観察された腎骨盤拡張は、1か月の回復期間内に完全に回復しませんでした。.
ラットとウサギの胚胎児発育研究では、カナグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与しました。. 胚性器官形成中または妊娠日から母体ラットに投与した試験中に、妊娠ラットに100 mg / kg、妊娠ウサギに160 mg / kgまでの用量でカナグリフロジンを投与した場合、母体毒性とは独立した発生毒性は観察されなかった。 (GD。) 6からPND 21。, 300 mgの臨床用量の約19倍までの曝露をもたらす。, AUCに基づいて.
メトホルミン塩酸塩。
塩酸メトホルミンは、臓器形成の期間中に妊娠中のSprague Dawleyラットおよびウサギに600 mg / kg /日まで投与した場合、有害な発達への影響を引き起こさなかった。. これは、体表面積(mg / m)に基づいて、2000 mgの臨床用量を約2倍および6倍曝露することを表しています。2)ラットとウサギのそれぞれ。.
カナグリフロジンとメトホルミン。
発がん期間中に、それぞれ最大11および13回の曝露で、カナグリフロジンとメトホルミンを同時に投与した場合、有害な発生的影響は観察されませんでした。AUCに基づく300 mgおよび2000 mgの臨床用量のカナグリフロジンとメトホルミンは、 。
授乳。
リスクの概要。
母乳中のインボカメットまたはカナグリフロジンの存在、母乳育児の乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. 限られた発表された研究は、メトホルミンが母乳中に存在することを報告しています[。データを参照してください。]。. しかし、母乳で育てられた乳児に対するメトホルミンの影響に関する情報は不十分であり、乳生産に対するメトホルミンの影響に関する入手可能な情報はありません。. カナグリフロジンは授乳中のラットの乳 ⁇ 中に存在します[。データを参照してください。]。. 人間の腎臓の成熟が起こるので。 子宮内。 そして、授乳中の曝露が発生する可能性がある人生の最初の2年間、人間の腎臓にリスクがある可能性があります。.
授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、授乳中はINVOKAMETの使用は推奨されないことを女性にアドバイスしてください。.
データ。
個人データ。
発表された臨床授乳研究では、メトホルミンが母乳に存在し、乳児用量が母体重量調整投与量の約0.11%から1%になり、乳/血漿比が0.13から1の範囲になると報告されています。. ただし、サンプルサイズが小さく、乳児で収集された有害事象データが限られているため、授乳中にメトホルミンが使用されるリスクを確実に確立するようには研究は設計されていません。.
動物データ。
産後13日目に ⁇ 乳ラットに投与された放射性標識カナグリフロジンは、乳/血漿比1.40で存在し、カナグリフロジンとその代謝産物が血漿中の濃度に匹敵する濃度で乳 ⁇ に移行することを示しています。. カナグリフロジンに直接曝露された幼若ラットは、成熟中に発育中の腎臓にリスク(腎骨盤および尿細管拡張)を示しました。.
生殖能力の女性と男性。
メトホルミンによる治療は排卵をもたらす可能性があるため、閉経前の女性との意図しない妊娠の可能性について話し合います。
副作用。
以下の副作用についても、ラベルの他の場所で説明します。
- 乳酸アシドーシス。
- 腰の切断。
- 低血圧。
- ケトアシドーシス。
- 腎機能における急性腎臓損傷および障害。
- 高カリウム血症。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- スルホニル尿素またはインスリンの併用による低血糖。
- 性器真菌感染症。
- 過敏反応。
- 骨の骨折。
- ビタミンB12 欠乏症。
- 低密度リポタンパク質(LDL-C)の増加。
臨床研究の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
プラセボ対照試験のプール。
カナグリフロジン。
表1のデータは、26週間のプラセボ対照試験4回から導き出されています。. 1つの試験ではカナグリフロジンが単剤療法として使用され、3つの試験ではカナグリフロジンがメトホルミンによる追加療法として使用されました(他の薬剤の有無にかかわらず)。. これらのデータは、1667人の患者のカナグリフロジンへの曝露と、カナグリフロジンとメトホルミンの組み合わせに曝露された1275人の患者を対象とした24週間のカナグリフロジンへの平均曝露期間を反映しています。. 患者は、カナグリフロジン100 mg(N = 833)、カナグリフロジン300 mg(N = 834)またはプラセボ(N = 646)を1日1回投与されました。. メトホルミンの平均1日量は、3つのプラセボ対照メトホルミンアドオン試験で1275人の患者で2138 mg(SD 337.3)でした。. 人口の平均年齢は56歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の50%(50%)は男性で、72%は白人、12%はアジア人、5%は黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. ベースライン時の人口は平均7.3年間糖尿病であり、平均HbAでした。1C 8.0%と20%は糖尿病の微小血管合併症を確立していた。. ベースライン腎機能は正常または軽度に障害がありました(平均eGFR 88 mL / min / 1.73 m。2).
表1は、カナグリフロジンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインに存在せず、プラセボよりもカナグリフロジンでより一般的に発生し、カナグリフロジン100 mgまたはカナグリフロジン300 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表1:カナグリフロジン治療を受けた患者の2%以上で報告された4つの26週間プラセボ対照試験のプールからの副作用*。
副作用。 | プラセボN = 646。 | カナグリフロジン100 mg N = 833。 | カナグリフロジン300 mg N = 834。 |
尿路感染症。‡ | 3.8%。 | 5.9%。 | 4.4%。 |
排尿の増加。§ | 0.7%。 | 5.1%。 | 4.6%。 |
喉の渇き#。 | 0.1%。 | 2.8%。 | 2.4%。 |
便秘。 | 0.9%。 | 1.8%。 | 2.4%。 |
吐き気。 | 1.6%。 | 2.1%。 | 2.3%。 |
N = 312。 | N = 425。 | N = 430。 | |
女性性器真菌感染症。† | 2.8%。 | 10.6%。 | 11.6%。 |
⁇ 静脈 ⁇ 。 | 0.0%。 | 1.6%。 | 3.2%。 |
N = 334。 | N = 408。 | N = 404。 | |
男性性器真菌感染症。¶ | 0.7%。 | 4.2%。 | 3.8%。 |
* 4つのプラセボ対照試験には、メトホルミン、メトホルミンとスルホニル尿素、またはメトホルミンとピオグリタゾンによる1つの単剤療法試験と3つの追加併用試験が含まれていました。. † 女性性器真菌感染症には、次の副作用があります:外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ 真菌感染症、外陰 ⁇ 炎、 ⁇ 感染症、外陰炎、および性器感染症真菌。. ‡ 尿路感染症には、尿路感染症、 ⁇ 炎、腎臓感染症、尿路炎の副作用があります。. § 排尿の増加には、次の副作用が含まれます:多尿症、ポラキ尿症、尿量の増加、排尿切迫感、および夜間。. ¶ 男性性器真菌感染症には、バラニティスまたはバラノポスト炎、カンジダバラニティス、および性器感染症の真菌の副作用があります。. #喉の渇きには、喉の渇き、口渇、および多飲症の副作用が含まれます。. 注:パーセンテージは調査によって重み付けされました。. 試験重量は、3つの処理サンプルサイズの調和平均に比例しました。. |
腹痛は、プラセボを服用している患者(0.8%)よりも、カナグリフロジン100 mg(1.8%)、300 mg(1.7%)を服用している患者でより一般的に報告されました。.
カナグリフロジンとメトホルミン。
4つの26週間のプラセボ対照試験のデータの大部分を表す3つの26週間のプラセボ対照メトホルミンアドオン試験における副作用の発生率とタイプは、表1に記載されている副作用と同様でした。. 4つのプラセボ対照試験と比較して、メトホルミンを含むこれら3つのプラセボ対照試験のプールで特定された追加の副作用はありませんでした。.
メトホルミンとの最初の併用療法としてカナグリフロジンを用いた試験では、カナグリフロジンまたはメトホルミン単剤療法グループ(1.7%)と比較して、カナグリフロジンとメトホルミンの併用グループ(4.2%)で下 ⁇ の発生率の増加が観察されました。.
プラセボとアクティブコントロールのトライアルのプール。
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの副作用の発生は、プラセボおよびアクティブコントロール試験に参加している患者のより大きなプールで評価されました。.
データは8つの臨床試験を組み合わせ、6177人の患者のカナグリフロジンへの曝露を反映しています。. カナグリフロジンへの暴露の平均期間は38週間で、1832人が50週間以上カナグリフロジンに暴露されました。. 患者は、カナグリフロジン100 mg(N = 3092)、カナグリフロジン300 mg(N = 3085)またはコンパレーター(N = 3262)を1日1回投与されました。. 人口の平均年齢は60歳で、5%が75歳以上でした。. 人口の58%(58%)が男性で、73%が白人、16%がアジア人、4%が黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. ベースライン時、人口は平均11年間糖尿病を患っており、平均HbAを持っていました。1C 8.0%と33%は糖尿病の微小血管合併症を確立していた。. ベースライン腎機能は正常または軽度に障害がありました(平均eGFR 81 mL / min / 1.73 m。2).
8つの臨床試験のプールで観察された一般的な副作用の種類と頻度は、表1にリストされているものと一致していました。. パーセンテージは研究によって重み付けされました。. 試験重量は、3つの処理サンプルサイズの調和平均に比例しました。. このプールでは、カナグリフロジンは疲労の副作用(コンパレーターで1.8%、カナグリフロジン100 mgで2.2%、カナグリフロジン300 mgで2.0%)と強度またはエネルギーの損失(つまり、.、無力症)(コンパレーターで0.6%、カナグリフロジン100 mgで0.7%、カナグリフロジン300 mgで1.1%)。.
8つの臨床試験のプールでは、 ⁇ 炎(急性または慢性)の発生率は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgをそれぞれ0.1%、0.2%、および0.1%でした。.
8つの臨床試験のプールでは、過敏症関連の副作用(紅斑、発疹、そう ⁇ 、じんま疹、血管性浮腫を含む)が、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジンを投与された患者の3.0%、3.8%、および4.2%で発生しましたそれぞれmg。. 5人の患者がカナグリフロジンによる過敏症の深刻な副作用を経験しました。これには、じんま疹の患者4人と、カナグリフロジンへの曝露から数時間以内に発生するびまん性発疹とじんま疹の患者1人が含まれました。. これらの患者のうち、2人の患者がカナグリフロジンを中止した。. じんま疹のある患者は、カナグリフロジンが再開されたときに再発しました。.
光線過敏症関連の副作用(光線過敏症反応、多形性光噴火、日焼けを含む)は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgをそれぞれ投与されている患者の0.1%、0.2%、0.2%で発生しました。.
コンパレーターよりもカナグリフロジンでより頻繁に発生する他の副作用は次のとおりです。
腰の切断。
INVOKAMETの成分であるカナグリフロジンに関連する下肢切断のリスクが約2倍に増加したことが、CANVASとCANVAS-Rで観察されました。これは、心血管疾患を確立した2型糖尿病の患者を評価する2つの大規模な無作為化プラセボ対照試験です。または心血管疾患のリスクがあった。. CANVASとCANVAS-Rの患者は、それぞれ平均5.7年と2.1年間追跡されました。. CANVASとCANVAS-Rの切断データをそれぞれ表2と3に示します。.
表2:CANVAS AMPUTATIONS。
プラセボN = 1441。 | カナグリフロジン100 mg N = 1445。 | カナグリフロジン300 mg N = 1441。 | カナグリフロジン(プール)N = 2886。 | |
切断患者、n(%)。 | 22(1.5)。 | 50(3.5)。 | 45(3.1)。 | 95(3.3)。 |
総切断。 | 33 | 83 | 79 | 162。 |
切断発生率(1000患者年あたり)。 | 2.8。 | 6.2。 | 5.5。 | 5.9。 |
ハザード比(95%CI)。 | - | 2.24。 (1.36、3.69)。 | 2.01(1.20、3.34)。 | 2.12(1.34、3.38)。 |
注:発生率は、少なくとも1回の切断の患者数に基づいており、切断イベントの総数ではありません。. 患者のフォローアップは、1日目から最初の切断イベントの日付まで計算されます。. 一部の患者は複数の切断を受けました。. |
表3:CANVAS-Rの魅力。
プラセボ。 N = 2903。 |
カナグリフロジン。 100 mg。 (300 mgまでの滴定)。 N = 2904。 |
|
切断患者、n(%)。 | 25(0.9)。 | 45(1.5)。 |
総切断。 | 36 | 59 |
切断発生率(1000患者年あたり)。 | 4.2。 | 7.5。 |
ハザード比(95%CI)。 | - | 1.80。 (1.10、2.93)。 |
注:発生率は、少なくとも1回の切断の患者数に基づいており、切断イベントの総数ではありません。. 患者のフォローアップは、1日目から最初の切断イベントの日付まで計算されます。. 一部の患者は複数の切断を受けました。. |
体積枯渇関連の有害反応。
カナグリフロジンは浸透圧性利尿を引き起こし、血管内容量の減少につながる可能性があります。. 臨床試験では、カナグリフロジンによる治療は、容量減少関連の副作用の発生率の用量依存的な増加と関連していました(例:.、低血圧、姿勢めまい、起立性低血圧、失神、脱水症)。. 300 mg用量の患者では発生率の増加が観察されました。. 容量枯渇関連の副作用の最大の増加に関連する3つの要因は、ループ利尿薬の使用、中等度の腎障害でした(eGFR 30〜60 mL / min / 1.73 m未満)。2)、75歳以上(表4)。.
表4:少なくとも1つのボリュームの枯渇に関連する副作用のある患者の割合(8つの臨床試験からのプールされた結果)。
ベースライン特性。 | コンパレータグループ*%。 | カナグリフロジン100 mg%。 | カナグリフロジン300 mg%。 |
全体の人口。 | 1.5%。 | 2.3%。 | 3.4%。 |
75歳以上。† | 2.6%。 | 4.9%。 | 8.7%。 |
eGFRが60 mL / min / 1.73 m未満。2† | 2.5%。 | 4.7%。 | 8.1%。 |
ループ利尿薬の使用。† | 4.7%。 | 3.2%。 | 8.8%。 |
*プラセボ群とアクティブコンパレーター群が含まれます。 † 患者はリストされた危険因子の1つ以上を持つ可能性があります。 |
⁇ 。
カナグリフロジンへの平均曝露期間が85週間の9つの臨床試験のプールでは、転倒を経験した患者の割合は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgでそれぞれ1.3%、1.5%、2.1%でした。. カナグリフロジンで治療された患者の転倒のリスクが高いことが、治療の最初の数週間以内に観察されました。.
腎機能の障害。
カナグリフロジンは、血清クレアチニンの用量依存的な増加と、それに伴う推定GFRの低下に関連しています(表5)。. ベースラインで中等度の腎機能障害のある患者は、より大きな平均変化を示しました。.
表5:4つのプラセボ対照試験と中程度の腎障害試験のプールにおけるカナグリフロジンに関連する血清クレアチニンとeGFRの変化。
プラセボ。 N = 646。 |
カナグリフロジン100 mg。 N = 833。 |
カナグリフロジン300 mg。 N = 834。 |
|||
4つのプラセボ対照試験のプール。 | ベースライン。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.84。 | 0.82。 | 0.82。 |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | 87.0。 | 88.3。 | 88.8。 | ||
第6週の変更。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.03。 | 0.05。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -1.6。 | -3.8。 | -5.0。 | ||
治療終了の変更*。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.02。 | 0.03。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -1.6。 | -2.3。 | -3.4。 | ||
プラセボ。 N = 90。 |
カナグリフロジン100 mg。 N = 90。 |
カナグリフロジン300 mg。 N = 89。 |
|||
適度な腎障害試験。 | ベースライン。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 1.61。 | 1.62。 | 1.63。 |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | 40.1。 | 39.7。 | 38.5。 | ||
第3週の変更。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.03。 | 0.18。 | 0.28。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -0.7。 | -4.6。 | -6.2。 | ||
治療終了の変更*。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.07。 | 0.16。 | 0.18。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -1.5。 | -3.6。 | -4.0。 | ||
*週26のmITT LOCF人口。 |
患者が正常または軽度のベースライン腎機能障害を経験した4つのプラセボ対照試験のプールでは、80 mL / min / 1.73 m未満のeGFRとして定義される、腎機能障害が著しく低下した少なくとも1つのイベントを経験した患者の割合。2 ベースラインより30%低く、プラセボで2.1%、カナグリフロジン100 mgで2.0%、カナグリフロジン300 mgで4.1%でした。. 治療終了時、プラセボで0.5%、カナグリフロジン100 mgで0.7%、カナグリフロジン300 mgで1.4%の腎機能低下が有意でした。.
ベースラインeGFRが30〜50 mL / min / 1.73 m未満の中等度の腎機能障害のある患者を対象に実施された試験。2 (平均ベースラインeGFR 39 mL / min / 1.73 m。2)、ベースラインより30%低いeGFRとして定義される、腎機能低下の重大なイベントの少なくとも1つを経験した患者の割合は、プラセボで6.9%、カナグリフロジン100 mgで18%、カナグリフロジン300 mgで22.5%でした。. 治療終了時、プラセボで4.6%、カナグリフロジン100 mgで3.4%、カナグリフロジン300 mgで2.2%の腎機能低下が有意でした。.
中等度の腎機能障害(N = 1085)の患者のプールされた集団で、ベースラインeGFRが30〜60 mL / min / 1.73 m未満。2 (平均ベースラインeGFR 48 mL / min / 1.73 m。2)、これらのイベントの全体的な発生率は専用の試験よりも低かったが、プラセボと比較して腎機能の大幅な低下のインシデントエピソードの用量依存的な増加が依然として観察された。. カナグリフロジンの使用は、腎関連の副作用の発生率の増加と関連しています(例:.、特に中等度の腎機能障害のある患者では、血中クレアチニンの増加、糸球体 ⁇ 過率の低下、腎機能障害、急性腎不全)。.
中等度の腎機能障害のある患者のプールされた分析では、腎関連の副作用の発生率はプラセボで3.7%、カナグリフロジン100 mgで8.9%、カナグリフロジン300 mgで9.3%でした。. 腎関連の有害事象による中止は、プラセボで1.0%、カナグリフロジン100 mgで1.2%、カナグリフロジン300 mgで1.6%で発生しました。.
性器真菌感染症。
4つのプラセボ対照臨床試験のプールでは、女性性器真菌感染症(例:.、外陰 ⁇ 真菌感染症、外陰 ⁇ カンジダ症、および外陰 ⁇ 炎)は、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで治療された女性のそれぞれ2.8%、10.6%、および11.6%で発生しました。. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症する可能性が高かった。. カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症した女性患者は、再発を経験する可能性が高く、経口または局所抗真菌剤および抗菌剤による治療が必要でした。. 女性では、性器真菌感染症による中止は、プラセボとカナグリフロジンで治療された患者のそれぞれ0%と0.7%で発生しました。.
4つのプラセボ対照臨床試験のプールで、男性生殖器真菌感染症(例:.、カンジダルバラニティス、バラノポスト炎)は、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgで治療された男性のそれぞれ0.7%、4.2%、3.8%で発生しました。. 男性の性器真菌感染症は、割礼を受けていない男性と、バラニティスまたはバラノポスト炎の既往歴のある男性でより一般的に発生しました。. カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症した男性患者は、再発感染症を経験する可能性が高く(カナグリフロジンで22%、プラセボではなし)、コンパレーターの患者よりも経口または局所抗真菌剤と抗菌剤による治療が必要です。. 男性では、性器真菌感染症による中止は、プラセボとカナグリフロジンで治療された患者のそれぞれ0%と0.5%で発生しました。. 8件の対照試験のプールされた分析では、カナグリフロジンで治療された割礼を受けていない男性患者の0.3%でフィモシスが報告され、0.2%がフィモシスを治療するために必要な割礼を受けました。.
低血糖。
カナグリフロジンの臨床試験では、低血糖は症状に関係なくあらゆるイベントとして定義され、生化学的低血糖が記録されました(70 mg / dL以下のグルコース値)。. 重度の低血糖症は、低血糖症と一致するイベントとして定義され、患者は回復、意識喪失、または発作を経験するために他の人の助けを必要としました(低グルコース値の生化学的文書が得られたかどうかに関係なく)。. 個々の臨床試験では、カナグリフロジンがインスリンまたはスルホニル尿素と同時投与された場合、低血糖のエピソードがより高い率で発生しました(表6)。.
表6:制御された臨床試験における低血糖*の発生率。
単剤療法。 (26週間)。 |
プラセボ。 (N = 192)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 195)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 197)。 |
全体[N(%)]。 | 5(2.6)。 | 7(3.6)。 | 6(3.0)。 |
メトホルミンとの併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン。 (N = 183)。 |
カナグリフロジン100 mg +メトホルミン。 (N = 368)。 |
カナグリフロジン300 mg +メトホルミン。 (N = 367)。 |
全体[N(%)]。 | 3(1.6)。 | 16(4.3)。 | 17(4.6)。 |
重度の[N(%)]。† | 0(0)。 | 1(0.3)。 | 1(0.3)。 |
メトホルミンとの併用(18週間)。‡ | プラセボ。 (N = 93)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 93)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 93)。 |
全体[N(%)]。 | 3(3.2)。 | 4(4.3)。 | 3(3.2)。 |
メトホルミン+スルホニル尿素との併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 156)。 |
カナグリフロジン100 mg +メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 157)。 |
カナグリフロジン300 mg +メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 156)。 |
全体[N(%)]。 | 24(15.4)。 | 43(27.4)。 | 47(30.1)。 |
重度の[N(%)]。† | 1(0.6)。 | 1(0.6)。 | 0 |
メトホルミン+ピオグリタゾンとの併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 115)。 |
カナグリフロジン100 mg +メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 113)。 |
カナグリフロジン300 mg +メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 114)。 |
全体[N(%)]。 | 3(2.6)。 | 3(2.7)。 | 6(5.3)。 |
インスリンとの併用(18週間)。 | プラセボ。 (N = 565)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 566)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 587)。 |
全体[N(%)]。 | 208(36.8)。 | 279(49.3)。 | 285(48.6)。 |
重度の[N(%)]。† | 14(2.5)。 | 10(1.8)。 | 16(2.7)。 |
インスリンおよびメトホルミンとの併用(18週間)。§ | プラセボ。 (N = 145)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 139)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 148)。 |
全体[N(%)]。 | 66(45.5)。 | 58(41.7)。 | 70(47.3)。 |
重度の[N(%)]。† | 4(2.8)。 | 1(0.7)。 | 3(2.0)。 |
*生化学的に文書化されたエピソードまたは治療意図のある集団での重度の低血糖イベントに基づいて、少なくとも1つの低血糖イベントを経験している患者の数。 † 低血糖の重度のエピソードは、患者が回復するために他の人の助けを必要とする、意識を失った、または発作を経験したエピソードとして定義されました(低グルコース値の生化学的文書が得られたかどうかに関係なく)。 ‡ 1日2回投与のフェーズ2臨床試験(メトホルミンと組み合わせて1日2回50 mgまたは150 mg)。 § メトホルミンとインスリンと組み合わせたカナグリフロジンのインスリンサブスタディからの患者のサブグループ(N = 287)(他の抗血糖薬の有無にかかわらず)。 |
骨の骨折。
骨折の発生は、カナグリフロジンへの平均曝露期間が85週間の9つの臨床試験のプールで評価されました。. 裁定された骨折の発生率は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mg群で、100患者年の曝露あたりそれぞれ1.1、1.4、および1.5でした。. 骨折は治療開始後12週間で早くから観察され、外傷が少ない可能性が高かった(例:.、立っている高さから落ちる)、上肢に影響を与えます。.
メトホルミン。
メトホルミンの開始による最も一般的な副作用(5%以上の発生率)は、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 腸、無力症、消化不良、腹部不快感、頭痛です。.
メトホルミンによる長期治療は、ビタミンBの減少と関連しています。12、臨床的に重要なビタミンBをもたらすことは非常にまれです。12 欠乏症(例:.、巨赤芽球性貧血)。.
実験室および画像テスト。
血清カリウムの増加。
中等度の腎障害(eGFR 45〜60 mL / min / 1.73 m未満)の患者のプールされた集団(N = 723)。2)、血清カリウムの増加が5.4 mEq / Lを超え、ベースラインを15%上回ったことは、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで治療された患者のそれぞれ5.3%、5.0%、および8.8%で発生しました。. プラセボで治療された患者の0.4%、カナグリフロジン100 mgで治療された患者はいない、カナグリフロジン300 mgで治療された患者の1.3%で、重度の上昇(6.5 mEq / L以上)が発生しました。.
これらの患者では、ベースラインでカリウムが上昇している患者では、カリウムの増加がより一般的に見られました。. 中等度の腎機能障害のある患者の約84%は、カリウム節約利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬など、カリウム排 ⁇ を妨げる薬を服用していました。.
血清マグネシウムの増加。
血清マグネシウムの用量関連の増加は、カナグリフロジンの開始後早く(6週間以内)観察され、治療全体を通じて上昇したままでした。. 4つのプラセボ対照試験のプールでは、血清マグネシウムレベルの平均変化率は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgでそれぞれ8.1%と9.3%でしたが、プラセボでは-0.6%でした。. 中等度の腎機能障害のある患者の試験では、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgを用いて、血清マグネシウムレベルがそれぞれ0.2%、9.2%、14.8%増加しました。.
リン酸血清の増加。
カナグリフロジンで、血清リン酸塩レベルの用量関連の増加が観察されました。. 4つのプラセボ対照試験のプールでは、血清リン酸塩レベルの平均変化率は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgでそれぞれ3.6%と5.1%でしたが、プラセボでは1.5%でした。. 中等度の腎機能障害のある患者の試験では、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで、平均血清リン酸塩レベルがそれぞれ1.2%、5.0%、および9.3%増加しました。.
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)と非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)の増加。
4つのプラセボ対照試験のプールで、カナグリフロジンによるLDL-Cの用量関連の増加が観察されました。. プラセボと比較したLDL-Cのベースラインからの平均変化(パーセント変化)は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgでそれぞれ4.4 mg / dL(4.5%)と8.2 mg / dL(8.0%)でした。. 平均ベースラインLDL-Cレベルは、治療グループ全体で104〜110 mg / dLでした。.
カナグリフロジンによる非HDL-Cの用量関連の増加が観察された。. プラセボと比較した非HDL-Cのベースラインからの平均変化(パーセント変化)は、それぞれ2.1 mg / dL(1.5%)と5.1 mg / dL(3.6%)で、カナグリフロジン100 mgと300 mgでした。. 平均ベースライン非HDL-Cレベルは、治療グループ全体で140〜147 mg / dLでした。.
ヘモグロビンの増加。
4つのプラセボ対照試験のプールでは、ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(パーセント変化)は、プラセボで-0.18 g / dL(-1.1%)、カナグリフロジン100 mgで0.47 g / dL(3.5%)、および0.51でした。 g / dL(3.8%)、カナグリフロジン0. ベースラインのヘモグロビンの平均値は、治療グループ全体で約14.1 g / dLでした。. 治療終了時、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで治療された患者のそれぞれ0.8%、4.0%、および2.7%は、ヘモグロビンレベルが正常の上限を超えていました。.
骨ミネラル密度の低下。
骨ミネラル密度(BMD)は、714人の高齢者(平均年齢64歳)の臨床試験でデュアルエネルギーX線吸収法によって測定されました。. 2年間で、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgに無作為化された患者は、BMDがプラセボ補正され、 ⁇ 関節全体でそれぞれ0.9%と1.2%、腰椎でそれぞれ0.3%と0.7%減少しました。. さらに、プラセボ調整BMDの低下は、両方のカナグリフロジン用量で大 ⁇ 骨 ⁇ 部で0.1%、カナグリフロジン300 mgに無作為化された患者の遠位前腕で0.4%でした。. カナグリフロジン100 mgに無作為化された患者の遠位前腕でのプラセボ調整変化は0%でした。.
市販後の経験。
カナグリフロジンの承認後の使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
ケトアシドーシス。
腎機能における急性腎臓損傷および障害。
アナフィラキシー、血管浮腫。
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
薬物相互作用。
メトホルミンとの薬物相互作用。
炭酸脱水酵素阻害剤。
トピラメートまたは他の炭酸脱水酵素阻害剤(例:.、ゾニサミド、アセタゾラミドまたはジクロルフェナミド)は、血清重炭酸塩の減少を頻繁に引き起こし、非アニオンギャップ、高色素代謝性アシドーシスを誘発します。. これらの薬をINVOKAMETと併用すると、乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。. これらの患者のより頻繁なモニタリングを検討してください。.
メトホルミンのクリアランスを減らす薬。
腎尿細管分 ⁇ 物によって排除される薬物(例:. シメチジンなどのカチオン薬)は、一般的な腎尿細管輸送システムをめぐって競合することにより、メトホルミンとの相互作用の可能性があり、メトホルミンの蓄積と乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. これらの患者のより頻繁なモニタリングを検討してください。.
アルコール。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強することが知られています。. INVOKAMETを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に警告します。
血糖コントロールに影響を与える薬物。
特定の薬物は高血糖症を引き起こす傾向があり、血糖コントロールの喪失につながる可能性があります。. これらの薬物には、チアジドおよびその他の利尿薬、コルチコステロイド、フェノチアジン、甲状腺製品、エストロゲン、経口避妊薬、フェニトイン、ニコチン酸、交感神経刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、イソニアジドが含まれます。. そのような薬物がINVOKAMETを受けている患者に投与されるとき、血糖コントロールの喪失を監視してください。. そのような薬物がINVOKAMETを受けている患者から引き落とされた場合、低血糖を監視します。.
カナグリフロジンとの薬物相互作用。
UGT酵素インドゥ。
リスクの概要。
腎への悪影響を示す動物データに基づくと、妊娠の第2および第3学期にはINVOKAMETは推奨されません。.
妊娠中の女性のINVOKAMETまたはカナグリフロジンを含む限られたデータは、主要な先天性欠損症または流産の薬物関連リスクを決定するには十分ではありません。. 妊娠中のメトホルミンの使用に関する発表された研究では、メトホルミンとの明確な関連と主要な先天性欠損症または流産のリスクは報告されていません[。データを参照してください。]。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります[。臨床的考察を参照してください。].
動物実験で。, カナグリフロジンを300 mg臨床用量の0.5倍の暴露で投与した場合、可逆的でなかった腎骨盤および尿細管の有害な拡張がラットで観察されました。, 人間の妊娠の第2および第3学期に対応する腎発達期間中のAUCに基づく。. 体表面積に基づいて、2000 mgの臨床用量まで、それぞれ2倍および6倍までの用量で、臓器形成期間中に妊娠中のSprague Dawleyラットおよびウサギにメトホルミンを投与した場合、有害な発生への影響は観察されませんでした[。データを参照してください。].
HbAの妊娠前糖尿病の女性の主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは6〜10%です。1c 7を超え、HbAの女性の20〜25%と高いと報告されています。1c > 10。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母体および/または胚/胎児のリスク。
妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、死産、出産の合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、死産、および大体腫関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
データ。
個人データ。
市販後の研究から発表されたデータは、メトホルミンが妊娠中に使用された場合、メトホルミンと主要な先天性欠損症、流産、または母体または胎児の有害な結果との明確な関連を報告していません。. ただし、これらの研究では、サンプルサイズが小さく、比較グループが一貫していないため、方法論の制限により、メトホルミン関連のリスクがないことを明確に確立することはできません。.
動物データ。
カナグリフロジン。
4、20、65、または100 mg / kgの用量で出生後日(PND)21からPND 90まで幼若ラットに直接投与されたカナグリフロジンは、腎臓の重量を増加させ、用量はすべての用量で腎骨盤および尿細管拡張の発生率と重症度を依存的に増加させましたテスト済み。. 最低用量での暴露は、AUCに基づいて、300 mgの臨床用量の0.5倍以上でした。これらの結果は、ヒトの腎発達の第2および第3学期に対応するラットの腎発達期間中の薬物曝露で発生しました。. 幼若動物で観察された腎骨盤拡張は、1か月の回復期間内に完全に回復しませんでした。.
ラットとウサギの胚胎児発育研究では、カナグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与しました。. 胚性器官形成中または妊娠日から母体ラットに投与した試験中に、妊娠ラットに100 mg / kg、妊娠ウサギに160 mg / kgまでの用量でカナグリフロジンを投与した場合、母体毒性とは独立した発生毒性は観察されなかった。 (GD。) 6からPND 21。, 300 mgの臨床用量の約19倍までの曝露をもたらす。, AUCに基づいて.
メトホルミン塩酸塩。
塩酸メトホルミンは、臓器形成の期間中に妊娠中のSprague Dawleyラットおよびウサギに600 mg / kg /日まで投与した場合、有害な発達への影響を引き起こさなかった。. これは、体表面積(mg / m)に基づいて、2000 mgの臨床用量を約2倍および6倍曝露することを表しています。2)ラットとウサギのそれぞれ。.
カナグリフロジンとメトホルミン。
発がん期間中に、それぞれ最大11および13回の曝露で、カナグリフロジンとメトホルミンを同時に投与した場合、有害な発生的影響は観察されませんでした。AUCに基づく300 mgおよび2000 mgの臨床用量のカナグリフロジンとメトホルミンは、 。
以下の副作用についても、ラベルの他の場所で説明します。
- 乳酸アシドーシス。
- 腰の切断。
- 低血圧。
- ケトアシドーシス。
- 腎機能における急性腎臓損傷および障害。
- 高カリウム血症。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- スルホニル尿素またはインスリンの併用による低血糖。
- 性器真菌感染症。
- 過敏反応。
- 骨の骨折。
- ビタミンB12 欠乏症。
- 低密度リポタンパク質(LDL-C)の増加。
臨床研究の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
プラセボ対照試験のプール。
カナグリフロジン。
表1のデータは、26週間のプラセボ対照試験4回から導き出されています。. 1つの試験ではカナグリフロジンが単剤療法として使用され、3つの試験ではカナグリフロジンがメトホルミンによる追加療法として使用されました(他の薬剤の有無にかかわらず)。. これらのデータは、1667人の患者のカナグリフロジンへの曝露と、カナグリフロジンとメトホルミンの組み合わせに曝露された1275人の患者を対象とした24週間のカナグリフロジンへの平均曝露期間を反映しています。. 患者は、カナグリフロジン100 mg(N = 833)、カナグリフロジン300 mg(N = 834)またはプラセボ(N = 646)を1日1回投与されました。. メトホルミンの平均1日量は、3つのプラセボ対照メトホルミンアドオン試験で1275人の患者で2138 mg(SD 337.3)でした。. 人口の平均年齢は56歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の50%(50%)は男性で、72%は白人、12%はアジア人、5%は黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. ベースライン時の人口は平均7.3年間糖尿病であり、平均HbAでした。1C 8.0%と20%は糖尿病の微小血管合併症を確立していた。. ベースライン腎機能は正常または軽度に障害がありました(平均eGFR 88 mL / min / 1.73 m。2).
表1は、カナグリフロジンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインに存在せず、プラセボよりもカナグリフロジンでより一般的に発生し、カナグリフロジン100 mgまたはカナグリフロジン300 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表1:カナグリフロジン治療を受けた患者の2%以上で報告された4つの26週間プラセボ対照試験のプールからの副作用*。
副作用。 | プラセボN = 646。 | カナグリフロジン100 mg N = 833。 | カナグリフロジン300 mg N = 834。 |
尿路感染症。‡ | 3.8%。 | 5.9%。 | 4.4%。 |
排尿の増加。§ | 0.7%。 | 5.1%。 | 4.6%。 |
喉の渇き#。 | 0.1%。 | 2.8%。 | 2.4%。 |
便秘。 | 0.9%。 | 1.8%。 | 2.4%。 |
吐き気。 | 1.6%。 | 2.1%。 | 2.3%。 |
N = 312。 | N = 425。 | N = 430。 | |
女性性器真菌感染症。† | 2.8%。 | 10.6%。 | 11.6%。 |
⁇ 静脈 ⁇ 。 | 0.0%。 | 1.6%。 | 3.2%。 |
N = 334。 | N = 408。 | N = 404。 | |
男性性器真菌感染症。¶ | 0.7%。 | 4.2%。 | 3.8%。 |
* 4つのプラセボ対照試験には、メトホルミン、メトホルミンとスルホニル尿素、またはメトホルミンとピオグリタゾンによる1つの単剤療法試験と3つの追加併用試験が含まれていました。. † 女性性器真菌感染症には、次の副作用があります:外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ 真菌感染症、外陰 ⁇ 炎、 ⁇ 感染症、外陰炎、および性器感染症真菌。. ‡ 尿路感染症には、尿路感染症、 ⁇ 炎、腎臓感染症、尿路炎の副作用があります。. § 排尿の増加には、次の副作用が含まれます:多尿症、ポラキ尿症、尿量の増加、排尿切迫感、および夜間。. ¶ 男性性器真菌感染症には、バラニティスまたはバラノポスト炎、カンジダバラニティス、および性器感染症の真菌の副作用があります。. #喉の渇きには、喉の渇き、口渇、および多飲症の副作用が含まれます。. 注:パーセンテージは調査によって重み付けされました。. 試験重量は、3つの処理サンプルサイズの調和平均に比例しました。. |
腹痛は、プラセボを服用している患者(0.8%)よりも、カナグリフロジン100 mg(1.8%)、300 mg(1.7%)を服用している患者でより一般的に報告されました。.
カナグリフロジンとメトホルミン。
4つの26週間のプラセボ対照試験のデータの大部分を表す3つの26週間のプラセボ対照メトホルミンアドオン試験における副作用の発生率とタイプは、表1に記載されている副作用と同様でした。. 4つのプラセボ対照試験と比較して、メトホルミンを含むこれら3つのプラセボ対照試験のプールで特定された追加の副作用はありませんでした。.
メトホルミンとの最初の併用療法としてカナグリフロジンを用いた試験では、カナグリフロジンまたはメトホルミン単剤療法グループ(1.7%)と比較して、カナグリフロジンとメトホルミンの併用グループ(4.2%)で下 ⁇ の発生率の増加が観察されました。.
プラセボとアクティブコントロールのトライアルのプール。
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの副作用の発生は、プラセボおよびアクティブコントロール試験に参加している患者のより大きなプールで評価されました。.
データは8つの臨床試験を組み合わせ、6177人の患者のカナグリフロジンへの曝露を反映しています。. カナグリフロジンへの暴露の平均期間は38週間で、1832人が50週間以上カナグリフロジンに暴露されました。. 患者は、カナグリフロジン100 mg(N = 3092)、カナグリフロジン300 mg(N = 3085)またはコンパレーター(N = 3262)を1日1回投与されました。. 人口の平均年齢は60歳で、5%が75歳以上でした。. 人口の58%(58%)が男性で、73%が白人、16%がアジア人、4%が黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. ベースライン時、人口は平均11年間糖尿病を患っており、平均HbAを持っていました。1C 8.0%と33%は糖尿病の微小血管合併症を確立していた。. ベースライン腎機能は正常または軽度に障害がありました(平均eGFR 81 mL / min / 1.73 m。2).
8つの臨床試験のプールで観察された一般的な副作用の種類と頻度は、表1にリストされているものと一致していました。. パーセンテージは研究によって重み付けされました。. 試験重量は、3つの処理サンプルサイズの調和平均に比例しました。. このプールでは、カナグリフロジンは疲労の副作用(コンパレーターで1.8%、カナグリフロジン100 mgで2.2%、カナグリフロジン300 mgで2.0%)と強度またはエネルギーの損失(つまり、.、無力症)(コンパレーターで0.6%、カナグリフロジン100 mgで0.7%、カナグリフロジン300 mgで1.1%)。.
8つの臨床試験のプールでは、 ⁇ 炎(急性または慢性)の発生率は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgをそれぞれ0.1%、0.2%、および0.1%でした。.
8つの臨床試験のプールでは、過敏症関連の副作用(紅斑、発疹、そう ⁇ 、じんま疹、血管性浮腫を含む)が、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジンを投与された患者の3.0%、3.8%、および4.2%で発生しましたそれぞれmg。. 5人の患者がカナグリフロジンによる過敏症の深刻な副作用を経験しました。これには、じんま疹の患者4人と、カナグリフロジンへの曝露から数時間以内に発生するびまん性発疹とじんま疹の患者1人が含まれました。. これらの患者のうち、2人の患者がカナグリフロジンを中止した。. じんま疹のある患者は、カナグリフロジンが再開されたときに再発しました。.
光線過敏症関連の副作用(光線過敏症反応、多形性光噴火、日焼けを含む)は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgをそれぞれ投与されている患者の0.1%、0.2%、0.2%で発生しました。.
コンパレーターよりもカナグリフロジンでより頻繁に発生する他の副作用は次のとおりです。
腰の切断。
INVOKAMETの成分であるカナグリフロジンに関連する下肢切断のリスクが約2倍に増加したことが、CANVASとCANVAS-Rで観察されました。これは、心血管疾患を確立した2型糖尿病の患者を評価する2つの大規模な無作為化プラセボ対照試験です。または心血管疾患のリスクがあった。. CANVASとCANVAS-Rの患者は、それぞれ平均5.7年と2.1年間追跡されました。. CANVASとCANVAS-Rの切断データをそれぞれ表2と3に示します。.
表2:CANVAS AMPUTATIONS。
プラセボN = 1441。 | カナグリフロジン100 mg N = 1445。 | カナグリフロジン300 mg N = 1441。 | カナグリフロジン(プール)N = 2886。 | |
切断患者、n(%)。 | 22(1.5)。 | 50(3.5)。 | 45(3.1)。 | 95(3.3)。 |
総切断。 | 33 | 83 | 79 | 162。 |
切断発生率(1000患者年あたり)。 | 2.8。 | 6.2。 | 5.5。 | 5.9。 |
ハザード比(95%CI)。 | - | 2.24。 (1.36、3.69)。 | 2.01(1.20、3.34)。 | 2.12(1.34、3.38)。 |
注:発生率は、少なくとも1回の切断の患者数に基づいており、切断イベントの総数ではありません。. 患者のフォローアップは、1日目から最初の切断イベントの日付まで計算されます。. 一部の患者は複数の切断を受けました。. |
表3:CANVAS-Rの魅力。
プラセボ。 N = 2903。 |
カナグリフロジン。 100 mg。 (300 mgまでの滴定)。 N = 2904。 |
|
切断患者、n(%)。 | 25(0.9)。 | 45(1.5)。 |
総切断。 | 36 | 59 |
切断発生率(1000患者年あたり)。 | 4.2。 | 7.5。 |
ハザード比(95%CI)。 | - | 1.80。 (1.10、2.93)。 |
注:発生率は、少なくとも1回の切断の患者数に基づいており、切断イベントの総数ではありません。. 患者のフォローアップは、1日目から最初の切断イベントの日付まで計算されます。. 一部の患者は複数の切断を受けました。. |
体積枯渇関連の有害反応。
カナグリフロジンは浸透圧性利尿を引き起こし、血管内容量の減少につながる可能性があります。. 臨床試験では、カナグリフロジンによる治療は、容量減少関連の副作用の発生率の用量依存的な増加と関連していました(例:.、低血圧、姿勢めまい、起立性低血圧、失神、脱水症)。. 300 mg用量の患者では発生率の増加が観察されました。. 容量枯渇関連の副作用の最大の増加に関連する3つの要因は、ループ利尿薬の使用、中等度の腎障害でした(eGFR 30〜60 mL / min / 1.73 m未満)。2)、75歳以上(表4)。.
表4:少なくとも1つのボリュームの枯渇に関連する副作用のある患者の割合(8つの臨床試験からのプールされた結果)。
ベースライン特性。 | コンパレータグループ*%。 | カナグリフロジン100 mg%。 | カナグリフロジン300 mg%。 |
全体の人口。 | 1.5%。 | 2.3%。 | 3.4%。 |
75歳以上。† | 2.6%。 | 4.9%。 | 8.7%。 |
eGFRが60 mL / min / 1.73 m未満。2† | 2.5%。 | 4.7%。 | 8.1%。 |
ループ利尿薬の使用。† | 4.7%。 | 3.2%。 | 8.8%。 |
*プラセボ群とアクティブコンパレーター群が含まれます。 † 患者はリストされた危険因子の1つ以上を持つ可能性があります。 |
⁇ 。
カナグリフロジンへの平均曝露期間が85週間の9つの臨床試験のプールでは、転倒を経験した患者の割合は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgでそれぞれ1.3%、1.5%、2.1%でした。. カナグリフロジンで治療された患者の転倒のリスクが高いことが、治療の最初の数週間以内に観察されました。.
腎機能の障害。
カナグリフロジンは、血清クレアチニンの用量依存的な増加と、それに伴う推定GFRの低下に関連しています(表5)。. ベースラインで中等度の腎機能障害のある患者は、より大きな平均変化を示しました。.
表5:4つのプラセボ対照試験と中程度の腎障害試験のプールにおけるカナグリフロジンに関連する血清クレアチニンとeGFRの変化。
プラセボ。 N = 646。 |
カナグリフロジン100 mg。 N = 833。 |
カナグリフロジン300 mg。 N = 834。 |
|||
4つのプラセボ対照試験のプール。 | ベースライン。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.84。 | 0.82。 | 0.82。 |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | 87.0。 | 88.3。 | 88.8。 | ||
第6週の変更。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.03。 | 0.05。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -1.6。 | -3.8。 | -5.0。 | ||
治療終了の変更*。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.02。 | 0.03。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -1.6。 | -2.3。 | -3.4。 | ||
プラセボ。 N = 90。 |
カナグリフロジン100 mg。 N = 90。 |
カナグリフロジン300 mg。 N = 89。 |
|||
適度な腎障害試験。 | ベースライン。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 1.61。 | 1.62。 | 1.63。 |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | 40.1。 | 39.7。 | 38.5。 | ||
第3週の変更。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.03。 | 0.18。 | 0.28。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -0.7。 | -4.6。 | -6.2。 | ||
治療終了の変更*。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.07。 | 0.16。 | 0.18。 | |
eGFR(mL / min / 1.73 m。2) | -1.5。 | -3.6。 | -4.0。 | ||
*週26のmITT LOCF人口。 |
患者が正常または軽度のベースライン腎機能障害を経験した4つのプラセボ対照試験のプールでは、80 mL / min / 1.73 m未満のeGFRとして定義される、腎機能障害が著しく低下した少なくとも1つのイベントを経験した患者の割合。2 ベースラインより30%低く、プラセボで2.1%、カナグリフロジン100 mgで2.0%、カナグリフロジン300 mgで4.1%でした。. 治療終了時、プラセボで0.5%、カナグリフロジン100 mgで0.7%、カナグリフロジン300 mgで1.4%の腎機能低下が有意でした。.
ベースラインeGFRが30〜50 mL / min / 1.73 m未満の中等度の腎機能障害のある患者を対象に実施された試験。2 (平均ベースラインeGFR 39 mL / min / 1.73 m。2)、ベースラインより30%低いeGFRとして定義される、腎機能低下の重大なイベントの少なくとも1つを経験した患者の割合は、プラセボで6.9%、カナグリフロジン100 mgで18%、カナグリフロジン300 mgで22.5%でした。. 治療終了時、プラセボで4.6%、カナグリフロジン100 mgで3.4%、カナグリフロジン300 mgで2.2%の腎機能低下が有意でした。.
中等度の腎機能障害(N = 1085)の患者のプールされた集団で、ベースラインeGFRが30〜60 mL / min / 1.73 m未満。2 (平均ベースラインeGFR 48 mL / min / 1.73 m。2)、これらのイベントの全体的な発生率は専用の試験よりも低かったが、プラセボと比較して腎機能の大幅な低下のインシデントエピソードの用量依存的な増加が依然として観察された。. カナグリフロジンの使用は、腎関連の副作用の発生率の増加と関連しています(例:.、特に中等度の腎機能障害のある患者では、血中クレアチニンの増加、糸球体 ⁇ 過率の低下、腎機能障害、急性腎不全)。.
中等度の腎機能障害のある患者のプールされた分析では、腎関連の副作用の発生率はプラセボで3.7%、カナグリフロジン100 mgで8.9%、カナグリフロジン300 mgで9.3%でした。. 腎関連の有害事象による中止は、プラセボで1.0%、カナグリフロジン100 mgで1.2%、カナグリフロジン300 mgで1.6%で発生しました。.
性器真菌感染症。
4つのプラセボ対照臨床試験のプールでは、女性性器真菌感染症(例:.、外陰 ⁇ 真菌感染症、外陰 ⁇ カンジダ症、および外陰 ⁇ 炎)は、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで治療された女性のそれぞれ2.8%、10.6%、および11.6%で発生しました。. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症する可能性が高かった。. カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症した女性患者は、再発を経験する可能性が高く、経口または局所抗真菌剤および抗菌剤による治療が必要でした。. 女性では、性器真菌感染症による中止は、プラセボとカナグリフロジンで治療された患者のそれぞれ0%と0.7%で発生しました。.
4つのプラセボ対照臨床試験のプールで、男性生殖器真菌感染症(例:.、カンジダルバラニティス、バラノポスト炎)は、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgで治療された男性のそれぞれ0.7%、4.2%、3.8%で発生しました。. 男性の性器真菌感染症は、割礼を受けていない男性と、バラニティスまたはバラノポスト炎の既往歴のある男性でより一般的に発生しました。. カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症した男性患者は、再発感染症を経験する可能性が高く(カナグリフロジンで22%、プラセボではなし)、コンパレーターの患者よりも経口または局所抗真菌剤と抗菌剤による治療が必要です。. 男性では、性器真菌感染症による中止は、プラセボとカナグリフロジンで治療された患者のそれぞれ0%と0.5%で発生しました。. 8件の対照試験のプールされた分析では、カナグリフロジンで治療された割礼を受けていない男性患者の0.3%でフィモシスが報告され、0.2%がフィモシスを治療するために必要な割礼を受けました。.
低血糖。
カナグリフロジンの臨床試験では、低血糖は症状に関係なくあらゆるイベントとして定義され、生化学的低血糖が記録されました(70 mg / dL以下のグルコース値)。. 重度の低血糖症は、低血糖症と一致するイベントとして定義され、患者は回復、意識喪失、または発作を経験するために他の人の助けを必要としました(低グルコース値の生化学的文書が得られたかどうかに関係なく)。. 個々の臨床試験では、カナグリフロジンがインスリンまたはスルホニル尿素と同時投与された場合、低血糖のエピソードがより高い率で発生しました(表6)。.
表6:制御された臨床試験における低血糖*の発生率。
単剤療法。 (26週間)。 |
プラセボ。 (N = 192)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 195)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 197)。 |
全体[N(%)]。 | 5(2.6)。 | 7(3.6)。 | 6(3.0)。 |
メトホルミンとの併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン。 (N = 183)。 |
カナグリフロジン100 mg +メトホルミン。 (N = 368)。 |
カナグリフロジン300 mg +メトホルミン。 (N = 367)。 |
全体[N(%)]。 | 3(1.6)。 | 16(4.3)。 | 17(4.6)。 |
重度の[N(%)]。† | 0(0)。 | 1(0.3)。 | 1(0.3)。 |
メトホルミンとの併用(18週間)。‡ | プラセボ。 (N = 93)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 93)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 93)。 |
全体[N(%)]。 | 3(3.2)。 | 4(4.3)。 | 3(3.2)。 |
メトホルミン+スルホニル尿素との併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 156)。 |
カナグリフロジン100 mg +メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 157)。 |
カナグリフロジン300 mg +メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 156)。 |
全体[N(%)]。 | 24(15.4)。 | 43(27.4)。 | 47(30.1)。 |
重度の[N(%)]。† | 1(0.6)。 | 1(0.6)。 | 0 |
メトホルミン+ピオグリタゾンとの併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 115)。 |
カナグリフロジン100 mg +メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 113)。 |
カナグリフロジン300 mg +メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 114)。 |
全体[N(%)]。 | 3(2.6)。 | 3(2.7)。 | 6(5.3)。 |
インスリンとの併用(18週間)。 | プラセボ。 (N = 565)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 566)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 587)。 |
全体[N(%)]。 | 208(36.8)。 | 279(49.3)。 | 285(48.6)。 |
重度の[N(%)]。† | 14(2.5)。 | 10(1.8)。 | 16(2.7)。 |
インスリンおよびメトホルミンとの併用(18週間)。§ | プラセボ。 (N = 145)。 |
カナグリフロジン100 mg。 (N = 139)。 |
カナグリフロジン300 mg。 (N = 148)。 |
全体[N(%)]。 | 66(45.5)。 | 58(41.7)。 | 70(47.3)。 |
重度の[N(%)]。† | 4(2.8)。 | 1(0.7)。 | 3(2.0)。 |
*生化学的に文書化されたエピソードまたは治療意図のある集団での重度の低血糖イベントに基づいて、少なくとも1つの低血糖イベントを経験している患者の数。 † 低血糖の重度のエピソードは、患者が回復するために他の人の助けを必要とする、意識を失った、または発作を経験したエピソードとして定義されました(低グルコース値の生化学的文書が得られたかどうかに関係なく)。 ‡ 1日2回投与のフェーズ2臨床試験(メトホルミンと組み合わせて1日2回50 mgまたは150 mg)。 § メトホルミンとインスリンと組み合わせたカナグリフロジンのインスリンサブスタディからの患者のサブグループ(N = 287)(他の抗血糖薬の有無にかかわらず)。 |
骨の骨折。
骨折の発生は、カナグリフロジンへの平均曝露期間が85週間の9つの臨床試験のプールで評価されました。. 裁定された骨折の発生率は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mg群で、100患者年の曝露あたりそれぞれ1.1、1.4、および1.5でした。. 骨折は治療開始後12週間で早くから観察され、外傷が少ない可能性が高かった(例:.、立っている高さから落ちる)、上肢に影響を与えます。.
メトホルミン。
メトホルミンの開始による最も一般的な副作用(5%以上の発生率)は、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 腸、無力症、消化不良、腹部不快感、頭痛です。.
メトホルミンによる長期治療は、ビタミンBの減少と関連しています。12、臨床的に重要なビタミンBをもたらすことは非常にまれです。12 欠乏症(例:.、巨赤芽球性貧血)。.
実験室および画像テスト。
血清カリウムの増加。
中等度の腎障害(eGFR 45〜60 mL / min / 1.73 m未満)の患者のプールされた集団(N = 723)。2)、血清カリウムの増加が5.4 mEq / Lを超え、ベースラインを15%上回ったことは、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで治療された患者のそれぞれ5.3%、5.0%、および8.8%で発生しました。. プラセボで治療された患者の0.4%、カナグリフロジン100 mgで治療された患者はいない、カナグリフロジン300 mgで治療された患者の1.3%で、重度の上昇(6.5 mEq / L以上)が発生しました。.
これらの患者では、ベースラインでカリウムが上昇している患者では、カリウムの増加がより一般的に見られました。. 中等度の腎機能障害のある患者の約84%は、カリウム節約利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬など、カリウム排 ⁇ を妨げる薬を服用していました。.
血清マグネシウムの増加。
血清マグネシウムの用量関連の増加は、カナグリフロジンの開始後早く(6週間以内)観察され、治療全体を通じて上昇したままでした。. 4つのプラセボ対照試験のプールでは、血清マグネシウムレベルの平均変化率は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgでそれぞれ8.1%と9.3%でしたが、プラセボでは-0.6%でした。. 中等度の腎機能障害のある患者の試験では、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgを用いて、血清マグネシウムレベルがそれぞれ0.2%、9.2%、14.8%増加しました。.
リン酸血清の増加。
カナグリフロジンで、血清リン酸塩レベルの用量関連の増加が観察されました。. 4つのプラセボ対照試験のプールでは、血清リン酸塩レベルの平均変化率は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgでそれぞれ3.6%と5.1%でしたが、プラセボでは1.5%でした。. 中等度の腎機能障害のある患者の試験では、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで、平均血清リン酸塩レベルがそれぞれ1.2%、5.0%、および9.3%増加しました。.
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)と非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)の増加。
4つのプラセボ対照試験のプールで、カナグリフロジンによるLDL-Cの用量関連の増加が観察されました。. プラセボと比較したLDL-Cのベースラインからの平均変化(パーセント変化)は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgでそれぞれ4.4 mg / dL(4.5%)と8.2 mg / dL(8.0%)でした。. 平均ベースラインLDL-Cレベルは、治療グループ全体で104〜110 mg / dLでした。.
カナグリフロジンによる非HDL-Cの用量関連の増加が観察された。. プラセボと比較した非HDL-Cのベースラインからの平均変化(パーセント変化)は、それぞれ2.1 mg / dL(1.5%)と5.1 mg / dL(3.6%)で、カナグリフロジン100 mgと300 mgでした。. 平均ベースライン非HDL-Cレベルは、治療グループ全体で140〜147 mg / dLでした。.
ヘモグロビンの増加。
4つのプラセボ対照試験のプールでは、ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(パーセント変化)は、プラセボで-0.18 g / dL(-1.1%)、カナグリフロジン100 mgで0.47 g / dL(3.5%)、および0.51でした。 g / dL(3.8%)、カナグリフロジン0. ベースラインのヘモグロビンの平均値は、治療グループ全体で約14.1 g / dLでした。. 治療終了時、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、およびカナグリフロジン300 mgで治療された患者のそれぞれ0.8%、4.0%、および2.7%は、ヘモグロビンレベルが正常の上限を超えていました。.
骨ミネラル密度の低下。
骨ミネラル密度(BMD)は、714人の高齢者(平均年齢64歳)の臨床試験でデュアルエネルギーX線吸収法によって測定されました。. 2年間で、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgに無作為化された患者は、BMDがプラセボ補正され、 ⁇ 関節全体でそれぞれ0.9%と1.2%、腰椎でそれぞれ0.3%と0.7%減少しました。. さらに、プラセボ調整BMDの低下は、両方のカナグリフロジン用量で大 ⁇ 骨 ⁇ 部で0.1%、カナグリフロジン300 mgに無作為化された患者の遠位前腕で0.4%でした。. カナグリフロジン100 mgに無作為化された患者の遠位前腕でのプラセボ調整変化は0%でした。.
市販後の経験。
カナグリフロジンの承認後の使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
ケトアシドーシス。
腎機能における急性腎臓損傷および障害。
アナフィラキシー、血管浮腫。
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
INVOKAMETの過剰摂取の場合は、毒物管理センターに連絡してください。. 通常の支援策を採用する(例:.、患者の臨床状態に応じて、吸収されていない物質を胃腸管から除去し、臨床モニタリングを採用し、支持療法を開始します)。. カナグリフロジンは、4時間の血液透析セッション中に無視できる程度に除去されました。. カナグリフロジンは、腹膜透析によって透析可能であるとは予想されていません。. メトホルミンは透析可能で、良好な血行力学的条件下で最大170 mL / minのクリアランスを備えています。. したがって、血液透析は、INVOKAMETの過剰摂取が疑われる患者から蓄積されたメトホルミンを除去するために部分的に役立つかもしれません。.
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの臨床開発プログラム中に過剰摂取の報告はありませんでした。.
メトホルミン。
50グラムを超える量の摂取を含め、塩酸メトホルミンの過剰摂取が発生しました。. 低血糖症は症例の約10%で報告されましたが、塩酸メトホルミンとの因果関係は確立されていません。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています。.
カナグリフロジン。
2型糖尿病患者のカナグリフロジンの単回および複数回の経口投与後、RTの用量依存的な減少。G 尿中グルコース排 ⁇ の増加が観察されました。. 最初のRTから。G 約240 mg / dLの値、100 mgのカナグリフロジン、1日1回300 mgのRT抑制。G 24時間を通じて。. 平均RTの最大抑制。G 24時間以上の期間、第1相試験で2型糖尿病の患者では、1日300 mgの用量が約70〜90 mg / dLでした。. RTの削減。G 100 mgまたは300 mgのカナグリフロジンで治療された2型糖尿病患者の平均UGEは約100 g /日増加しました。. 24時間とはRTを意味します。G 定常状態では、1日1回および1日2回の投与計画に続いて、100 mgまたは300 mgの同じ1日量で同様でした。. 2型糖尿病の患者では、16日間の投与期間にわたって1日1回100〜300 mgを投与すると、RTが減少します。G 投与期間中に尿中グルコース排 ⁇ の増加が観察された。. この研究では、血漿グルコースは投与初日以内に用量依存的に減少しました。.
心臓電気生理学。
無作為化二重盲検プラセボ対照活性比較4方向クロスオーバー試験では、60人の健康な被験者にカナグリフロジン300 mg、カナグリフロジン1,200 mg(最大推奨用量の4倍)、モキシフロキサシンの単回経口投与が行われました、プラセボ。. QTc間隔に有意な変化は、推奨用量300 mgまたは1,200 mgのいずれかで観察されませんでした。.
INVOKAMET。
健康な被験者を対象とした生物学的同等性試験の結果は、INVOKAMET 50 mg / 500 mg、50 mg / 1,000 mg、150 mg / 500 mgおよび150 mg / 1,000 mgの組み合わせ錠剤が、対応する用量のカナグリフロジンの同時投与と生物学的に同等であることを示しました摂食条件下での個々の錠剤としての塩酸メトホルミン。.
INVOKAMET 150 mg / 1,000 mgの固定用量の組み合わせと食品を投与しても、カナグリフロジンの全体的な曝露に変化はありませんでした。. メトホルミンAUCに変化はありませんでした。ただし、メトホルミンの平均ピーク血漿濃度は、食物とともに投与すると16%減少しました。. 摂食条件下で、両方の成分について血漿濃度のピークまでの遅延時間が観察されました(カナグリフロジンの場合は2時間、メトホルミンの場合は1時間の遅延)。. これらの変化は臨床的に意味があるとは思われません。.
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者で本質的に類似しています。. 100 mgおよび300 mgのカナグリフロジンの単回投与経口投与後、カナグリフロジンのピーク血漿濃度(中央値Tmax)は、投与後1〜2時間以内に発生します。. カナグリフロジンの血漿CmaxとAUCは、用量比例的に50 mgから300 mgに増加しました。. 見かけの終末半減期(t。1/2。)は、100 mgおよび300 mgの用量でそれぞれ10.6時間および13.1時間でした。. カナグリフロジン100 mg〜300 mgを4〜5日間オンク毎日投与した後、定常状態に達しました。. カナグリフロジンは時間依存の薬物動態を示さず、100 mgと300 mgの複数回投与後に血漿中に最大36%蓄積します。. 定常状態での平均全身曝露(AUC)は、1日1回および1日2回の投与計画に続いて、同じ合計1日量100 mgまたは300 mgで同様でした。.
吸収。
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの平均絶対経口バイオアベイラビリティは約65%です。.
メトホルミン。
空腹時条件下で投与される塩酸メトホルミン500 mg錠剤の絶対バイオアベイラビリティは約50%から60%です。. 塩酸メトホルミン500〜1,500 mg、および850〜2,550 mgの単回経口投与を使用した研究では、用量の増加に伴う用量比例の欠如があり、これは排 ⁇ の変化ではなく吸収の減少によるものです。.
分布。
カナグリフロジン。
健康な被験者に1回の静脈内注入後のカナグリフロジンの平均定常状態分布量は83.5 Lで、広範な組織分布を示唆しています。. カナグリフロジンは、血漿中のタンパク質(99%)に、主にアルブミンに広く結合しています。. タンパク質結合は、カナグリフロジンの血漿濃度とは無関係です。. 血漿タンパク質結合は、腎機能障害または肝機能障害のある患者では有意に変化しません。.
メトホルミン。
塩酸メトホルミン850 mg錠剤の単回経口投与後のメトホルミンの見かけの分布量(V / F)は平均654±358 Lです。メトホルミンは、タンパク質が90%以上結合しているスルホニル尿素とは対照的に、血漿タンパク質に無視できる程度に結合しています。. メトホルミンは赤血球に分配され、おそらく時間の関数として。. メトホルミン錠剤の通常の臨床用量と投与スケジュールでは、メトホルミンの定常血漿濃度は24〜48時間以内に達し、一般に1 mcg / mL未満です。メトホルミンの対照臨床試験中、最大メトホルミン血漿レベルは、最大用量であっても5 mcg / mLを超えませんでした。.
代謝。
カナグリフロジン。
O-グルクロン酸抱合は、カナグリフロジンの主要な代謝排 ⁇ 経路であり、主にUGT1A9とUGT2B4によって2つの不活性にグルクロン酸抱合されます。 O-グルクロニド代謝物。. CYP3A4を介した(酸化)カナグリフロジンの代謝は、ヒトでは最小限(約7%)です。.
メトホルミン。
正常な被験者を対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは変化せずに尿中に排 ⁇ され、肝代謝(ヒトでは代謝物は確認されていません)または胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。.
排 ⁇ 。
カナグリフロジン。
単回経口投与後[。14C]健康な被験者へのカナグリフロジン用量、41.5%、7.0%、および投与された放射性用量の3.2%は、カナグリフロジン、ヒドロキシル化代謝物、およびとして ⁇ 便中に回収されました。 O-グルクロニド代謝物、それぞれ。. カナグリフロジンの腸肝循環は無視できました。.
投与された放射性線量の約33%が、主に尿中に排 ⁇ されました。 O-グルクロニド代謝物(30.5%)。. 尿中の未変化のカナグリフロジンとして排 ⁇ されたのは、用量の1%未満でした。. カナグリフロジン100 mgおよび300 mg用量の腎クリアランスは、1.30〜1.55 mL / minの範囲でした。.
静脈内投与後の健康な被験者では、カナグリフロジンの平均全身クリアランスは約192 mL / minでした。.
メトホルミン。
腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍です。これは、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主要な経路であることを示しています。. 経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎経路を介して排出され、血漿排出半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間であり、赤血球の塊が分布の区画である可能性があることを示唆しています。.