コンポーネント:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:08.04.2022
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ボカナメット(カナグリフロジンと塩酸メトホルミン)は、カナグリフロジンとメトホルミンによる治療が適切な場合に、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補足として示されています。.
アプリケーションの制限。
ボカナメットは、1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されません。.
腎障害のある患者に推奨される投与量。
- 開始前と定期的に腎機能を評価します。.
- ボカナメットは、45 mL /分/ 1.73 m未満の推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)の患者には禁 ⁇ です。2.
- eGFRが45〜60 mL /分/ 1.73 m未満の中等度の腎機能障害のある患者では、カナグリフロジン成分の用量を1日2回50 mgに制限します。2.
UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)-酵素誘導剤との同時使用。
UGTのインデューサーの場合(例:. リファンピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル)はボカナメットとともに投与されます。現在、カナグリフロジン50 mgを1日2回、eGFRが60 mL / min /の患者に耐えている患者では、カナグリフロジン150 mgを1日2回服用量を増やす必要があります。2 以上、追加の血糖コントロールが必要です。.
eGFRが45〜60 mL /分/ 1、73 m未満の患者における別の抗高血糖薬を検討してください。2UGTインデューサーによる治療も受けている人。.
ヨウ素化造影イメージングで中止します。
eGFRが45〜60 mL /分/ 1、73 mの患者のヨウ素化造影手順の時点または前にVokanametを終了します。2;肝疾患、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与された患者。. 画像処理を使用してEGFRを48時間評価します。腎機能が安定している場合は、Vokanametを再起動します。.
Vokanametは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 中等度から重度の腎障害(eGFRが45 mL /分/ 1.73 m未満)。2)、末期腎疾患(ESRD)または透析患者。.
- 糖尿病性ケトアシドーシスを含む、急性または慢性代謝性アシドーシス。.
- アナフィラキシーや血管性浮腫などのカナグリフロジンまたはメトホルミンに対する重度の過敏反応の病歴。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
乳酸アシドーシス。
致命的な症例を含む、市販後のメトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例がありました。. これらの症例は微妙に始まり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、腹痛、息切れ、傾眠の増加などの非特異的な症状を伴っていました。しかし、低体温症、低血圧、耐性徐脈性不整脈は、重度のアシドーシスで発生しました。. メトホルミン関連の乳酸アシドーシスは、血中の乳酸濃度の増加(> 5 mmol /リットル)、陰イオン-アシドーシス(ケトン尿またはケトン血症の兆候なし)、および乳酸-ピルビン酸比の増加によって特徴付けられました。メトホルミン血漿レベル全般> 5 mcg / mL.zidメトホルミンは肝臓の取り込みを減少させます。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスが疑われる場合は、病院で一般的な支援策を直ちに講じ、ボカナメットを直ちに中止する必要があります。. 乳酸アシドーシスの診断または強い疑いがあるボカナメットで治療された患者では、アシドーシスを修正し、蓄積されたメトホルミンを除去するために、即時の血液透析が推奨されます(塩酸メトホルミンは、最大170 mL /分のクリアランスで良好な血行力学的条件下で透析できます)。. 血液透析はしばしば症状と回復を逆転させます。.
乳酸アシドーシスの症状について患者と家族に伝え、これらの症状が現れた場合は、ボカナメットの使用を中止し、これらの症状を医師に報告するように伝えます。.
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知の考えられるリスク要因のそれぞれについて、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを低減し、それを管理するための推奨事項を以下に示します。
腎障害。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例は、主に腎障害が著しい患者で発生しました。. メトホルミンは本質的に腎臓を介して排 ⁇ されるため、メトホルミンの蓄積とメトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、重度の腎機能障害とともに増加します。.
- Vokanametを開始する前に、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)を受け取ります。.
- Vokanametは、45 mL /分/ 1.73 m未満のeGFRの患者には禁 ⁇ です。2.
- Vokanametを服用しているすべての患者で少なくとも毎年eGFRを受け取ります。. 腎障害を発症するリスクが高い患者(例:.、高齢者)、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。.
薬物との相互作用。
特定の医薬品とボカナメットを併用すると、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。腎機能を損なうものは、血行力学的変化を引き起こし、酸塩基のバランスを乱し、メトホルミンの蓄積を増加させます(例:. カチオン薬)。. したがって、より頻繁な患者のモニタリングを検討してください。.
65歳以上。
高齢の患者は若い患者よりも肝臓、腎臓、または心不全を起こす可能性が高いため、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。. 高齢者の腎機能をより頻繁に評価します。.
対照的に放射線検査。
メトホルミンで治療された患者に血管内ヨウ素化造影剤を投与すると、腎機能が急激に低下し、乳酸アシドーシスが発生します。. eGFRが45〜60 mL /分/ 1、73 mの患者では、ヨウ素化造影手順の時点または前にボカナメットを停止します。2;肝機能障害、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与された患者。. 画像処理後48時間でeGFRを再度評価し、腎機能が安定している場合はVokanametを再起動します。.
手術およびその他の手順。
手術やその他の処置中に食物や水分を保持すると、容量の減少、低血圧、腎障害のリスクが高まる可能性があります。.
患者の食物摂取と体液摂取は限られているため、ボカナメットは一時的に中止する必要があります。.
低酸素状態。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例のいくつかは、急性心不全(特に低 ⁇ 流と低酸素血症)で発生しました。. 心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症、および低酸素血症に関連するその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、前腎アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. そのようなイベントが発生した場合は、Vokanametを停止します。.
過度のアルコール消費。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強し、これはメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. ボカナメットを服用している間、過度のアルコール摂取を患者に警告します。.
肝障害。
肝障害のある患者は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスを発症しています。. これは、乳酸クリアランスの乱れが原因であり、乳酸血中濃度が高くなります。. したがって、肝疾患の臨床または臨床検査を受けている患者でボカナメットを使用しないでください。.
下肢の切断。
ボカナメットの成分であるカナグリフロジンに関連する下肢切断のリスクが約2倍に増加したことが、CANVASとCANVAS-Rで観察されました。これは、心血管疾患のある2型糖尿病の患者を調べた2つの大規模な無作為化プラセボ対照試験です。または心血管疾患のリスクがありました。. さらに、カナグリフロジンで治療された患者とプラセボで治療された患者は、年間1000人の患者あたり5.9および2.8の切断を受けました。. CANVAS-Rでは、カナグリフロジンで治療された患者とプラセボで治療された患者は、年間1000人の患者あたり7.5および4.2の切断を受けました。. 下肢の切断のリスクは、1日1回100 mgと300 mgの両方の投与計画で観察されました。. CANVASおよびCANVAS-Rの切断データを表2に示します。..
つま先と中足の切断。 (2つの研究でカナグリフロジンを投与された切断患者140人のうち99人。) 最も一般的でした。; しかしながら。, 膝の下と上の脚の切断も観察されました。 (2つの研究でカナグリフロジンを投与された切断患者140人のうち41人。). 一部の患者は複数の切断を受け、その一部は両方の下肢に影響を与えました。.
下肢感染症、壊 ⁇ 、糖尿病性足 ⁇ 瘍は、切断につながった最も一般的な誘発医療イベントでした。. 切断リスクは、以前の切断、末 ⁇ 血管疾患および神経障害のベースライン病歴のある患者で最も高かった。.
ボカナメットを始める前に、切断の病歴、末 ⁇ 血管障害、神経障害、糖尿病性足 ⁇ 瘍など、切断の必要性に素因となる可能性のある患者の病歴要因を考慮してください。. 定期的な予防フットケアの重要性について患者に助言します。. 感染の兆候と症状(骨髄炎を含む)、新しい痛みや圧痛、下肢の傷や ⁇ 瘍がないかボカナメットを投与されている患者を監視し、これらの合併症が発生した場合はボカナメットを停止します。.
低血圧。
カナグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、ボカナメットの開始後、特にeGFRが60 mL /分/ 1.73 m未満の患者で発生する可能性があります。2、高齢患者、利尿薬またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を妨害する薬を服用している患者(例:.、アンジオテンシン変換酵素[ACE]-阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬[ARB])または収縮期血圧の低い患者。. これらの特性の1つ以上を持ち、まだカナグリフロジンを使用していない患者でボカナメットを開始する前に、容量のステータスを評価して修正する必要があります。. 治療開始後に兆候と症状を監視します。.
ケトアジドーシス。
緊急の入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告は、ナトリウムグルコース共輸送体-2(SGLT2)-カナグリフロジンを含む阻害剤を有する1型および2型糖尿病患者の市販後調査で確認されています。. ケトアシドーシスの致命的なケースは、カナグリフロジンを投与されている患者で報告されています。. ボカナメットは、1型糖尿病患者の治療には適応されません。.
重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候と症状があるボカナメットで治療された患者は、血糖値が250 mg / dL未満であっても、ボカナメットに関連するケトアシドーシスが存在する可能性があるため、血糖値に関係なくケトアシドーシスを検査する必要があります。. ケトアシドーシスが疑われる場合は、ボカナメットを中止し、患者を検査して直ちに治療を開始する必要があります。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
多くの市販後報告、特に1型糖尿病患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値が糖尿病性ケトアシドーシスに通常予想される値(多くの場合250 mg未満)を下回っていたため、治療の開始が遅れました/ dL)。. プレゼンテーションの兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではありませんが、一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏症を示す ⁇ 障害(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)およびアルコール乱用が確認されました。.
ボカナメットを始める前に、 ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、およびアルコール乱用の原因を含む、ケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者の病歴要因を考慮してください。. ボカナメットで治療された患者では、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因となることが知られている臨床状況で一時的にボカナメットを中止する必要があります(例:. 急性疾患または手術による長期の断食)。.
急性腎障害および腎機能障害。
カナグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎機能障害を引き起こす可能性があります。. カナグリフロジンを投与されている患者では、急性腎障害の販売後の報告があり、その中には入院と透析が必要なものもあります。一部のレポートは65歳未満の患者に関するものでした。.
ボカナメットを始める前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、および併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)を含む、急性腎障害に患者を素因とする可能性のある要因を考慮してください。. 経口摂取量の減少(急性疾患や空腹時など)または体液の喪失(消化器疾患や過度の熱曝露など)でボカナメットを一時的に停止することを検討してください。. 急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、すぐにVokanametを中止して治療を開始します。.
カナグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。血液量減少症の患者はこれらの変化の影響を受けやすいかもしれません。. 腎障害は、ボカナメットの開始後に発生する可能性があります。. 腎臓機能は、Vokanametを開始する前に評価し、定期的に監視する必要があります。. 用量調整とより頻繁な腎機能モニタリングは、eGFRが60 mL /分/ 1.73 m未満の患者に使用されます。2おすすめ。. Vokanametは、eGFRが45 mL /分/ 1.73 m未満の患者には禁 ⁇ です。2.
高カリウム血症。
カナグリフロジンは高カリウム血症を引き起こす可能性があります。. カリウム節約型利尿薬などのカリウム排 ⁇ を妨げる薬、またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を妨害する薬を服用している中等度の腎障害のある患者は、高カリウム血症を発症するリスクが高くなります。.
腎障害のある患者、および薬物療法やその他の状態により高カリウム血症になりやすい患者で、ボカナメットを開始した後、血清カリウムレベルを定期的に監視します。.
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
カナグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者の入院を必要とする、尿症や腎 ⁇ 腎炎などの重度の尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて直ちに治療します。.
スルホニル尿素またはインスリンを同時に使用する場合の低血糖。
カナグリフロジン。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. カナグリフロジンは、インスリンまたはインスリン分 ⁇ と組み合わせて低血糖のリスクを高める可能性があります。 . したがって、ボカナメットと組み合わせて低血糖のリスクを最小限に抑えるには、低用量のインスリンまたはインスリン分 ⁇ 物が必要になる場合があります。.
メトホルミン。
低血糖は、通常の使用条件下でメトホルミンを単独で投与される患者では発生しませんが、カロリー摂取量が少ない場合、激しいトレーニングがカロリー補給によって補償されない場合、または他のグルコース低下薬(スルホニルなど)と同時に使用される場合に発生する可能性があります尿素とインスリン)またはエタノール。. 高齢者、衰弱または栄養失調の患者、および副腎不全またはアルコール中毒の患者は、特に低血糖の影響を受けます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン遮断薬を服用している人では検出が難しい場合があります。. これらの患者の低血糖のリスクを最小限に抑えるために、ボカナメットの用量を減らす必要があるかどうかを監視します。.
性器真菌感染症。
カナグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 性器真菌感染症の病歴があり、割礼を受けていない男性は、性器真菌感染症をより頻繁に発症しました。. 適切に監視および処理します。.
過敏反応。
血管浮腫やアナフィラキシーを含む過敏反応は、カナグリフロジンで報告されています。. これらの反応は一般に、カナグリフロジンの開始から数時間以内に発生しました。. 過敏反応が発生した場合は、Vokanametの使用を中止してください。兆候や症状が消えるまで治療および監視します。.
骨折。
カナグリフロジンの患者では、治療開始から12週間後に発生した骨折のリスクの増加が観察されました。. ボカナメットを始める前に骨折のリスクに寄与する要因を考慮してください。.
ビタミンB12 -レベル。
メトホルミンを用いた29週間の対照臨床試験では、メトホルミンで治療された患者の約7%で、以前は正常であったビタミンBの減少が観察されました。12-臨床症状のない正常以下の血清で観察されたミラー。. このような減少は、おそらく妨害によるものです。12 -Bからの吸収。12 -固有の要因は複雑ですが、臨床試験の期間が短い(1年未満)ため、貧血や神経症状に関連することはほとんどありません。.. このリスクは、長期メトホルミン治療を受けている患者により関連している可能性があり、血液学的および神経学的副作用がマーケティング後に報告されています。. ビタミンBの減少。12 -ミラーはメトホルミンまたはビタミンBを中止しているようです。12 -すぐに元に戻せるサプリメント。. ボカナメットの患者の血液学的パラメータを毎年測定し、異常が発生したときにそれらを検査して治療します。. ビタミンBが不十分な患者。12 -または、カルシウムの吸収または吸収を使用して、異常なビタミンBを発達させることができます。12 -鏡が素因であり、これらの患者では定期的な血清ビタミンB。12-測定は2〜3年ごとに推奨されます。.
低密度リポタンパク質増加(LDL-C)。
LDL-Cの用量関連の増加は、カナグリフロジンで発生します。. LDL-Cを監視し、必要に応じてVokanametを起動した後で処理します。.
血管系の結果。
Vokanametによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を提供する臨床試験はありません。.
患者アドバイス情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。薬ガイド。).
- 乳酸アシドーシス:。 警告と注意事項(5.1)に示されているように、乳酸アシドーシスのリスク、発症にかかりやすい症状と状態を説明します。. 患者は、原因不明の過換気、筋肉痛、 ⁇ 怠感、異常な傾眠、またはその他の非特異的な症状が発生した場合は、すぐにボカナメットの服用を中止し、直ちに医師に通知することをお勧めします。. 患者がボカナメットで安定すると、メトホルミンの開始中にしばしば発生する胃腸症状が発生する可能性は低くなります。. その後、胃腸症状は乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.
- 湿気から保護するために、ボカナメットを元のボトルに入れるように患者に指示します。. ピルボックスまたはピルオーガナイザーでの保管は最大30日間許可されることを患者に伝えます。.
- ボカナメットを服用している間、過度のアルコール摂取に対して患者に助言してください。.
- ボカナメットを服用している間、定期的な腎機能検査と血液学的パラメーターの重要性について患者に知らせてください。.
- 薬の必要性が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの多い状況では、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。.
- 患者にボカナメットを1日2回だけ食物と一緒に服用するように指示します。. 服用し忘れた場合は、同時に2回服用しないように患者にアドバイスしてください。.
- 下肢の切断:。 ボカナメットは切断のリスクの増加と関連していることを患者に伝えます。. 定期的な予防フットケアの重要性について患者に助言します。. 新しい痛みや圧痛、傷や ⁇ 瘍、脚や足の感染症に注意を払い、そのような兆候や症状が現れた場合は直ちに医師の診察を受けるように患者に指示します。.
- 低血圧:。 ボカナメットが症候性低血圧を経験する可能性があることを患者に伝え、そのような症状が発生した場合は医師に連絡するようにアドバイスしてください。. 脱水症は低血圧のリスクと適切な水分摂取量を増加させる可能性があることを患者に伝えます。.
- ケトアジドーシス:。 ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であることを患者に伝えます。. カナグリフロジンの使用中にケトアシドーシスの症例が報告されています。. 血糖値が上昇していなくても、ケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、息切れなど)が現れた場合は、ボカナメットの使用を中止し、直ちに医師の診察を受けてください。.
- 急性腎障害:。 カナグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に伝えます。. 経口摂取量が減少した場合は、すぐに医師の診察を受けるように患者に勧めます(例:. 急性疾患または空腹時による)または体液の損失の増加(例:. ⁇ 吐、下 ⁇ 、過度の熱のため)これらの設定でボカナメットの使用を一時的に停止することが適切な場合があります。.
- 重度の尿路感染症:。 深刻な尿路感染症の可能性について患者に伝えます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、医師の診察を受けてください。.
- 女性の性器真菌感染症:。 ⁇ 酵母感染症について女性患者に知らせる(例:. 外陰 ⁇ 炎)、 ⁇ 酵母感染の兆候と症状に関する情報を提供します。. 治療オプションに関するアドバイスと、いつ医師の診察を受けるか。.
- 男性の性器真菌感染症:。 男性の患者に陰茎の酵母感染について知らせます(例:.、 ⁇ 白炎または ⁇ 白 ⁇ 炎)は、特に割礼を受けていない男性と病歴のある患者で発生します。. ⁇ 粒炎と ⁇ 白 ⁇ 毛炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)について教えてください。. 治療オプションに関するアドバイスと、いつ医師の診察を受けるか。.
- 過敏反応:。 じんま疹、発疹、アナフィラキシー、血管性浮腫などの深刻な過敏反応がカナグリフロジンで報告されていることを患者に伝えます。. アレルギー反応を示唆する兆候や症状をすぐに報告し、処方医師に相談するまで薬の服用を中止するよう患者にアドバイスします。.
- 骨骨折:。 カナグリフロジンを服用している患者で骨折が報告されていることを患者に伝えます。. 骨折リスクに寄与する可能性のある要因に関する情報を提供します。.
- 臨床検査:。 ボカナメットを服用している間、尿中グルコース検査で陽性となることを患者に伝えます。.
- 妊娠:。 妊娠中の女性と女性に、ボカナメットによる治療を受けた胎児の潜在的なリスクの生殖の可能性について助言する。. 生殖の可能性がある女性に、妊娠をできるだけ早く医師に報告するように指示します。.
- 母乳育児:。 ボカナメットによる治療中は母乳を与えないように女性にアドバイスします。.
- ボカナメットによる治療は閉経前の無排卵女性の一部に排卵を引き起こし、意図しない妊娠につながる可能性があることを女性に知らせます。.
- カナグリフロジンの最も一般的な副作用は性器真菌感染症、尿路感染症、排尿の増加であることを患者に伝えます。. メトホルミンに関連する最も一般的な副作用は、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 腸、無力症、消化不良、腹部不快感、頭痛です。.
非臨床毒物学。
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
ボカナメット。
発がん、変異誘発または生殖能力の障害を評価するために、ボカナメットの複合製品を用いた動物実験は行われませんでした。. 以下のデータは、カナグリフロジンとメトホルミンを用いた個々の研究に基づいています。.
カナグリフロジン。
発がん。
発がん性は、CD1マウスとSprague-Dawleyラットの2年間の研究で研究されました。. カナグリフロジンは、10、30、または100 mg / kgを投与されたマウスの腫瘍の発生率を高めませんでした(臨床300 mg投与による曝露の14倍以下)。.
黄体形成ホルモン(LH)の増加に続発すると考えられるホードレイディグ細胞腫瘍は、テストされたすべての用量(10、30および100 mg / kg)で雄ラットで有意に増加しました。. 12週間の臨床試験では、カナグリフロジンで治療された男性のLHは増加しませんでした。.
尿細管腎腺腫および癌腫は、100 mg / kgを投与された雄および雌ラットで、または臨床300 mg投与量への暴露の約12倍で有意に増加した。. 副腎 ⁇ 色細胞腫も男性で有意に増加し、100 mg / kgを投与された女性で数値的に増加しました。. 高用量のカナグリフロジンと組み合わせた炭水化物吸収は、ラットの腎臓および副腎腫瘍の発生において必要な近位事象と考えられていました。. 臨床試験では、推奨される臨床用量300 mgの2倍までのカナグリフロジン用量でヒト炭水化物吸収は示されていません。.
変異誘発。
カナグリフロジンは、代謝活性化の有無にかかわらず、Amesアッセイで変異原性がありませんでした。. カナグリフロジンは中にありました。 in vitro。 マウスリンパ腫は変異原性を分析しますが、代謝活性化なしではありません。. カナグリフロジンは1つでした。 in vivo。 ラットと1つの経口小核アッセイ。 in vivo。 変異原性または染色体異常誘発性のないラットにおける経口 ⁇ 星アッセイ。.
メトホルミン。
発がん。
長期発がん性試験は、ラット(投与期間104週間)およびマウス(投与期間91週間)で、900 mg / kg /日までの用量または1日以下の用量で実施された。.. これらの用量はどちらも、体表面に基づく2000 mgの最大推奨ヒト1日用量の約4倍です。.. 男性または女性のマウスでは、メトホルミンによる発がん性の証拠は発見されていません。. 同様に、雄ラットのメトホルミンでは腫瘍の可能性は観察されなかった。. しかしながら、900 mg / kg /日で処理された雌ラットでは、良性間質性子宮ポリープの発生率が増加した。.
変異誘発。
以下で。 in vitro。 -テスト、メトホルミンの変異原性の可能性の証拠はありませんでした:Amesテスト(。S.チフィムリウム。)、遺伝子変異試験(マウスリンパ腫細胞)または染色体異常試験(ヒトリンパ球)。. 結果。 in vivo。 マウス小核試験も陰性でした。.
不妊の障害。
カナグリフロジンはラットの能力に影響を与えませんでした。, 100 mg / kgの高用量まで。 (男性と女性の臨床用量300 mgの約14倍と18倍。) カップルや目撃者やゴミを維持するため。, ただし、多くの生殖パラメーターには小さな変化がありました。 (精子速度の低下。, 異常な精子の増加した数。, 少し少ないコーパスlutea。, 移植部位が少なく、散布サイズが小さい。) 最高用量で投与。.
体表面の比較に基づく最大推奨ヒト1日量の約3倍である600 mg / kg /日までの用量で投与した場合、雄または雌ラットの生殖能力はメトホルミンの影響を受けませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
腎臓への悪影響を示す動物データに基づくと、ボカナメットは妊娠の第2および第3学期には推奨されません。.
妊娠中の女性のボカナメットまたはカナグリフロジンを含む限られたデータは、深刻な先天性欠損症または流産の薬物リスクを決定するには十分ではありません。. 妊娠中のメトホルミンを用いた発表された研究は、メトホルミンとの明確な関連がなく、主要な先天性欠損症または流産のリスクを示しています[。データを参照してください。]。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児のリスクがあります[。臨床上の考慮事項を参照してください。].
動物実験で。, 腎骨盤と尿細管の望ましくない拡張がラットで観察された。, それは元に戻せませんでした。, 暴露中にカナグリフロジンが投与された場合。, 臨床300 mgの詐欺の0.5倍。, 腎臓発達期間中のAUCに基づく。, それは人間の妊娠の後半と三半期に対応しました。. メトホルミンが妊娠したSprague Dawleyラットとウサギに2匹まで、または器官形成中に缶詰にした場合、有害な発生への影響は観察されませんでした。. 体表面に基づく2000 mgの臨床用量の6倍[。データを参照してください。].
HbAの蔓延糖尿病の女性では、深刻な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクが6〜10%です。1c > 7で、HbAの女性の20〜25%と高いと報告されています。1c > 10。. 指定された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における深刻な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは2〜4%またはです。.
臨床上の考慮事項。
疾患関連の母体および/または胚/胎児のリスク。
妊娠中の糖尿病の制御不良は、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、死産および出産合併症の母体リスクを高めます。. 糖尿病の制御が不十分なと、重度の先天性欠損症、死産、マクロソーマ関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
データ。
人間のデータ。
市販後の研究から発表されたデータは、メトホルミンとの明確な関連、および妊娠中にメトホルミンが使用されたときの母親または胎児における深刻な先天性欠損症、流産または有害な結果を報告していません。. ただし、サンプルサイズが小さく、比較グループが一貫していないなどの方法論的な制限により、これらの研究では、メトホルミン関連のリスクがあることを明確に示すことはできません。.
動物データ。
カナグリフロジン。
カナグリフロジン。, これは、出生後の日から幼若ラットに直接投与されました。 (PND。) 21からPND 90の用量4。, 20。, 65または100 mg / kg。, 腎体重と用量の増加は、腎骨盤の発生率と重症度、およびテストされたすべての用量の尿細管拡張に応じて増加しました。. 最低用量の曝露は、AUCに基づく300 mgの臨床用量の0.5倍以上でした。これらの結果は、ヒト腎臓発達の第2および第3学期に対応するラットの薬物曝露期間中に発生しました。. 若い動物で観察された腎ベック拡張は、1か月の回復フェーズ内で完全に回復しませんでした。.
ラットとウサギの胚胎児発育研究では、カナグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与しました。. 母体毒性とは無関係の発生毒性は観察されなかった。, カナグリフロジンが胚性器官形成中または研究中に、妊娠中のラットで100 mg / kg、妊娠中のウサギで160 mg / kgまでの用量で投与された場合。, 妊娠中の母体ラット。 (DG。) 6からPND 21が投与されました。, その結果、AUCに基づいて臨床300 mg用量の最大約19倍の曝露が生じました。
メトホルミン塩酸塩。
塩酸メトホルミンは、臓器形成中に600 mg / kg /日までの妊娠中のSprague Dawleyラットおよびウサギに投与した場合、有害な開発効果を引き起こしませんでした。. これは、体表面に基づく臨床2000 mg投与量の約2および6倍の曝露に相当します(mg / m。2)ラットまたは。.
カナグリフロジンとメトホルミン。
カナグリフロジンとメトホルミンの妊娠中のラットが最大11まで、または器官形成の期間中に曝露された場合、有害な発生への影響は観察されませんでした。. 300 mgと2000 mgのカナグリフロジンの臨床用量の13倍とAUCに基づくメトホルミンが同時に投与されました。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のボカナメットまたはカナグリフロジンの存在、母乳育児の子供への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. 限られた発表された研究は、メトホルミンが母乳中に存在することを報告しています[。データを参照してください。]。. しかし、母乳で育てられた子供に対するメトホルミンの影響に関する情報は不十分であり、牛乳生産に対するメトホルミンの影響に関する入手可能な情報はありません。. カナグリフロジンは授乳中のラットの乳 ⁇ 中に存在します[。データを参照してください。]。. 人間の腎臓の成熟だからです。 子宮内。 そして、授乳への曝露が発生する可能性のある人生の最初の2年間で、人間の腎臓が発達するリスクがあるかもしれません。.
授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、授乳中のボカナメットの使用は推奨されないことを女性に助言する必要があります。.
データ。
人間のデータ。
発表された臨床授乳研究では、メトホルミンが母乳に存在し、母体の体重調整投与量の約0.11%から1%の酸投与量と0.13から1の乳/血漿比につながると報告されています。. ただし、サンプルサイズが小さく、乳児で収集された有害事象に関するデータが限られているため、母乳育児中にメトホルミンを使用するリスクを明確に判断するための研究は設計されていません。.
動物データ。
出生後13日目に授乳中のラットに投与された放射線標識カナグリフロジンは、1.40の乳血漿比で存在しました。これは、カナグリフロジンとその代謝物が血漿中の濃度に匹敵する濃度であり、牛乳に変換されることを示しています。. カナグリフロジンに直接曝露された幼若ラットは、成熟中に発育中の腎臓(腎臓および尿細管の拡張)にリスクを示しました。.
生殖の可能性がある女性と男性。
メトホルミン療法は排卵を引き起こす可能性があるため、閉経前の女性との意図しない妊娠の可能性について話し合います。
以下の副作用についても、ラベルの他の場所で説明します。
- 乳酸アシドーシス。
- 下肢の切断。
- 低血圧。
- ケトアジドーシス。
- 急性腎障害および腎障害。
- 高カリウム血症。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- スルホニル尿素またはインスリンを同時に使用する場合の低血糖。
- 性器真菌感染症。
- 過敏反応。
- 骨折。
- ビタミンB12 欠乏。
- 低密度リポタンパク質増加(LDL-C)。
臨床研究の経験。
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
プールプラセボ対照試験。
カナグリフロジン。
表1のデータは、26週間のプラセボ対照試験4件からのものです。. 1つの研究では、カナグリフロジンが単剤療法として使用され、3つの研究では、カナグリフロジンがメトホルミン(他の活性物質の有無にかかわらず)による追加療法として使用されました。. これらのデータは、カナグリフロジンへの1667人の患者の曝露と、カナグリフロジンとメトホルミンの組み合わせに曝露した1275人の患者における24週間のカナグリフロジンへの平均曝露を反映しています。. 患者は、1日1回、カナグリフロジン100 mg(N = 833)、カナグリフロジン300 mg(N = 834)、またはプラセボ(N = 646)を投与されました。. 3つのプラセボ対照メトホルミン追加研究における1275人の患者のメトホルミン詐欺2138 mg(SD 337.3)の平均1日量。. 人口の平均年齢は56歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の50%(50%)が男性で、72%が白人、12%がアジア人、5%が黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. 研究の初めに、人口は平均7.3年間糖尿病を患っており、中程度のHbAを持っていました。1C 8.0%と20%の糖尿病に微小血管合併症がありました。. ベースライン腎機能は正常またはわずかに障害がありました(平均eGFR-88 mL /分/ 1.73 m。2).
表1は、カナグリフロジンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインでは発生せず、プラセボよりもカナグリフロジンで一般的であり、カナグリフロジン100 mgまたはカナグリフロジン300 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表1:プールからの副作用カナグリフロジンで治療された患者の2%以上で報告された4つの26週間のプラセボ対照試験*。
副作用。 | プラセボN = 646。 | カナグリフロジン100 mg N = 833。 | カナグリフロジン300 mg N = 834。 |
尿路感染症。&短剣;。 | 3.8%。 | 5.9%。 | 4.4%。 |
排尿の増加。§ | 0.7%。 | 5.1%。 | 4.6%。 |
喉の渇き #。 | 0.1%。 | 2.8%。 | 2.4%。 |
0 | 0.9%。 | 1.8%。 | 2.4%。 |
1 | 1.6%。 | 2.1%。 | 2.3%。 |
N = 312。 | N = 425。 | N = 430。 | |
女性性器真菌感染症。† | 2.8%。 | 10.6%。 | 11.6%。 |
⁇ 静脈 ⁇ 。 | 0.0%。 | 1.6%。 | 3.2%。 |
N = 334。 | N = 408。 | N = 404。 | |
男性性器真菌感染症。¶ | 0.7%。 | 4.2%。 | 3.8%。 |
* 4つのプラセボ対照試験には、単剤療法試験と、メトホルミン、メトホルミン、スルホニル尿素またはメトホルミンとピオグリタゾンによる3つの追加併用試験が含まれていました。. &短剣;。 女性性器真菌感染症には、次の副作用があります:外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ 真菌感染症、外陰 ⁇ 炎、 ⁇ 感染症、外陰炎および性器感染症真菌。. &短剣;。 尿路感染症には、尿路感染症、 ⁇ 炎、腎臓感染症、尿路症の副作用があります。. &宗派;。 排尿の増加には、次の副作用が含まれます:多尿症、頻尿、排 ⁇ の増加、排尿の切迫感、および夜間。. &パラ;。 男性の性器真菌感染症には、 ⁇ 平炎または ⁇ 白 ⁇ 頭炎、カンジダ ⁇ 平炎および性器感染症の真菌が含まれます。. #喉の渇きには、喉の渇き、口渇、多飲症の副作用があります。.<br />注:パーセンテージは調査によって重み付けされました。. 研究の重量は、3つの処理サンプルサイズの調和平均に比例していました。. |
腹痛は、プラセボを投与された患者(0.8%)よりも、カナグリフロジン100 mg(1.8%)、300 mg(1.7%)を投与された患者でより頻繁に報告されています。.
カナグリフロジンとメトホルミン。
4つの26週間のプラセボ対照試験のデータの大部分を占める3つの26週間のプラセボ対照メトホルミン追加試験における副作用の発生率と性質は、表に記載されている副作用と同様でした。 1。. 4つのプラセボ対照試験と比較して、メトホルミンを含むこれら3つのプラセボ対照試験の要約には、追加の副作用は見つかりませんでした。.
メトホルミンとの最初の併用療法としてカナグリフロジンを用いた研究では、カナグリフロジンまたはメトホルミン単剤療法グループ(1、7%)と比較して、カナグリフロジンとメトホルミンの併用グループで下 ⁇ の発生率の増加が観察されました。.
プラセボとアクティブ対照研究のプール。
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの副作用は、プラセボとアクティブに制御された試験に参加している患者のより大きなプールで研究されています。.
データは8つの臨床試験を組み合わせ、6177人の患者のカナグリフロジンへの曝露を反映しています。. カナグリフロジンに50週間以上曝露された1832人のカナグリフロジン詐欺の平均曝露期間38週間。. 患者は、1日1回、カナグリフロジン100 mg(N = 3092)、カナグリフロジン300 mg(N = 3085)、またはコンパレーター(N = 3262)を投与されました。. 人口の平均年齢は60歳で、5%が75歳以上でした。. 人口の58%(58%)が男性で、73%が白人、16%がアジア人、4%が黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. 研究の初めに、人口は平均11年間糖尿病を患っており、中程度のHbAを持っていました。1C 8.0%と33%が糖尿病の微小血管合併症を起こしました。. 研究開始時の腎機能は正常またはわずかに障害があった(平均eGFR 81 mL /分/ 1.73 m。2).
8つの臨床試験のプールで観察された一般的な副作用のタイプと頻度は、表1にリストされているものと一致していました。. パーセンテージは研究によって重み付けされました。. 研究の重量は、3つの処理サンプルサイズの調和平均に比例していました。. このプールでは、カナグリフロジンは疲労の副作用(コンパレーターで1.8%、カナグリフロジン100 mgで2.2%、カナグリフロジン300 mgで2.0%)と強度またはエネルギーの損失(つまり、アステニアmg)(0.6%コンパレーター、0.7%カナグル.
8つの臨床試験のプールでは、 ⁇ 炎(急性または慢性)の発生率は0.1%、0.2%、0.1%で、コンパレータカナグリフロジンは100 mgまたは.
8つの臨床試験のプールでは、比較、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgを投与された患者の3.0%、3.8%、4.2%で、過敏症関連の副作用(紅斑、発疹、そう ⁇ 、じんま疹、血管性浮腫を含む)が発生しました。. カナグリフロジンに対する過敏症の深刻な副作用は、じんま疹の患者4人とびまん性発疹とじんま疹の患者1人を含む5人の患者で発生し、カナグリフロジンへの曝露から数時間以内に発生しました。. これらの患者のうち、2人の患者がカナグリフロジンをあきらめました。. じんま疹の患者は、カナグリフロジンが再び開始されたときに再発しました。.
光線過敏症関連の副作用(光過敏症反応、多形性光の発生、日焼けを含む)は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgを投与された患者の0.1%、0.2%、0.2%で発生しました。.
コンパレーターよりもカナグリフロジンで一般的だった他の副作用は次のとおりです。
下肢の切断。
ボカナメットの成分であるカナグリフロジンに関連する下肢切断のリスクが約2倍に増加したことが、CANVASとCANVAS-Rで観察されました。これは、心血管疾患のある2型糖尿病の患者を調べた2つの大規模な無作為化プラセボ対照試験です。または心血管疾患のリスクがありました。. CANVASおよびCANVAS-Rの患者は、平均5年間、7年および2.1年、または観察されました。.. CANVASおよびCANVAS-Rの切断データを表2に示します。..
表2:ラインワンドの魅力。
プラセボN = 1441。 | カナグリフロジン100 mg N = 1445。 | カナグリフロジン300 mg N = 1441。 | カナグリフロジン(要約)N = 2886。 | |
切断患者、n(%)。 | 22(1.5)。 | 50(3.5)。 | 45(3.1)。 | 95(3.3)。 |
総切断。 | 33 | 83 | 79 | 162。 |
切断発生率(1000患者年あたり)。 | 2.8。 | 6.2。 | 5.5。 | 5.9。 |
ハザード比(95%CI)。 | -。 | 2.24(1.36、3.69)。 | 2.01(1.20、3.34)。 | 2.12(1.34、3.38)。 |
注:発生率は、少なくとも1回の切断の患者数に基づいており、切断イベントの総数ではありません。. 患者のフォローアップケアは、初日から最初の切断イベントの日付まで計算されます。. 一部の患者は複数の切断を受けました。. |
表3:CANVAS-Rの魅力。
プラセボ。 N = 2903。 | カナグリフロジン。 100 mg。 (最大300 mgの滴定)。 N = 2904。 | |
切断患者、n(%)。 | 25(0.9)。 | 45(1.5)。 |
総切断。 | 36 | 59 |
切断発生率(1000患者年あたり)。 | 4.2。 | 7.5。 |
ハザード比(95%CI)。 | -。 | 1.80(1.10、2.93)。 |
注:発生率は、少なくとも1回の切断の患者数に基づいており、切断イベントの総数ではありません。. 患者。!!’Sのフォローアップは、1日目から最初の切断イベント日まで計算されます。. 一部の患者は複数の切断を受けました。. |
体積減少関連の副作用。
カナグリフロジンは浸透圧性利尿につながり、血管内容量の減少につながる可能性があります。. 臨床試験では、カナグリフロジンによる治療は、減量関連の副作用の発生率の用量依存的な増加と関連していました(例:.、低血圧、姿勢めまい、起立性低血圧、失神および脱水症)。. 300 mg用量の患者では発生率の増加が観察されました。. 体積減少に関連する副作用の最大の増加に関連する3つの要因は、研磨利尿薬の使用、中等度の腎障害でした(eGFR 30〜60 mL未満/分/ 1.73 m。2)および75歳以上(表4)。.
表4:少なくとも1つの体積減少関連の副作用を持つ患者の割合(8つの臨床試験の結果の要約)。
ベースライン特性。 | コンパレータグループ*%。 | カナグリフロジン100 mg%。 | カナグリフロジン300 mg%。 |
総人口。 | 1.5%。 | 2.3%。 | 3.4%。 |
75年から。 &短剣;。 | 2.6%。 | 4.9%。 | 8.7%。 |
60 mL /分/ 1.73 m未満のeGFR。2 &短剣;。 | 2.5%。 | 4.7%。 | 8.1%。 |
利尿薬の使用、。† | 4.7%。 | 3.2%。 | 8.8%。 |
*プラセボ群とアクティブコンパレータグループが含まれています。 &短剣;。 患者は、リストされているリスク要因の1つ以上を持つ可能性があります。 |
⁇ 。
カナグリフロジン詐欺と比較して平均暴露期間が85週間の9つの臨床試験のプールでは、転倒を経験した患者の割合は、コンパレーター、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgで1.3%、1.5%、2.1%でした。 . カナグリフロジンで治療された患者に転倒するリスクが高いことが、治療の最初の数週間で観察されました。.
腎機能障害。
カナグリフロジンは、血清クレアチニンの用量依存的な増加と、推定GFRの同時減少に関連しています(表5)。. ベースラインで中等度の腎機能障害のある患者は、大きな平均変化がありました。.
表5:4つのプラセボ対照試験と中等度の腎機能障害を伴う1つの試験のプールにおける、カナグリフロジンに関連する血清クレアチニンとeGFRの変化。
プラセボ。 N = 646。 | カナグリフロジン100 mg。 N = 833。 | カナグリフロジン300 mg。 N = 834。 | |||
4つのプラセボ対照試験のプール。 | ベースライン。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.84。 | 0.82。 | 0.82。 |
eGFR(mL /分/ 1.73 m。2) | 87.0。 | 88.3。 | 88.8。 | ||
第6週の変更。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.03。 | 0.05。 | |
eGFR(mL /分/ 1.73 m。2) | -1.6。 | -3.8。 | -5.0。 | ||
治療終了を変更します*。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.02。 | 0.03。 | |
eGFR(mL /分/ 1.73 m。2) | -1.6。 | -2.3。 | -3.4。 | ||
プラセボ。 N = 90)。 | カナグリフロジン100 mg。 N = 90)。 | カナグリフロジン300 mg。 N = 89。 | |||
適度な腎障害は試験です。 | ベースライン。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 1.61。 | 1.62。 | 1.63。 |
eGFR(mL /分/ 1.73 m。2) | 40.1。 | 39.7。 | 38.5。 | ||
第3週の変更。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.03。 | 0.18。 | 0.28。 | |
eGFR(mL /分/ 1.73 m。2) | -0.7。 | -4.6。 | -6.2。 | ||
治療終了を変更します*。 | クレアチニン(mg / dL)。 | 0.07。 | 0.16。 | 0.18。 | |
eGFR(mL /分/ 1.73 m。2) | -1.5。 | -3.6。 | -4.0。 | ||
*週26のmITT LOCF人口。 |
4つのプラセボ対照試験のプール。, 研究の開始時に患者が正常またはわずかに腎機能障害を起こしていた。, 腎障害が著しい少なくとも1つのイベントがあった患者の割合が不正であったことは、80 mL /分/ 1未満のeGFRとして定義されました。, 73メートル。2 ベースラインより30%低い、プラセボで2.1%、カナグリフロジン100 mgで2.0%、カナグリフロジン300 mgで4.1%。. 治療終了時、プラセボで0.5%、カナグリフロジン100 mgで0.7%、カナグリフロジン300 mgで1.4%の腎機能に有意な損失がありました。.
ベースラインeGFRが30〜50 mL /分/ 1.73 m未満の中等度の腎機能障害のある患者を対象に実施された研究。2 (平均ベースラインeGFR-39 mL /分/ 1.73 m。2)、ベースラインよりもeGFR-30%低いと定義される、腎機能障害の大幅な低下の少なくとも1つのイベントを経験した患者の割合は、プラセボでは6.9%、カナグリフロジン100 mgでは18%、カナグリフロジン300 mgでは22.5%でした。. 治療終了時、プラセボで4.6%、カナグリフロジン100 mgで3.4%、カナグリフロジン300 mgで2.2%の腎機能に有意な損失がありました。.
中等度の腎機能障害(N = 1085)の患者のプールされた集団で、EGFRベースラインが30〜60 mL /分/ 1.73 m未満。2 (平均ベースラインeGFR 48 mL /分/ 1.73 m。2)これらのイベントの全体的な発生率は専用の研究よりも低かったが、プラセボと比較して腎機能障害が著しい発生エピソードの用量依存的な増加が依然として観察された。. カナグリフロジンの使用は、腎臓関連の副作用の発生率の増加と関連しています(例:.、特に中等度の腎機能障害のある患者では、血中クレアチニンの増加、糸球体 ⁇ 過率の低下、腎機能障害および急性腎不全)。.
中等度の腎機能障害のある患者のプールされた分析では、腎臓関連の副作用の発生率はプラセボで3.7%、カナグリフロジン100 mgで8.9%、カナグリフロジン300 mgで9.3%でした。. 腎臓関連の副作用による中止は、プラセボで1.0%、カナグリフロジン100 mgで1.2%、カナグリフロジン300 mgで1.6%で発生しました。.
性器真菌感染症。
4つのプラセボ対照臨床試験のプールでは、女性性器真菌感染症(例:.、外陰 ⁇ 真菌感染症、外陰 ⁇ カンジダ症および外陰 ⁇ 炎)は、プラセボ、カナグリフロジン100 mgおよびカナグリフロジン300 mgで治療された女性の2.8%、10.6%および11.6%で発生しました。.. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、カナグリフロジンによるより一般的な性器真菌感染症を発症しました。. カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症した女性患者はより一般的であり、経口または局所抗真菌剤および抗菌剤で治療する必要がありました。. 女性では、性器真菌感染症により0%と0%を失いました。. プラセボとそれらの7%。. カナグリフロジン治療患者。.
男性性器真菌感染症(例:.、カンジダバラニティス、バラノポスト炎)は、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgで治療された男性の0.7%、4.2%、3.8%で発生しました。.. 男性の性器真菌感染症は、割礼を受けていない男性と、 ⁇ 白炎または ⁇ 白 ⁇ 炎の病歴のある男性でより一般的です。. カナグリフロジンで性器真菌感染症を発症した男性患者は、再発性の頻度が高く(カナグリフロジンで22%、プラセボではなし)、コンパレーターの患者よりも経口または局所抗真菌剤と抗菌剤による治療が必要です。. 男性では、性器真菌感染症により離乳が0%と0%発生しました。. プラセボまたは. カナグリフロジン治療患者。. 8つの対照試験のプールされた分析では、カナグリフロジンの割礼を受けていない男性患者の0.3%とフィモシスの治療に必要な割礼0.2%でフィモシスが報告されました。.
低血糖。
カナグリフロジンを用いた臨床試験では、生化学的低血糖が記録された症状(70 mg / dL以下のグルコース値)に関係なく、低血糖はあらゆるイベントとして定義されました。. 重度の低血糖は低血糖と一致するイベントとして定義されており、患者は回復、意識喪失、または攻撃を受けるために他の人の助けを必要としていました(生化学的文書が低いグルコース値が得られたかどうかに関係なく)。. 個々の臨床試験では、カナグリフロジンをインスリンまたはスルホニル尿素と一緒に投与した場合、より高い率の低血糖エピソードが発生しました(表6)。.
表6:制御された臨床試験における低血糖の頻度*。
単剤療法。 (26週間)。 | プラセボ。 (N = 192)。 | カナグリフロジン100 mg。 (N = 195)。 | カナグリフロジン300 mg。 (N = 197)。 |
合計[N(%)]。 | 5(2.6)。 | 7(3.6)。 | 6(3.0)。 |
メトホルミンと組み合わせて(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン。 (N = 183)。 | カナグリフロジン100 mg +メトホルミン。 (N = 368)。 | カナグリフロジン300 mg +メトホルミン。 (N = 367)。 |
合計[N(%)]。 | 3(1.6)。 | 16(4.3)。 | 17(4.6)。 |
<[N(%)]。 &短剣;。 | 0(0)。 | 1(0.3)。 | 1(0.3)。 |
メトホルミンと組み合わせて(18週間)。‡ | プラセボ。 (N = 93)。 | カナグリフロジン100 mg。 (N = 93)。 | カナグリフロジン300 mg。 (N = 93)。 |
合計[N(%)]。 | 3(3.2)。 | 4(4.3)。 | 3(3.2)。 |
メトホルミン+スルホニル尿素との併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 156)。 | カナグリフロジン100 mg +メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 157)。 | カナグリフロジン300 mg +メトホルミン+スルホニル尿素。 (N = 156)。 |
合計[N(%)]。 | 24(15.4)。 | 43(27.4)。 | 47(30.1)。 |
重度の[N(%)]。† | 1(0.6)。 | 1(0.6)。 | 0 |
メトホルミン+ピオグリタゾンとの併用(26週間)。 | プラセボ+メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 115)。 | カナグリフロジン100 mg +メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 113)。 | カナグリフロジン300 mg +メトホルミン+ピオグリタゾン。 (N = 114)。 |
合計[N(%)]。 | 3(2.6)。 | 3(2.7)。 | 6(5.3)。 |
インスリンとの併用(18週間)。 | プラセボ。 (N = 565)。 | カナグリフロジン100 mg。 (N = 566)。 | カナグリフロジン300 mg。 (N = 587)。 |
合計[N(%)]。 | 208(36.8)。 | 279(49.3)。 | 285(48.6)。 |
重度の[N(%)]。† | 14(2.5)。 | 10(1.8)。 | 16(2.7)。 |
インスリンおよびメトホルミンと組み合わせて(18週間)。§ | プラセボ。 (N = 145)。 | カナグリフロジン100 mg。 (N = 139)。 | カナグリフロジン300 mg。 (N = 148)。 |
合計[N(%)]。 | 66(45.5)。 | 58(41.7)。 | 70(47.3)。 |
重度の[N(%)]。† | 4(2.8)。 | 1(0.7)。 | 3(2.max。 骨折。 骨折の発生は、カナグリフロジンの平均暴露期間が85週間の9つの臨床試験のプールで調査されました。. 裁定された骨折の発生率は、カナグリフロジン100 mgおよびカナグリフロジン300 mg群における100患者年の曝露あたり1.1、1.4および1.5でした。. 骨折は治療開始から12週間後に観察され、外傷は少なかった(例:. 立っている高さから落ちる)、上肢に影響を与えます。. メトホルミン。メトホルミンの導入による最も一般的な副作用(5%以上の発生率)は、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 腸、無力症、消化不良、腹部不快感、頭痛です。. メトホルミンによる長期治療は、ビタミンBの減少とともに減少しました。12 臨床的に重要なビタミンBにつながることが非常にまれであることに関連しています。12 -欠乏症が引き起こす可能性があります(例:. 巨赤芽球貧血)。. 実験室および画像検査。血清カリウムの増加。中等度の腎障害(eGFR 45〜60 mL /分/ 1.73 m未満)の患者のプールされた集団(N = 723)。2)、血清カリウムは、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgで治療された患者の5.3%、5.0%、8.8%で、ベースラインを5.4 mEq / L以上15%上回りました。. 重度の高さ(6.5 mEq / L以上)は、カナグリフロジン100 mgの患者がいないプラセボで治療された患者の0.4%とカナグリフロジン300 mgで治療された患者の1.3%で発生しました。. カリウムの増加は、ベースラインでカリウムが増加しているこれらの患者でより頻繁に観察されました。. 中等度の腎機能障害のある患者では、約84%がカリウム分 ⁇ 利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬など、カリウム排 ⁇ を妨げる薬を服用しました。. 血清マグネシウムの増加。血清マグネシウムの用量関連の増加は、カナグリフロジンの開始後早く(6週間以内)観察され、治療全体を通じて増加したままでした。. 4つのプラセボ対照試験のプールでは、血清中のマグネシウムレベルの平均変化率は8.1%またはでした。. カナグリフロジン100 mgまたは9.3%. 中等度の腎機能障害のある患者を対象とした研究では、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、および血清マグネシウムレベルが0.2%、9.2%、14.8%増加しました。. 血清リン酸塩の増加。カナグリフロジンで、血清リン酸塩レベルの用量関連の増加が観察されました。. 4つのプラセボ対照試験のプールでは、血清リン酸塩レベルの平均変化率は3.6%またはでした。. カナグリフロジン100 mgまたは5.1%. 中等度の腎機能障害のある患者を対象とした研究では、プラセボ、カナグリフロジン100 mg、カナグリフロジン300 mgで、平均血清リン酸塩レベルが1.2%、5.0%、9.3%増加しました。. 低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)と非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)の増加。カナグリフロジンによるLDL-Cの用量関連の増加は、4つのプラセボ対照試験のプールで観察されました。. プラセボと比較したベースラインLDL-Cと比較した平均変化(パーセンテージ変化)は、カナグリフロジン100 mgで4.4 mg / dL(4.5%)および8.2 mg / dL(8.0%)でした。. 104〜110 mg / dLの治療群における平均ベースラインLDL-Cレベル。 . カナグリフロジンによる非HDL-Cの用量関連の増加が観察されています。. プラセボと比較した非HDL-Cのベースラインと比較した平均変化(パーセンテージ変化)は、カナグリフロジン100 mgまたはで2.1 mg / dL(1.5%)および5.1 mg / dL(3.6%)でした。. 治療群の平均非HDL-Cベースラインレベルは140〜147 mg / dLの範囲です。. ヘモグロビンの増加。4つのプラセボ対照試験のプールでは、ベースラインヘモグロビンと比較した平均変化(パーセンテージの変化)は、プラセボでは-0.18 g / dL(-1.1%)、カナグリフロジン100 mgでは0.47 g / dL(3.5%)でした。および0.51 g / dL(3.8%lo)。. ベースライン時の平均ヘモグロビンレベルは、治療グループ全体で約14.1 g / dLでした。. 治療終了時、プラセボ治療を受けた患者の0.8%、4.0%、2.7%は、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgヘモグロビンレベルが正常値限界を超えていました。. 骨ミネラル密度の低下。骨ミネラル密度(BMD)は、714人の高齢者(平均64歳)の臨床試験で、デュアルエネルギーX線吸収によって測定されました。. 2年後、カナグリフロジン100 mgとカナグリフロジン300 mgの無作為化患者は、プラセボ補正BMDが0.9%と1.2%減少しました。. 腰椎でそれぞれ0.3%と0.7%。.. さらに、プラセボ調整BMDの低下は、両方のカナグリフロジン用量で大 ⁇ 骨 ⁇ 部で0.1%、無作為化カナグリフロジン300 mg患者の遠位前腕で0.4%でした。. カナグリフロジン100 mgに無作為化された患者の遠位前腕のプラセボ適応変化は0%詐欺的でした。. ポストマーケティングの経験。カナグリフロジンの承認後の使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、通常、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。. ケトアジドーシス。 急性腎障害および腎障害。 アナフィラキシー、血管浮腫。 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。 |
ボカナメットを過剰摂取した場合は、毒物管理センターに連絡してください。. 通常の支援策を使用します(例:.、胃腸管から吸収されなかった物質を除去し、患者の臨床状態に応じて臨床モニタリングと(支持療法)を使用します。. カナグリフロジンは、4時間の血液透析セッション中に無視できる程度に除去されました。. カナグリフロジンは、腹膜透析によって透析可能であるとは予想されていません。. メトホルミンは、良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスで透析できます。. したがって、血液透析は、ボカナメットの過剰摂取が疑われる患者の蓄積されたメトホルミンを除去するために部分的に役立ちます。.
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの臨床開発プログラム中の過剰摂取の報告はありません。.
メトホルミン。
50グラムを超える量の塩酸メトホルミンの過剰摂取が発生しました。. 低血糖症は症例の約10%で報告されていますが、塩酸メトホルミンとの因果関係は確立されていません。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています。.
カナグリフロジン。
2型糖尿病患者におけるカナグリフロジンの単回および複数回の経口投与後、RTの用量依存的な減少。G 観察された尿中グルコース排 ⁇ の増加。. RTの開始値から。G 1日1回RTで100 mgおよび300 mgで抑制されたカナグリフロジンを約240 mg / dL。G 24時間を通じて。. 中央RTの最大抑制。G 24時間の期間にわたって、2型糖尿病の患者が第1相試験で観察され、1日量は300 mgから約70〜90 mg / dLでした。 RTの削減。G 100 mgまたは300 mgのカナグリフロジンで治療された2型糖尿病患者の平均UGEは、約100 g /日増加しました。. 24時間の平均RT。G 定常状態では、1日1回および1日2回の投与計画の後、1日あたりの総投与量が100 mgまたは300 mgと同様でした。. 16日間の投与期間で1日1回100〜300 mgを投与された2型糖尿病患者では、投与期間中にRTの減少が観察されました。G 尿中グルコース排 ⁇ の増加が観察されました。. この研究では、血漿グルコースは最初の投与日以内に用量依存的に減少しました。.
超循環生理学。
アクティブなコンパレーターを使用した無作為化二重盲検プラセボ対照4ウェイクロスオーバー研究では、60人の健康なボランティアがカナグリフロジン300 mg、カナグリフロジン1,200 mg(推奨最大用量の4倍)、モキシフロキサシン、プラセボの単回経口投与を受けました。. QTc間隔に有意な変化は、推奨用量300 mgまたは用量1,200 mgで観察されませんでした。.
ボカナメット。
健康なボランティアでの生物学的同等性研究の結果は、Vokanamet 50 mg / 500 mgであることを示しました。, 50 mg / 1,000 mg。, 150 mg / 500 mgおよび150 mg / 1,000 mgの組み合わせ錠剤は、特定の条件下で個々の錠剤として適切な用量のカナグリフロジンと塩酸メトホルミンを同時に投与することと生物学的に同等です。.
固定用量の食品と組み合わせてボカナメット150 mg / 1,000 mgを投与しても、カナグリフロジンの総曝露量は変化しませんでした。. メトホルミンAUCに変化はありませんでした。ただし、メトホルミンの平均ピーク血漿濃度は、食物とともに投与すると16%減少しました。. 特定の条件下で、両方の成分について血漿中濃度がピークになるまでの遅延時間が観察されました(カナグリフロジンの場合は2時間遅延、メトホルミンの場合は1時間遅延)。. これらの変化はおそらく臨床的に意味がない。.
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者で本質的に類似しています。. 100 mgと300 mgのカナグリフロジンの単回経口投与後、カナグリフロジンのピーク血漿濃度(中央値Tmax)は、投与後1〜2時間以内に発生します。. カナグリフロジンの血漿CmaxとAUCは、用量比例的に50 mgから300 mgに増加しました。. 見かけの終末半減期(t。1/2。)100 mgまたは100 mgの用量で10.6時間および13.1時間の詐欺。.. 1日4〜5日のカナグリフロジン100 mg〜300 mgの投与後に定常状態に達しました。. カナグリフロジンは時間依存の薬物動態を示さず、100 mgと300 mgの複数回投与後に血漿中に最大36%蓄積します。. 平均定常状態全身曝露(AUC)は、1日1回および1日2回の投与計画の後、同じ合計1日量100 mgまたは300 mgで類似していた。.
吸収。
カナグリフロジン。
カナグリフロジンの平均絶対経口バイオアベイラビリティは約65%です。.
メトホルミン。
空腹時に投与される500 mg塩酸メトホルミン錠剤の絶対バイオアベイラビリティは、約50%から60%です。. 500〜1,500 mgおよび850〜2,550 mgの塩酸メトホルミンの経口投与を用いた研究では、用量の増加時に用量比例性が欠如していることが示されています。これは、排 ⁇ の変化ではなく吸収の減少によるものです。.
分布。
カナグリフロジン。
健康な被験者83.5 Lでの単回静脈内注入詐欺後のカナグリフロジンの平均定常状態分布量は、広範な組織分布を示しています。. カナグリフロジンは主に血漿タンパク質(99%)、主にアルブミンに結合しています。. タンパク質結合は、カナグリフロジンの血漿濃度とは無関係です。. 腎機能障害または肝機能障害のある患者では、血漿タンパク質結合は有意に変化しません。.
メトホルミン。
塩酸メトホルミン850 mg錠剤詐欺の経口単回投与後のメトホルミンの見かけの分布量(V / F)は、平均654±でした。タンパク質結合が90%を超えるスルホニル尿素とは対照的に、358 L.メトホルミンは血漿タンパク質に無視できる程度に結合しています。. 紅赤血球のメトホルミン分 ⁇ 物。おそらく時間の関数として。. メトホルミン錠剤の従来の臨床用量および投与計画。, メトホルミンの定常血漿濃度は24〜48時間以内に到達し、一般に1 µg / mL未満です。メトホルミンを用いた対照臨床試験中。, 最大メトホルミン血漿レベルは、最大用量でも5 mcg / mLを超えませんでした。.
代謝。
カナグリフロジン。
O-グルクロン酸抱合は、カナグリフロジンの最も重要な代謝排 ⁇ 経路であり、主にUGT1A9とUGT2B4によって不活性です。 O-グルクロニド代謝物グルクロニド。. カナグリフロジンのCYP3A4を介した(酸化)代謝は、ヒトでは最小限(約7%)です。.
メトホルミン。
正常な被験者を対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは変化せずに尿中に排 ⁇ され、肝代謝(ヒトでは代謝物は確認されていません)や胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。.
除去。
カナグリフロジン。
単回経口投与後[。14C]健康なボランティアのカナグリフロジン用量は、カナグリフロジン、ヒドロキシル化代謝物、およびaとして ⁇ 便中に投与された放射性用量の41.5%、7.0%、3.2%でした。 O-グルクロニド代謝産物が回収されました。. カナグリフロジンの腸肝循環は無視できました。.
投与された放射性線量の約33%は、主に尿中に排 ⁇ されました。 O-グルクロニド代謝物(30.5%)。. 変化のないカナグリフロジンとして、用量の1%未満が尿中に排 ⁇ されました。. カナグリフロジン100 mgおよび300 mg用量の腎クリアランスは、1.30〜1.55 mL / minの範囲でした。.
静脈内投与後の健康なボランティアにおけるカナグリフロジン詐欺の平均全身クリアランスは約192 mL /分です。.
メトホルミン。
腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍であり、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主な経路であることを示しています。. 経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎臓経路を介して排出され、血漿分 ⁇ の半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間です。これは、赤血球の塊が分布の区画になる可能性があることを示しています。.