Hollesta

高コレステロール血症。

食事療法およびその他の非薬理学的治療への反応が生じた場合の、食事療法の補助としての一次高コレステロール血症または混合型脂質異常症の治療(例:. 運動、体重減少)は不十分です。.

食事療法およびその他の脂質低下治療の補助としてのホモ接合型家族性高コレステロール血症(HoFH)の治療(例:. LDLアフェレーシス)またはそのような治療が適切でない場合。.

心血管予防。

他の危険因子および他の心保護療法の修正の補助として、コレステロール値が正常または増加した、明白なアテローム性動脈硬化性心血管疾患または真性糖尿病の患者の心血管死亡率および ⁇ 患率の減少。.

ポソロジー。

投与量は、夕方に単回投与として経口投与されるホレスタの5〜80 mg /日です。. 必要に応じて、投与量の調整は4週間以上の間隔で、夕方に1回の投与として最大80 mg /日まで行う必要があります。. 80 mgの用量は、重度の高コレステロール血症で、低用量で治療目標を達成していない心血管合併症のリスクが高く、潜在的なリスクを上回ると予想される場合にのみ推奨されます。.

高コレステロール血症。

患者は標準的なコレステロール低下食を摂るべきであり、ホレスタによる治療中もこの食生活を続けるべきです。. 通常の開始用量は、夕方に単回投与として10〜20 mg /日です。. LDL-Cの大幅な削減(45%以上)を必要とする患者は、20〜40 mg /日で開始し、夕方に1回投与することができます。. 必要に応じて、投与量の調整は上記のように行う必要があります。.

ホモ接合性家族性高コレステロール血症。

制御された臨床試験の結果に基づいて、推奨される開始用量は、Hollesta 40 mg /日の夕方です。Hollestaは、他の脂質低下治療(例:. LDLアフェレーシス)これらの患者で、またはそのような治療が利用できない場合。.

ホレスタと同時にロミタピドを服用している患者では、ホレスタの用量は40 mg /日を超えてはなりません。.

心血管予防。

Holestaの通常の用量は、冠状動脈性心臓病のリスクが高い患者(高脂血症の有無にかかわらずCHD)の夕方の単回投与として20〜40 mg /日です。. 医薬品療法は、食事と運動と同時に開始できます。. 必要に応じて、投与量の調整は上記のように行う必要があります。.

併用療法。

ホレスタは単独で、または胆 ⁇ 酸隔離剤と組み合わせて効果があります。. 投与は、胆 ⁇ 酸隔離剤の投与の2時間以上前または4時間以上後に行う必要があります。.

ゲムフィブロジルまたはフェノフィブラート以外のフィブラートと同時にホレスタを服用している患者では、ホレスタの用量は10 mg /日を超えてはなりません。. アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、またはエルバスビルまたはグラゾプレビルを含む製品をホレスタと同時に服用している患者では、ホレスタの用量は20 mg /日を超えてはなりません。.

腎障害。

中等度の腎機能障害のある患者では、投与量の変更は必要ありません。.

重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 ml / min)の患者では、10 mg /日を超える投与量を慎重に検討し、必要に応じて慎重に実施する必要があります。.

高齢者。

投与量の調整は必要ありません。.

小児集団。

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症のある子供および青年(タナーステージII以上の男の子と少なくとも1年の死後の女の子、10〜17歳)の場合、推奨される通常の開始用量は、夕方に1日1回10 mgです。. 子供および青年は、ホレスタ治療の開始前に、標準的なコレステロール低下食を摂るべきです。この食事療法はホレスタ治療中も継続する必要があります。.

推奨される投与範囲は10〜40 mg /日です。最大推奨用量は40 mg /日です。. 用量は、小児治療の推奨で推奨されている治療という推奨目標に従って個別化する必要があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。.

思春期前の子供たちにおけるホレスタの経験は限られています。.

投与方法。

ホレスタは経口投与用です。. ホレスタは夕方に単回投与することができます。.

-。

-活動性肝疾患または原因不明の血清トランスアミナーゼの上昇。

-妊娠と授乳。

-強力なCYP3A4阻害剤(AUCを約5倍以上に増加させる薬剤)の併用投与(例:. イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤(例:. ネルフィナビル)、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタットを含む医薬品。

-ゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールの併用投与。

-HoFHの患者では、ロミタピドと40 mgを超える用量のホレスタの併用投与。.

ミオパシー/横紋筋融解症。

HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、Holestaは、クレアチンキナーゼ(CK)が正常(ULN)の上限の10倍を超えると、筋肉痛、圧痛、または脱力として現れるミオパシーを時折引き起こします。. ミオパシーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず、横紋筋融解症の形をとることが多く、非常にまれな死亡者が発生しています。. ミオパシーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。.

他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは用量に関連しています。. 41,413人の患者がHollestaで治療された臨床試験データベースでは、24,747人(約60%)が追跡期間の中央値が少なくとも4年の研究に登録されており、ミオパシーの発生率は約0.03%、0.08%でした。 20、40、80 mg /日で0.61%、それぞれ. これらの試験では、患者は注意深く監視され、相互作用する医薬品の一部は除外されました。.

心筋 ⁇ 塞の病歴のある患者がHollesta 80 mg /日(平均追跡期間6.7年)で治療された臨床試験では、ミオパシーの発生率は約1.0%でしたが、20 mg /日の患者の0.02%でした。. これらのミオパシー症例の約半分は、治療の最初の年に発生しました。. その後の各年の治療中のミオパシーの発生率は約0.1%でした。..

ミオパシーのリスクは、同様のLDL-C低下効果を持つ他のスタチンベースの治療法と比較して、Hollesta 80 mgの患者で大きくなります。.

心血管疾患のリスクが高い患者がHollesta 40 mg /日(追跡調査中央値3.9年)で治療された臨床試験では、ミオパシーの発生率は非中国人患者(n = 7367)で約0.05%でした。中国人患者の0.24%(n = 5468)。. この臨床試験で評価された唯一のアジアの人口は中国人でしたが、アジアの患者にホレスタを処方するときは注意が必要であり、必要な最低用量を使用する必要があります。.

輸送タンパク質の機能の低下。

肝OATP輸送タンパク質の機能の低下は、ホレスタ酸の全身曝露を増加させ、ミオパシーと横紋筋融解症のリスクを増加させる可能性があります。. 相互作用する医薬品による阻害の結果として、機能の低下が発生する可能性があります(例:. シクロスポリン)またはSLCO1B1 c.521T> C遺伝子型の保因者である患者。.

SLCO1B1遺伝子対立遺伝子(c.521T> C)を保有し、活性の低いOATP1B1タンパク質をコードする患者は、ホレスタ酸の全身曝露が増加し、ミオパシーのリスクが高まります。. 高用量(80 mg)のホレスタ関連ミオパシーのリスクは、遺伝子検査なしで、一般的に約1%です。. SEARCH試験の結果に基づくと、80 mgで治療されたホモ接合体C対立遺伝子キャリア(CCとも呼ばれます)は、1年以内にミオパシーのリスクが15%ですが、ヘテロ接合体C対立遺伝子キャリア(CT)のリスクは1.5%です。. 最も一般的な遺伝子型(TT)の患者では、対応するリスクは0.3%です。. 利用可能な場合、C対立遺伝子の存在のゲノタイピングは、個々の患者に80 mgのホレスタを処方する前のベネフィットリスク評価の一部と見なされるべきであり、CC遺伝子型を保有することが判明した患者では高用量を回避します。. ただし、ジェノタイピング時にこの遺伝子が存在しないことは、ミオパシーがまだ発生する可能性があることを排除するものではありません。.

クレアチンキナーゼ測定。

クレアチンキナーゼ(CK)は、激しい運動の後、またはCKの増加のもっともらしい代替原因が存在する場合に測定しないでください。これにより、値の解釈が困難になります。. CKレベルがベースラインで有意に上昇している場合(> 5 x ULN)、結果を確認するには、5〜7日以内にレベルを再測定する必要があります。.

治療前。

ホレスタによる治療を開始するすべての患者、またはホレスタの用量が増加しているすべての患者は、ミオパシーのリスクについて助言され、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を迅速に報告するように指示されるべきです。.

横紋筋融解症の素因がある患者には注意が必要です。. 参照ベースライン値を確立するには、次の状況で治療を開始する前にCKレベルを測定する必要があります。

-高齢者(年齢> 65歳)。

-女性の性別。

-腎障害。

-制御されていない甲状腺機能低下症。

-遺伝性筋障害の個人的または家族的歴史。

-スタチンまたはフィブラートによる筋肉毒性の以前の履歴。

-アルコール乱用。.

このような状況では、治療のリスクは考えられる利益との関連で考慮されるべきであり、臨床モニタリングが推奨されます。. 患者が以前に線維症またはスタチンの筋障害を経験したことがある場合、クラスの別のメンバーによる治療は注意して開始する必要があります。. CKレベルがベースラインで有意に上昇している場合(> 5 x ULN)、治療を開始しないでください。.

治療中。

患者がスタチンによる治療を受けている間に筋肉の痛み、脱力感、けいれんが発生した場合は、CKレベルを測定する必要があります。. これらのレベルが見つかった場合、激しい運動がない場合に有意に上昇します(> 5 x ULN)。治療を中止する必要があります。. 筋肉の症状が重度で毎日の不快感を引き起こす場合、CKレベルがULNの5倍未満であっても、治療の中止を検討することができます。. 他の理由でミオパシーが疑われる場合は、治療を中止する必要があります。.

一部のスタチンによる治療中または治療後の免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)の非常にまれな報告があります。. IMNMは、スタチン治療の中止にもかかわらず持続する、持続的な近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇によって臨床的に特徴付けられます。.

症状が解消してCKレベルが正常に戻った場合、スタチンの再導入または代替スタチンの導入は、最低用量で綿密に監視して検討できます。.

80 mgの用量に滴定された患者では、より高いミオパシー率が観察されています。. 定期的なCK測定は、ミオパシーの無症状の症例を特定するのに役立つ可能性があるため、推奨されます。. しかし、そのような監視がミオパシーを防ぐという保証はありません。.

Holestaによる治療は、選択的大手術の数日前、および主要な医学的または外科的状態が悪化したときに一時的に中止する必要があります。.

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ミオパシーと横紋筋融解症のリスクは、CYP3A4の強力な阻害剤(イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤など)を併用してホレスタを併用することで大幅に増加します。. ネルフィナビル)、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン、コビシスタットを含む医薬品)、ゲムフィブロジル、シクロスポリン、ダナゾール。. これらの医薬品の使用は禁 ⁇ です。.

ミオパシーと横紋筋融解症のリスクは、アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムを特定の用量のホレスタと併用して使用することによっても増加します。. 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、フシジン酸とスタチンの併用投与によって増加する可能性があります。. HoFH患者の場合、このリスクは、ロミタピドとホレスタの併用により増加する可能性があります。.

その結果、CYP3A4阻害剤に関しては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤と併用したホレスタの使用(例:. ネルフィナビル)、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタットを含む医薬品は禁 ⁇ です。. 強力なCYP3A4阻害剤(AUCが約5倍以上増加する薬剤)による治療が避けられない場合は、ホレスタによる治療を中止する必要があります(代替スタチンの使用を検討する必要があります)。. さらに、Hollestaを他のそれほど強力でないCYP3A4阻害剤であるフルコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼムと組み合わせる場合は注意が必要です。. グレープフルーツジュースとホレスタの併用摂取は避けてください。.

ゲムフィブロジルによるホレスタの使用は禁 ⁇ です。. ミオパシーと横紋筋融解症のリスクの増加により、ホレスタの用量は、フェノフィブラートを除く他のフィブラートと一緒にホレスタを服用している患者では、毎日10 mgを超えてはなりません。.. 単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性があるため、ホレスタでフェノフィブラートを処方する場合は注意が必要です。.

ホレスタは、フシジン酸の全身製剤と同時投与したり、フシジン酸治療を中止してから7日以内に投与してはなりません。. 全身フシジン酸の使用が必須であると考えられている患者では、フシジン酸治療期間中、スタチン治療を中止する必要があります。. フシジン酸とスタチンを組み合わせて投与されている患者では、横紋筋融解症(一部の死亡者を含む)の報告があります。. 患者は、筋力低下、痛み、圧痛の症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスする必要があります。.

スタチン療法は、フシジン酸の最後の投与の7日後に再導入されることがあります。.

例外的な状況では、全身フシジン酸の長期化が必要です。.、重度の感染症の治療のために、ホレスタとフシジン酸の同時投与の必要性は、ケースバイケースで、綿密な医学的監督の下でのみ考慮されるべきです。.

アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムと毎日20 mgを超える用量でのホレスタの併用は避けてください。. HoFHの患者では、ロミタピドと毎日40 mgを超える用量でのホレスタの併用は避けなければなりません。.

ホレスタと同時にCYP3A4に中程度の阻害効果があるというラベルの付いた他の医薬品を服用している患者、特にホレスタの投与量が多いと、ミオパシーのリスクが高まる可能性があります。.

CYP3A4の中程度の阻害剤(AUCを約2〜5倍に増加させる薬剤)とHollestaを同時投与する場合、Hollestaの用量調整が必要になることがあります。. 特定の中程度のCYP3A4阻害剤の場合. ジルチアゼム、20 mgホレスタの最大用量が推奨されます。.

Hollestaは、乳がん耐性タンパク質(BCRP)排出トランスポーターの基質です。. BCRPの阻害剤である製品の併用投与(例:.、エルバスビルおよびグラゾプレビル)は、ホレスタの血漿濃度の増加およびミオパシーのリスクの増加につながる可能性があります。したがって、ホレスタの用量調整は、処方された用量に応じて考慮されるべきである。. エルバスビルとグラゾプレビルのホレスタとの同時投与は研究されていません。しかしながら。 エルバスビルまたはグラゾプレビルを含む併用医薬品を投与されている患者では、ホレスタの用量は毎日20 mgを超えてはなりません。 .

ミオパシー/横紋筋融解症のまれなケースは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤とナイアシン(ニコチン酸)の脂質修飾用量(> 1 g /日)の併用投与に関連しており、いずれかが単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性があります。.

臨床試験で。 (追跡期間の中央値3.9年。) 心血管疾患のリスクが高く、エゼチミブ10 mgの有無にかかわらず、Hollesta 40 mg /日で十分に制御されたLDL-Cレベルの患者が関与します。, 脂質修飾線量の追加により、心血管転帰に段階的な利益はありませんでした。 (> 1 g /日。) ナイアシンの。 (ニコチン酸。). したがって。, ホレスタと脂質修飾用量との併用療法を検討している医師。 (> 1 g /日。) ナイアシンの。 (ニコチン酸。) またはナイアシンを含む製品は、潜在的な利点とリスクを慎重に比較検討し、筋肉痛の兆候と症状がないか患者を注意深く監視する必要があります。, 優しさ。, または弱点。, 特に治療の最初の数か月間、およびいずれかの医薬品の用量が増加したとき。.

さらに、この試験では、ホレスタ40 mgまたはエゼチミブ/ホレスタ10/40 mgの中国人患者のミオパシーの発生率は約0.24%でしたが、ホレスタ40 mgまたはエゼチミベ/ホレスタアシドラーmg 4の中国人患者の1.24%でした。 40 mgは、改変された再好酸剤/. この臨床試験で評価された唯一のアジアの人口は中国人でしたが、ミオパシーの発生率は中国人以外の患者よりも中国人で高いため、ホレスタと脂質修飾用量(> 1 g /日)のナイアシン(ニコチン酸)の同時投与アジアの患者には推奨されません。.

アシピモックスはナイアシンと構造的に関連しています。. アシピモックスは研究されていませんが、筋肉関連の毒性影響のリスクはナイアシンと類似している可能性があります。.

肝への影響。

臨床試験では、Hollestaを投与された少数の成人患者で、血清トランスアミナーゼの持続的な増加(> 3 x ULN)が発生しています。. これらの患者でホレスタが中断または中止されたとき、トランスアミナーゼレベルは通常、ゆっくりと治療前のレベルに低下しました。.

治療が始まる前、その後臨床的に適応がある場合は肝機能検査を実施することをお勧めします。. 80 mgの用量に滴定された患者は、滴定前に、80 mgの用量に滴定してから3か月後、その後定期的に(たとえば、.、半年ごと)治療の最初の年。. 血清トランスアミナーゼレベルが上昇した患者には特別な注意を払う必要があります。これらの患者では、測定を迅速に繰り返し、より頻繁に実行する必要があります。. トランスアミナーゼレベルが進行の証拠を示している場合、特にULNが3倍になり、持続性がある場合は、Hollestaを中止する必要があります。. ALTは筋肉から発せられる可能性があるため、CKとともに上昇するALTはミオパシーを示す可能性があることに注意してください(上記のミオパシー/横紋筋融解症を参照)。.

ホレスタを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全の市販後のまれな報告があります。. Holestaによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、Hollestaを再起動しないでください。.

かなりの量のアルコールを消費する患者には注意して使用する必要があります。.

他の脂質低下薬と同様に、Hollestaによる治療後に血清トランスアミナーゼの中程度(<3 x ULN)の上昇が報告されています。. これらの変化は、ホレスタによる治療の開始直後に現れ、しばしば一過性であり、症状を伴わず、治療の中断は必要ありませんでした。.

糖尿病。

一部の証拠は、クラスとしてのスタチンが血糖値を上げ、一部の患者では将来の糖尿病のリスクが高いため、正式な糖尿病治療が適切な高血糖のレベルを生み出す可能性があることを示唆しています。. ただし、このリスクは、スタチンによる血管リスクの低下を上回っているため、スタチン治療を中止する理由にはなりません。. リスクのある患者(空腹時グルコース5.6〜6.9 mmol / L、BMI> 30 kg / m。²、上昇したトリグリセリド、高血圧)は、国のガイドラインに従って臨床的および生化学的に監視する必要があります。.

間質性肺疾患。

間質性肺疾患の症例は、ホレスタを含むいくつかのスタチン、特に長期療法で報告されています。. 特徴を示すには、呼吸困難、非生産的な咳、一般的な健康状態の悪化(疲労、体重減少、発熱)などがあります。. 患者が間質性肺疾患を発症した疑いがある場合は、スタチン療法を中止する必要があります。.

小児集団。

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の10〜17歳の患者におけるHollestaの安全性と有効性は、思春期の少年Tanner Stage II以上の対照臨床試験と、少なくとも1年の死後の少女で評価されています。. ホレスタで治療された患者は、プラセボで治療された患者と一般的に同様の有害な経験プロファイルを持っていました。. この集団では、40 mgを超える用量は研究されていません。. この限られた対照研究では、思春期の少年または少女の成長または性的成熟に検出可能な影響、または少女の月経周期の長さにいかなる影響もありませんでした。.. 青年期の女性は、ホレスタ療法を受けている間、適切な避妊方法についてカウンセリングされるべきです。. 18歳未満の患者では、有効性と安全性は48週間を超える治療期間については研究されておらず、身体的、知的、性的成熟に対する長期的な影響は不明です。. ホレスタは、10歳未満の患者や思春期前の子供や前君主制の少女では研究されていません。.

⁇ 形剤。

この製品には乳糖が含まれています。. ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者は、この医薬品を服用しないでください。.

Hollestaは、機械を運転して使用する能力に影響を与えないか、無視できます。. ただし、車両や操作機械を運転するときは、市販後の経験ではめまいがめったに報告されていないことを考慮に入れてください。.

臨床試験および/または市販後の使用中に報告された以下の有害事象の頻度は、HPSおよび4Sを含む大規模な長期プラセボ対照臨床試験における発生率の評価に基づいて分類されます。それぞれ20,536人と4,444人の患者。. HPSの場合、深刻な有害事象のみが記録され、血清トランスアミナーゼとCKの筋肉痛の増加が記録されました。 4Sの場合、以下にリストされているすべての有害事象が記録されました。. これらの試験でホレスタの発生率がプラセボの発生率以下であり、それに類似して因果関係の自発的報告イベントがあった場合、これらの有害事象は「まれ」に分類されます。.

40 mg /日のホレスタ(n = 10,269)またはプラセボ(n = 10,267)で治療された20,536人の患者が関与するHPSでは、ホレスタ40 mgで治療された患者と平均5年間でプラセボで治療された患者の間で安全性プロファイルが同等でした。研究。. 副作用による中止率は同等でした(Hollesta 40 mgで治療された患者では4.8%、プラセボで治療された患者では5.1%)。. ホレスタ40 mgで治療された患者では、ミオパシーの発生率は0.1%未満でした。. トランスアミナーゼの上昇(> 3 x ULNは反復試験で確認)は、プラセボで治療された患者の0.09%(n = 9)と比較して、Hollesta 40 mgで治療された患者の0.21%(n = 21)で発生しました。.

有害事象の頻度は、以下に従ってランク付けされます。

非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100から<1/10)、非一般的(> 1/1000から<1/100)、まれ(> 1 / 10,000から<1/1000)、非常にまれ(<1 / 10,000)、推定できない(.

*認知障害の市販後の報告はまれです(例:. ホレスタを含むスタチンの使用に関連する記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.

**臨床試験では、ミオパシーは一般に、20 mg /日で治療された患者と比較して、ホレスタ80 mg /日で治療された患者で発生しました(それぞれ1.0%対0.02%)。.

***明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴のいくつかが含まれています:血管性浮腫、ループス様症候群、多発性筋肉痛リウマチ、皮膚筋炎、血管炎、血小板減少症、好酸球増加、ESR増加、関節炎および関節痛、じんま疹、光線過敏症、発熱、紅潮、異 ⁇ 病.

**** HbA1cの増加と空腹時血清グルコースレベルは、Hollestaを含むスタチンで報告されています。.

*****一部のスタチンによる治療中または治療後の免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)、自己免疫性ミオパシーの非常にまれな報告があります。. IMNMは臨床的に次の特徴があります。スタチン治療の中止にもかかわらず持続する持続的な近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇。重大な炎症なしに壊死性ミオパシーを示す筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.

以下の追加の有害事象がいくつかのスタチンで報告されています:。

-悪夢を含む睡眠障害。

-性機能障害。

-糖尿病:頻度は危険因子の有無に依存します(空腹時血糖> 5.6 mmol / L、BMI> 30kg / m。²、上昇したトリグリセリド、高血圧の病歴)。.

小児集団。

子供と青年を含む48週間の研究で。 (タナーステージII以上の男の子と、少なくとも1年の死後の女の子。) ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を伴う10〜17歳。 (n = 175。) Holestaで治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのそれと一般的に類似していた。.

身体的、知的、性的成熟への長期的な影響は不明です。. 現在、1年間の治療後、十分なデータはありません。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するか、GoogleプレイまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索するよう求められます。.

これまでに、過剰摂取のいくつかのケースが報告されています。服用した最大用量は3.6 gでした。. すべての患者は後遺症なしで回復した。. 過剰摂取の場合、特定の治療はありません。. この場合、対症療法と支援策を採用すべきである。.

薬物療法グループ:脂質修飾剤、プレーン、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、ATCコード:C10A A01。

行動のメカニズム。

経口摂取後、不活性ラクトンであるHollestaは、HMG-CoAレダクターゼ(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼ)の阻害に強力な活性を持つ対応する活性ベータヒドロキシ酸型に肝臓で加水分解されます。. この酵素は、コレステロールの生合成における早期かつ律速のステップである、HMG-CoAからメバロネートへの変換を触媒します。.

Hollestaは、LDL-C濃度の正常濃度と上昇の両方を低下させることが示されています。. LDLは非常に低密度のタンパク質(VLDL)から形成され、主に高親和性LDL受容体によって異化されます。. HollestaのLDL低下効果のメカニズムには、VLDLコレステロール(VLDL-C)濃度の低下とLDL受容体の誘導の両方が含まれる可能性があり、LDL-Cの生産の減少と異化作用の増加につながります。アポリポタンパク質Bもホレスタによる治療中に大幅に低下します。. さらに、HollestaはHDL-Cを適度に増加させ、プラズマTGを減らします。これらの変更の結果、合計とHDL-CおよびLDL-とHDL-Cの比率が低下します。.

臨床効果と安全性。

冠状動脈性心臓病(CHD)または既存の冠状動脈性心臓病の高いリスク。

心臓保護研究(HPS)では、高脂血症の有無にかかわらず、20,536人の患者(40〜80歳)と、冠状動脈疾患、その他の閉塞性動脈疾患または糖尿病で治療の効果が評価されました。. この研究では、10,269人の患者がHollesta 40 mg /日で治療され、10,267人の患者が平均5年間プラセボで治療されました。. ベースライン時、6,793人の患者(33%)のLDL-Cレベルは116 mg / dL未満でした。 5,063人の患者(25%)は、116 mg / dLから135 mg / dLの間のレベルでした。 8,680人の患者(42%)のレベルは135 mg / dLを超えていました。

プラセボと比較してHollesta 40 mg /日による治療は、すべての原因による死亡のリスクを大幅に低減しました。 (1328。 [12.9%。] ホレスタ治療を受けた患者と1507人の比較。 [14.7%。] プラセボを投与された患者のため。; p = 0.0003。) 冠動脈死亡率が18%減少したため。 (587。 [5.7%。] 対707。 [6.9%。] p = 0.0005。; 1.2%の絶対リスク削減。). 非血管死亡の減少は統計的有意性に達しなかった。.

ホレスタはまた、主要な冠動脈イベント(非致死的MIまたはCHD死で構成される複合エンドポイント)のリスクを27%(p <0.0001)減少させました。. Hollestaは、冠動脈血行再建術(冠動脈バイパス術または経皮経冠血管形成術を含む)および末 ⁇ およびその他の非冠血行血行再建術を受ける必要性をそれぞれ30%(p <0.0001)および16%(p = 0.006)削減しました。. Holestaは、虚血性脳卒中の30%減少(p <0.0001)に起因する脳卒中のリスクを25%減少させました(p <0.0001)。. さらに、糖尿病患者のサブグループ内で、Hollestaは末 ⁇ 血行再建術(手術または血管形成術)、下肢切断術、または脚 ⁇ 瘍などのマクロ血管合併症を発症するリスクを21%削減しました(p = 0.0293)。. 発生率の比例減少は、研究された患者の各サブグループで同様でした。, 冠動脈疾患はないが、脳血管疾患または末 ⁇ 動脈疾患のある人を含む。, 男性と女性。, 調査開始時に70歳未満または70歳以上の人。, 高血圧の有無。, 特に、LDLコレステロールが3.0 mmol / l未満のものを含みます。.

スカンジナビアのホレスタ生存研究(4S)では、総死亡率に対するホレスタによる治療の効果が、CHDおよびベースラインの総コレステロール212-309 mg / dL(5.5-8.0 mmol / L)の4,444人の患者で評価されました。. この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、狭心症または以前の心筋 ⁇ 塞(MI)の患者は、食事、標準治療、およびHollesta 20-40 mg /日(n = 2,221)またはプラセボ(n = 2,223)の中央値は5.4年間。. Hollestaは死亡リスクを30%削減しました(3.3%の絶対リスク削減)。. CHD死亡のリスクは42%減少しました(3.5%の絶対リスク削減)。. ホレスタはまた、主要な冠動脈イベント(CHD死亡と病院検証済みの無症状の非致死的MI)のリスクを34%減少させました。. さらに、Hollestaは、致命的な脳血管イベント(脳卒中および一過性虚血発作)のリスクを28%大幅に低減しました。. 非心血管死亡率のグループ間で統計的に有意な差はありませんでした。.

コレステロールとホモシステインにおける追加の還元の有効性の研究。 (検索。) Holesta 80 mg対20 mgによる治療の効果を評価しました。 (追跡期間の中央値6.7歳。) 主要な血管イベントについて。 (MVE。; 致命的なCHDとして定義されます。, 非致命的なMI。, 冠血行再建術。, 非致命的または致命的な脳卒中。, または末 ⁇ 血行再建術。) 心筋 ⁇ 塞の病歴のある12,064人の患者。. 2つのグループ間でMVEの発生率に有意差はありませんでした。ホレスタ20 mg(n = 1553; 25.7%)対. ホレスタ80 mg(n = 1477; 24.5%); RR 0.94、95%CI:0.88〜1.01。. 研究の過程での2つのグループ間のLDL-Cの絶対差は0.35±0.01 mmol / Lでした。ミオパシーの発生率が0.02と比較してHollesta 80 mgの患者の約1.0%であったことを除いて、2つの治療グループ間で安全性プロファイルは類似していた。 20 mgの患者の%。. これらのミオパシー症例の約半分は、治療の最初の年に発生しました。. その後の各年の治療中のミオパシーの発生率は約0.1%でした。.

一次高コレステロール血症と複合高脂血症。

高コレステロール血症の患者におけるホレスタ10、20、40、80 mgの毎日の有効性と安全性を比較する研究では、LDL-Cの平均減少はそれぞれ30、38、41、47%でした。. Holesta 40 mgと80 mgの複合(混合)高脂血症の患者の研究では、トリグリセリドの減少の中央値はそれぞれ28%と33%(プラセボ:2%)であり、HDL-Cの平均増加は13%と16%(プラセボ:3%)、それぞれ。.

小児集団。

二重盲検プラセボ対照試験では、175人の患者(99人のタナーステージII以上の男の子と少なくとも1年の死後の女の子76人)が10〜17歳(平均年齢14.1歳)で、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)は、24週間、Hollestaまたはプラセボに無作為化されました(ベース). 研究に含めるには、160〜400 mg / dLのベースラインLDL-Cレベルと、LDL-Cレベルが189 mg / dLを超える少なくとも1人の親が必要でした。ホレスタの投与量。 (夕方に毎日1回。) 最初の8週間は10 mgでした。, 2週間目は20 mg。, その後40mg。. 24週間の延長で、144人の患者が治療を継続することを選択し、Hollesta 40 mgまたはプラセボを投与されました。.

Hollestaは、LDL-C、TG、およびApo Bの血漿レベルを大幅に減少させました。48週間の延長の結果は、基礎研究で観察された結果に匹敵しました。.

24週間の治療後、達成されたLDL-Cの平均値は、207.8 mg / dL(範囲:128.0-334.0 mg / dL)と比較して、Hollesta 40 mg群で124.9 mg / dL(範囲:64.0-289.0 mg / dL)でした。 / dL)プラセボ群。.

24週間のホレスタ治療後。 (投与量が10から増加します。, 8週間間隔で毎日20および最大40 mg。) Hollestaは平均LDL-Cを36.8%減少させました。 (プラセボ:ベースラインから1.1%増加。) Apo Bは32.4%。 (プラセボ:0.5%。) TGレベルの中央値は7.9%。 (プラセボ:3.2%。) 平均HDL-Cレベルが8.3%増加しました。 (プラセボ:3.6%。). HeFHの子供たちの心血管イベントに対するHollestaの長期的な利点は不明です。.

1日40 mgを超える用量の安全性と有効性は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の子供では研究されていません。. 成人期の ⁇ 患率と死亡率を減らすための小児期のホレスタ療法の長期的な有効性は確立されていません。.

ホレスタは、容易に加水分解される不活性ラクトンです。 in vivo。 HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤である対応するベータヒドロキシ酸に。. 加水分解は主に肝臓で行われます。ヒト血漿中の加水分解率は非常に遅いです。.

薬物動態特性は成人で評価されています。. 子供および青年の薬物動態データは入手できません。.

吸収。

男性では、ホレスタはよく吸収され、広範な肝初回通過抽出を受けます。. 肝臓での抽出は、肝臓の血流に依存しています。. 肝臓は、活性形態の主要な作用部位です。. ホレスタの経口投与後の全身循環へのベータヒドロキシ酸の利用可能性は、用量の5%未満であることが判明しました。. 活性阻害剤の最大血漿濃度は、ホレスタの投与後約1〜2時間で到達します。. 付随する食物摂取は吸収に影響を与えません。.

Hollestaの単回投与および複数回投与の薬物動態は、複数回投与後に医薬品の蓄積が発生しないことを示しました。.

分布。

ホレスタとその活性代謝物のタンパク質結合は> 95%です。.

除去。

ホレスタはCYP3A4の基質です。. ヒト血漿中に存在するホレスタの主要な代謝産物は、ベータヒドロキシ酸と4つの追加の活性代謝物です。. 放射性ホレスタを人に経口投与した後、放射能の13%が96時間以内に尿中に排 ⁇ され、60%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. ⁇ 便から回収された量は、胆 ⁇ 中に排 ⁇ された吸収された医薬品と吸収されなかった医薬品を表しています。. ベータ-ヒドロキシ酸代謝産物の静脈内注射後、その半減期は平均1.9時間でした。. IV用量の平均わずか0.3%が阻害剤として尿中に排 ⁇ されました。.

ホレスタ酸は、輸送体OATP1B1によって肝細胞に積極的に取り込まれます。.

Hollestaは、排出トランスポーターBCRPの基板です。

特別な人口。

SLCO1B1多型。

SLCO1B1遺伝子c.521T> C対立遺伝子のキャリアは、OATP1B1活性が低くなっています。. 主な活性代謝物であるホレスタ酸の平均曝露量(AUC)は、C対立遺伝子のヘテロ接合体担体(CT)で120%、ホモ接合体(CC)担体で221%であり、最も一般的な遺伝子型(TT)を持つ患者のそれと比較しています。. C対立遺伝子はヨーロッパの人口で18%の頻度を持っています。. SLCO1B1多型症の患者では、ホレスタ酸の曝露が増加するリスクがあり、横紋筋融解症のリスクが増加する可能性があります。.

薬力学、反復投与毒性、遺伝毒性および発がん性に関する従来の動物実験に基づくと、薬理学的メカニズムのために予想される以外のリスクはありません。. ラットとウサギの両方で最大耐量で、ホレスタは胎児奇形を生じさせず、生殖能力、生殖機能または新生児の発育に影響を与えませんでした。.

該当なし。.

廃棄に関する特別な要件はありません。.