Endovaz

エンドヴァズ

シンバスタチン

高コレステロール血症

食事療法への付加物として第一次高脂血症または混合されたdyslipidaemiaの処置、食事療法および他の非pharmacological処置（例えば練習、重量の軽減）への応答が不十分なとき。

食事療法および他の脂質低下処置（例えばLDLのapheresis）への付加物としてhomozygous家族性の高脂血症（HoFH）の処置またはそのような処置が適切でなければ。

心血管の防止

マニフェストアテローム性動脈硬化性心血管疾患または糖尿病を有する患者における心血管死亡率および罹患率の減少、正常またはコレステロールレベルの上昇、他の危険因子および他の心臓保護療法の補正の補助として。

ポソロジー

投与量範囲は、夕方に単回投与として経口的に投与されるEndovazの5-80mg/日である。 必要に応じて、投与量の調整は、夕方に単回投与として与えられた4週間以上の間隔で、最大80mg/日まで行われるべきである。 80mgの線量は厳しい高脂血症のそしてより低い線量の彼らの処置の目的を達成しなかった心血管の複雑化のための危険度が高い患者で利点が潜在的なリスクを上回ると期待されるときだけ推薦され。

高コレステロール血症

患者は標準的なコレステロール低下食に置かれるべきであり、Endovazによる治療中にこの食事を続けるべきである。 通常の開始用量は、夕方に単回投与として与えられた10-20mg/日である。 LDL-Cの大幅な減少（45％以上）を必要とする患者は、夕方に単回投与として20-40mg/日で開始することができる。 適量の調節は、必要であれば、上で指定されるようになされるべきです。

ホモ接合型家族性高コレステロール血症

制御された臨床研究の結果に基づいて、推奨される開始用量はEndovaz40mg/日である夕方Endovazは、これらの患者の他の脂質低下治療（例えばLDLアフェレーシス）の補助剤として、またはそのような治療が利用できない場合に使用されるべきである。

ロミタピドをEndovazと同時に服用している患者では、Endovazの用量は40mg/日を超えてはならない。

心血管の防止

Endovazの通常の用量は、冠動脈性心疾患（CHD、高脂血症の有無にかかわらず）のリスクが高い患者の夕方に単回投与として与えられた20-40mg/日である。 医薬品の治療は、食事と運動と同時に開始することができます。 適量の調節は、必要であれば、上で指定されるようになされるべきです。

併用療法

Endovazは、単独で、または胆汁酸隔離剤と組み合わせて有効である。 投薬は、胆汁酸隔離剤の投与の2時間前または4時間後のいずれかで行われるべきである。

Endovazをgemfibrozilまたはfenofibrate以外のフィブラートと同時に服用している患者では、Endovazの用量は10mg/日を超えてはならない。 アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、またはエルバスビルまたはグラゾプレビルをEndovazと同時に含有する製品を服用している患者では、Endovazの用量は20mg/日を超えてはならない。

腎障害

中等度の腎障害を有する患者では、投与量の変更は必要ないはずである。

重度の腎障害（クレアチニンクリアランス<30ml/分）を有する患者では、10mg/日を超える用量を慎重に考慮し、必要であれば慎重に実施すべきである。

高齢者

適量の調節は必要ではないです。

小児人口

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する小児および青年（男の子タナーステージII以上および少なくとも一年後初潮、10-17歳の女の子）のために、推奨される通常の開始用量は、夕方に一日一回10mgである。 子供および青年はEndovazの処置の開始の前に標準的なコレステロール低下食事療法にこの食事療法Endovazの処置の間に続けられるべきです置かれるべきで

推奨される投与範囲は10-40mg/日であり、最大推奨用量は40mg/日である。 線量は小児科の処置の推薦によって推薦されるように療法の推薦された目的に従って個別化されるべきです。 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。

思春期の子供のEndovazの経験は限られています。

管理の方法

Endovazは経口投与のためのものである。 Endovazは、夕方に単回投与として投与することができる。

-

-アクティブな肝疾患や血清トランスアミナーゼの原因不明の持続的な上昇

-妊娠および授乳期

-強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上に増加させる薬剤）（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（例えば、ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドンおよびコビシスタットを含む医薬品

-ゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールの併用投与

-HoFH患者では、40mgのEndovazを超える用量でロミタピドを併用投与する。

ミオパチー/横紋筋融解症

Endovazは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、時には正常（ULN）の十倍の上限を超えるクレアチンキナーゼ（CK）による筋肉痛、圧痛または衰弱として現れるミオパチーを引き起こす。 ミオパチーは、時にはミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず横紋筋融解症の形をとり、非常にまれな死亡者が発生している。 ミオパチーのリスクは、血漿中のhmg-CoAレダクターゼ阻害活性の高いレベルによって増加する。

他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、ミオパチー/横紋筋融解症のリスクは用量関連である。 41,413人の患者がEndovazで治療された臨床試験データベースでは、24,747人（約60％）のうち、少なくとも4年のフォローアップ中央値を持つ研究に登録された、ミオパチーの発生率は、それぞれ約0.03％、0.08％および0.61％で20、40および80mg/日であった。 これらの試験では、患者は注意深く監視され、いくつかの相互作用する医薬品は除外された。

心筋梗塞の病歴を有する患者をEndovaz80mg/日（平均フォローアップ6.7年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は約1.0mg/日の患者の0.02％と比較して20％ これらのミオパチー症例の約半分は、治療の最初の年の間に発生しました。 その後の治療の各年の間のミオパチーの発生率は約0.1％であった。.

ミオパチーのリスクは、Endovaz80mgの患者では、同様のLDL-C低下効果を有する他のスタチンベースの治療法と比較してより大きい。3および4.5）。

心血管疾患のリスクが高い患者をEndovaz40mg/日（フォローアップ中央値3.9年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は非中国人患者で約0.05％（n=7367）であり、中国人患者では0.24％（n=5468）であった。 この臨床試験で評価された唯一のアジア人集団は中国人であったが、Endovazをアジア人患者に処方する際には注意が必要であり、必要な最低用量を用いるべきである。

輸送タンパク質の機能低下

肝臓OATP輸送タンパク質の機能の低下は、エンドバズ酸の全身曝露を増加させ、ミオパチーおよび横紋筋融解のリスクを増加させる可能性がある。 機能低下は、医薬品（例えば、シクロスポリン）の相互作用による阻害の結果として、またはSLCO1B1c.521T>C遺伝子型のキャリアである患者において起

SLCO1B1遺伝子対立遺伝子（c）を有する患者.521T>C)より少なく活動的なOATP1B1蛋白質のためのコーディングにEndovazの酸の高められた全身の露出およびmyopathyの高められた危険があります. 高用量（80mg）Endovaz関連ミオパチーのリスクは、遺伝子検査なしで一般的に約1％である. SEARCH試験の結果に基づいて、80mgで治療されたホモ接合体C対立遺伝子キャリア（CCとも呼ばれる）は、一年以内にミオパチーのリスクが15％であり、ヘテロ接合体C対立遺伝子キャリア（CT）のリスクは1である。.5%. 対応するリスクは0です.最も一般的な遺伝子型（TT）を有する患者の3％). 利用可能であれば、C対立遺伝子の存在に関するジェノタイピングは、個々の患者に対して80mg Endovazを処方する前に、利益リスク評価の一部として考慮されるべきであり、CC遺伝子型を有することが判明した患者においては高用量を避けるべきである。. しかし、この遺伝子の了解析を排除しない筋が起きることがあり

クレアチンキナーゼ測定

クレアチンキナーゼ（CK）は、激しい運動の後、またはCK増加のもっともらしい代替原因の存在下で測定すべきではありません。 CKレベルがベースラインで有意に上昇している場合（>5X ULN）、結果を確認するために5-7日後にレベルを再測定する必要があります。

治療の前に

Endovazで治療を開始しているすべての患者、またはEndovazの用量が増加している患者は、ミオパチーのリスクを知らされ、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに報告するように指示されるべきである。

横紋筋融解症のための事前処分因子を有する患者には注意が必要である。 基準ベースライン値を確立するためには、以下の状況で治療を開始する前にCKレベルを測定する必要があります:

-高齢者（65歳以上）)

-女性の性別

-腎障害

-制御されていない甲状腺機能低下症

-遺伝性筋疾患の個人または家族歴

-スタチンまたはフィブラートによる筋肉毒性の以前の歴史

-アルコール乱用。

このような状況では、治療のリスクは可能な利益に関連して考慮されるべきであり、臨床モニタリングが推奨される。 患者が以前にフィブラートまたはスタチンの筋肉障害を経験したことがある場合、クラスの異なるメンバーによる治療は慎重に開始すべきである。 CKレベルがベースライン（>5X ULN）で有意に上昇している場合は、治療を開始すべきではありません。

治療中

患者がスタチンによる治療を受けている間に筋肉痛、衰弱または痙攣が起こった場合、CKレベルを測定する必要があります。 激しい運動がない場合にこれらのレベルが有意に上昇することが判明した場合（>5X尺骨）、治療を中止する必要があります。 筋肉症状が重度であり、毎日の不快感を引き起こす場合、CKレベルが<5X ULNであっても、治療の中止が考慮されることがあります。 他の理由でミオパチーが疑われる場合は、治療を中止する必要があります。

いくつかのスタチンによる治療中または治療後に免疫媒介壊死性ミオパチー（IMNM）の非常にまれな報告があった。 IMNMは、臨床的に永続的な近位筋力低下とスタチン治療の中止にもかかわらず持続する上昇した血清クレアチンキナーゼによって特徴付けられる。

徴候が解決し、CKのレベルが正常に戻れば、statinの再導入か代わりとなるstatinの導入は最も低い線量でそして近い監視と考慮されるかもしれません。

80mgの用量に滴定された患者において、より高い割合のミオパチーが観察されている。 ミオパチーの無症状の症例を同定するのに有用である可能性があるため，定期的なＣＫ測定が推奨される。 しかしながら、そのような監視がミオパチーを予防するという保証はない。

Endovazによる治療は、選択科目の大手術の数日前、および主要な医学的または外科的状態が悪化したときに一時的に中止する必要があります。

ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、CYP3A4の強力な阻害剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤（例えばネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン、コビシスタットを含む医薬品）、ならびにゲムフィブロジル、シクロスポリンおよびダナゾールの併用によって有意に増加する。 これらの医薬品の使用は禁忌である。

ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムを特定の用量のエンドバズと併用することによっても増加する。 横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、フシジン酸とスタチンとの併用投与によって増加する可能性がある。 HoFH患者の場合、このリスクは、ロミタピドとエンドバズとの併用によって増加する可能性がある。

その結果、CYP3A4阻害剤に関しては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（e）と同時にエンドバズの使用.g. ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタットを含む医薬品. 強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上に増加させる薬剤）による治療が避けられない場合、治療過程でEndovazによる治療を中断しなければならない（およ. フルコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼム：さらに、Endovazを他のあまり強力でないCYP3A4阻害剤と組み合わせる場合は注意が必要です. グレープフルーツジュースとEndovazの同時摂取は避けるべきです

GemfibrozilによるEndovazの使用は禁忌である。 ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクが高いため、フェノフィブラートを除く他のフィブラートと一緒にエンドバーズを服用している患者では、エンドバーズの用量は毎日10mgを超えてはならない。. Endovazとfenofibrateを規定するとき注意は単独で与えられたときどちらかの代理店がmyopathyを引き起こすことができるので使用されるべきです。

Endovazはフシジン酸の全身の公式とまたはフシジン酸の処置の停止の7日以内に同時投与されてはなりません。 全身のフシジン酸の使用が必要と考えられる患者では、statinの処置はフシジン酸の処置の持続期間を通して中断されるべきです。 フシジン酸およびstatinsを組合せて受け取っている患者の横紋筋融解症のレポートがずっと（を含むある死亡者数）あります。 患者は筋肉弱さ、苦痛または柔軟性の徴候を経験すれば医師の忠告をすぐに追求するように助言されるべきです。

スタチン療法は、フシジン酸の最後の投与の七日後に再導入することができます。

長期の全身フシジン酸が必要とされる例外的な状況では、例えば、重度の感染症の治療のために、Endovazとフシジン酸の同時投与の必要性は、ケースバイケース

アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムと毎日20mgを超える用量でEndovazを併用することは避けるべきである。 HoFH患者では、ロミタピドと毎日40mgを超える用量でEndovazを併用することは避けなければならない。

Endovazと同時にCYP3A4に対する適当で抑制的な効果をもたらすように分類される他の医薬品、特により高いEndovazの線量を取っている患者はmyopathyの高められたリスクを有するかもしれません。

中moderateのCYP3A4阻害剤（AUCを約2-5倍に増加させる薬剤）とEndovazを同時投与する場合、Endovazの用量調整が必要な場合があります。 ある特定の適当なCYP3A4抑制剤のために例えばdiltiazem、20mg Endovazの最高の線量は推薦されます。

Endovazは、乳がん耐性タンパク質（BCRP）流出トランスポーターの基質である。 BCRPの阻害剤である製品（例えば、elbasvirおよびgrazoprevir）の同時投与は、Endovazの血漿濃度の増加およびミオパチーのリスクの増加をもたらす可能性があるため、Endovazの用量調整は、規定用量に応じて考慮されるべきである。 しかし、エルバスビルとグラゾプレビルとエンドバズとの同時投与は研究されていない, エルバスビルまたはグラゾプレビルを含む併用医薬品を投与されている患者では、エンドバズの用量は毎日20mgを超えてはならない .

ミオパチー/横紋筋融解症のまれなケースは、hmg-CoA還元酵素阻害剤およびナイアシン（ニコチン酸）の脂質修飾用量（>1g/日）の併用投与と関連しており、そのいずれかが単独で与えられたときにミオパチーを引き起こす可能性がある。

臨床試験において（中央値フォローアップ3.9年）心血管疾患のリスクが高く、Endovaz40mg/日のエゼチミブ10mgの有無にかかわらず、LDL-Cレベルが十分に制御されている患者を含む、脂質修飾用量（>1g/日）). したがって、Endovazと脂質修飾用量（>1g/日）のナイアシン（ニコチン酸）またはナイアシンを含む製品との併用療法を検討する医師は、潜在的な利点とリスク

さらに、この試験では、ミオパチーの発生率は、エンドバズ40mgまたはエゼチミブ/エンドバズ10/40mgの中国人患者で約1.24％であり、エンドバズ40mgまたはエゼチミブ/エンドバズ10/40mgの中国人患者では、2000mg/40mgの修飾放出ニコチン酸/ラロピプラントと共投与された。 この臨床試験で評価された唯一のアジア人集団は中国人であったが、ミオパチーの発生率は中国人以外の患者よりも中国人で高いため、Endovazと脂質修飾用量（>1g/日）のナイアシン（ニコチン酸）の同時投与はアジア人患者には推奨されない。

Acipimoxはナイアシンと構造的に関連しています。 Acipimoxが調査されなかったが、筋肉関連毒性作用のための危険はナイアシンに類似しているかもしれません。

肝臓の効果

臨床研究では、Endovazを受けた少数の成人患者において、血清トランスアミナーゼにおける持続的な増加（>3x ULNへ）が起こっている。 Endovazがこれらの患者で中断されたか、または中断されたときに、transaminaseのレベルは通常前処置のレベルにゆっくり落ちました。

臨床的に示されたときレバー機能テストが処置が始まる前にその後行われることが推薦され. 80mg用量に滴定された患者は、滴定の前に、3ヶ月後に80mg用量に滴定され、その後定期的に追加の試験を受けるべきである（e）。.g.、半年間）治療の最初の年のために. 血清トランスアミナーゼレベルが上昇した患者には特別な注意を払うべきであり、これらの患者では、測定を速やかに繰り返し、より頻繁に行うべきで. トランスアミナーゼのレベルが進行の証拠を示せば、特に3x ULNに上がり、耐久性があれば、Endovazは中断されるべきです. ご注意ALTが貯筋ため、ALT上昇がCK筋を示している可能性があります(上記を参照筋/Rhabdomyolysis)

Endovazを含むstatinsを、取っている患者の致命的で、非致命的な肝不全のまれな市販後のレポートがずっとあります。 Endovazによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビナ血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が生じた場合は、速やかに治療を中断する。 代替病因が見つからない場合は、Endovazを再起動しないでください。

この製品は、相当量のアルコールを消費する患者には注意して使用する必要があります。

他の脂質低下剤と同様に、Endovazによる治療後に血清トランスアミナーゼの中等度（<3x ULN）上昇が報告されている。 これらの変化は、Endovazによる治療開始直後に現れ、しばしば一時的であり、症状を伴わず、治療の中断は必要なかった。

真性糖尿病

いくつかの証拠は、クラスとしてのスタチンが血糖を上昇させ、将来の糖尿病のリスクが高い一部の患者では、正式な糖尿病ケアが適切である高血糖のレベルを生成する可能性があることを示唆している。 しかしこの危険はstatinsとの管の危険の減少によって上回り、従ってstatinの処置を停止する理由べきではないです。 リスクのある患者（空腹時グルコース5.6-6.9mmol/L、BMI>30kg/m²、上げられたトリグリセリド、高血圧）は国民の指針に従って臨床的にそして生化学的に監視されるべきです。

間質性肺疾患

間質性肺疾患の症例は、特に長期療法を伴うEndovazを含むいくつかのスタチンで報告されている。 提示する特徴には、呼吸困難、非生産的な咳、および一般的な健康状態の悪化（疲労、体重減少および発熱）が含まれ得る。 患者が間質性肺疾患を発症した疑いがある場合は、スタチン療法を中止する必要があります。

小児人口

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する10-17歳の患者におけるEndovazの安全性および有効性は、思春期の男の子タナーステージII以上および少なくとも一年後初潮だった女の子における対照臨床試験において評価されている。 Endovazで治療された患者は、一般的にプラセボで治療された患者のそれと同様の有害経験プロファイルを有していた。 40mgを備える使用量は、この際ではされていない。 この限られた対照研究では、思春期の男の子または女の子の成長または性的成熟に対する検出可能な効果、または女の子の月経周期の長さに対する. 青年の女性は適切な避妊方法で間、Endovaz療法で勧められるべきです。 18歳以下の患者では、治療期間>48週間の期間について有効性および安全性が研究されておらず、身体的、知的および性的成熟に対する長期的な影響は不明である。 Endovazは、10歳未満の患者、また思春期前の小児および初等以前の少女では研究されていない。

賦形剤

この製品は乳糖を含んでいます。 ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者は、この医薬品を服用してはならない。

Endovazは、機械を運転して使用する能力に影響を与えないか無視できるほどの影響を与えません。 しかし、車両や機械を運転するときは、市販後の経験でめまいがほとんど報告されていないことを考慮する必要があります。

臨床試験および/または市販後の使用中に報告された以下の有害事象の頻度は、hpsおよび4Sを含む大規模で長期のプラセボ対照臨床試験における20,536人および4,444人の患者におけるそれぞれの発生率の評価に基づいて分類される。. HPSについては、重篤な有害事象のみが記録され、血清トランスアミナーゼおよびCKにおける筋肉痛の増加が記録された. 4Sの場合、以下に記載されているすべての有害事象が記録された. Endovazの発生率は、これらの試験におけるプラセボのそれよりも少ないか、または類似していた、と同様の合理的に因果関係の自発的なレポートイベントが

エンドバズの20,536mg/日（n=10,269）またはプラセボ（n=10,267）で治療された患者を含むHPSでは、安全性プロファイルは、Endovaz40mgで治療された患者とプラセボで治療された患者の間で、研究の平均5年間にわたって同等であった。. 副作用による中止率は同等であった（4.Endovazで治療された患者の8％40mgと比較して5.プラセボで治療された患者の1％). ミオパチーの発生率は<0であった.Endovazで治療された患者の1％40mg. 高transaminases(>3x ULN確認を繰り返し試験)が0.Endovazで治療された患者の21％（n=21）40mgと比較して0.プラセボで治療された患者の09％（n=9）

有害事象の頻度は、以下に従ってランク付けされる:

非常に一般的（>1/10）、一般的（>1/100-<1/10）、珍しい（>1/1000-<1/100）、珍しい（>1/10,000-<1/1000）、非常に珍しい（<1/10,000）、不明（利用可能なデータから推定することはできません）。

*Endovazを含むstatinの使用と関連付けられる認識減損（例えばメモリ損失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱）のまれな市販後のレポートがずっとあります。 報告は一般に無意味であり、スタチン中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間（1日から年）および症状の解決までの時間（中央値は3週間）が可変である。

**臨床試験では、ミオパチーは、Endovaz80mg/日で治療された患者において、20mg/日で治療された患者と比較して一般的に起こった（それぞれ1.0％対0.02％）。

***明白なhypersensitivityシンドロームはまれに次の特徴のいくつかを含んでいた報告されません:angioedema、ループスそっくりのシンドローム、rheumatica polymyalgia、dermatomyositis、血管炎、血小板減少症、eosinophilia、増加されるESR関節炎およびarthralgia、蕁麻疹、photosensitivity、熱、潮紅、呼吸困難および倦怠感。

****Endovazを含むスタチンでは、HbA1cおよび空腹時の血清グルコースレベルの増加が報告されています。

*****いくつかのスタチンによる治療中または治療後に、自己免疫性ミオパチーである免疫媒介壊死性ミオパチー（IMNM）の非常にまれな報告があった。 IMNMは臨床的に特徴づけられる：スタチン治療の中止にもかかわらず持続する持続的な近位筋力低下および血清クレアチンキナーゼの上昇、有意な炎症

いくつかのスタチンでは、次の追加の有害事象が報告されています:

-悪夢を含む睡眠障害

-性機能障害

-真性糖尿病：頻度は危険因子の有無に依存する（空腹時血糖>5.6mmol/L、BMI>30kg/m²、上げられたトリグリセリド、高血圧の歴史）。

小児人口

小児および青年（少年タナーステージII以上および少なくとも一年後初潮だった女の子）を含む48週間の研究では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（n=175）

物理的、知的、および性的成熟に対する長期的な影響は不明である。 十分なデータは、治療の一年後に現在利用可能ではありません。

有害反応の疑いのある報告

医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 医療従事者は、イエローカードスキームを介して疑われる副作用の報告を求められます（www.mhra.gov.uk/yellowcardまたはGOOGLE playまたはApple App storeでMHRA Yellow Cardを検索します。

今日まで、過剰摂取のいくつかの症例が報告されており、最大投与量は3.6gであった。 過剰摂取の場合には特定の治療はありません。 この場合、症候性および支持的措置を採用すべきである。

薬物療法グループ：脂質修飾剤、プレーン、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ATC-コード：C10A A01

行為のメカニズム

経口摂取の後、不活性ラクトンであるEndovazは、hmg-CoAレダクターゼ（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼ）を阻害するのに強力な活性を有する対応する活性β-ヒドロキシ酸形態に肝臓で加水分解される。 この酵素はメバロン酸塩、コレステロールの生合成の早く、律速ステップへのHMG-CoAの転換に触媒作用を及ぼします。

Endovazは正常および高いLDL-Cの集中を減らすために示されていました. LDLは非常に低密度蛋白質(VLDL)から形作られ、高い類縁LDLの受容器によって主に異化します. EndovazのLDL低下効果のメカニズムはLDL-Cの減らされた生産そして高められた異化をもたらすLDL受容器のvldlコレステロール（VLDL-C）の集中そして誘導の減少. アポリポタンパク質Bはまた、Endovazによる治療中に実質的に低下する. さらに、EndovazはHDL-Cを適度に増加させ、血漿TGを減少させる. これらの変化の結果として、総-対HDL-CおよびLDL-対HDL-Cの比率が減少する。

臨床的有効性および安全性

冠動脈性心疾患（CHD）または既存の冠動脈性心疾患のリスクが高い

心臓保護研究（HPS）では、Endovazによる治療の効果は、高脂血症の有無にかかわらず、20,536人の患者（40-80歳）、および冠状動脈性心疾患、他の閉塞性動脈疾患または この研究では、10,269人の患者をEndovaz40mg/日で治療し、10,267人の患者をプラセボで平均5年間治療した。 ベースラインでは、6,793患者（33％）は116mg/dL以下のLDL-Cレベルを有し、5,063患者（25％）は116mg/dLと135mg/dLの間のレベルを有し、8,680患者（42％）は135mg/dLより大きいレベルを有

エンドバズによる40mg/日の治療は、プラセボと比較して、すべての原因死亡率のリスクを有意に減少させた(エンドバズ治療患者の1328[12.9%]対プラセボ投与患者の1507[14.7%]、p=0.0003)、冠動脈死亡率の18%減少(587[5.7%]対707[6.9%]、p=0.0005、1.2%の絶対リスク低下)。 非血管死亡の減少は統計的有意性に達しなかった。

Endovazはまた、主要な冠動脈事象（非致命的なMIまたはCHD死亡で構成される複合エンドポイント）のリスクを27％減少させた（p<0.0001). Endovazは、冠動脈血管再建手順（冠動脈バイパス移植または経皮的冠動脈形成術を含む）および末梢および他の非冠動脈血管再建手順を30％減少させた（p<0.0001)および16%(p=0.006)、それぞれ. Endovazは脳卒中のリスクを25％減少させた（p<0.0001)、虚血性脳卒中の30％減少に起因する（p<0.0001). さらに、糖尿病患者のサブグループ内では、Endovazは、末梢血管再建手順（手術または血管形成術）、下肢切断、または下肢潰瘍を含む大血管合併症を発症するリスクを21％減少させた（p=0）。.0293). イベント率の比例減少は、冠状動脈疾患なしでも脳血管または末梢動脈疾患を有していた患者、男性および女性、研究への参入で70歳以下または.包含の0mmol/l

スカンジナビアEndovaz生存研究（4S）では、総死亡率に対するEndovaz治療の効果は、CHDとベースライン総コレステロール4,444患者212-309mg/dL（5）で評価されました.5-8.0ミリモル/リットル). この多中心、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究では、狭心症または以前の心筋梗塞（MI）の患者は、食事、標準ケア、およびEndovaz20-40mg/日（n=2,221）またはプラセボ（n=2,223）の5.4年. Endovazは死亡リスクを30％減少させた（絶対的なリスク低減は3.3%). CHD死亡のリスクは42％減少した（3の絶対リスク減少.5%). Endovazはまた34によって主要な冠動脈事象（chdの死と病院確認され、静かなnonfatal MI）を持っている危険を減らしました%. さらにEndovazは、致命的なプラス非致命的な脳血管イベント（脳卒中および一過性虚血発作）のリスクを28によって有意に減少させた%. 非心血管死亡率において群間に統計的に有意な差はなかった.

コレステロールおよびホモシステイン（検索）のさらなる減少の有効性の研究は、Endovaz80mg対20mg（中央値フォローアップ6）による治療の効果を評価した.7年）心筋梗塞の歴史の12,064人の患者の主要な管のでき事（致命的なCHD、非致命的なMI、冠動脈血管再建プロシージャ、非致命的か致命的な打撃、または周辺. 2群、Endovaz20mg（n=1553、25）間のMVEsの発生率に有意差はなかった.7％）対. エンドバズ80mg(n=1477,24.5%)、RR0.94,95%CI:0.88．1.01. 研究の過程で二つのグループ間のLDL-Cの絶対差は0であった.35±0.01ミリモル/リットル. 安全性プロファイルは、ミオパチーの発生率が約1であったことを除いて、二つの治療群の間で類似していた.0%Endovazの患者のための80と比較されるmg0.02mgの患者のための20%. これらのmyopathyケースのおよそ半分は処置の最初の年の間に起こりました. 処置の各その後の年の間のミオパチーの発生はおよそ0でした.1 %.

原発性高コレステロール血症および複合性高脂血症

高コレステロール血症患者におけるEndovaz10、20、40および80mgの有効性および安全性を比較した研究では、LDL-Cの平均減少はそれぞれ30、38、41および47％であった。 Endovaz40mgおよび80mgの併用（混合）高脂血症の患者の研究では、トリグリセリドの中央値の減少はそれぞれ28および33％（プラセボ：2％）であり、HDL-Cの平均増加はそれぞれ13および16％（プラセボ：3％）であった。

小児人口

二重盲検、プラセボ対照研究では、175人の患者（タナーステージII以上の99人の男の子と76人の女の子）10-17歳（平均年齢14歳.ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を有する1年）を24週間Endovazまたはプラセボに無作為化した（基礎研究). この研究に含めるには、ベースラインLDL-Cレベルが160-400mg/dLであり、LDL-Cレベルが189mg/dLを超える少なくとも一方の親が必要でした. エンドバズの投与量（夕方に一日一回）は、最初の10週間は8mg、第二の20週間は8mg、その後は40mgであった. 24週間の延長では、144人の患者が治療を継続することを選択し、Endovaz40mgまたはプラセボを受けました

Endovazは、LDL-C、TG、およびApo Bの血漿レベルを有意に減少させた。48週間での延長からの結果は、基礎研究で観察されたものと同等であった。

治療の24週間後、達成されたLDL-C値は、Endovaz40mg群で124.9mg/dL（範囲：64.0-289.0mg/dL）であり、プラセボ群では207.8mg/dL（範囲：128.0-334.0mg/dL）であった。

24週間のEndovaz治療後（投与量は毎日10、20、40mgまで8週間隔で増加）、Endovazは平均LDL-Cを36.8％減少させ（プラセボ：ベースラインから1.1％増加）、Apo Bを32.4％減少させ（プラセボ：0.5％）、TGレベルの中央値を7.9％減少させ（プラセボ：3.2％）、平均HDL-Cレベルを8.3％増加させた（プラセボ：3.6％）。 Hefの小児における心血管イベントに対するEndovazの長期的な利益は不明である。

毎日40mg以上の用量の安全性および有効性は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する小児において研究されていない。 成人期における罹患率および死亡率を低下させる小児期におけるEndovaz療法の長期的有効性は確立されていない。

Endovazは不活性ラクトンであり、容易に加水分解される in vivo 対応するβ-ヒドロキシ酸に対して、HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤である。 加水分解は主に肝臓で起こり、ヒト血漿中の加水分解速度は非常に遅い。

薬物動態学的特性は成人において評価されている。 小児および青年の薬物動態データは入手できない。

吸収

人間では、Endovazはよく吸収され、広範な肝臓の最初のパス抽出を受ける。 肝臓での抽出は肝血流に依存する。 肝臓は活性型の主要な作用部位である。 Endovazの経口用量に続く全身循環へのβ-ヒドロキシ酸の可用性は、用量の5％未満であることが判明した。 活性阻害剤の最大血漿濃度は、Endovazの投与後約1-2時間に達する。 付随する食物摂取は吸収に影響しない。

エンドバズの単回投与および複数回投与の薬物動態は、複数の投与後に医薬品の蓄積が起こらないことを示した。

配布

Endovazおよびその活性代謝産物のタンパク質結合は>95％である。

除去法

EndovazはCYP3A4の基質である。 ヒト血漿中に存在するエンドバズの主要な代謝産物は、β-ヒドロキシ酸および四つの追加の活性代謝産物である。 ヒトへの放射性エンドバズの経口投与後、放射能の13％が尿中に排泄され、60％が糞便中に96時間以内に排泄された。 糞便中で回収された量は、胆汁中に排泄される吸収された医薬品等価物および未吸収の医薬品等価物を表す。 Β-ヒドロキシ酸代謝物の静脈内注入に続いて、その半減期は平均1.9時間であった。 IV用量のわずか0.3％の平均が阻害剤として尿中に排泄された。

エンドバズ酸はトランスポーター OATP1B1によって肝細胞に積極的に取り込まれる。

エンドバズは流出トランスポーターBCRPの基質である。

スペシャル集団

SLCO1B1ポリモーフィズム

SLCO1B1遺伝子c.521T>C対立遺伝子のキャリアは、より低いOATP1B1活性を有する。 主な活性代謝産物であるEndovaz酸の平均暴露（AUC）は、C対立遺伝子のヘテロ接合体キャリア（CT）で120％、ホモ接合体（CC）キャリアで221％であり、最も一般的な遺伝子型（TT） C対立遺伝子は、ヨーロッパの人口で18％の頻度を持っています。 SLCO1B1多型を有する患者では、エンドバズ酸の曝露が増加するリスクがあり、これは横紋筋融解のリスクを増加させる可能性がある。

脂質修飾剤、プレーン、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ATCコード：C10A A01

薬力学、反復投与毒性、遺伝毒性および発癌性に関する従来の動物試験に基づいて、薬理学的機序のために予想されるよりも患者にとって他のリスク ラットおよびウサギの両方における最大許容用量では、Endovazは胎児の奇形を産生せず、繁殖力、生殖機能または新生児発達に影響を及ぼさなかった。

該当しない。

処分のための特別な条件無し。