Detrovel

シンバスタチン

高コレステロール血症

食事療法への付加物として第一次高脂血症または混合されたdyslipidaemiaの処置は、食事療法および他の非薬理学的処置（例えば練習、重量の軽減）への応答が不十分

食事療法および他の脂質低下処置（例えばLDLのapheresis）への付加物としてhomozygous家族性の高脂血症（HoFH）の処置またはそのような処置が適切でなければ。

心血管予防

他の危険因子および他の心臓保護療法の補正の補助として、正常または増加したコレステロールレベルのいずれかを有する明らかなアテローム性動脈硬化性心血管疾患または真性糖尿病を有する患者における心血管死亡率および罹患率の低下。

ポソロジー

投与量の範囲は、夕方に単回投与量として経口的に与えられたDetrovelの5-80mg/日である。 投与量の調整は、必要に応じて、4週間以上の間隔で、夕方に単回投与として与えられる最大80mg/日まで行うべきである。 80mgの線量は厳しい高脂血症の患者でだけそして利点が潜在的な危険を上回ると期待されるときより低い線量の処置の目的を達成しなかった心血管の複雑化のための危険度が高いとき推薦されます。

高コレステロール血症

患者は標準的なコレステロール低下食に置かれるべきであり、Detrovelによる治療中にこの食事を続けるべきである。 通常の開始用量は、夕方に単回用量として与えられる10-20mg/日である。 LDL-Cの大幅な減少（45％以上）を必要とする患者は、夕方に単回投与として与えられた20-40mg/日で開始することができる。 適量の調節は、必要であれば、上で指定されるようになされるべきです。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症

制御された臨床調査の結果に基づいて、推薦された開始の適量はDetrovelです夕方の40mg/day Detrovelは他の脂質低下処置（例えばLDLのapheresis）へ付加物としてこれらの患者またはそのような処置が利用できなければ使用されるべきです。

Detrovelと同時にロミタピドを服用している患者では、Detrovelの用量は40mg/日を超えてはならない。

心血管予防

Detrovelの通常の線量は冠状心臓病（高脂血症の有無にかかわらずCHD）の危険度が高い患者の夕方の単一の線量として与えられる20から40mg/日です。 医薬品療法は、食事と運動と同時に開始することができます。 適量の調節は、必要であれば、上で指定されるようになされるべきです。

併用療法

Detrovelは単独でまたは胆汁酸のsequestrantsを伴って有効です。 投与は、胆汁酸分離剤の投与の2時間前または4時間後のいずれかで行うべきである。

ゲムフィブロジルまたはフェノフィブラート以外のフィブラートと同時にDetrovelを服用している患者では、Detrovelの用量は10mg/日を超えてはならない。 アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、またはElbasvirまたはgrazoprevirをDetrovelと同時に含む製品を服用している患者では、Detrovelの用量は20mg/日を超えては

腎障害

中等度の腎障害を有する患者では、投与量の変更は必要ないはずである。

重度の腎障害（クレアチニンクリアランス<30ml/分）の患者では、10mg/日を超える投与量を慎重に検討し、必要と考えられる場合は慎重に実施する必要

高齢者

適量の調節は必要ではないです。

小児人口

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する小児および青年（少年タナーステージII以上および少なくとも一年後初潮である女の子、10-17歳）の場合、推奨される通常の開始用量は夕方に一日一回10mgである。 子供および青年はDetrovelの処置の開始の前に標準的なコレステロール低下食事療法にDetrovelの処置の間にこの食事療法は続けられるべきです置かれるべきで

推奨投与範囲は10-40mg/日であり、最大推奨用量は40mg/日である。 線量は小児科の処置の推薦によって推薦されるように療法の推薦された目的に従って個別化されるべきです。 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。

思春期前の子供のDetrovelの経験は限られています。

投与の方法

Detrovelは経口投与のためです。 Detrovelは、夕方に単回投与として投与することができる。

-

-血清トランスアミナーゼの活性肝疾患または原因不明の持続的な上昇

-妊娠および授乳期

-強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上に増加させる薬剤）（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（例えば、ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドンおよびコビシスタットを含む医薬品）の併用投与

-ゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールの併用投与

-HoFH患者では、ロミタピドを40mg以上の用量で投与することにより、Detrovelを投与することができます。

ミオパチー/横紋筋融解症

Hmg-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンキナーゼ（CK）が正常（ULN）の十倍以上の筋肉痛、圧痛または衰弱として現れるミオパチーを引き起こすことがある。 ミオパチーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず横紋筋融解症の形をとることがあり、非常にまれな死亡が起こっている。 ミオパシーのリスクは、血漿中のHMG-CoAレダクターゼ阻害活性の高いレベルによって増加する。

他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、ミオパチー/横紋筋融解症のリスクは用量関連である。 41,413人の患者がDetrovelで治療された臨床試験データベースでは、24,747人（約60％）が少なくとも4年のフォローアップ中央値を有する研究に登録され、ミオパチーの発生率はそれぞれ約0.03％、0.08％および0.61％であり、20、40および80mg/日であった。 これらの試験では、患者を注意深く監視し、相互作用する医薬品のいくつかを除外した。

心筋梗塞の病歴を有する患者をDetrovel80mg/日（平均フォローアップ6.7年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は約1.0％と0.02％の患者の20mg/日であった。 これらのミオパチー症例の約半数は治療の最初の年に発生した。 治療のその後の各年の間のミオパチーの発生率は約0.1％であった。.

ミオパシーのリスクは、同様のLDL-C低下効果を有する他のスタチンベースの治療法と比較して、Detrovel80mgの患者でより大きい。3および4.5）。

心血管疾患のリスクが高い患者をDetrovel40mg/日（フォローアップ中央値3.9年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は、非中国人患者の約0.05％（n=7367）と比較して、中国人患者の0.24％（n=5468）であった。 この臨床試験で評価されたアジアの人口は中国人だけでしたが、アジアの患者にDetrovelを処方する際には注意が必要であり、必要な最低用量を採用す

輸送タンパク質の機能低下

肝臓OATP輸送タンパク質の機能低下は、デトロベル酸の全身曝露を増加させ、ミオパチーおよび横紋筋融解のリスクを増加させることができる。 機能低下は、相互作用する医薬品（例えば、シクロスポリン）による阻害の結果として、またはSLCO1B1c.521T>C遺伝子型のキャリアである患者におい

SLCO1B1遺伝子対立遺伝子（c）を保有する患者.521T>C)より少なく活動的なOATP1B1蛋白質のためのコーディングにDetrovelの酸の高められた全身の露出およびmyopathyの高められた危険があります. 高用量（80mg）Detrovel関連ミオパチーのリスクは、遺伝子検査なしで一般に約1％である. 検索試験の結果に基づいて、80mgで治療されたホモ接合体C対立遺伝子キャリア（CCとも呼ばれる）は、一年以内にミオパチーの15％のリスクを有し、ヘテロ接合体C対立遺伝子キャリア（CT）のリスクは1である。.5%. 対応するリスクは0です.最も一般的な遺伝子型（TT）を有する患者の3％). 利用可能な場合、C対立遺伝子の存在のためのジェノタイピングは、CC遺伝子型を運ぶことが判明した患者において避けられる個々の患者および高用量のための80mg Detrovelを処方する前に、ベネフィットリスク評価の一部として考慮されるべきである。. しかし、この遺伝子の了解析を排除しない筋が起きることがあり

クレアチンキナーゼ測定

これが価値解釈を困難にさせるのでクレアチンのキナーゼ(CK)は激しい練習の後でまたはCKの増加のあらゆるもっともらしい代わりとなる原因の CKレベルがベースラインで有意に上昇している場合（>5X ULN）、結果を確認するためにレベルを5-7日以内に再測定する必要があります。

治療の前に

Detrovelによる治療を開始するすべての患者、またはDetrovelの用量が増加している患者は、ミオパシーのリスクを知らされ、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに報告するように指示されるべきである。

横紋筋融解症のための事前処分因子を有する患者には注意が払われるべきである。 基準ベースライン値を確立するためには、次の状況で治療を開始する前にCKレベルを測定する必要があります:

-高齢者（65歳以上）)

-女性性別

-腎障害

-制御されていない甲状腺機能低下症

-遺伝性筋疾患の個人または家族歴

-スタチンまたはフィブラートによる筋肉毒性の以前の歴史

-アルコール乱用

このような状況では、治療のリスクは可能な利益との関連で考慮されるべきであり、臨床モニタリングが推奨される。 患者が以前にフィブラートまたはスタチンの筋肉障害を経験したことがある場合、クラスの異なるメンバーによる治療は慎重に開始すべきである。 CKレベルがベースラインで有意に上昇している場合（>5X ULN）、治療を開始すべきではありません。

処置で間

患者がstatinの処置を受けている間筋肉苦痛、弱さまたはけいれんが起これば、CKのレベルは測定されるべきです。 激しい運動がない場合、これらのレベルが有意に上昇している（>5X ULN）場合、治療を中止する必要があります。 筋肉症状が重度で毎日の不快感を引き起こす場合、CKレベルが尺骨の5倍未満であっても、治療の中止が考慮される場合があります。 他の理由でミオパシーが疑われる場合は、治療を中止する必要があります。

いくつかのスタチンによる治療中または治療後に免疫媒介性壊死性ミオパチー（IMNM）の非常にまれな報告があった。 IMNMはstatinの処置の中断にもかかわらず持続する高い血清のクレアチンのキナーゼおよび耐久性がある近位筋力弱さによって臨床的に特徴付けら

症状が解決し、CKレベルが正常に戻る場合、スタチンの再導入または代替スタチンの導入は、最低用量でかつ綿密なモニタリングで考慮することがで

80mgの用量に滴定された患者では、より高いミオパチー率が観察されている。 定期的なCK測定は、無症候性ミオパチーの症例を同定するのに有用である可能性があるため、推奨される。 しかし、そのような監視がミオパチーを予防するという保証はない。

Detrovelによる治療は、選択科目の大手術の数日前に一時的に停止する必要があり、主要な医療または外科的状態がsupervenesときに停止する必要があります。

ミオパシーおよび横紋筋融解症のリスクは、CYP3A4（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤（例えばネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン、コビシスタットを含む医薬品）ならびにゲムフィブロジル、シクロスポリンおよびダナゾールの強力な阻害剤との併用によって有意に増加する。 これらの医薬品の使用は禁忌である。

ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムを特定の用量のDetrovelと併用することによっても 横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、フシジン酸とスタチンとの併用投与によって増加する可能性がある。 HoFH患者の場合、このリスクは、ロミタピドとDetrovelを併用することによって増加する可能性がある。

したがって、CYP3A4阻害剤に関しては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（e）と同時にDetrovelの使用.g. ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタットを含む医薬品は禁忌である。. 強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上に増加させる薬剤）による治療が避けられない場合、Detrovelによる治療は、治療中に中断されなければならない（およ. さらに、Detrovelを他のあまり強力でないCYP3A4阻害剤と組み合わせるときは、フルコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼムに注意する必要があります. グレープフルーツジュースおよびDetrovelの付随の取入口は避けるべきです

GemfibrozilによるDetrovelの使用は禁忌です。 ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクが高いため、フェノフィブラートを除く他のフィブラートでデトロールを服用している患者では、デトロールの用量は毎日10mgを超えてはならない。. Detrovelでフェノフィブラートを処方するときは、単独で投与するとどちらの薬剤もミオパシーを引き起こす可能性があるため、注意が必要です。

Detrovelはフシジン酸の全身の公式とまたはフシジン酸の処置の停止の7日以内に同時投与されてはなりません。 全身のfusidic酸の使用が必要考慮される患者では、statinの処置はfusidic酸の処置の持続期間を通して中断されるべきです。 フシジン酸とスタチンを組み合わせて投与された患者において、横紋筋融解症（いくつかの死亡者を含む）の報告がなされている。 患者は、筋力低下、痛みまたは圧痛の症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるように勧められるべきである。

スタチン療法は、フシジン酸の最後の用量の七日後に再導入することができます。

例外的な状況では、延長された全身のfusidic酸が、例えば、厳しい伝染の処置のために必要であるところで、Detrovelおよびfusidic酸の共同管理のための必要性はケースバイケースでそして近い医学監督の下でだけ考慮されるべきです。

アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムと毎日20mg以上の用量でDetrovelを併用することは避けるべきである。 HoFH患者では、ロミタピドと毎日40mg以上の用量でDetrovelを併用することは避けなければならない。

Detrovel、特により高いDetrovelの線量と同時にCYP3A4に対する適当で抑制的な効果を持っていると分類される他の医薬品を取っている患者はmyopathyの高められたリスクがあるかもしれません。

CYP3A4の中等度の阻害剤（AUCを約2-5倍に増加させる薬剤）でDetrovelを同時投与する場合、Detrovelの用量調整が必要な場合があります。 ある特定の適当なCYP3A4抑制剤のために例えばdiltiazem、20mg Detrovelの最高の線量は推薦されます。

Detrovelは乳癌の抵抗力がある蛋白質(BCRP)の流出の運送者の基質です。 BCRPの阻害剤である製品（例えば、elbasvirおよびgrazoprevir）の併用投与は、Detrovelの血漿濃度の増加およびミオパシーのリスクの増加をもたらす可能性があり、したがって、Detrovelの用量調整は、所定の用量に応じて考慮されるべきである。 しかしながら、ElbasvirとgrazoprevirとDetrovelとの同時投与は研究されていない, Elbasvirまたはgrazoprevirを含む併用医薬品を受けている患者では、Detrovelの用量は毎日20mgを超えてはなりません .

ミオパチー/横紋筋融解症のまれなケースは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびナイアシン（ニコチン酸）の脂質修飾用量（>1g/日）の併用投与と関連しており、いずれかが単独で与えられたときにミオパチーを引き起こす可能性がある。

臨床試験において（フォローアップの中央値は3.9年）心血管疾患のリスクが高く、Detrovel40mg/日ezetimibe10mgの有無にかかわらず、ナイアシン（ニコチン酸）の脂質修飾用量（>1g/日）の添加により、心血管転帰に増分利益). したがって、ナイアシン（ニコチン酸）またはナイアシンを含む製品のDetrovelおよび脂質修飾用量（>1g/日）との併用療法を検討している医師は、潜在的な利

さらに、この試験では、ミオパチーの発生率は、Detrovel40mgまたはezetimibe/Detrovel10/40mgの中国人患者の約0.24％であり、Detrovel40mgまたはezetimibe/Detrovel10/40mgと修飾放出ニコチン酸/laropiprant2000mg/40mgを同時投与した中国人患者の1.24％であった。 この臨床試験で評価された唯一のアジア人集団は中国人であったが、ミオパチーの発生率は非中国人患者よりも中国人で高いため、ナイアシン（ニコチン酸）の脂質修飾用量（>1g/日）とのDetrovelの同時投与はアジア人患者では推奨されない。

Acipimoxはナイアシンと構造的に関連しています。 Acipimoxが調査されなかったが、筋肉関連毒性作用のための危険はナイアシンに類似しているかもしれません。

肝臓への影響

臨床研究では、血清トランスアミナーゼの持続的な増加（3X ULN以上）は、Detrovelを受けたいくつかの成人患者で起こっている。 Detrovelがこれらの患者で中断されたか、または中断されたときに、transaminaseのレベルは通常前処置のレベルにゆっくり落ちました。

臨床的に示されたときレバー機能テストが処置が始まる前にそしてその後行われること. 80-mg用量に滴定された患者は、滴定前、3ヶ月後に80-mg用量に滴定し、その後定期的に追加試験を受けるべきである（e.g.、半年間）治療の最初の年のために. 血清トランスアミナーゼレベルの上昇を発症する患者には特別な注意を払う必要があり、これらの患者では、測定を速やかに繰り返し、より頻繁に行う. トランスアミナーゼレベルが進行の証拠を示す場合、特にそれらが3X尺骨に上昇し、永続的である場合、Detrovelは中止する必要があります. ALTは筋肉から発することがあるので、CKとともに上昇するALTはミオパチーを示す可能性があることに注意してください（ミオパチー/横紋筋融解症の上)

Detrovelを含むstatinsを、取っている患者の致命的な、非致命的な肝不全のまれな市販後のレポートがずっとあります。 Detrovelによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が発生した場合、速やかに治療を中断する。 代替病因が見つからない場合は、Detrovelを再起動しないでください。

この製品は、かなりの量のアルコールを消費する患者に注意して使用する必要があります。

他の脂質低下剤と同様に、血清トランスアミナーゼの中等度（<3X ULN）上昇は、Detrovelによる治療後に報告されている。 これらの変化は、Detrovelによる治療開始直後に現れ、しばしば一時的であり、症状を伴わず、治療の中断は必要なかった。

真性糖尿病

ある証拠はクラスとしてstatinsが血ブドウ糖を上げ、何人かの患者で、未来の糖尿病の危険度が高いで、形式的な糖尿病の心配が適切であるhyperglycaemiaのレベルを作り出すかもしれないことを提案します。 しかしこの危険はstatinsとの管の危険の減少によって上回り、従ってstatinの処置を停止する理由であるべきではないです。 リスクのある患者（空腹時グルコース5.6-6.9mmol/L、BMI>30kg/m²、上げられたトリグリセリド、高血圧）は国民の指針に従って臨床的にそして生化学的に監視されるべきです。

間質性肺疾患

間質性肺疾患の症例は、特に長期治療を伴うDetrovelを含むいくつかのスタチンで報告されている。 提示される特徴には、呼吸困難、非生産的な咳、および一般的な健康状態の悪化（疲労、体重減少および発熱）が含まれ得る。 患者が間質性肺疾患を発症したと疑われる場合は、スタチン療法を中止する必要があります。

小児人口

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する10-17歳の患者におけるDetrovelの安全性および有効性は、思春期の少年タナーステージII以上および少なくとも一年後初潮であった少女における対照臨床試験において評価されている。 Detrovelで治療された患者は、プラセボで治療された患者のそれと一般的に類似した有害経験プロファイルを有していた。 40mgを備える使用量は、この時期では遅れていない。 この限られた対照研究では、思春期の少年または少女の成長または性成熟に対する検出可能な効果、または少女の月経周期の長さに対する影響は. 思春期の女性は適切な避妊方法でDetrovel療法で間、勧められるべきです。 18歳未満の患者では、治療期間>48週間の有効性および安全性は研究されておらず、身体的、知的、および性的成熟に対する長期的な影響は不明である。 Detrovelは、10歳未満の患者、また思春期前の子供および初潮前の少女では研究されていない。

賦形剤

この製品は乳糖を含んでいます。 ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者は、この医薬品を服用してはならない。

Detrovelに機械を運転し、使用する機能のまたは僅かな影響がありません。 しかし、車を運転したり機械を運転したりするときは、市販後の経験でめまいがほとんど報告されていないことを考慮する必要があります。

臨床試験および/または市販後の使用中に報告されている以下の有害事象の頻度は、hpsおよび4Sを含む大規模で長期のプラセボ対照臨床試験における発生率の評価に基づいて分類され、それぞれ20,536および4,444人の患者を対象としています. HPSについては、血清トランスアミナーゼおよびCKにおける筋肉痛の増加と同様に、重篤な有害事象のみが記録された. 4Sについては、以下に列挙するすべての有害事象が記録された. Detrovelの発生率は、これらの試験におけるプラセボのそれよりも少ないか、類似していた、と同様の合理的に因果関係の自発的な報告イベントがあった場合、これらの有害事象は、“rre“として分類されています

20,536人の40mg/日のDetrovel（n=10,269）またはプラセボ（n=10,267）で治療された患者を含むHPSでは、安全性プロファイルは、Detrovel40mgで治療された患者とプラセボで治療された患者の間で、研究の平均5年にわたって同等であった. 副作用による中止率は同等であった（4.8%Detrovelと扱われる患者の40mgと比較される5.プラセボで治療された患者の1％). ミオパチーの発生率は<0であった.Detrovelと扱われる患者の1%40mg. 上昇したトランスアミナーゼ（>3X ULN繰り返しテストによって確認）は0で発生しました.21%(n=21)Detrovelで治療された患者の40mgと比較して0.プラセボで治療された患者の09％（n=9）

有害事象の頻度は、以下に従ってランク付けされる:

非常に一般的(>1/10)、一般的(>1/100から<1/10)、珍しい(>1/1000から<1/100)、まれ(>1/10,000から<1/1000)、非常にまれ(<1/10,000)、不明(利用可能なデータから推定することはできません)。

*Detrovelを含むstatinの使用と関連付けられる認識減損（例えば記憶喪失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱）のまれな市販後のレポートが、ありました。 レポートは一般にnonserious、statinの中断にリバーシブル、徴候の手始めに可変的な時（1日から年）および徴候の解決（3週の中央値）である。

**臨床試験では、ミオパチーは、Detrovel80mg/日で治療された患者において、20mg/日で治療された患者と比較して一般的に起こった（それぞれ1.0％対0.02％）。

***次の特徴のいくつかを含んでいた明白なhypersensitivityシンドロームはまれに報告されませんでした:angioedema、ループスそっくりシンドローム、polymyalgia rheumatica、dermatomyositis、血管炎、血小板減少症、eos球増加症、ESRは、関節炎およびarthralgia、じんましん、光感受性、熱、紅潮、呼吸困難および倦怠感を高めました。

****Hba1cおよび絶食の血清のブドウ糖のレベルの増加はDetrovelを含むstatinsと、報告されました。

*****免疫媒介性壊死性ミオパチー（IMNM）、自己免疫性ミオパチー、いくつかのスタチンによる治療中または治療後の非常にまれな報告がありました。 IMNMは臨床的に次によって特徴付けられます:statinの処置の中断にもかかわらず持続する耐久性がある近位筋力の弱さおよび高い血清のクレアチンのキナーゼ、重要な発火なしで壊死性のミオパチーを示す筋肉バイオプシー、免疫抑制剤による改善。

いくつかのスタチンでは、以下の追加の有害事象が報告されています:

-悪夢を含む睡眠障害

-性機能障害

-真性糖尿病：頻度は危険因子の有無に依存する（空腹時血糖>5.6mmol/L、BMI>30kg/m²、上昇したトリグリセリド、高血圧の歴史）。

小児人口

小児および青年（タナーステージII以上の男の子および少なくとも一年後初潮であった女の子）を含む48週の研究では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（n=175）を有する10-17歳、Detrovelで治療された群の安全性および忍容性プロファイルは、一般的にプラセボで治療された群のそれと類似していた。

身体的、知的、および性的成熟に対する長期的な影響は不明である。 十分なデータは、治療の一年後に現在利用可能ではありません。

副作用の疑いの報告

医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 医療従事者は、イエローカードスキーム（www.mhra.gov.uk/yellowcard）または、GOOGLE playまたはApple App storeでMHRAイエローカードを検索します。

今日まで、過剰摂取のいくつかの症例が報告されており、最大投与量は3.6gであった。 過剰摂取の場合には特定の治療はありません。 この場合、症候性および支持的措置が採用されるべきである。

薬物療法群：脂質改質剤、プレーン、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ATCコード：C10A A01

行動のメカニズム

経口摂取後、不活性ラクトンであるDetrovelは、hmg-CoAレダクターゼ（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリール-CoAレダクターゼ）を阻害する強力な活性を有する対応する活性β-ヒドロキシ酸形態に肝臓で加水分解される。 この酵素は、コレステロールの生合成における初期かつ律速段階であるメバロン酸へのHMG-CoAの変換を触媒する。

Detrovelは正常な、高いLDL-Cの集中を減らすために示されていました. LDLは非常に低密度蛋白質(VLDL)から形作られ、高い類縁LDLの受容器によって主に異化します. DetrovelのLDL低下効果のメカニズムは、VLDL-コレステロール（VLDL-C）濃度の低下とLDL受容体の誘導の両方を伴い、LDL-Cの産生の減少と異化の増加につながる可能性. アポリポ蛋白質BはまたDetrovelとの処置の間に大幅に落ちます. さらに、Detrovelは適度にHDL-Cを増加させ、血しょうTGを減らします. これらの変化の結果として、total-to HDL-CおよびLDL-to HDL-Cの比率が減少する

臨床的有効性および安全性

冠動脈性心疾患（CHD）または既存の冠動脈性心疾患のリスクが高い

心臓保護研究（HPS）では、高脂血症の有無にかかわらず、および冠状動脈性心疾患、他の閉塞性動脈疾患または真性糖尿病を有する20,536人の患者（40-80歳）において、デトローベルによる治療の効果を評価した。 この研究では、10,269人の患者をDetrovel40mg/日で治療し、10,267人の患者をプラセボで5年間の平均期間で治療した。 ベースラインでは、6,793人の患者（33％）は116mg/dL以下のLDL-Cレベルを持っていた、5,063人の患者（25％）は116mg/dLと135mg/dLの間のレベルを持っていた、と8,680人の患者（42％）は135

プラセボと比較したDetrovel40mg/日による治療では、冠動脈死亡率が1328[12.9%]対1507[14.7%]、p=0.0003の18%減少（587[5.7%]対707[6.9%]、p=0.0005、1.2%の絶対リスク減少）により、すべての原因死亡率のリスクが有意に減少した。 非血管死亡の減少は統計的有意性に達しなかった。

Detrovelはまた、主要な冠動脈事象（非致命的なMIまたはCHD死で構成される複合エンドポイント）のリスクを27％減少させた（p<0.0001). Detrovelは30%によって冠状血管再建のプロシージャ（冠動脈バイパス移植かpercutaneous transluminal冠動脈形成術を含む）および周辺および他の非冠動脈再建のプロシージャを経るための必要性を減らしました（p<0.0001)および16%(p=0.006）、それぞれ. Detrovelは25%によって打撃の危険を減らしました（p<0.0001)、虚血性脳卒中の30％減少に起因する（p<0.0001). さらに、糖尿病患者のサブグループ内で、Detrovelは、末梢血管再建手順（手術または血管形成術）、下肢切断、または下肢潰瘍を含む大血管合併症を発症するリスクを21％.0293). 事象率の比例した減少は、冠状動脈疾患のないものを含むが、脳血管または末梢動脈疾患を有する患者、男性および女性、研究への参入で70年以下または.含めることの0mmol/l

スカンジナビアDetrovel生存研究（4S）では、総死亡率に対するDetrovelによる治療の効果は、CHDおよびベースライン総コレステロール212-309mg/dL（5）を有する患者において評価.5-8.0ミリモル/リットル). この多中心、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究では、狭心症または以前の心筋梗塞（MI）を有する患者は、食事、標準ケア、および20-40mg/日（n=2,221）またはプラセボ（n=2,223）5.4年. Detrovelは、死亡リスクを30％削減しました（絶対リスク削減の3.3%). CHD死亡のリスクは42％減少しました（絶対リスク低減の3.5%). Detrovelはまた34によって主要な冠状事象（chdの死プラス病院-確認され、無声nonfatal MI）を持っている危険を減らしました%. さらにDetrovelは、致命的なプラス非致命的な脳血管イベント（脳卒中および一過性虚血発作）のリスクを28によって有意に減少させた%. 非心血管死亡率のグループ間に統計的に有意な差はなかった.

コレステロールおよびホモシステインの付加的な減少の有効性の調査（調査）はDetrovelによる処置の効果を評価しました80mg対20mg（中央のフォローアップ6.7歳）心筋梗塞の病歴を有する12,064人の患者における主要な血管イベント（致命的なCHD、非致命的なMI、冠動脈血管再建手順、非致命的または致命的な脳卒中、または末梢血管再建手順として定義されるMpes）について. 2グループ間のMbesの発生率に有意差はなかった、Detrovel20mg（n=1553、25.7%)対. デトロベル80ミリグラム(n=1477,24.5%),RR0.94勝95敗0分.88件中1件目.01. 研究の過程で二つのグループ間のLDL-Cの絶対差は0であった.35±0.01ミリモル/リットル. 安全性プロファイルは、ミオパチーの発生率が約1であったことを除いて、二つの治療群間で類似していた.Detrovelの患者のための0%80mgと比較される0.02mgの患者のための20%. これらのミオパチー症例の約半数は、治療の最初の年の間に発生しました. 治療のその後の各年の間のミオパチーの発生率は約0であった.1 %.

原発性高コレステロール血症および複合性高脂血症

高コレステロール血症患者におけるDetrovel10、20、40および80mgの有効性および安全性を比較する研究では、LDL-Cの平均減少はそれぞれ30、38、41および47％であった。 Detrovel40mgおよび80mgの複合（混合）高脂血症を有する患者の研究では、トリグリセリドの中央値の減少はそれぞれ28および33％（プラセボ：2％）であり、HDL-Cの平均増加はそれぞれ13および16％（プラセボ：3％）であった。

小児人口

二重盲検、プラセボ対照研究では、175人の患者（99人の男の子タナーステージII以上と76人の女の子が少なくとも一年後初潮であった）10-17歳（平均年齢14.1年）ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を24週間デトロールまたはプラセボにランダム化した（ベース研究). 研究に含めることは、160と400mg/dLの間のベースラインLDL-Cレベルと、LDL-Cレベル>189mg/dLの少なくとも一方の親を必要としました. デトロベルの投与量（夕方に一度毎日）は、最初の10週間は8mg、第二の20週間は8mg、その後は40mgであった。. 24週間延長では、144人の患者は療法を続けるために選ばれ、Detrovel40mgか偽薬を受け取りました

Detrovelは、LDL-C、TG、およびApo Bの血漿レベルを有意に減少させた。48週間での拡張からの結果は、ベース研究で観察されたものと同等であった。

治療の24週間後、達成されたLDL-C値の平均は、プラセボ群の124.9mg/dL（範囲：64.0-289.0mg/dL）と比較して、Detrovel40mg群の207.8mg/dL（範囲：128.0-334.0mg/dL）であった。

Detrovel治療の24週間後（投与量は10、20および最大40mgまで8週間間隔で毎日増加）、Detrovelは平均LDL-Cを36.8％（プラセボ：ベースラインから1.1％増加）、Apo Bは32.4％（プラセボ：0.5％）、TGレベルの中央値は7.9％（プラセボ：3.2％）、平均HDL-Cレベルは8.3％（プラセボ：3.6％）増加した。 HeFHの子供の心血管のでき事のDetrovelの長期利点は未知です。

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の小児において、毎日40mgを超える用量の安全性および有効性は研究されていない。 成人期における罹患率および死亡率を減少させる小児期におけるDetrovel療法の長期的有効性は確立されていない。

Detrovelは容易に加水分解される不活性ラクトンです、 インビボ 対応するβ-ヒドロキシ酸に対して、HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤である。 加水分解は主に肝臓で起こり、ヒト血漿中の加水分解速度は非常に遅い。

薬物動態学的特性は成人において評価されている。 小児および青年の薬物動態データは入手できない。

吸収

人でDetrovelはよく吸収され、広範な肝臓の最初パスの抽出を経ます。 肝臓における抽出は肝血流に依存する。 肝臓は活性型の主要な作用部位である。 Detrovelの経口投与後の全身循環へのβ-ヒドロキシ酸の利用可能性は、用量の5％未満であることが判明した。 活性阻害剤の最大血漿濃度は、Detrovelの投与から約1-2時間後に達する。 付随する食物摂取は吸収に影響しない。

単回および複数回投与のDetrovelの薬物動態は、複数投与後に医薬品の蓄積が起こらなかったことを示した。

配布

Detrovelおよび活動的な代謝物質の蛋白質の結合は>95%です。

排除

DetrovelはCYP3A4の基質である。 ヒト血漿中に存在するDetrovelの主要な代謝産物は、β-ヒドロキシ酸および四つの追加の活性代謝産物である。 人への放射性Detrovelの口頭線量の後で、放射能の13%は尿で排泄され、60%は96時間以内の糞便で排泄されました。 糞便中に回収された量は、胆汁中に排泄された吸収された医薬品等価物および吸収されていない医薬品等価物を表す。 Β-ヒドロキシ酸代謝産物の静脈内注入に続いて、その半減期は1.9時間を平均した。 IV用量のわずか0.3％の平均が阻害剤として尿中に排泄された。

デトロベル酸はトランスポーター OATP1B1によって肝細胞に積極的に取り込まれる。

Ｄｅｔｒｏｖｅｌは、流出トランスポータＢＣＲＰの基質である。

特殊集団

SLCO1B1ポリモーフィズム

SLCO1B1遺伝子c.521T>C対立遺伝子のキャリアは、より低いOATP1B1活性を有する。 主要な活性代謝物であるデトロベル酸の平均暴露（AUC）は、C対立遺伝子のヘテロ接合体キャリア（CT）で120％、ホモ接合体（CC）キャリアで221％であり、最も一般的な遺伝子型（TT）を有する患者のそれに比べて。 C対立遺伝子は、ヨーロッパの人口で18％の頻度を有する。 SLCO1B1多型を有する患者では、デトロベル酸の曝露が増加するリスクがあり、横紋筋融解症のリスクが増加する可能性がある。

脂質改質剤、プレーン、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ATCコード：C10A A01

薬力学、反復投与毒性、遺伝毒性および発癌性に関する従来の動物研究に基づいて、薬理学的機構のために予想されるよりも患者にとって他のリス ラットとウサギの両方における最大許容用量では、Detrovelは胎児の奇形を産生せず、生殖能力、生殖機能または新生児の発達に影響を及ぼさなかった。

該当しない。

処分のための特別な条件無し。