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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 08.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
La dose raccomandata di ratio-Ipra Sal è un'inalazione quattro volte al giorno. I pazienti possono assumere ulteriori inalazioni secondo necessità; tuttavia, il numero totale di inalazioni non deve superare le sei in 24 ore.
Prima del primo utilizzo, la cartuccia SAL rapporto-ipra viene inserita nell'inalatore SAL rapporto-ipra e il dispositivo viene innescato. Quando si utilizza il dispositivo per la prima volta, i pazienti devono far funzionare l'inalatore verso il pavimento fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo tre volte. Il dispositivo viene quindi considerato innescato e pronto per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 3 giorni, i pazienti devono premere l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 21 giorni, i pazienti devono utilizzare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo tre volte per preparare l'inalatore per l'uso.
La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di rapporto-Ipra Sal oltre le sei inalazioni / 24 ore non sono state studiate. Non sono state inoltre esaminate la sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di ipratropio o albuterolo oltre alle dosi raccomandate di ratio-Ipra Sal.
La dose di COMBIVENTE e reg; L'aerosol per inalazione è di due inalazioni quattro volte al giorno. I pazienti possono assumere ulteriori inalazioni secondo necessità; tuttavia, il numero totale di inalazioni non deve superare 12 in 24 ore. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di aerosol per inalazione COMBIVENTE oltre 12 treni / 24 ore non sono state studiate. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di ipratropio o albuterolo oltre alle dosi raccomandate di aerosol per inalazione Combivent® (ipratropio bromuro e albuterolo solfato) non sono state studiate. Si consiglia di "spray di prova" tre volte prima del primo utilizzo e nei casi in cui l'aerosol non è stato utilizzato per più di 24 ore. Evita di spruzzare nei tuoi occhi.
La dose raccomandata di ratio-ipra sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) è una fiala da 3 ml, che viene somministrata 4 volte al giorno tramite nebulizzazione, con un massimo di 2 dosi aggiuntive di 3 ml al giorno, se necessario. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive o una maggiore frequenza di somministrazione del rapporto-ipraale (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) al di là di queste linee guida non sono state studiate, e la sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di albuterolo solfato o bromuro di ipratropio oltre alle dosi raccomandate di ratio-ipra Sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) non è stato esaminato.
L'uso del rapporto-ipra Sal (bromuro di ipratropio e albuterolsolfato) può essere continuato come indicato dal punto di vista medico per controllare gli attacchi broncospasmi ricorrenti. Se un regime precedentemente efficace non offre il solito sollievo, un medico deve essere consultato immediatamente, poiché questo è spesso un segno di peggioramento della BPCO, che richiederebbe una rivalutazione della terapia.
A Pari-LC Plus & trade; Un nebulizzatore (con maschera o boccaglio) associato a un compressore PRONEB ™ è stato utilizzato per fornire rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) a tutti i pazienti in una sperimentazione clinica negli Stati Uniti. La sicurezza e l'efficacia del rapporto-Ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), che viene rilasciato da altri nebulizzatori e compressori, non è stata stabilita.
Ratio-ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) deve essere somministrato tramite un nebulizzatore a getto, che è collegato a un compressore d'aria con sufficiente flusso d'aria ed è dotato di un boccaglio o di una maschera adatta.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Broncospasmo paradossale
ratio-Ipra Sal può causare broncospasmo paradossale che può essere pericoloso per la vita. In questo caso, la terapia con rapporto-Ipra Sal deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.
Effetti cardiovascolari
L'albuterolo solfato contenuto nel rapporto-ipra Sal, come altri agonisti beta-adrenergici, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Se si verificano questi sintomi, potrebbe essere necessario interrompere COMBIVENTE RESPIMAT. Vi sono alcune prove dai dati post-marketing e dalla letteratura pubblicata su rari casi di ischemia miocardica associata all'albuterolo. Inoltre, gli agenti beta-adrenergici hanno causato cambiamenti dell'elettrocardiogramma (EKG), come appiattire l'onda T, prolungando l'intervallo QTc e la depressione del segmento st. Ratio-Ipra Sal deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari. in particolare insufficienza coronarica, battito cardiaco irregolare e ipertensione.
Effetti sugli occhi
Il bromuro di ipratropio, un componente del rapporto-Ipra Sal, è un anticolinergico e può aumentare la pressione intraoculare. Ciò può portare a precipitazioni o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso. Ratio-Ipra Sal deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso.
I pazienti devono evitare di spruzzare rapporto-ipra Sal negli occhi. Quando un rapporto paziente-ipra sal spruzza nei suoi occhi, puoi causare dolore o disagio agli occhi acuti, problemi di vista temporanei, midriasi, aloni visivi o immagini colorate associate agli occhi rossi a causa della congiuntiva o della congestione corneale. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il proprio medico se uno qualsiasi di questi sintomi si sviluppa durante l'uso di COMBIVENT RESPIMAT
Ritenzione urinaria
Il bromuro di ipratropio, un componente del rapporto-Ipra Sal, è un anticolinergico e può causare ritenzione urinaria. Pertanto, si deve usare cautela quando questo farmaco viene somministrato a pazienti con iperplasia prostatica o ostruzione del collo vescicale.
Dose raccomandata Non superare
Sono stati segnalati decessi con un uso eccessivo di simpaticomimetici per inalazione in pazienti con asma. L'esatta causa di morte non è nota, ma si sospetta l'arresto cardiaco dopo uno sviluppo inaspettato di una grave crisi asmatica acuta e successiva ipossia.
reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi
Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro di ipersensibilità, inclusi orticaria, angoscia, broncospasmo, anafilassi e orofarinxedema, possono verificarsi reazioni di orticoria, angioedema o albuterolo solfato. Negli studi clinici e dopo l'immissione sul mercato con prodotti contenenti ipratropio, sono state riportate reazioni di ipersensibilità come un'eruzione cutanea, Prurito, Angioedema della lingua, Labbra e viso, Orticaria (compresa l'urtikaria gigante) laringospasmo e reazioni anafilattiche riportate quando si è verificata una tale reazione, la terapia con COMBIVENT RESPIMAT deve essere immediatamente interrotta e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Condizioni coesistenti
ratio-Ipra Sal contiene albuterolo solfato, un'ammina simpaticomimetica beta-adrenergica e deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi, ipertiroidismo o diabete mellito e nei pazienti che sono insolitamente sensibili alle ammine simpaticomimetiche.
Ipokaliemia
Gli agenti beta-adrenergici possono causare ipopotassiemia significativa in alcuni pazienti (possibilmente attraverso shunt intracellulare), che possono avere effetti cardiovascolari avversi. La riduzione del potassio sierico è generalmente temporanea e non richiede integrazione.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Si prega di fare riferimento Marcatore paziente approvato dalla FDA
Effetti sugli occhi
Attenzione I pazienti devono evitare di spruzzare l'aerosol nei loro occhi e devono essere informati che ciò porta a precipitazioni o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, midriasi, aumento della pressione intraoculare, dolore o disagio agli occhi acuti, sfocatura visiva temporanea, aloni visivi o immagini a colori in connessione con gli occhi rossi a causa della congestione congiuntivale e corneale. I pazienti devono anche essere informati che se si combinano questi sintomi, è necessario consultare immediatamente il medico.
Poiché vertigini, disturbi dell'alloggio, midriasi e visione offuscata possono verificarsi quando si utilizza il rapporto-Ipraxis Sal, i pazienti devono essere avvisati di non impegnarsi in attività che richiedono equilibrio e acuità visiva, ad es. guida o funzionamento di attrezzature o macchine.
Ritenzione urinaria
Informi i pazienti che il rapporto-ipra può causare ritenzione urinaria e consultare il medico in caso di difficoltà a urinare.
Frequenza d'uso
L'effetto del rapporto-Ipra Sal dovrebbe durare da 4 a 5 ore o più. ratio-Ipra Sal non deve essere usato più spesso di quanto raccomandato. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di rapporto-Ipra Sal oltre le sei inalazioni in 24 ore non sono state studiate. I pazienti devono essere istruiti a non aumentare la dose o la frequenza del rapporto-Ipra Sal senza consultare un medico. I pazienti devono essere informati che se si rileva che il trattamento del rapporto-Ipra Sal per un sollievo sintomatico è meno efficace, i sintomi peggiorano e / o è necessario utilizzare il prodotto più spesso del solito, si dovrà immediatamente chiedere assistenza medica.
Preparazione per l'uso e l'adescamento
Indicare ai pazienti che il rapporto di adescamento-Ipra Sal è essenziale per garantire un adeguato contenuto di farmaci in ogni operazione.
Quando si utilizza il dispositivo per la prima volta, la cartuccia RESPIMAT combinata viene inserita nell'inalatore SAL rapporto-ipra e il dispositivo viene innescato. i pazienti con rapporto-Ipra Sal devono far funzionare l'inalatore verso il pavimento fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo tre volte. Il dispositivo viene quindi considerato innescato e pronto per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 3 giorni, i pazienti devono premere l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 21 giorni, i pazienti devono utilizzare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo tre volte per preparare l'inalatore per l'uso..
Uso simultaneo di droghe
Ricorda ai pazienti che altri farmaci per inalazione devono essere assunti come indicato da un medico durante l'assunzione del rapporto-Ipra Sal.
Broncospasmo paradossale
Informi i pazienti che il rapporto-ipra può causare un broncospasmo paradossale, che può essere pericoloso per la vita. Se un aspetto paradossale del broncospasmo, i pazienti devono smettere di usare ratio-Ipra Sal.
Effetti collaterali correlati agli agonisti beta2
Informare i pazienti sugli effetti collaterali associati agli agonisti beta2, come palpitazioni, dolore toracico, frequenza cardiaca veloce, tremori o nervosismo.
Gravidanza
I pazienti in gravidanza o in allattamento devono contattare il medico usando ratio-Ipra Sal.
Etichetta paziente approvata dalla FDA
Istruzioni per l'uso viene consegnato come lacrima dopo le informazioni complete sulla prescrizione.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Bromuro di ipratropio
Studi di carcinogenicità orale di due anni su ratti e topi non hanno mostrato attività cancerogena a dosi fino a 6 mg / kg / die (circa 400 e 200 volte la dose massima giornaliera di inalazione di ipratropio bromuro (MRHDID) raccomandata nell'uomo negli adulti su mg / mÂ2 base).
I risultati di vari studi di mutagenicità / clastogenicità (test di Ames, test letale dominante del topo, test del micronucleo del topo e aberrazione cromosomica del midollo osseo nei criceti cinesi) sono stati negativi.
La fertilità dei ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 50 mg / kg / die (circa 3400 volte la MRHDIDS negli adulti a base di mg / mÂ2) non è stata influenzata dalla somministrazione di ipratropio bromuro. Ad una dose orale di 500 mg / kg / die (circa 34.000 volte il MRHDID negli adulti a base di mg / mÂ2), il bromuro di ipratropio ha portato a una riduzione del tasso di concepimento.
Albuterolo
Come altri principi attivi nella sua classe, l'albuterolo ha causato un significativo aumento dose-dipendente dell'incidenza di leiomiomi benigni del mesovarium in dosi dietetiche di 2, 10 e 50 mg / kg / giorno nel ratto (circa 20, 110 e 560 volte il MRHDIDS basato su mg / mÂ2. In un altro studio, questo effetto è stato bloccato dalla co-somministrazione di propranololo. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota. Uno studio di 18 mesi su topi in dosi dietetiche fino a 500 mg / kg / giorno (circa 2800 volte il MRHDID basato su mg / mÂ2) e uno studio di 99 settimane nel garza in dosi orali fino a 50 mg / kg / giorno (circa 470 volte il MRHDID basato su mg / mÂ2) non ha mostrato alcuna evidenza di immunità al tumore. Gli studi con albuterolo non hanno mostrato prove di mutagenesi.
Gli studi sulla riproduzione nei ratti con albuterolo solfato non hanno mostrato evidenza di ridotta fertilità.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Effetti teratogeni
Categoria di gravidanza C .
Spray per inalazione Ratio-Ipra Sal
Non esistono studi adeguati e ben controllati sullo spray per inalazione rapporto-ipra Sal (ipratropio bromuro e albuterolo solfato), ipratropio bromuro o albuterolo solfato in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con ratio-Ipra Sal. Tuttavia, l'albuterolo solfato ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. lo spray per inalazione SAL ratio-Ipra deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale uso giustifica il potenziale rischio per il feto.
Bromuro di ipratropio
Sono stati condotti studi sulla riproduzione orale su topi, ratti e conigli a dosi di circa 340, 68.000 e. Eseguito 17.000 volte, la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione (MRHDID) nell'uomo negli adulti (su mg / m & sup2; base per dosi materne in ciascuna specie di 10, 1000 o.). Sono stati condotti studi di moltiplicazione per inalazione su ratti e conigli di circa 100 o. Eseguito 240 volte, MRHDID negli adulti (su mg / m & sup2; base a dosi materne di 1,5 e 1,8 mg / kg / giorno, oppure.). Questi studi non hanno mostrato evidenza di effetti teratogeni a seguito di bromuro di ipratropio. L'embriotossicità è stata osservata come aumento dell'assorbimento nei ratti a dosi orali circa 6100 volte MRHDID negli adulti (su una base mg / m & sup2; a dosi materne di 90 mg / kg / die e superiori). Questo effetto non è considerato rilevante per l'uso umano a causa delle alte dosi a cui è stato osservato e della diversa via di somministrazione.
Albuterolo
L'albuterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. Uno studio di riproduzione su topi CD-1, a cui l'albuterolo è stato somministrato per via sottocutanea, ha mostrato la formazione di palatoschisi in 5 di 111 (4,5%) Feti approssimativamente equivalenti a MRHDID negli adulti (su un mg / m & # 38; sup2; base a una dose materna di 0,25 mg / kg / giorno) e in 10 di 183 (9,3%) Feti negli adulti circa 14 volte MRHDID (su mg / m & sup2; basato su una dose materna di 2,5 mg / kg / die). Nessuno è stato osservato negli adulti meno di MRHDID (su mg / m & sup2; base a una dose materna di 0,025 mg / kg / giorno). La fessura del palato si è verificata anche in 22 di 72 (30). 5%) feti trattati con isoproteenolo 2,5 mg / kg / die (controllo positivo). Uno studio riproduttivo con albuterolo orale nei conigli olandesi ha mostrato cranioschisi in 7 feti su 19 (37%) in circa 1.100 volte il MRHDIDS negli adulti (su mg / m & sup2; base a una dose materna di 50 mg / kg / giorno).
Lavoro e consegna
A causa del potenziale di interferenza beta-agonista nella contrattilità dell'utero, l'uso del rapporto-Ipra Sal per il trattamento della BPCO durante il travaglio dovrebbe essere limitato ai pazienti in cui il rischio supera chiaramente i benefici.
Madri che allattano al seno
Non è noto se i componenti di COMBIVENT RESPIMAT siano escreti nel latte materno.
Bromuro di ipratropio
Poiché i cationi quaternari insolubili nei lipidi entrano nel latte materno, si deve usare cautela quando il rapporto-Ipra Sal viene somministrato a una madre che allatta.
Albuterolo
Sulla base del potenziale tumorale dimostrato negli esperimenti sugli animali per l'albuterolo, si dovrebbe decidere se l'allattamento al seno deve essere interrotto o il farmaco deve essere sospeso, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia del rapporto-Ipra Sal nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. ratio-Ipra Sal è indicato per l'uso in pazienti con BPCO con un broncodilatatore aerosol regolare che continuano a mostrare segni di broncospasmo e necessitano di un secondo broncodilatatore. Questa malattia non si verifica normalmente nei bambini.
Applicazione geriatrica
Nello studio di 12 settimane con BPCO, il 48% dei pazienti nello studio del rapporto clinico-ipra-SAL aveva 65 anni o più. In generale, non vi sono state differenze significative tra la percentuale di pazienti con reazioni avverse rispetto al rapporto tra i pazienti trattati con inalazione di aerosol COMBIVENTE contenente Ipra Sal e CFC. I disturbi del tratto respiratorio inferiore e cardiaco erano meno comuni nei pazienti di età inferiore ai 65 anni ed erano bilanciati tra i gruppi di trattamento.
Non sono state osservate differenze generali di efficacia tra i gruppi di trattamento. Sulla base dei dati disponibili, non è giustificato alcun aggiustamento del dosaggio combinato di RESPIMAT nei pazienti geriatrici.
AVVERTENZE
- Broncospasmo paradosso : Inalazione COMBIVENTE L'aerosol può produrre broncospasmo paradossale che può essere pericoloso per la vita. In tal caso, il preparato deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziata una terapia alternativa. I broncospasmi paradossali, se associati a formulazioni per inalazione, devono essere riconosciuti frequentemente quando si utilizza un nuovo contenitore per la prima volta.
- Effetti cardiovascolari : albuterolo solfato contenuto nell'aerosol per inalazione COMBIVENTE, come altri agonisti beta-adrenergici, può causare un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Se si verificano questi sintomi, può essere indicata l'interruzione del farmaco. Vi sono alcune prove dai dati post-marketing e dalla letteratura pubblicata su rari casi di ischemia miocardica associata all'albuterolo. Inoltre, gli agenti beta-adrenergici hanno causato cambiamenti dell'elettrocardiogramma (EKG), come appiattire l'onda T, prolungando l'intervallo QTc e la depressione del segmento st. Pertanto, l'aerosol per inalazione COMBIVENTE deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, battito cardiaco irregolare e ipertensione.
- Dose raccomandata Non superare: Sono stati segnalati decessi con un uso eccessivo di simpaticomimetici per inalazione in pazienti con asma. L'esatta causa di morte non è nota, ma si sospetta l'arresto cardiaco dopo uno sviluppo inaspettato di una grave crisi asmatica acuta e successiva ipossia.
- Reazioni di ipersensibilità immediate : Dopo somministrazione di bromuro di ipratropio o albuterolo solfato, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata, come orticaria, angioedema, eruzione cutanea, broncospasmo, anafilassi ed edema orofaringeo. Se si verifica una tale reazione, la terapia con aerosol per inalazione COMBIVENTE deve essere immediatamente interrotta e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
- Condizioni di conservazione : il contenuto di aerosol per inalazione Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) è sotto pressione. Non segnare. Non utilizzare o conservare vicino al calore o alla fiamma aperta. L'esposizione a temperature superiori a 120 ° F può causare lo scoppio. Non gettare mai il contenitore in un incendio o in un inceneritore. Tenere fuori dalla portata dei bambini. </ ol>
- Effetti negli anticolinergici : L'aerosol per inalazione COMBIVENTE contiene ipratropio bromuro e deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica o ostruzione del collo vescicale.
- Effetti sulla simpaticomimetica : I preparati contenenti ammine simpaticomimetiche come l'albuterolo solfato devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi, ipertiroidismo o diabete mellito e nei pazienti che sono insolitamente sensibili alle ammine simpaticomimetiche. Gli agenti beta-adrenergici possono anche causare ipopotassiemia significativa in alcuni pazienti (possibilmente attraverso shunt intracellulare), che possono avere effetti cardiovascolari avversi. La riduzione del potassio sierico è generalmente temporanea e non richiede integrazione.
- Uso nelle malattie del fegato o dei reni : L'aerosol per inalazione COMBIVENTE non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale. Deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti. </ ol>
PRECAUZIONI
generale
Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere informati di questo, che l'aerosol non spruzza nei tuoi occhi, e sii informato di questo, che ciò porta a precipitazioni o deterioramento del glaucoma ad angolo chiuso, midriasi, aumento della pressione intraoculare, dolore o disagio agli occhi acuti, acuità visiva temporanea, aloni visivi o immagini a colori in connessione con gli occhi rossi a causa della congestione congiuntivale e corneale. I pazienti devono anche essere informati che se si combinano questi sintomi, è necessario consultare immediatamente il medico.
L'azione dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE deve durare da 4 a 5 ore o più. L'aerosol per inalazione COMBIVENTE non deve essere usato più spesso del raccomandato. Non aumentare la dose o la frequenza dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE senza consultare il medico. Se riscontri che il trattamento con aerosol per inalazione COMBIVENTE per un sollievo sintomatico è meno efficace, i sintomi peggiorano e / o è necessario utilizzare il prodotto più spesso del solito, un medico deve essere consultato immediatamente. Durante l'assunzione di aerosol per inalazione COMBIVENTE, altri medicinali per inalazione devono essere assunti solo come indicato dal medico. In caso di gravidanza o allattamento, contattare il medico per l'uso dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE. L'uso appropriato dell'aerosol per inalazione Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) fornisce una comprensione del modo in cui deve essere somministrato (vedere Istruzioni per l'uso del paziente).
Poiché COMBIVENT può causare vertigini, disturbi dell'alloggio, midriasi e visione offuscata, i pazienti devono essere avvisati di non impegnarsi in attività che richiedono equilibrio e acuità visiva, ad es. guida o funzionamento di attrezzature o macchine.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Bromuro di ipratropio
Studi di carcinogenicità orale di due anni su ratti e topi non hanno mostrato attività cancerogena a dosi fino a 6 mg / kg. Questa dose è circa 230 e 110 volte la dose giornaliera massima raccomandata di ipratropio bromuro negli adulti nei ratti e nei topi a mg / m & sup2; - base. I risultati di vari studi di mutagenicità (test di Ames, test letale dominante del topo, test del micronucleo del topo e aberrazione cromosomica del midollo osseo nei criceti cinesi) sono stati negativi.
La fertilità di ratti maschi o femmine in dosi orali fino a 50 mg / kg (circa 1900 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) non è stata influenzata dalla somministrazione di ipratropio bromuro. Ad una dose orale di 500 mg / kg (circa 19.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²), il bromuro di ipratropio ha determinato una riduzione del tasso di concepimento.
Albuterolo
Come altri principi attivi nella sua classe, l'albuterolo ha causato un significativo aumento dose-dipendente dell'incidenza di leiomiomi benigni del mesovarium in dosi dietetiche di 2, 10 e 50 mg / kg nel ratto (circa 15, 65 e 330 - volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²).). In un altro studio, questo effetto è stato bloccato dall'uso simultaneo di propranololo. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota. Uno studio di 18 mesi su topi in dosi dietetiche fino a 500 mg / kg (circa 1600 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²) e uno studio di 99 settimane nel garza in dosi orali fino a 50 mg / kg (circa 220 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²) non ha mostrato alcuna evidenza di immunità al tumore. Gli studi con albuterolo non hanno mostrato prove di mutagenesi.
Gli studi sulla riproduzione nei ratti con albuterolo solfato non hanno mostrato evidenza di ridotta fertilità.
Gravidanza
Aerosol per inalazione COMBIVENTE
Effetti teratogeni: categoria di gravidanza C
Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'aerosol per inalazione Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), bromuro di ipratropio o solfato di albuterolo in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con aerosol per inalazione COMBIVENTE. Tuttavia, l'albuterolo solfato ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. L'aerosol per inalazione COMBIVENTE deve essere usato durante la gravidanza solo se l'uso potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
Bromuro di ipratropio
Effetti teratogeni
Sono stati condotti studi sulla riproduzione orale a dosi di 10 mg / kg nei topi, 1000 mg / kg nei ratti e 125 mg / kg nei conigli. Per ogni specie, queste dosi corrispondono a circa 190, 38.000 e 9400 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti con mg / m & sup2; - base. Sono stati mostrati studi sulla riproduzione per inalazione su ratti e conigli a dosi di 1,5 e 1,8 mg / kg (circa 55 e 140 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti a mg / m & sup2; - base). Questi studi non hanno mostrato evidenza di effetti teratogeni a seguito di bromuro di ipratropio. A dosi orali di 90 mg / kg e più nei ratti (circa 3.400 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²), è stata osservata embriotossicità come aumento dell'assorbimento. Questo effetto non è considerato rilevante per l'uso umano a causa delle alte dosi a cui è stato osservato e della diversa via di somministrazione.
Albuterolo
Effetti teratogeni
L'albuterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. Uno studio di riproduzione su topi CD-1, a cui l'albuterolo è stato somministrato per via sottocutanea (0,025, 0,25, e 2,5 mg / kg) ha mostrato la formazione di palatoschisi in 5 di 111 (4,5%) Feti a 0,25 mg / kg (corrisponde alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti in base a mg / m²) e in 10 di 108 (9,3%) Feti a 2,5 mg / kg (circa 8 volte la dose massima raccomandata giornaliera per inalazione negli adulti con mg / m e # 38; sup2; - base). Nessuno è stato osservato a 0,025 mg / kg (inferiore alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti). La fessura del palato si è verificata anche in 22 di 72 (30). 5%) feti trattati con 2,5 mg / kg di isoproteenolo (controllo positivo). Uno studio riproduttivo con albuterolo orale nei conigli olandesi ha mostrato cranioschisi in 7 feti su 19 (37%) con 50 mg / kg (circa 660 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su mg / m & sup2; base).
Lavoro e consegna
A causa del potenziale disturbo beta-agonista della contrattilità uterina, l'uso dell'aerosol per inalazione Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) per trattare la BPCO durante il travaglio, dovrebbe essere limitato a quei pazienti che superano chiaramente i benefici del rischio.
Madri che allattano al seno
Non è noto se i componenti dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE siano escreti nel latte materno.
Bromuro di ipratropio
Poiché i cationi quaternari insolubili nei lipidi entrano nel latte materno, si deve usare cautela quando l'aerosol per inalazione COMBIVENTE viene somministrato a una madre che allatta.
Albuterolo
Sulla base del potenziale tumorale dimostrato negli esperimenti sugli animali per l'albuterolo, si dovrebbe decidere se l'allattamento al seno deve essere interrotto o il farmaco deve essere sospeso, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.
AVVERTENZE
Broncospasmo paradossale
Non è stato osservato alcun broncospasmo paradossale nello studio clinico del rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo). Broncospasmi paradossali sono stati osservati sia nei prodotti per inalazione di bromuro di ipratropio che in quelli di albuterolo e possono essere letali. In questo caso, il rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziata una terapia alternativa.
Dose raccomandata Non superare
Sono stati segnalati decessi con un uso eccessivo di prodotti per inalazione contenenti ammine simpaticomimetiche e con l'uso di nebulizzatori a casa.
Effetti cardiovascolari
Il ratio-ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), come altri agonisti beta-adrenergici, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Sebbene tali effetti siano insoliti per il rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) nelle dosi raccomandate, potrebbe essere necessario interrompere il farmaco se si verificano. Inoltre, è stato riferito che gli agonisti beta causano cambiamenti dell'ECG, come l'appiattimento dell'onda T, l'estensione dell'intervallo QTc e la depressione del segmento st. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Pertanto, il rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), come altre ammine simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, battito cardiaco irregolare e ipertensione.
Reazioni di ipersensibilità immediate
Reazioni di ipersensibilità immediata all'albuterolo e / o al bromuro di ipratropio possono verificarsi dopo la somministrazione di rapporto-ipra Sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), come dimostrato da rari casi di orticaria, angioedema, eruzione cutanea, prurito, edema orofaringeo, broncospasmo e anafilassi.
PRECAUZIONI
generale
- Effetti sulla simpaticomimetica : come con tutti i prodotti contenenti ammine simpaticomimetiche, ratio-ipra sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, soprattutto insufficienza coronarica, battito cardiaco irregolare e ipertensione; in pazienti con disturbi varicose, ipertiroidismo o diabete mellito; e in pazienti che hanno una risposta insolita. È stato riportato che grandi dosi di albuterolo per via endovenosa aggravano il diabete mellito preesistente e la chetoacidosi. Inoltre, i β-agonisti possono causare una riduzione del potassio sierico in alcuni pazienti, probabilmente a causa della classificazione intracellulare. La riduzione è generalmente temporanea e non richiede un'aggiunta.
- Effetti negli anticolinergici : A causa della presenza di bromuro di ipratropio nel rapporto-ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale.
- Uso nelle malattie del fegato o dei reni : Ratio-ipra Sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale. Deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti. </ ol>
Informazioni per i pazienti
L'azione del rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) dovrebbe durare fino a 5 ore. Ratio-ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) non deve essere usato più spesso di quanto raccomandato. I pazienti devono essere istruiti a non aumentare la dose o la frequenza del rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) senza consultare il proprio medico. Se i sintomi peggiorano, i pazienti devono essere istruiti a consultare un medico.
I pazienti devono evitare di esporre i propri occhi su questo prodotto perché possono verificarsi papillardilazioni temporanee, visione offuscata, dolore agli occhi o precipitazioni o glaucoma ad angolo chiuso, e quindi deve essere garantita una corretta tecnologia di nebulizzazione, specialmente quando si utilizza una maschera.
Se una paziente rimane incinta o inizia l'allattamento durante l'assunzione del rapporto-Ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), è necessario contattare il medico per l'uso del rapporto-Ipra Sal.
Vedi l'illustratoIstruzioni per l'uso del paziente nel foglietto illustrativo.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Albuterolo solfato
In uno studio di 2 anni su ratti Sprague-Dawley, l'albuterolo solfato ha causato un significativo aumento dose-dipendente dell'incidenza di leiomiomi benigni del mesovarium a dosi dietetiche superiori a 2 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per adulti su base mg / m²). In un altro studio, questo effetto è stato bloccato dalla somministrazione simultanea di propranololo, un antagonista beta-adrenergico non selettivo.
In uno studio di 18 mesi su topi CD-1, l'albuterolo solfato non ha mostrato evidenza di tossicità tumorale a dosi dietetiche fino a 500 mg / kg (circa 140 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²). In uno studio di 22 mesi su goldhamstern, l'albuterolo solfato non ha mostrato evidenza di genio del tumore a dosi dietetiche fino a 50 mg / kg (circa 20 volte la dose massima raccomandata giornaliera per inalazione per gli adulti su base mg / m²).
L'albuterolo solfato non è risultato mutageno nel test di Ames o in un test di mutazione nel lievito. L'albuterolo solfato non è stato clastogenico in un test sui linfociti periferici umani o in un test micronucleo del topo ceppo AH1.
Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato evidenza di ridotta fertilità a dosi orali di albuterolo solfato fino a 50 mg / kg (circa 25 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'inalazione per gli adulti su base mg / m²).
Bromuro di ipratropio
Negli studi di 2 anni su ratti Sprague-Dawley e topi CD-1, il bromuro di ipratropio non ha mostrato evidenza di tossicità tumorale a dosi orali fino a 6 mg / kg (circa 15 volte e 8 volte la dose massima raccomandata giornaliera per inalazione per gli adulti nei ratti o. Topi su mg / m² - base).
Il bromuro di ipratropio non era mutageno nel test di Ames e nel test letale dominante del topo. Il bromuro di ipratropio non è stato clastogenico in un test del topo micronucleo.
Uno studio riproduttivo su ratti ha mostrato una riduzione del concepimento e un aumento del riassorbimento quando il bromuro di ipratropio è stato somministrato per via orale alla dose di 90 mg / kg (circa 240 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti in base a mg / m²). Questi effetti non sono stati osservati alla dose di 50 mg / kg (circa 140 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'inalazione per gli adulti su base mg / m²).
Gravidanza
Effetti teratogeni: categoria di gravidanza C
Albuterolo solfato
Categoria di gravidanza C L'albuterolo solfato ha dimostrato di essere teratogeno nei topi. Uno studio su topi CD-1. a cui l'albuterolo solfato è stato somministrato per via sottocutanea, ha mostrato la formazione di palatoschisi in 5 di 111, 4,5%( Feti a 0,25 mg / kg )inferiore alla dose massima giornaliera raccomandata per inalazione per adulti a base di mg / m²( e in 10 di 108 )9,3%( Feti a 2,5 mg / kg )approssimativamente uguale alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti con mg / m e n. 38( sup2; base; Il farmaco non ha indotto la fessura del palato se somministrato per via sottocutanea alla dose di 0,025 mg / kg (inferiore alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti con mg / m & sup2; base). La formazione di palato si è verificata anche in 22 dei 72 (30,5%) feti di donne trattate per via sottocutanea con 2,5 mg / kg di isoproteenolo (controllo positivo).
Uno studio riproduttivo su conigli a passo ha mostrato la cranioschisi in 7 feti su 19 (37%) quando l'albuterolo è stato somministrato per via orale alla dose di 50 mg / kg (circa 55 volte la dose massima raccomandata giornaliera per inalazione per gli adulti in base a mg / m²).
Uno studio in cui i ratti in gravidanza sono stati dosati con albuterolo solfato radioattivo ha mostrato che il materiale correlato al farmaco viene trasferito dal ciclo materno al feto.
Varie anomalie congenite, inclusi palatoschisi e difetti degli arti, sono state riportate nella prole di pazienti trattati con albuterolo durante l'esperienza di marketing globale. Alcune madri hanno assunto diversi farmaci durante la gravidanza. Poiché non è individuabile un modello coerente di difetti, non è stata trovata alcuna connessione tra l'uso di albuterolo e le anomalie congenite.
Bromuro di ipratropio
Gravidanza Categoria B. Studi sulla riproduzione su topi CD-1, ratti Sprague-Dawley e conigli neozelandesi non hanno mostrato evidenza di teratogenicità a dosi orali fino a 10, 100 o.). Gli studi sulla riproduzione su ratti e conigli non hanno mostrato evidenza di teratogenicità nelle dosi per inalazione fino a 1,5 e 1,8 mg / kg (circa 4 e 10 volte la dose massima raccomandata giornaliera per inalazione per gli adulti su mg / m & sup2; - base). Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso del rapporto Ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), albuterolo solfato o bromuro di ipratropio in donne in gravidanza. Il ratio-ipra Sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale uso giustifica il potenziale rischio per il feto.
Lavoro e consegna
L'albuterolo solfato orale ha dimostrato di ritardare il travaglio prematuro in alcuni rapporti. A causa del potenziale dell'albuterolo di influenzare la contrattilità dell'utero, l'uso del rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) durante il travaglio dovrebbe essere limitato ai pazienti che superano chiaramente i rischi.
Madri che allattano al seno
Non è noto se i componenti del rapporto-Ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) siano escreti nel latte materno. Sebbene le basi quaternarie insolubili in lipidi entrino nel latte materno, è improbabile che il bromuro di ipratropio raggiunga il bambino in misura importante, specialmente se viene assunto come soluzione nebulizzata. A causa del potenziale tumorale di albuterolo solfato in alcuni animali, si dovrebbe decidere, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre, se l'allattamento al seno deve essere interrotto o il rapporto ipra sal (ipratropio bromuro e albuterolo solfato) dovrebbe essere fermato.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia del rapporto-Ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Applicazione geriatrica
Del numero totale di soggetti negli studi clinici di rapporto-ipra Sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), il 62 percento aveva 65 anni e più, mentre il 19 percento aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcune persone anziane.
Si prevede che gli effetti di un sovradosaggio siano principalmente correlati all'albuterolo solfato. Il sovradosaggio acuto con bromuro di ipratropio per inalazione è improbabile perché il bromuro di ipratropio non viene sistemicamente ben assorbito dopo inalazione o somministrazione orale. Le manifestazioni di un sovradosaggio con albuterolo possono includere dolore all'angina, ipertensione, ipopotassiemia, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, acidosi metabolica ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nella sezione Effetti collaterali. Come per tutti i farmaci aerosol beta-adrenergici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati ad abusi. La dialisi non è un trattamento adatto per un sovradosaggio di albuterolo come aerosol per inalazione; può essere indicato l'uso ragionevole di un beta-bloccante cardiovascolare come il metoprololtartrato.
si prevede che gli effetti di un sovradosaggio siano principalmente correlati all'albuterolo solfato. Il sovradosaggio acuto con bromuro di ipratropio per inalazione è improbabile perché il bromuro di ipratropio non viene sistemicamente ben assorbito dopo aerosol o somministrazione orale. Le dosi letali di bromuro di ipratropio nelle mediane orali erano superiori a 1001 mg / kg nei topi (circa 19.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²) 1663 mg / kg nei ratti (circa 62.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti con mg / m & # 38; sup2; - base) e 400 mg / kg nei cani (circa 50.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti a base di mg / m²).). Mentre la dose letale mediana orale di albuterolo solfato nei topi e nei ratti era superiore a 2000 mg / kg (circa 6600 e 13.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²), la dose letale mediana per inalazione non poteva essere determinato. Le manifestazioni di un sovradosaggio con albuterolo possono includere dolore all'angina, alta pressione sanguigna, ipopotassiemia, tachicardia con velocità fino a 200 battiti al minuto, acidosi metabolica e un'esagerazione degli effetti farmacologici elencati negli EFFETTI NEB. Come con tutti i farmaci aerosol simpaticomimetici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati ad abusi. La dialisi non è un trattamento adatto per un sovradosaggio di albuterolo come aerosol per inalazione; può essere indicato l'uso ragionevole di un beta-bloccante cardiovascolare come il metoprololtartrato.
Gli effetti del sovradosaggio con rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) dovrebbero essere principalmente correlati all'albuterolo solfato, poiché il bromuro di ipratropio non è sistemicamente ben assorbito dopo somministrazione orale o aerosol. I sintomi attesi di sovradosaggio sono un'eccessiva stimolazione beta-adrenergica e / o si verificano o un'esagerazione di sintomi come convulsioni, angina pectoris, Alta pressione sanguigna o ipotensione, Tachicardia con tariffe fino a 200 battiti al minuto, Aritmia, Nervosismo, Mal di testa, tremare, bocca asciutta, Palpitazioni, nausea, Vertigini, Affaticamento, Stare male, Insonnia ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati in NEBENWIRKUNGEN. Può verificarsi anche ipopotassiemia. Come per tutti i farmaci aerosol simpaticomimetici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati all'abuso del rapporto-ipra Sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato). Il trattamento consiste nell'interruzione del rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) insieme a un'adeguata terapia sintomatica. L'uso ragionevole di un beta-bloccante del recettore cardioselettivo può essere preso in considerazione considerando che tali farmaci possono causare broncospasmo. Non ci sono prove sufficienti per determinare se la dialisi è benefica per il sovradosaggio di rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo)).
La dose letale orale media di albuterolo solfato nei topi è superiore a 2000 mg / kg (circa 540 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione del rapporto-Ipra Sal (ipratropio bromuro e albuterolo solfato) su mg / m & sup2; base). La dose letale media sottocutanea di albuterolo solfato nei ratti e nei piccoli ratti giovani è di circa 450 e 2000 mg / kg (circa 240 e 1100 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione del rapporto-ipra sal (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) su mg / m² - base). La dose media di inalazione letale non è stata determinata negli animali. La dose letale mediana orale di bromuro di ipratropio nei topi, nei ratti e nei cani è superiore a 1000 mg / kg, circa 1700 mg / kg o. circa 400 mg / kg (circa 1400, 4600 e 3600 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su mg / m & sup2; - base).
Bromuro di ipratropio
Il bromuro di ipratropio è un'ammina quaternaria e non viene quindi facilmente assorbita nella circolazione sistemica dalla superficie polmonare o dal tratto gastrointestinale, come confermato dagli studi sul livello ematico e sull'escrezione renale.
L'emivita dell'eliminazione è di circa 2 ore dopo l'inalazione o la somministrazione endovenosa. Il bromuro di ipratropio è minimo (dallo 0% al 9% in vitro) nell'albumina plasmatica e nell'α1-acido glicoproteina legato. È parzialmente metabolizzato in prodotti di idrolisi dell'estere inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escreta immodificata nelle urine.
Albuterolo solfato
L'albuterolo funziona più a lungo dell'isoproteenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è né un substrato per i processi di assorbimento cellulare delle catecolamine né per il metabolismo della catecol-O-metiltransferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterolo 4'-O-solfato.
La farmacocinetica endovenosa dell'albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari maschi sani; l'emivita terminale media dopo un'infusione di 30 minuti di 1,5 mg di frode 3,9 ore con una clearance media di 439 ml / min / 1,73 m².
Spray per inalazione Ratio-Ipra Sal
In uno studio di gruppo parallelo randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a doppio manichino di 12 settimane, 108 pazienti statunitensi con BPCO hanno assunto un rapporto-ipra Sal (20/100 mcg) o un aerosol per inalazione COMBIVENTE alimentato a CFC (36/206 mcg) ricevuto quattro volte al giorno. Le concentrazioni plasmatiche di ipratropio erano basse con una concentrazione plasmatica media di picco di 33,5 pg / mL dal rapporto Ipra Sal. La maggior parte dei partecipanti allo studio ha mostrato valori inferiori al limite inferiore di determinazione (<10 pg / mL) da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. L'esposizione sistemica allo stato stazionario ottenuta per il bromuro di ipratropio secondo il rapporto-Ipra Sal era paragonabile a quella dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE alimentato a CFC. L'AUC plasmatica di ipratropio e la quantità totale del farmaco escreto immodificato nei rapporti delle urine (Ae) per l'aerosol per inalazione COMBIVENTE COMBIVENTE / CFC a propulsione CFC erano rispettivamente 1,04 e 1,18.. Per l'albuterolo, l'esposizione sistemica allo stato stazionario al rapporto-ipra Sal era inferiore a quella dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE alimentato a CFC. I rapporti AUC e Ae al plasma di albuterolo per l'aerosol per inalazione COMBIVENTE RISPIMAT / CFC a propulsione CFC erano rispettivamente 0,74 e 0,86..
L'interazione farmacocinetica tra ipratropio bromuro e albuterolo solfato è stata studiata in uno studio crossover su 12 volontari maschi sani che hanno ricevuto aerosol per inalazione COMBIVENTE alimentato a CFC e i due componenti attivi separatamente come trattamenti individuali. I risultati di questo studio hanno dimostrato che la somministrazione simultanea di questi due componenti da un singolo contenitore non ha modificato in modo significativo l'assorbimento sistemico di entrambi i componenti, il che indica la mancanza di un'interazione farmacocinetica tra questi due farmaci.
Bromuro di ipratropio
Gran parte della dose somministrata viene ingerita, come dimostrano gli studi sull'escrezione della sedia. Il bromuro di ipratropio è un'ammina quaternaria. Non viene facilmente assorbito nella circolazione sistemica dalla superficie dei polmoni o dal tratto gastrointestinale, come confermato dagli studi sul livello ematico e sull'escrezione renale. I livelli plasmatici di strati di bromuro di ipratropio al di sotto del limite di sensibilità del test di 100 pg / mL .
L'emivita dell'eliminazione è di circa 2 ore dopo l'inalazione o la somministrazione endovenosa. Il bromuro di ipratropio è legato minimamente (dallo 0 al 9% in vitro) all'albumina plasmatica e alla glicoproteina acida α1. È parzialmente metabolizzato in prodotti di idrolisi dell'estere inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escreta immodificata nelle urine. Studi autoradiografici su ratti hanno dimostrato che il bromuro di ipratropio non penetra nella barriera emato-encefalica.
Albuterolo solfato
L'albuterolo funziona più a lungo dell'isoproteenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è né un substrato per i processi di assorbimento cellulare delle catecolamine né per il metabolismo della catecol-O-metiltransferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterolo 4'-O-solfato.
In uno studio di farmacocinetica su 12 volontari maschi sani con due inalazioni di albuterolo solfato, 103 mcg di dose / inalazione dal boccaglio, concentrazioni di picco di albuterolo plasmatico nell'intervallo da 419 a 802 pg / mL (media 599 ± 122 pg / mL. Dopo questa singola dose, 30.8 e plusmn; Il 10,2% della dose stimata di boccaglio è stato escreto immodificato nelle urine delle 24 ore. Poiché l'albuterolo solfato viene assorbito rapidamente e completamente, questo studio non è stato in grado di distinguere tra assorbimento polmonare e gastrointestinale.
La farmacocinetica endovenosa dell'albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari maschi sani; l'emivita terminale media dopo un'infusione di 30 minuti di 1,5 mg di frode 3,9 ore con una clearance media di 439 ml / min / 1,73 m².
Studi endovenosi di albuterolo nei ratti hanno mostrato che l'albuterolo ha attraversato la barriera emato-encefalica e ha raggiunto concentrazioni cerebrali di circa il 5% delle concentrazioni plasmatiche. Nelle strutture al di fuori della barriera emato-encefalica (ghiandola circolare e ghiandola pituitaria), il farmaco ha raggiunto concentrazioni che erano più di 100 volte rispetto all'intero cervello.
Studi su ratti in gravidanza con albuterolo tritente hanno mostrato che circa il 10% del farmaco materno circolante è stato trasferito al feto. La disposizione nei polmoni fetali era paragonabile ai polmoni materni, ma la frode della disposizione del fegato fetale dell'1% del livello del fegato materno.
Studi su animali da laboratorio (minipig, roditori e cani) hanno mostrato il verificarsi di battito cardiaco irregolare e morte improvvisa (con segni istologici di necrosi miocardica) quando i beta-agonisti e le metilxantine venivano somministrati contemporaneamente. L'importanza di questi risultati quando applicati all'uomo non è nota.
Aerosol per inalazione COMBIVENTE
In uno studio di farmacocinetica crossover su 12 volontari maschi sani, che confrontano il modello di assorbimento ed escrezione di due inalazioni di Combivent® (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) Aerosol per inalazione ai due componenti attivi singolarmente, la co-somministrazione di ipratropio bromuro e albuterolo solfato da un singolo contenitore non ha modificato in modo significativo l'assorbimento sistemico di entrambi i componenti.
I valori di bromuro di ipratropio sono rimasti al di sotto dei valori limite dimostrabili (<100 pg / mL). Il picco di albuterolo, che era entro 3 ore dalla somministrazione, era di 492 ± 132 pg / mL. Dopo questa somministrazione una tantum, il 27,1 ± 5,7% della dose stimata del boccaglio è stato escreto immodificato nelle urine delle 24 ore. Da un punto di vista farmacocinetico, è probabile che l'efficacia sinergica dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE abbia un effetto locale su muscarinico e beta2-recettori adrenergici nei polmoni.