Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 12.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
L'ipramolo è indicato per l'uso in pazienti con broncodilatazione cronica ostruttiva (BPCO) su un broncodilatatore aerosol regolare che continuano ad avere evidenza di broncospasmo e che richiedono un secondo broncodilatatore.
Aerazione COMBIVENTE L'aerosol è indicato per l'uso in pazienti con broncodilatazione cronica ostruttiva (BPCO) su un broncodilatatore aerosol regolare che continuano ad avere evidenza di broncospasmo e che richiedono un secondo broncodilatatore.
L'ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) è indicato per il trattamento del broncospasmo associato alla BPCO in pazienti che richiedono più di un broncodilatatore.
La dose raccomandata di Ipramol è un'inalazione quattro volte al giorno. I pazienti possono assumere ulteriori inalazioni secondo necessità; tuttavia, il numero totale di inalazioni non deve superare le sei in 24 ore.
Prima del primo utilizzo, la cartuccia Ipramol viene inserita nell'inalatore Ipramol e l'unità viene adescata. Quando si utilizza l'unità per la prima volta, i pazienti devono azionare l'inalatore verso il suolo fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte. L'unità viene quindi considerata innescata e pronta per l'uso. Se non utilizzati per più di 3 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se non utilizzati per più di 21 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte per preparare l'inalatore per l'uso.
La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di Ipramol oltre le sei inalazioni / 24 ore non sono state studiate. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia di dosi extra di ipratropio o albuterolo oltre alle dosi raccomandate di Ipramol non sono state studiate.
La dose di Aerosol per inalazione COMBIVENT® è di due inalazioni quattro volte al giorno. I pazienti possono assumere ulteriori inalazioni secondo necessità; tuttavia, il numero totale di inalazioni non deve superare 12 in 24 ore. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di Aerosol per inalazione COMBIVENTE oltre 12 sbuffi / 24 ore non sono state studiate. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia di dosi extra di ipratropio o albuterolo oltre alle dosi raccomandate di Combivent® (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) Inalazione L'aerosol non è stato studiato. Si consiglia di "spray di prova" tre volte prima dell'uso per la prima volta e nei casi in cui l'aerosol non è stato utilizzato per più di 24 ore. Evitare di spruzzare negli occhi.
La dose raccomandata di Ipramol (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) è una fiala da 3 ml somministrata 4 volte al giorno tramite nebulizzazione con un massimo di 2 dosi aggiuntive da 3 ml consentite al giorno, se necessario. Sicurezza ed efficacia di dosi aggiuntive o maggiore frequenza di somministrazione di Ipramol (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) al di là di queste linee guida non è stato studiato e la sicurezza e l'efficacia di dosi extra di albuterolo solfato o ipratropio bromuro oltre alle dosi raccomandate di ipramolo (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) non sono stati studiati.
L'uso di ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) può essere continuato come indicato dal punto di vista medico per controllare gli attacchi ricorrenti di broncospasmo. Se un regime precedentemente efficace non riesce a fornire il solito sollievo, è necessario chiedere immediatamente una consulenza medica, poiché questo è spesso un segno di peggioramento della BPCO, che richiederebbe una rivalutazione della terapia.
Un nebulizzatore Pari-LC-Plus ™ (con maschera o boccaglio) collegato a un compressore PRONEB ™ è stato utilizzato per fornire Ipramol (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) a ciascun paziente in uno studio clinico statunitense. La sicurezza e l'efficacia di Ipramol (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) erogate da altri nebulizzatori e compressori non sono state stabilite.
L'ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) deve essere somministrato tramite nebulizzatore a getto collegato a un compressore d'aria con un flusso d'aria adeguato, dotato di un boccaglio o di una maschera adatta.
L'ipramolo è controindicato nelle seguenti condizioni:
- Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti di Ipramol
- Ipersensibilità all'atropina o ad uno qualsiasi dei suoi derivati
COMBIVENTE Inalazione L'aerosol è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla lecitina di soia o ai prodotti alimentari correlati come soia e arachidi. COMBIVENTE Inalazione L'aerosol è anche controindicato nei pazienti ipersensibili a qualsiasi altro componente del farmaco o all'atropina o ai suoi derivati.
L'ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi dei suoi componenti, o all'atropina e ai suoi derivati.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Paradoxical Bronchospasm
Ipramol can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If it occurs, therapy with Ipramol should be discontinued immediately and alternative therapy instituted.
Cardiovascular Effect
The albuterol sulfate contained in Ipramol, like other beta-adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure, and/or symptoms. If these symptoms occur, COMBIVENT RESPIMAT may need to be discontinued. There is some evidence from post-marketing data and published literature of rare occurrences of myocardial ischemia associated with albuterol. In addition, beta-adrenergic agents have been reported to produce electrocardiogram (ECG) changes, such as flattening of the T wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. Therefore, Ipramol should be used with caution in patients with cardiovascular disorders; especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension.
Ocular Effects
Ipratropium bromide, a component of Ipramol, is an anticholinergic and may increase intraocular pressure. This may result in precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma. Therefore, Ipramol should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma.
Patients should avoid spraying Ipramol into the eyes. If a patient sprays Ipramol into their eyes they may cause acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, mydriasis, visual halos, or colored images in association with red eyes from conjunctival or corneal congestion. Advise patients to consult their physician immediately if any of these symptoms develop while using COMBIVENT RESPIMAT.
Urinary Retention
Ipratropium bromide, a component of Ipramol, is an anticholinergic and may cause urinary retention. Therefore, caution is advised when administering this medication to patients with prostatic hyperplasia or bladder-neck obstruction.
Do Not Exceed Recommended Dose
Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs in patients with asthma. The exact cause of death is unknown, but cardiac arrest following an unexpected development of a severe acute asthmatic crisis and subsequent hypoxia is suspected.
Hypersensitivity Reactions Including Anaphylaxis
Hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, rash, bronchospasm, anaphylaxis, and oropharyngeal edema may occur after administration of ipratropium bromide or albuterol sulfate. In clinical trials and post-marketing experience with ipratropium containing products, hypersensitivity reactions such as skin rash, pruritus, angioedema of tongue, lips and face, urticaria (including giant urticaria), laryngospasm and anaphylactic reactions have been reported If such a reaction occurs, therapy with COMBIVENT RESPIMAT should be stopped at once and alternative treatment should be considered.
Coexisting Conditions
Ipramol contains albuterol sulfate, a beta-adrenergic sympathomimetic amine and, therefore, should be used with caution in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus, and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines.
Hypokalemia
Beta-adrenergic agents may produce significant hypokalemia in some patients (possibly through intracellular shunting) which has the potential to produce adverse cardiovascular effects. The decrease in serum potassium is usually transient, not requiring supplementation.
Patient Counseling Information
See FDA-approved Patient Labeling
Ocular Effects
Caution patients to avoid spraying the aerosol into their eyes and be advised that this may result in precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, mydriasis, increased intraocular pressure, acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival and corneal congestion. Patients should also be advised that should any combination of these symptoms develop, they should consult their physician immediately.
Since dizziness, accommodation disorder, mydriasis, and blurred vision may occur with use of Ipramol, patients should be cautioned about engaging in activities requiring balance and visual acuity such as driving a car or operating appliances or machinery.
Urinary Retention
Inform patients that Ipramol may cause urinary retention and should be advised to consult their physician if they experience difficulty with urination.
Frequency Of Use
The action of Ipramol should last 4 to 5 hours or longer. Ipramol should not be used more frequently than recommended. Safety and efficacy of additional doses of Ipramol beyond six inhalations in 24 hours have not been studied. Patients should be told not to increase the dose or frequency of Ipramol without consulting a physician. Patients should be instructed that if they find that treatment with Ipramol becomes less effective for symptomatic relief, their symptoms become worse, and/or they need to use the product more frequently than usual, medical attention should be sought immediately.
Preparation For Use And Priming
Instruct patients that priming Ipramol is essential to ensure appropriate content of the medication in each actuation.
When using the unit for the first time, the COMBIVENT RESPIMAT cartridge is inserted into the Ipramol inhaler and the unit is primed. Ipramol patients are to actuate the inhaler toward the ground until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times. The unit is then considered primed and ready for use. If not used for more than 3 days, patients are to actuate the inhaler once to prepare the inhaler for use. If not used for more than 21 days, patients are to actuate the inhaler until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times to prepare the inhaler for use..
Concomitant Drug Use
Remind patients that while taking Ipramol, other inhaled drugs should be taken only as directed by a physician.
Paradoxical Bronchospasm
Inform patients that Ipramol can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue using Ipramol.
Adverse Effects Associated With Beta2-agonists
Inform patients of adverse effects associated with beta2-agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness.
Pregnancy
Patients who are pregnant or nursing should contact their physician about the use of Ipramol.
FDA-approved Patient Labeling
Instructions for Use is supplied as a tear-off following the full prescribing information.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Ipratropium Bromide
Two-year oral carcinogenicity studies in rats and mice have revealed no carcinogenic activity at doses up to 6 mg/kg/day (approximately 400 and 200 times the maximum recommended human daily inhalation dose of ipratropium bromide (MRHDID) in adults on a mg/m² basis, respectively).
Results of various mutagenicity/clastogenicity studies (Ames test, mouse dominant lethal test, mouse micronucleus test, and chromosome aberration of bone marrow in Chinese hamsters) were negative.
Fertility of male or female rats at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 3400 times the MRHDID in adults on a mg/m² basis) was unaffected by ipratropium bromide administration. At an oral dose of 500 mg/kg/day (approximately 34,000 times the MRHDID in adults on a mg/m² basis), ipratropium bromide produced a decrease in the conception rate.
Albuterol
Like other agents in its class, albuterol caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium in a 2-year study in the rat at dietary doses of 2, 10, and 50 mg/kg/day (approximately 20, 110, and 560 times the MRHDID on a mg/m² basis). In another study this effect was blocked by the coadministration of propranolol. The relevance of these findings to humans is not known. An 18-month study in mice at dietary doses up to 500 mg/kg/day (approximately 2800 times the MRHDID on a mg/m² basis) and a 99-week study in hamsters at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 470 times the MRHDID on a mg/m² basis) revealed no evidence of tumorigenicity. Studies with albuterol revealed no evidence of mutagenesis.
Reproduction studies in rats with albuterol sulfate revealed no evidence of impaired fertility.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category C.
Ipramol Inhalation Spray
There are no adequate and well-controlled studies of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Spray, ipratropium bromide, or albuterol sulfate, in pregnant women. Animal reproduction studies have not been conducted with Ipramol. However, albuterol sulfate has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. Ipramol Inhalation Spray should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Ipratropium bromide
Oral reproduction studies were performed in mice, rats and rabbits at doses approximately 340, 68,000 and 17,000 times, respectively, the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID) in adults (on a mg/m² basis at maternal doses in each species of 10, 1000 and 125 mg/kg/day, respectively). Inhalation reproduction studies were conducted in rats and rabbits at approximately 100 and 240 times, respectively, the MRHDID in adults (on a mg/m² basis at maternal doses of 1.5 and 1.8 mg/kg/day, respectively). These studies demonstrated no evidence of teratogenic effects as a result of ipratropium bromide. Embryotoxicity was observed as increased resorption in rats at oral doses approximately 6100 times MRHDID in adults (on a mg/m² basis at maternal doses of 90 mg/kg/day and above). This effect is not considered relevant to human use due to the large doses at which it was observed and the difference in route of administration.
Albuterol
Albuterol has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. A reproduction study in CD-1 mice given albuterol subcutaneously showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at approximately equivalent to the MRHDID in adults (on a mg/m² basis at a maternal dose of 0.25 mg/kg/day) and in 10 of 183 (9.3%) fetuses at approximately 14 times the MRHDID in adults (on a mg/m² basis a maternal dose of 2.5 mg/kg/day). None was observed at less than MRHDID in adults (on a mg/m² basis at a maternal dose of 0.025 mg/kg/day). Cleft palate also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses treated with 2.5 mg/kg/day isoproterenol (positive control). A reproductive study with oral albuterol in Stride Dutch rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses at approximately 1,100 times the MRHDID in adults (on a mg/m² basis at a maternal dose of 50 mg/kg/day).
Labor And Delivery
Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Ipramol for the treatment of COPD during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risk.
Nursing Mothers
It is not known whether the components of COMBIVENT RESPIMAT are excreted in human milk.
Ipratropium bromide
Because lipid-insoluble quaternary cations pass into breast milk, caution should be exercised when Ipramol is administered to a nursing mother.
Albuterol
Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Safety and effectiveness of Ipramol in pediatric patients have not been established. Ipramol is indicated for use in patients with COPD on a regular aerosol bronchodilator who continue to have evidence of bronchospasm and who require a second bronchodilator. This disease does not normally occur in children.
Geriatric Use
In the 12-week trial in COPD, 48% of Ipramol clinical trial patients were 65 years of age or over. In general, there were no marked differences between the proportion of patients with adverse reactions for the Ipramol and CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol treated patients. Cardiac and lower respiratory disorders occurred less frequently in the patients under the age of 65 and were balanced across treatment groups.
No overall differences in effectiveness were observed among treatment groups. Based on available data, no adjustment of COMBIVENT RESPIMAT dosage in geriatric patients is warranted.
WARNINGS
- Paradoxical Bronchospasm: COMBIVENT Inhalation Aerosol can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If it occurs, the preparation should be discontinued immediately and alternative therapy instituted. It should be recognized that paradoxical bronchospasm, when associated with inhaled formulations, frequently occurs with the first use of a new canister.
- Cardiovascular Effect: The albuterol sulfate contained in COMBIVENT Inhalation Aerosol, like other beta-adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure and/or symptoms. If these symptoms occur, discontinuation of the drug may be indicated. There is some evidence from post-marketing data and published literature of rare occurrences of myocardial ischemia associated with albuterol. In addition, beta-adrenergic agents have been reported to produce electrocardiogram (ECG) changes, such as flattening of the T wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. Therefore, COMBIVENT Inhalation Aerosol should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertension.
- Do Not Exceed Recommended Dose: Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs, in patients with asthma. The exact cause of death is unknown, but cardiac arrest following an unexpected development of a severe acute asthmatic crisis and subsequent hypoxia is suspected.
- Immediate Hypersensitivity Reactions: Immediate hypersensitivity reactions may occur after administration of ipratropium bromide or albuterol sulfate, as demonstrated by urticaria, angioedema, rash, bronchospasm, anaphylaxis, and oropharyngeal edema. If such a reaction occurs, therapy with COMBIVENT Inhalation Aerosol should be stopped at once and alternative treatment should be considered.
- Storage Conditions: The contents of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol are under pressure. Do not puncture. Do not use or store near heat or open flame. Exposure to temperatures above 120°F may cause bursting. Never throw the container into a fire or incinerator. Keep out of reach of children.
PRECAUTIONS
General
- Effects Seen with Anticholinergic Drugs: COMBIVENT Inhalation Aerosol contains ipratropium bromide and, therefore, should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma, prostatic hyperplasia, or bladder-neck obstruction.
- Effects Seen with Sympathomimetic Drugs: Preparations containing sympathomimetic amines such as albuterol sulfate should be used with caution in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Beta-adrenergic agents may also produce significant hypokalemia in some patients (possibly through intracellular shunting) which has the potential to produce adverse cardiovascular effects. The decrease in serum potassium is usually transient, not requiring supplementation.
- Use in Hepatic or Renal Disease: COMBIVENT Inhalation Aerosol has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency. It should be used with caution in those patient populations.
Information for Patients
Patients should be cautioned to avoid spraying the aerosol into their eyes and be advised that this may result in precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, mydriasis, increased intraocular pressure, acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival and corneal congestion. Patients should also be advised that should any combination of these symptoms develop, they should consult their physician immediately.
The action of COMBIVENT Inhalation Aerosol should last 4 to 5 hours or longer. COMBIVENT Inhalation Aerosol should not be used more frequently than recommended. Do not increase the dose or frequency of COMBIVENT Inhalation Aerosol without consulting your physician. If you find that treatment with COMBIVENT Inhalation Aerosol becomes less effective for symptomatic relief, your symptoms become worse, and/or you need to use the product more frequently than usual, medical attention should be sought immediately. While you are taking COMBIVENT Inhalation Aerosol, other inhaled drugs should be taken only as directed by your physician. If you are pregnant or nursing, contact your physician about use of COMBIVENT Inhalation Aerosol. Appropriate use of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol includes an understanding of the way it should be administered (see Patient's Instructions for Use).
Since dizziness, accommodation disorder, mydriasis, and blurred vision may occur with use of COMBIVENT, patients should be cautioned about engaging in activities requiring balance and visual acuity such as driving a car or operating appliances or machinery.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Ipratropium bromide
Two-year oral carcinogenicity studies in rats and mice have revealed no carcinogenic activity at doses up to 6 mg/kg. This dose corresponds in rats and mice to approximately 230 and 110 times the maximum recommended daily inhalation dose of ipratropium bromide in adults, respectively, on a mg/m² basis. Results of various mutagenicity studies (Ames test, mouse dominant lethal test, mouse micronucleus test and chromosome aberration of bone marrow in Chinese hamsters) were negative.
Fertility of male or female rats at oral doses up to 50 mg/kg (approximately 1900 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) was unaffected by ipratropium bromide administration. At an oral dose of 500 mg/kg (approximately 19,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis), ipratropium bromide produced a decrease in the conception rate.
Albuterol
Like other agents in its class, albuterol caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium in a 2-year study in the rat at dietary doses of 2, 10, and 50 mg/kg (approximately 15, 65, and 330 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). In another study this effect was blocked by the co-administration of propranolol. The relevance of these findings to humans is not known. An 18-month study in mice at dietary doses up to 500 mg/kg (approximately 1600 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and a 99-week study in hamsters at oral doses up to 50 mg/kg (approximately 220 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) revealed no evidence of tumorigenicity. Studies with albuterol revealed no evidence of mutagenesis.
Reproduction studies in rats with albuterol sulfate revealed no evidence of impaired fertility.
Pregnancy
COMBIVENT Inhalation Aerosol
Teratogenic Effects: Pregnancy Category C
Ipratropium bromide
Teratogenic Effects
Oral reproduction studies were performed at doses of 10 mg/kg in mice, 1000 mg/kg in rats, and 125 mg/kg in rabbits. These doses correspond in each species, respectively, to approximately 190, 38,000, and 9400 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis. Inhalation reproduction studies were conducted in rats and rabbits at doses of 1.5 and 1.8 mg/kg (approximately 55 and 140 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). These studies demonstrated no evidence of teratogenic effects as a result of ipratropium bromide. At oral doses 90 mg/kg and above in rats (approximately 3,400 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) embryotoxicity was observed as increased resorption. This effect is not considered relevant to human use due to the large doses at which it was observed and the difference in route of administration.
Albuterol
Teratogenic Effects
Albuterol has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. A reproduction study in CD-1 mice given albuterol subcutaneously (0.025, 0.25, and 2.5 mg/kg) showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (equivalent to the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately 8 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). None was observed at 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults). Cleft palate also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses treated with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control). A reproduction study with oral albuterol in Stride Dutch rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses at 50 mg/kg (approximately 660 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis).
Labor and Delivery
Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol for the treatment of COPD during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risk.
Nursing Mothers
It is not known whether the components of COMBIVENT Inhalation Aerosol are excreted in human milk.
Ipratropium bromide
Because lipid-insoluble quaternary cations pass into breast milk, caution should be exercised when COMBIVENT Inhalation Aerosol is administered to a nursing mother.
Albuterol
Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established.
WARNINGS
Paradoxical Bronchospasm
In the clinical study of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , paradoxical bronchospasm was not observed. However, paradoxical bronchospasm has been observed with both inhaled ipratropium bromide and albuterol products and can be life-threatening. If this occurs, Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be discontinued immediately and alternative therapy instituted.
Do Not Exceed Recommended Dose
Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled products containing sympathomimetic amines and with the home use of nebulizers.
Cardiovascular Effect
Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , like other beta adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate, blood pressure, and/or symptoms. Although such effects are uncommon for Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) at recommended doses, if they occur, the drug may need to be discontinued. In addition, beta agonists have been reported to produce ECG changes, such as flattening of the T-wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Therefore, Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , like other sympathomimetic amines, should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension.
Immediate Hypersensitivity Reactions
Immediate hypersensitivity reactions to albuterol and/or ipratropium bromide may occur after the administration of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) as demonstrated by rare cases of urticaria, angioedema, rash, pruritus, oropharyngeal edema, bronchospasm, and anaphylaxis.
PRECAUTIONS
General
- Effects Seen with Sympathomimetic Drugs: As with all products containing sympathomimetic amines, Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension; in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus; and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Large doses of intravenous albuterol have been reported to aggravate pre-existing diabetes mellitus and ketoacidosis. Additionally, β-agonists may cause a decrease in serum potassium in some patients, possibly through intracellular shunting. The decrease is usually transient, not requiring supplementation.
- Effects Seen with Anticholinergic Drugs: Due to the presence of ipratropium bromide in Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , it should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma, prostatic hypertrophy, or bladder-neck obstruction.
- Use in Hepatic or Renal Disease: Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency. It should be used with caution in these patient populations.
Information for Patients
The action of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should last up to 5 hours. Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should not be used more frequently than recommended. Patients should be instructed not to increase the dose or frequency of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) without consulting their healthcare provider. If symptoms worsen, patients should be instructed to seek medical consultation.
Patients must avoid exposing their eyes to this product as temporary papillary dilation, blurred vision, eye pain, or precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma may occur, and therefore proper nebulizer technique should be assured, particularly if a mask is used.
If a patient becomes pregnant or begins nursing while on Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , they should contact their healthcare provider about use of Ipramol.
See the illustrated Patient's Instruction for Use in the product package insert.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Albuterol sulfate
In a 2-year study in Sprague-Dawley rats, albuterol sulfate caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium at and above dietary doses of 2 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). In another study, this effect was blocked by the coadministration of propranolol, a non-selective beta-adrenergic antagonist.
In an 18-month study in CD-1 mice, albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity at dietary doses up to 500 mg/kg (approximately 140 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). In a 22-month study in Golden hamsters, albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity at dietary doses up to 50 mg/kg (approximately 20 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
Albuterol sulfate was not mutagenic in the Ames test or a mutation test in yeast. Albuterol sulfate was not clastogenic in a human peripheral lymphocyte assay or in an AH1 strain mouse micronucleous assay.
Reproduction studies in rats demonstrated no evidence of impaired fertility at oral doses of albuterol sulfate up to 50 mg/kg (approximately 25 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
Ipratropium bromide
In 2-year studies in Sprague-Dawley rats and CD-1 mice, ipratropium bromide showed no evidence of tumorigenicity at oral doses up to 6 mg/kg (approximately 15 times and 8 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults in rats and mice respectively, on a mg/m² basis).
Ipratropium bromide was not mutagenic in the Ames test and mouse dominant lethal test. Ipratropium bromide was not clastogenic in a mouse micronucleous assay.
A reproduction study in rats demonstrated decreased conception and increased resorptions when ipratropium bromide was administered orally at a dose of 90 mg/kg (approximately 240 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). These effects were not seen with a dose of 50 mg/kg (approximately 140 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
Pregnancy
Teratogenic Effects: Pregnancy Category C
Albuterol sulfate
Pregnancy Category C. Albuterol sulfate has been shown to be teratogenic in mice. A study in CD-1 mice given albuterol sulfate subcutaneously showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). The drug did not induce cleft palate formation when administered subcutaneously at a dose of 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). Cleft palate formation also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses from females treated subcutaneously with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control).
A reproduction study in Stride rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses when albuterol was administered orally at a dose of 50 mg/kg (approximately 55 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
A study in which pregnant rats were dosed with radiolabeled albuterol sulfate demonstrated that drug-related material is transferred from the maternal circulation to the fetus.
During worldwide marketing experience, various congenital anomalies, including cleft palate and limb defects, have been reported in the offspring of patients being treated with albuterol. Some of the mothers were taking multiple medications during their pregnancies. Because no consistent pattern of defects can be discerned, a relationship between albuterol use and congenital anomalies has not been established.
Ipratropium bromide
Pregnancy Category B. Reproduction studies in CD-1 mice, Sprague-Dawley rats and New Zealand rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity at oral doses up to 10, 100, and 125 mg/kg, respectively (approximately 15, 270, and 680 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). Reproduction studies in rats and rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity at inhalation doses up to 1.5 and 1.8 mg/kg, respectively (approximately 4 and 10 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). There are no adequate and well-controlled studies of the use of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , albuterol sulfate, or ipratropium bromide in pregnant women. Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Labor and Delivery
Oral albuterol sulfate has been shown to delay preterm labor in some reports. Because of the potential of albuterol to interfere with uterine contractility, use of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risks.
Nursing Mothers
It is not known whether the components of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) are excreted in human milk. Although lipid-insoluble quaternary bases pass into breast milk, it is unlikely that ipratropium bromide would reach the infant to an important extent, especially when taken as a nebulized solution. Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol sulfate in some animals, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) in patients below 18 years of age have not been established.
Geriatric Use
Of the total number of subjects in clinical studies of Ipramol (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , 62 percent were 65 and over, while 19 percent were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
L'uso di albuterolo, un agonista beta-adrenergico, può essere associato a quanto segue:
- Broncospasmo paradossale
- Effetti cardiovascolari
- Reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi
- Ipokaliemia
L'albuterolo è un componente dell'ipramolo.
L'uso del bromuro di ipratropio, un anticolinergico, può comportare quanto segue:
- Effetti oculari
- Ritenzione urinaria
Il bromuro di ipratropio è un componente dell'ipramolo.
Esperienza di studi clinici
Prove cliniche Ipramol 12 settimane
I dati di sicurezza descritti nella Tabella 1 di seguito sono derivati da una settimana di 12 settimane, randomizzato, multicentro, doppio cieco, doppio manichino, sperimentazione in gruppi paralleli che ha confrontato Ipramol (20/100 mcg) Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) e bromuro di ipratropio consegnato dall'inalatore RESPIMAT (20 mcg) somministrato quattro volte al giorno in 1460 pazienti adulti con BPCO (955 maschi e 505 femmine) 40 anni e più. Di questi pazienti, 486 sono stati trattati con Ipramol. Il gruppo Ipramol era composto da pazienti per lo più caucasici (88,5%) con un'età media di 63,8 anni e una percentuale media prevista FEV1 allo screening del 41,5%. I pazienti con glaucoma ad angolo stretto, ipertrofia prostatica sintomatica o ostruzione del collo della vescica sono stati esclusi dallo studio.
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
La tabella 1 mostra tutte le reazioni avverse verificatesi con una frequenza ≥ 2% nel gruppo di trattamento con Ipramol nello studio della BPCO di 12 settimane. La frequenza delle corrispondenti reazioni avverse nell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC e nel bromuro di ipratropio erogati dai gruppi di inalatori RESPIMAT è inclusa per il confronto. Le percentuali sono derivate da tutte le reazioni avverse riportate di quel tipo non presenti al basale, considerate correlate al farmaco o meno dallo sperimentatore clinico.
Tabella 1: reazioni avverse in ≥ 2% dei pazienti nel gruppo Ipramol in una sperimentazione clinica sulla BPCO a 12 settimane
Sistema del corpo (evento) | Prova controllata da 12 settimane di ipratropio | ||
Ipramolo (20/100 mcg) [N = 486] | Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) [N = 491] | Bromuro di ipratropio dall'inalatore RESPIMAT (20 mcg) [N = 483] | |
Pazienti con qualsiasi reazione avversa | 46 | 52 | 45 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
Tosse | 3 | 2 | 2 |
Dispnea | 2 | 2 | 3 |
Disturbi del sistema nervoso | |||
Mal di testa | 3 | 2 | 3 |
Infezioni e infestazioni | |||
Bronchite | 3 | 3 | 1 |
Nasofaringite | 4 | 3 | 4 |
Infezione respiratoria superiore | 3 | 4 | 3 |
Le reazioni avverse verificatesi in <2% nel gruppo Ipramol (20/100 mcg) osservate in questo studio di 12 settimane includono: Disturbi vascolari : ipertensione; Disturbi del sistema nervoso : vertigini e tremore ; Disturbo del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : spasmi muscolari e mialgia ; Disturbi gastrointestinali : diarrea, nausea, secchezza delle fauci, costipazione e vomito ; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : astenia, malattia simil-influenzale e disagio al torace ; Disturbi oculari : dolore agli occhi; Metabolismo e disturbi nutrizionali : ipopotassiemia; Disturbi cardiaci : palpitazioni e tachicardia ; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : prurito ed eruzione cutanea ; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche ; dolore faringolaringeo e respiro sibilante.
Uno studio separato di 12 settimane ha valutato una dose superiore a quella approvata di Ipramol in 1118 pazienti con BPCO. I pazienti sono stati randomizzati a Ipramol (40/200 mcg) (n = 345), Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) (n = 180), ipratropio erogato da RESPIMAT (40 mcg) (n = 3. L'incidenza complessiva e la natura delle reazioni avverse osservate erano simili alle reazioni avverse osservate con Ipramol 20/100 mcg.
Prova di sicurezza Ipramol Long Term (48 settimane)
I dati sulla sicurezza dell'uso cronico a lungo termine per Ipramol sono stati ottenuti da una 48 settimane, randomizzato, multicentro, etichetta aperta, sperimentazione in gruppi paralleli che ha confrontato Ipramol (20/100 mcg) Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) e la combinazione libera di bromuro di ipratropio (34 mcg) e albuterolo (180 mcg) Aerosol per inalazione di HFA somministrati 4 volte al giorno in 465 pazienti adulti con BPCO (273 maschi e 192 femmine) 40 anni e più. Di questi pazienti, 157 sono stati trattati con Ipramol. Il gruppo Ipramol era composto da pazienti per lo più caucasici (93,5%) con un'età media di 62,9 anni e una percentuale media prevista FEV1 allo screening del 47,0%. Una valutazione dei dati di sicurezza dello studio ha rivelato che la maggior parte delle reazioni avverse erano simili per tipo e tasso tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, la tosse si è verificata più frequentemente nei pazienti arruolati nel gruppo Ipramol (7,0%) rispetto a quelli dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (2,6%) o della combinazione libera di bromuro di ipratropio e aerosol per inalazione di HFA albuterolo (3,9%) gruppi.
Oltre alle reazioni avverse riportate nella sperimentazione clinica controllata con Ipramol, le informazioni sulle reazioni avverse relative all'aerosione dell'aerazione COMBIVENTE a propulsione CFC sono derivate da due studi clinici controllati di 12 settimane (N = 358 per aerosol di inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC). Le reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti nel gruppo di trattamento dell'aerosol COMBIVENTE a propulsione CFC comprendono: bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, mal di testa, dispnea, tosse, dolore, disturbi respiratori, sinusite, faringite e nausea. Le reazioni avverse riportate in <2% dei pazienti nel gruppo di trattamento dell'aerosol COMBIVENTE a propulsione CFC comprendono: edema, affaticamento, ipertensione, vertigini, tremore, disfonia, insonnia, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito, aritmia, palpitazione , tachicardia, artralgia, angina, aumento dell'utum,.
Esperienza post-marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate durante gli studi clinici, durante l'uso post-approvazione dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché l'aerosol e l'ipramolo per inalazione combinata a propulsione CFC contengono gli stessi ingredienti attivi, si dovrebbe tener conto del fatto che le reazioni avverse osservate con l'aerosol per inalazione combinata a propulsione CFC potrebbero verificarsi anche con Ipramol. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi oculari : glaucoma, visione offuscata, midriasi, iperemia congiuntivale, visione aureola, disturbo dell'alloggio irritazione oculare ed edema corneale
Disturbi gastrointestinali : disturbo della motilità gastrointestinale, essiccazione di secrezioni, stomatite ed edema orale
Disturbi del sistema immunitario : ipersensibilità;
Indagini: aumento della pressione intraoculare, diminuzione della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione sistolica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : debolezza muscolare
Disturbi psichiatrici : Stimolazione del SNC, disturbo mentale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : irritazione alla gola, broncospasmo paradossale, respiro sibilante, congestione nasale ed edema faringeo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema, iperidrosi e reazione cutanea
Disturbi urinari : ritenzione urinaria
Disturbi cardiaci : ischemia miocardica
Reazioni di tipo allergico come reazioni cutanee tra cui eruzione cutanea, prurito e orticaria (compresa l'orticaria gigante), angioedema incluso quello della lingua, delle labbra e del viso, laringospasmo e reazione anafilattica sono state riportate anche con Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC, con ri-sfida in alcuni casi.
In uno studio di 5 anni controllato con placebo, si sono verificati ricoveri per tachicardia sopraventricolare e / o fibrillazione atriale con un tasso di incidenza dello 0,5% nei pazienti con BPCO trattati con Atrovent® (bromuro di ipratropio) a propulsione CFC Aerosol.
L'acidosi metabolica è stata segnalata con l'uso di prodotti contenenti albuterolo.
Informazioni sulla reazione avversa relative a Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) L'aerazione dell'aerosol è derivata da due studi clinici controllati di 12 settimane (N = 358 per l'aerazione di COMBIVENT Aerosol) come mostrato nella Tabella 1.
Tabella 1: Tutti gli eventi avversi (in percentuale), da due grandi studi in doppio cieco, parallelo, a 12 settimane su pazienti con BPCO *
COMBIVENTE Ipratropio Bromuro 36 mcg / Albuterolo solfato 206 mcg QID N = 358 | Ipratropium Bromide 36 mcg QID N = 362 | Albuterol Sulfate 206 mcg QID N = 347 | |
Corpo come disturbi generali | |||
Mal di testa | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
Dolore | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
Influenza | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Dolore toracico | 0.3 | 1.4 | 2.9 |
Disturbi del sistema gastrointestinale | |||
Nausea | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Disturbi del sistema respiratorio (inferiore) | |||
Bronchite | 12.3 | 12.4 | 17.9 |
Dispnea | 4.5 | 3.9 | 4 |
Tosse | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Disturbi respiratori | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Polmonite | 1.4 | 2.5 | 0.6 |
Broncospasmo | 0.3 | 3.9 | 1.7 |
Disturbi del sistema respiratorio (superiore) | |||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 10.9 | 12.7 | 13 |
Faringite | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Sinusite | 2.3 | 1.9 | 0.9 |
Rinite | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
* Tutti gli eventi avversi, indipendentemente dalla relazione farmacologica, riportati dal due percento o più pazienti in uno o più gruppi di trattamento negli studi clinici controllati di 12 settimane. |
Ulteriori reazioni avverse, riportate in meno del due percento dei pazienti nel gruppo di trattamento dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE comprendono edema, affaticamento, ipertensione, vertigini, nervosismo, parestesia, tremore, disfonia, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito, aritmia, palpitazione, tachicardia, artralgia, angina, aumento dell'utum,.
Reazioni di tipo allergico come reazioni cutanee tra cui eruzione cutanea, prurito e orticaria (compresa l'orticaria gigante), angioedema incluso quello della lingua, delle labbra e del viso, laringospasmo e reazione anafilattica sono state riportate con Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) Ialazione Aerosol, con richallenge positiva in alcuni casi. Molti di questi pazienti avevano una storia di allergie ad altri farmaci e / o alimenti, compresa la soia (vedi CONTRAINDICAZIONI).
Esperienza post-marketing
In uno studio di 5 anni controllato con placebo, si sono verificati ricoveri per tachicardia sopraventricolare e / o fibrillazione atriale con un tasso di incidenza dello 0,5% nei pazienti con BPCO trattati con Atrovent® (bromuro di ipratropio) Inalazione Aerosol CFC .
Ulteriori effetti collaterali identificati dalla letteratura pubblicata e / o dalla sorveglianza post-marketing sull'uso di prodotti contenenti bromuro di ipratropio (singolarmente o in combinazione con albuterolo) includere: ipersensibilità, edema faringeo, edema della bocca, ritenzione urinaria, midriasi, broncospasmo (incluso il broncospasmo paradossale) casi di precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma, aumento della pressione intraoculare, dolore agli occhi acuto, visione aureola, visione offuscata, disturbo dell'alloggio, irritazione oculare, edema corneale, iperemia congiuntivale, congestione nasale, essiccazione di secrezioni, ulcere della mucosa, stomatite, irritazione dall'aerosol, irritazione alla gola, gola secca, respiro sibilante, esacerbazione dei sintomi della BPCO, raucedine, palpitazioni, bruciore di stomaco, sonnolenza, Stimolazione del SNC, difficoltà di coordinamento, rossore, alopecia, ipotensione, edema, angoscia gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito) disturbo della motilità gastrointestinale, costipazione, ipopotassiemia, disturbo mentale, iperidrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, astenia, ischemia miocardica, la pressione arteriosa diastolica è diminuita, e la pressione sistolica è aumentata.
L'acidosi metabolica è stata segnalata con l'uso di prodotti contenenti albuterolo.
Le informazioni sulla reazione avversa relative all'ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) sono state ricavate dalla sperimentazione clinica controllata di 12 settimane.
EVENTI AVVERSI OCCORRE IN ≥ 1% DI ≥ 1 GRUPPO (I) DI TRATTAMENTO E DOVE IL TRATTAMENTO DI COMBINAZIONE HA MOSTRATO IL PERCENTO PIÙ ALTO
Termine COSTART del sistema corporeo | Albuterolo n (%) | Ipratropio n (%) | Ipramol n (%) |
NUMERO DI PAZIENTI | 761 | 754 | 765 |
N (%) Pazienti con AE | 327 (43.0) | 329 (43.6) | 367 (48.0) |
CORPO COME UN FORO A W | |||
Dolore | 8 (1.1) | 4 (0,5) | 10 (1.3) |
Pettorale | 11 (1.4) | 14 (1.9) | 20 (2.6) |
DIGESTIVO | |||
Diarrea | 5 (0,7) | 9 (1.2) | 14 (1.8) |
Dispepsia | 7 (0,9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
Nausea | 7 (0,9) | 6 (0,8) | 11 (1.4) |
MUSCULO-SKELETAL | |||
Gamba dei crampi | 8 (1.1) | 6 (0,8) | 11 (1.4) |
RESPIRATORIO | |||
Bronchite | 11 (1.4) | 13 (1.7) | 13 (1.7) |
Malattia polmonare | 36 (4.7) | 34 (4.5) | 49 (6.4) |
Faringite | 27 (3.5) | 27 (3.6) | 34 (4.4) |
Polmonite | 7 (0,9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
UROGENITALE | |||
Tratto urinario di infezione | 3 (0,4) | 9 (1.2) | 12 (1.6) |
Ulteriori reazioni avverse riportate in oltre l'1% dei pazienti trattati con Ipramol (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) includevano costipazione e alterazioni vocali.
Nello studio clinico, si è verificata un'incidenza dello 0,3% di possibili reazioni di tipo allergico, tra cui eruzione cutanea, prurito e orticaria.
Ulteriori informazioni derivate dalla letteratura pubblicata sull'uso di albuterolo solfato e bromuro di ipratropio singolarmente o in combinazione includono la precipitazione o il peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore agli occhi acuto, visione offuscata, broncospasmo paradossale, respiro sibilante, esacerbazione dei sintomi della BPCO, sonnolenza, dolorante, rossore, infezione del tratto respiratorio superiore, palpitazioni, perversione del gusto, frequenza cardiaca elevata, sinusite, mal di schiena, mal di gola, e acidosi metabolica. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Si prevede che gli effetti del sovradosaggio siano correlati principalmente all'albuterolo solfato. Il sovradosaggio acuto con bromuro di ipratropio per inalazione è improbabile poiché il bromuro di ipratropio non è ben assorbito sistemicamente dopo inalazione o somministrazione orale. Le manifestazioni di sovradosaggio con albuterolo possono includere dolore anginale, ipertensione, ipopotassiemia, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, acidosi metabolica ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nella sezione Reazioni avverse. Come per tutti i farmaci aerosol beta-adrenergici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati ad abusi. La dialisi non è un trattamento appropriato per il sovradosaggio di albuterolo come aerosol per inalazione; può essere indicato l'uso giudizioso di un beta-recettore cardiovascolare, come il metoprololo tartrato.
Si prevede che gli effetti del sovradosaggio siano correlati principalmente all'albuterolo solfato. Il sovradosaggio acuto con bromuro di ipratropio per inalazione è improbabile poiché il bromuro di ipratropio non è ben assorbito sistemicamente dopo aerosol o somministrazione orale. Dosi letali mediane orali di bromuro di ipratropio erano superiori a 1001 mg / kg nei topi (circa 19.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) 1663 mg / kg nei ratti (circa 62.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) e 400 mg / kg nei cani (circa 50.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti, su base mg / m²). Mentre la dose letale mediana orale di albuterolo solfato nei topi e nei ratti era superiore a 2000 mg / kg (circa 6600 e 13.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione, rispettivamente, negli adulti su base mg / m²), la dose letale mediana per inalazione non può essere determinato. Le manifestazioni di sovradosaggio con albuterolo possono includere dolore anginale, ipertensione, ipopotassiemia, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, acidosi metabolica ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nelle REAZIONI ANTICIPATE. Come per tutti i farmaci simpaticomimetici per aerosol, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati ad abusi. La dialisi non è un trattamento appropriato per il sovradosaggio di albuterolo come aerosol per inalazione; può essere indicato l'uso giudizioso di un beta-recettore cardiovascolare, come il metoprololo tartrato.
Gli effetti del sovradosaggio con Ipramol (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) dovrebbero essere correlati principalmente all'albuterolo solfato, poiché il bromuro di ipratropio non è ben assorbito sistemicamente dopo somministrazione orale o aerosol. I sintomi attesi con sovradosaggio sono quelli dell'eccessiva stimolazione beta-adrenergica e / o dell'insorgenza o dell'esagerazione di sintomi come convulsioni, angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, aritmia, nervosismo, mal di testa, tremore, bocca asciutta, palpitazione, nausea, vertigini, fatica, malessere, insonnia, ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nelle REAZIONI AVVERSE. Può verificarsi anche ipopotassiemia. Come per tutti i farmaci aerosol simpaticomimetici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati all'abuso di ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo). Il trattamento consiste nell'interruzione dell'ipramolo (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) insieme a un'adeguata terapia sintomatica. L'uso giudizioso di un beta-recettore cardioselettivo può essere preso in considerazione, tenendo presente che tali farmaci possono produrre broncospasmo. Non ci sono prove sufficienti per determinare se la dialisi è utile per il sovradosaggio di ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo).
La dose letale mediana orale di albuterolo solfato nei topi è superiore a 2000 mg / kg (circa 540 volte la dose giornaliera massima raccomandata di inalazione di ipramolo (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) su base mg / m²). La dose letale mediana sottocutanea di albuterolo solfato nei ratti maturi e nei piccoli ratti giovani è rispettivamente di circa 450 e 2000 mg / kg (circa 240 e 1100 volte la dose giornaliera massima raccomandata di inalazione di ipramolo (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) su un mg / m² base, rispettivamente). La dose letale mediana per inalazione non è stata determinata negli animali. La dose letale mediana orale di bromuro di ipratropio nei topi, nei ratti e nei cani è superiore a 1000 mg / kg, rispettivamente circa 1700 mg / kg e circa 400 mg / kg (circa 1400, 4600 e 3600 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m², rispettivamente).
Bromuro di ipratropio
Effetti cardiovascolari
Alle dosi raccomandate, il bromuro di ipratropio non produce variazioni clinicamente significative della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna.
Effetti oculari
Negli studi senza controllo positivo, il bromuro di ipratropio non ha alterato le dimensioni della pupilla, la sistemazione o l'acuità visiva.
Autorizzazione mucociliare e secrezioni respiratorie
Studi clinici controllati hanno dimostrato che il bromuro di ipratropio non altera né la clearance mucociliare né il volume o la viscosità delle secrezioni respiratorie.
Albuterol solfato
Effetti cardiovascolari
Studi clinici controllati e altre esperienze cliniche hanno dimostrato che l'albuterolo per via inalatoria, come altri farmaci agonisti beta-adrenergici, può produrre un significativo effetto cardiovascolare in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna, dai sintomi e / o dai cambiamenti elettrocardiografici.
Bromuro di ipratropio
Il bromuro di ipratropio è un'ammina quaternaria e, pertanto, non viene prontamente assorbito nella circolazione sistemica né dalla superficie del polmone né dal tratto gastrointestinale, come confermato dagli studi sul livello ematico e sull'escrezione renale.
L'emivita di eliminazione è di circa 2 ore dopo l'inalazione o la somministrazione endovenosa. Il bromuro di ipratropio è legato minimamente (dallo 0% al 9% in vitro) all'albumina plasmatica e all'α1glicoproteina acida. È parzialmente metabolizzato in prodotti di idrolisi dell'estere inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escreta immodificata nelle urine.
Albuterol solfato
L'albuterolo agisce più a lungo dell'isoproteenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è un substrato per i processi di assorbimento cellulare delle catecolamine, né per il metabolismo della catecol-O-metil transferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterolo 4'-O-solfato.
La farmacocinetica endovenosa dell'albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari maschi sani; l'emivita terminale media dopo un'infusione di 1,5 mg di 30 minuti era di 3,9 ore con una clearance media di 439 ml / min / 1,73 m².
Spray per inalazione di ipramolo
In uno studio randomizzato di 12 settimane, multicentrico, in doppio cieco, in doppio manichino, 108 pazienti statunitensi con BPCO che hanno ricevuto Ipramol (20/100 mcg) o Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) quattro volte al giorno ha partecipato a valutazioni farmacocinetiche. Le concentrazioni plasmatiche di ipratropio erano basse con una concentrazione plasmatica media di picco di 33,5 pg / mL da Ipramol. La maggior parte dei partecipanti allo studio ha mostrato livelli inferiori al limite inferiore di quantificazione (<10 pg / mL) da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. L'esposizione sistemica allo stato stazionario ottenuta per il bromuro di ipratropio dopo Ipramol era paragonabile a quella dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC. L'AUC plasmatica di ipratropio e la quantità totale di farmaco escreto immodificato nei rapporti delle urine (Ae) per l'aerosol di inalazione COMBIVENTE COMBIVENTE a propulsione COMBIVENTE / CFC erano rispettivamente 1,04 e 1,18. Per l'albuterolo l'esposizione sistemica allo stato stazionario era inferiore all'ipramolo rispetto a quella dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC. I rapporti AUC e Ae al plasma di albuterolo per RISPETTO COMBIVENTE / Aerosione COMBIVENTE a propulsione COMCFVENT erano rispettivamente 0,74 e 0,86.
L'interazione farmacocinetica farmaco-farmaco tra ipratropio bromuro e albuterolo solfato è stata valutata in uno studio crossover su 12 volontari maschi sani che hanno ricevuto Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC e i due componenti attivi separatamente come trattamenti individuali. I risultati di questo studio hanno indicato che la somministrazione concomitante di questi due componenti da un singolo contenitore non ha alterato in modo significativo l'assorbimento sistemico di nessuno dei due componenti, indicando la mancanza di qualsiasi interazione farmacocinetica tra questi due farmaci.
Bromuro di ipratropio
Gran parte della dose somministrata viene ingerita come dimostrato dagli studi sull'escrezione fecale. Il bromuro di ipratropio è un'ammina quaternaria. Non viene prontamente assorbito nella circolazione sistemica né dalla superficie del polmone né dal tratto gastrointestinale, come confermato dagli studi sul livello ematico e sull'escrezione renale. I livelli plasmatici di bromuro di ipratropio erano inferiori al limite di sensibilità del dosaggio di 100 pg / mL
L'emivita di eliminazione è di circa 2 ore dopo l'inalazione o la somministrazione endovenosa. Il bromuro di ipratropio è legato minimamente (dallo 0 al 9% in vitro) all'albumina plasmatica e alla glicoproteina acida α1. È parzialmente metabolizzato in prodotti di idrolisi dell'estere inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escreta immodificata nelle urine. Studi autoradiografici su ratti hanno dimostrato che il bromuro di ipratropio non penetra nella barriera emato-encefalica.
Albuterolo solfato
L'albuterolo agisce più a lungo dell'isoproteenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è un substrato per i processi di assorbimento cellulare delle catecolamine né per il metabolismo della catecol-O-metil transferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterolo 4'-O-solfato.
In uno studio di farmacocinetica su 12 volontari maschi sani di due inalazioni di albuterolo solfato, dose / inalazione di 103 mcg attraverso il boccaglio, le concentrazioni plasmatiche di picco di albuterolo vanno da 419 a 802 pg / mL (media 599 ± 122 pg / mL) sono state ottenute entro tre ore dopo la somministrazione. Dopo questa somministrazione di una dose singola, il 30,8 ± 10,2% della dose stimata di boccaglio è stato escreto immodificato nelle urine delle 24 ore. Poiché l'albuterolo solfato viene assorbito rapidamente e completamente, questo studio non è stato in grado di distinguere tra assorbimento polmonare e gastrointestinale.
La farmacocinetica endovenosa dell'albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari maschi sani; l'emivita terminale media dopo un'infusione di 1,5 mg di 30 minuti era di 3,9 ore con una clearance media di 439 ml / min / 1,73 m².
Studi endovenosi di albuterolo nei ratti hanno dimostrato che l'albuterolo ha attraversato la barriera emato-encefalica e ha raggiunto concentrazioni cerebrali pari a circa il 5% delle concentrazioni plasmatiche. Nelle strutture al di fuori della barriera emato-encefalica (ghiandole pineali e pituitarie), il farmaco ha raggiunto concentrazioni superiori a 100 volte quelle nell'intero cervello.
Studi su ratti in gravidanza con albuterolo tritato hanno dimostrato che circa il 10% del farmaco materno circolante è stato trasferito al feto. La disposizione nei polmoni fetali era paragonabile ai polmoni materni, ma la disposizione del fegato fetale era dell'1% dei livelli epatici materni.
Studi su animali da laboratorio (minipig, roditori e cani) hanno dimostrato la presenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando sono stati somministrati contemporaneamente beta-agonisti e metilxantine. Il significato di questi risultati quando applicati all'uomo non è noto.
Aerosol per inalazione COMBIVENTE
In uno studio di farmacocinetica crossover su 12 volontari maschi sani confrontando il modello di assorbimento ed escrezione di due inalazioni di Combivent® (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) Inalazione Aerosol ai due componenti attivi singolarmente, la somministrazione concomitante di ipratropio bromuro e albuterolo solfato da un singolo contenitore non ha alterato in modo significativo l'assorbimento sistemico di nessuno dei due componenti.
I livelli di bromuro di ipratropio sono rimasti al di sotto dei limiti rilevabili (<100 pg / mL). Il picco di albuterolo ottenuto entro 3 ore dalla somministrazione era di 492 ± 132 pg / mL. Dopo questa singola somministrazione, il 27,1 ± 5,7% della dose stimata di boccaglio è stato escreto immodificato nelle urine delle 24 ore. Dal punto di vista farmacocinetico, l'efficacia sinergica dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE è probabilmente dovuta a un effetto locale sul muscolo e sulla beta2-recettori adrenergici nel polmone.