Duolin HFA

Duolin HFA è indicato per l'uso in pazienti con broncodilatazione cronica ostruttiva (BPCO) su un broncodilatatore aerosol regolare che continuano ad avere evidenza di broncospasmo e che richiedono un secondo broncodilatatore.

Aerazione COMBIVENTE L'aerosol è indicato per l'uso in pazienti con broncodilatazione cronica ostruttiva (BPCO) su un broncodilatatore aerosol regolare che continuano ad avere evidenza di broncospasmo e che richiedono un secondo broncodilatatore.

Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) è indicato per il trattamento del broncospasmo associato alla BPCO in pazienti che richiedono più di un broncodilatatore.

La dose raccomandata di Duolin HFA è un'inalazione quattro volte al giorno. I pazienti possono assumere ulteriori inalazioni secondo necessità; tuttavia, il numero totale di inalazioni non deve superare le sei in 24 ore.

Prima del primo utilizzo, la cartuccia Duolin HFA viene inserita nell'inalatore Duolin HFA e l'unità viene adescata. Quando si utilizza l'unità per la prima volta, i pazienti devono azionare l'inalatore verso il suolo fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte. L'unità viene quindi considerata innescata e pronta per l'uso. Se non utilizzati per più di 3 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se non utilizzati per più di 21 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte per preparare l'inalatore per l'uso.

La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di Duolin HFA oltre le sei inalazioni / 24 ore non sono state studiate. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia di dosi extra di ipratropio o albuterolo oltre alle dosi raccomandate di Duolin HFA non sono state studiate.

La dose di Aerosol per inalazione COMBIVENT® è di due inalazioni quattro volte al giorno. I pazienti possono assumere ulteriori inalazioni secondo necessità; tuttavia, il numero totale di inalazioni non deve superare 12 in 24 ore. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di Aerosol per inalazione COMBIVENTE oltre 12 sbuffi / 24 ore non sono state studiate. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia di dosi extra di ipratropio o albuterolo oltre alle dosi raccomandate di Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) Inalazione L'aerosol non è stato studiato. Si consiglia di "spray di prova" tre volte prima dell'uso per la prima volta e nei casi in cui l'aerosol non è stato utilizzato per più di 24 ore. Evitare di spruzzare negli occhi.

La dose raccomandata di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) è una fiala da 3 ml somministrata 4 volte al giorno tramite nebulizzazione con un massimo di 2 dosi aggiuntive da 3 ml consentite al giorno, se necessario. Sicurezza ed efficacia di dosi aggiuntive o maggiore frequenza di somministrazione di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) al di là di queste linee guida non è stato studiato e la sicurezza e l'efficacia di dosi extra di albuterolo solfato o ipratropio bromuro oltre alle dosi raccomandate di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) non sono stati studiati.

L'uso di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) può essere continuato come indicato dal punto di vista medico per controllare gli attacchi ricorrenti di broncospasmo. Se un regime precedentemente efficace non riesce a fornire il solito sollievo, è necessario chiedere immediatamente una consulenza medica, poiché questo è spesso un segno di peggioramento della BPCO, che richiederebbe una rivalutazione della terapia.

Un nebulizzatore Pari-LC-Plus ™ (con maschera o boccaglio) collegato a un compressore PRONEB ™ è stato utilizzato per fornire Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) a ciascun paziente in uno studio clinico statunitense. La sicurezza e l'efficacia di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) erogate da altri nebulizzatori e compressori non sono state stabilite.

Il duolino HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) deve essere somministrato tramite nebulizzatore a getto collegato a un compressore d'aria con un flusso d'aria adeguato, dotato di un bocchino o di una maschera adatta.

Duolin HFA è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti di Duolin HFA
• Ipersensibilità all'atropina o ad uno qualsiasi dei suoi derivati

COMBIVENTE Inalazione L'aerosol è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla lecitina di soia o ai prodotti alimentari correlati come soia e arachidi. COMBIVENTE Inalazione L'aerosol è anche controindicato nei pazienti ipersensibili a qualsiasi altro componente del farmaco o all'atropina o ai suoi derivati.

Il duolino HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi dei suoi componenti, o all'atropina e ai suoi derivati.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Broncospasmo paradossale

Duolin HFA può produrre broncospasmo paradossale che può essere pericoloso per la vita. In tal caso, la terapia con Duolin HFA deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituita una terapia alternativa.

Effetto cardiovascolare

L'albuterolo solfato contenuto in Duolin HFA, come altri agonisti beta-adrenergici, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Se si verificano questi sintomi, potrebbe essere necessario interrompere COMBIVENTE RESPIMAT. Vi sono alcune prove dai dati post-marketing e dalla letteratura pubblicata su rari eventi di ischemia miocardica associati all'albuterolo. Inoltre, è stato riportato che gli agenti beta-adrenergici producono cambiamenti dell'elettrocardiogramma (ECG), come l'appiattimento dell'onda T, il prolungamento dell'intervallo QTc e la depressione del segmento ST. Pertanto, Duolin HFA deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari; in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.

Effetti oculari

Il bromuro di ipratropio, un componente di Duolin HFA, è un anticolinergico e può aumentare la pressione intraoculare. Ciò può provocare precipitazioni o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso. Pertanto, Duolin HFA deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso.

I pazienti devono evitare di spruzzare Duolin HFA negli occhi. Se un paziente spruzza Duolin HFA nei suoi occhi, può causare dolore o disagio agli occhi acuti, offuscamento temporaneo della vista, midriasi, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi rossi da congestione congiuntivale o corneale. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il proprio medico se uno di questi sintomi si sviluppa durante l'uso di COMBIVENT RESPIMAT

Conservazione urinaria

Il bromuro di ipratropio, un componente di Duolin HFA, è un anticolinergico e può causare ritenzione urinaria. Pertanto, si consiglia cautela quando si somministra questo farmaco a pazienti con iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica.

Non superare la dose raccomandata

Sono state riportate vittime in associazione con un uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria in pazienti con asma. L'esatta causa di morte non è nota, ma si sospetta l'arresto cardiaco a seguito di uno sviluppo inaspettato di una grave crisi asmatica acuta e successiva ipossia.

Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro di ipersensibilità inclusi orticaria, angioedema, eruzione cutanea, broncospasmo, anafilassi ed edema orofaringeo o albuterolo solfato possono verificarsi reazioni di iperpropium. Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing con prodotti contenenti ipratropio, reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea, prurito, angioedema della lingua, labbra e viso, orticaria (compresa l'orticaria gigante) sono stati segnalati laringospasmo e reazioni anafilattiche Se si verifica una tale reazione, la terapia con COMBIVENT RESPIMAT deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Condizioni coesistenti

Duolin HFA contiene albuterolo solfato, un'ammina simpaticomimetica beta-adrenergica e, pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi, ipertiroidismo o diabete mellito e nei pazienti che sono insolitamente sensibili alle ammine simpaticomimetiche.

Ipokaliemia

Gli agenti beta-adrenergici possono produrre una significativa ipopotassiemia in alcuni pazienti (possibilmente attraverso lo smistamento intracellulare) che ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi. La riduzione del potassio sierico è generalmente transitoria, non richiede integrazione.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA

Effetti oculari

Attenzione ai pazienti per evitare di spruzzare l'aerosol nei loro occhi ed essere informati che ciò può provocare precipitazioni o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, midriasi, aumento della pressione intraoculare, dolore o disagio agli occhi acuti, offuscamento temporaneo della vista, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi rossi da congestione congiuntivale e corneale. I pazienti devono anche essere informati che in caso di combinazione di questi sintomi, devono consultare immediatamente il proprio medico.

Poiché con l'uso di Duolin HFA possono verificarsi vertigini, disturbi dell'alloggio, midriasi e visione offuscata, i pazienti devono essere avvertiti di impegnarsi in attività che richiedono equilibrio e acutezza visiva come guidare un'auto o utilizzare apparecchi o macchinari.

Conservazione urinaria

Informare i pazienti che Duolin HFA può causare ritenzione urinaria e deve essere avvisato di consultare il proprio medico in caso di difficoltà con la minzione.

Frequenza d'uso

L'azione di Duolin HFA dovrebbe durare da 4 a 5 ore o più. Duolin HFA non deve essere usato più frequentemente di quanto raccomandato. La sicurezza e l'efficacia di dosi aggiuntive di Duolin HFA oltre le sei inalazioni in 24 ore non sono state studiate. Ai pazienti deve essere detto di non aumentare la dose o la frequenza di Duolin HFA senza consultare un medico. I pazienti devono essere informati che se scoprono che il trattamento con Duolin HFA diventa meno efficace per il sollievo sintomatico, i loro sintomi peggiorano e / o devono usare il prodotto più frequentemente del solito, è necessario consultare immediatamente un medico.

Preparazione per l'uso e l'adescamento

Indicare ai pazienti che l'adescamento di Duolin HFA è essenziale per garantire un contenuto appropriato del farmaco in ogni attuazione.

Quando si utilizza l'unità per la prima volta, la cartuccia COMBIVENT RESPIMAT viene inserita nell'inalatore Duolin HFA e l'unità viene adescata. I pazienti con Duolin HFA devono azionare l'inalatore verso il suolo fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte. L'unità viene quindi considerata innescata e pronta per l'uso. Se non utilizzati per più di 3 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se non utilizzati per più di 21 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte per preparare l'inalatore per l'uso..

Uso concomitante di droghe

Ricorda ai pazienti che durante l'assunzione di Duolin HFA, altri farmaci per inalazione devono essere assunti solo come indicato da un medico.

Broncospasmo paradossale

Informare i pazienti che Duolin HFA può produrre broncospasmo paradossale che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica un broncospasmo paradossale, i pazienti devono interrompere l'uso di Duolin HFA

Effetti avversi associati agli beta2-agonisti

Informare i pazienti sugli effetti avversi associati ai beta2-agonisti, come palpitazioni, dolore toracico, frequenza cardiaca rapida, tremore o nervosismo.

Gravidanza

I pazienti in gravidanza o in allattamento devono contattare il proprio medico in merito all'uso di Duolin HFA

Etichettatura del paziente approvata dalla FDA

Istruzioni per l'uso viene fornito come strappo seguendo le informazioni complete sulla prescrizione.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Bromuro di ipratropio

Studi di carcinogenicità orale di due anni su ratti e topi non hanno rivelato attività cancerogena a dosi fino a 6 mg / kg / die (circa 400 e 200 volte la dose giornaliera massima raccomandata di inalazione di ipratropio bromuro (MRHDID) negli adulti su un mg / m² base, rispettivamente).

I risultati di vari studi di mutagenicità / clastogenicità (test di Ames, test letale dominante del topo, test del micronucleo del topo e aberrazione cromosomica del midollo osseo nei criceti cinesi) sono stati negativi.

La fertilità di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 50 mg / kg / die (circa 3400 volte il MRHDID negli adulti su base mg / m²) non è stata influenzata dalla somministrazione di ipratropio bromuro. Ad una dose orale di 500 mg / kg / die (circa 34.000 volte il MRHDID negli adulti su base mg / m²), il bromuro di ipratropio ha prodotto una riduzione del tasso di concepimento.

Albuterolo

Come altri agenti della sua classe, l'albuterolo ha causato un significativo aumento dose-dipendente dell'incidenza di leiomiomi benigni del mesovarium in uno studio di 2 anni nel ratto a dosi dietetiche di 2, 10 e 50 mg / kg / die (circa 20, 110 e 560 volte MRHDID su base mg / m²). In un altro studio questo effetto è stato bloccato dalla somministrazione concomitante di propranololo. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota. Uno studio di 18 mesi su topi a dosi dietetiche fino a 500 mg / kg / die (circa 2800 volte MRHDID su base mg / m²) e uno studio di 99 settimane su criceti a dosi orali fino a 50 mg / kg / giorno ( circa 470 volte il MRHDID su base mg / m²) non ha rivelato alcuna evidenza di tumorigenico. Gli studi con albuterolo non hanno rivelato prove di mutagenesi.

Gli studi sulla riproduzione nei ratti con albuterolo solfato non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Categoria C .

Duolin HFA Inalation Spray

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) Spray per inalazione, ipratropio bromuro o albuterolo solfato, in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Duolin HFA. Tuttavia, l'albuterolo solfato ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. Lo spray per inalazione HFA Duolin deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Bromuro di ipratropio

Sono stati condotti studi sulla riproduzione orale su topi, ratti e conigli a dosi di circa 340, 68.000 e 17.000 volte, rispettivamente, la dose massima raccomandata giornaliera di inalazione umana (MRHDID) negli adulti (su base mg / m² a dosi materne in ciascuna specie di 10, 1000 e 125 mg / kg / giorno, rispettivamente). Sono stati condotti studi sulla riproduzione per inalazione su ratti e conigli rispettivamente a circa 100 e 240 volte, il MRHDID negli adulti (su base mg / m² a dosi materne di 1,5 e 1,8 mg / kg / giorno, rispettivamente). Questi studi non hanno dimostrato alcuna evidenza di effetti teratogeni a seguito del bromuro di ipratropio. L'embriotossicità è stata osservata come aumento del riassorbimento nei ratti a dosi orali circa 6100 volte MRHDID negli adulti (su base mg / m² a dosi materne di 90 mg / kg / die e oltre). Questo effetto non è considerato rilevante per l'uso umano a causa delle grandi dosi a cui è stato osservato e della differenza nella via di somministrazione.

Albuterolo

L'albuterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. Uno studio di riproduzione su topi CD-1 somministrato per via sottocutanea all'albuterolo ha mostrato la formazione di palatoschisi in 5 su 111 (4,5%) feti approssimativamente equivalenti al MRHDID negli adulti (su base mg / m² a una dose materna di 0,25 mg / kg / die) e in 10 di 183 (9,3%) feti a circa 14 volte il MRHDID negli adulti (su base mg / m² una dose materna di 2,5 mg / kg / die). Nessuno è stato osservato a meno di MRHDID negli adulti (su base mg / m² alla dose materna di 0,025 mg / kg / die). Il palatoschisi si è verificato anche in 22 dei 72 (30,5%) feti trattati con isoproteenolo 2,5 mg / kg / die (controllo positivo). Uno studio riproduttivo con albuterolo orale in Stride I conigli olandesi hanno rivelato la cranioschisi in 7 feti su 19 (37%) a circa 1.100 volte il MRHDID negli adulti (su base mg / m² a una dose materna di 50 mg / kg / giorno).

Lavoro e consegna

A causa del potenziale di interferenza beta-agonista con la contrattilità uterina, l'uso di Duolin HFA per il trattamento della BPCO durante il travaglio dovrebbe essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente il rischio.

Madri infermieristiche

Non è noto se i componenti di COMBIVENT RESPIMAT siano escreti nel latte materno.

Bromuro di ipratropio

Poiché i cationi quaternari insolubili in lipidi passano nel latte materno, si deve usare cautela quando Duolin HFA viene somministrato a una madre che allatta.

Albuterolo

A causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per l'albuterolo negli studi sugli animali, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Duolin HFA nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Duolin HFA è indicato per l'uso in pazienti con BPCO su un broncodilatatore aerosol regolare che continuano ad avere evidenza di broncospasmo e che richiedono un secondo broncodilatatore. Questa malattia non si verifica normalmente nei bambini.

Uso geriatrico

Nello studio di 12 settimane in BPCO, il 48% dei pazienti con sperimentazione clinica HFA Duolin aveva 65 anni o più. In generale, non vi sono state differenze marcate tra la percentuale di pazienti con reazioni avverse per i pazienti trattati con Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione Duolin HFA e CFC. Disturbi cardiaci e delle vie respiratorie inferiori si sono verificati meno frequentemente nei pazienti di età inferiore ai 65 anni ed erano bilanciati tra i gruppi di trattamento.

Non sono state osservate differenze generali di efficacia tra i gruppi di trattamento. Sulla base dei dati disponibili, non è garantito alcun aggiustamento del dosaggio di COMBIVENT RESPIMAT nei pazienti geriatrici.

AVVERTENZE

1. Broncospasmo paradossale : Inalazione COMBIVENTE L'aerosol può produrre broncospasmo paradossale che può essere pericoloso per la vita. In tal caso, il preparato deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituita una terapia alternativa. Dovrebbe essere riconosciuto che il broncospasmo paradossale, quando associato a formulazioni per inalazione, si verifica spesso con il primo utilizzo di un nuovo contenitore.
2. Effetto cardiovascolare : L'albuterolo solfato contenuto nell'aerosol per inalazione COMBIVENTE, come altri agonisti beta-adrenergici, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Se si verificano questi sintomi, può essere indicata l'interruzione del farmaco. Vi sono alcune prove dai dati post-marketing e dalla letteratura pubblicata su rari eventi di ischemia miocardica associati all'albuterolo. Inoltre, è stato riportato che gli agenti beta-adrenergici producono cambiamenti dell'elettrocardiogramma (ECG), come l'appiattimento dell'onda T, il prolungamento dell'intervallo QTc e la depressione del segmento ST. Pertanto, l'inalazione COMBIVENTE Aerosol deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.
3. Non superare la dose raccomandata : Sono state riportate vittime in associazione con l'uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria, in pazienti con asma. L'esatta causa di morte non è nota, ma si sospetta l'arresto cardiaco a seguito di uno sviluppo inaspettato di una grave crisi asmatica acuta e successiva ipossia.
4. Reazioni di ipersensibilità immediata : Reazioni di ipersensibilità immediate possono verificarsi dopo la somministrazione di ipratropio bromuro o albuterolo solfato, come dimostrato da orticaria, angioedema, eruzione cutanea, broncospasmo, anafilassi ed edema orofaringeo. Se si verifica una tale reazione, la terapia con Aerosol per inalazione COMBIVENTE deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
5. Condizioni di conservazione : Il contenuto di Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) Aerosione L'aerosol è sotto pressione. Non forare. Non utilizzare o conservare vicino al calore o alla fiamma aperta. L'esposizione a temperature superiori a 120 ° F può causare lo scoppio. Non gettare mai il contenitore in un incendio o in un inceneritore. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

PRECAUZIONI

Generale

1. Effetti visti con farmaci anticolinergici : COMBIVENTE Inalazione L'aerosol contiene ipratropio bromuro e, pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica.
2. Effetti visti con farmaci simpaticomimetici : I preparati contenenti ammine simpaticomimetiche come l'albuterolo solfato devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi, ipertiroidismo o diabete mellito e nei pazienti che sono insolitamente sensibili alle ammine simpaticomimetiche. Gli agenti beta-adrenergici possono anche produrre una significativa ipopotassiemia in alcuni pazienti (possibilmente attraverso lo smistamento intracellulare) che ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi. La riduzione del potassio sierico è generalmente transitoria, non richiede integrazione.
3. Uso in malattia epatica o renale : COMBIVENTE Inalazione L'aerosol non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale. Deve essere usato con cautela in quelle popolazioni di pazienti.

Informazioni per i pazienti

I pazienti devono essere avvertiti per evitare di spruzzare l'aerosol nei loro occhi ed essere informati che ciò può provocare precipitazioni o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, midriasi, aumento della pressione intraoculare, dolore o disagio agli occhi acuti, offuscamento temporaneo della vista, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi rossi da congestione congiuntivale e corneale. I pazienti devono anche essere informati che in caso di combinazione di questi sintomi, devono consultare immediatamente il proprio medico.

L'azione dell'aerazione COMBIVENTE Aerosol dovrebbe durare da 4 a 5 ore o più. COMBIVENTE Inalazione L'aerosol non deve essere usato più frequentemente di quanto raccomandato. Non aumentare la dose o la frequenza di Aerosol per inalazione COMBIVENTE senza consultare il medico. Se scopri che il trattamento con Aerosol per inalazione COMBIVENTE diventa meno efficace per il sollievo sintomatico, i sintomi peggiorano e / o è necessario utilizzare il prodotto più frequentemente del solito, consultare immediatamente un medico. Durante l'assunzione di Aerosol per inalazione COMBIVENTE, altri farmaci per inalazione devono essere assunti solo come indicato dal medico. In caso di gravidanza o allattamento, contattare il proprio medico in merito all'uso dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE. Uso appropriato di Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) L'aerosione dell'aerosol include una comprensione del modo in cui deve essere somministrato (vedere Istruzioni per l'uso del paziente).

Poiché con l'uso di COMBIVENT possono verificarsi vertigini, disturbi dell'alloggio, midriasi e visione offuscata, i pazienti devono essere avvertiti di impegnarsi in attività che richiedono equilibrio e acutezza visiva come guidare un'auto o utilizzare apparecchi o macchinari.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Bromuro di ipratropio

Studi di carcinogenicità orale di due anni su ratti e topi non hanno rivelato attività cancerogena a dosi fino a 6 mg / kg. Questa dose corrisponde nei ratti e nei topi a circa 230 e 110 volte la dose giornaliera massima raccomandata di ipratropio bromuro negli adulti, rispettivamente, su base mg / m². I risultati di vari studi di mutagenicità (test di Ames, test letale dominante del topo, test del micronucleo del topo e aberrazione cromosomica del midollo osseo nei criceti cinesi) sono stati negativi.

La fertilità di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 50 mg / kg (circa 1900 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) non è stata influenzata dalla somministrazione di ipratropio bromuro. Ad una dose orale di 500 mg / kg (circa 19.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²), il bromuro di ipratropio ha prodotto una riduzione del tasso di concepimento.

Albuterolo

Come altri agenti della sua classe, l'albuterolo ha causato un significativo aumento dose-dipendente dell'incidenza di leiomiomi benigni del mesovarium in uno studio di 2 anni nel ratto a dosi dietetiche di 2, 10, e 50 mg / kg (circa 15, 65, e 330 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²). In un altro studio questo effetto è stato bloccato dalla co-somministrazione di propranololo. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota. Uno studio di 18 mesi su topi a dosi dietetiche fino a 500 mg / kg (circa 1600 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) e uno studio di 99 settimane sui criceti a dosi orali fino a 50 mg / kg (circa 220 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) non ha rivelato alcuna evidenza di tumorigenicità. Gli studi con albuterolo non hanno rivelato prove di mutagenesi.

Gli studi sulla riproduzione nei ratti con albuterolo solfato non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità.

Gravidanza

Aerosol per inalazione COMBIVENTE

Effetti teratogeni: categoria di gravidanza C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) Aerolo per inalazione, bromuro di ipratropio o solfato di albuterolo, in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Aerosol per inalazione COMBIVENTE. Tuttavia, l'albuterolo solfato ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. COMBIVENTE Inalazione L'aerosol deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Bromuro di ipratropio

Effetti teratogeni

Sono stati condotti studi sulla riproduzione orale a dosi di 10 mg / kg nei topi, 1000 mg / kg nei ratti e 125 mg / kg nei conigli. Queste dosi corrispondono rispettivamente in ciascuna specie a circa 190, 38.000 e 9400 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m². Sono stati condotti studi sulla riproduzione per inalazione su ratti e conigli a dosi di 1,5 e 1,8 mg / kg (circa 55 e 140 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²). Questi studi non hanno dimostrato alcuna evidenza di effetti teratogeni a seguito del bromuro di ipratropio. A dosi orali 90 mg / kg e oltre nei ratti (circa 3.400 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) è stata osservata embriotossicità come aumento del riassorbimento. Questo effetto non è considerato rilevante per l'uso umano a causa delle grandi dosi a cui è stato osservato e della differenza nella via di somministrazione.

Albuterolo

Effetti teratogeni

L'albuterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei conigli. Uno studio di riproduzione su topi CD-1 ha somministrato albuterolo per via sottocutanea (0,025, 0,25, e 2,5 mg / kg) ha mostrato la formazione di palatoschisi in 5 di 111 (4,5%) feti a 0,25 mg / kg (equivalente alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) e in 10 di 108 (9,3%) feti a 2,5 mg / kg (circa 8 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²). Nessuno è stato osservato a 0,025 mg / kg (inferiore alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti). Il palatoschisi si è verificato anche in 22 dei 72 (30,5%) feti trattati con isoproteenolo 2,5 mg / kg (controllo positivo). Uno studio di riproduzione con albuterolo orale in Stride I conigli olandesi hanno rivelato la cranioschisi in 7 feti su 19 (37%) a 50 mg / kg (circa 660 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²).

Lavoro e consegna

A causa del potenziale di interferenza beta-agonista con contrattilità uterina, l'uso di Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) Inalazione L'aerosol per il trattamento della BPCO durante il travaglio deve essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente il rischio.

Madri infermieristiche

Non è noto se i componenti dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE siano escreti nel latte materno.

Bromuro di ipratropio

Poiché i cationi quaternari insolubili in lipidi passano nel latte materno, si deve usare cautela quando l'aerazione COMBIVENTE Aerosol viene somministrata a una madre che allatta.

Albuterolo

A causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per l'albuterolo negli studi sugli animali, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

AVVERTENZE

Broncospasmo paradossale

Nello studio clinico di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), non è stato osservato un broncospasmo paradossale. Tuttavia, è stato osservato un broncospasmo paradossale con prodotti inalatori di bromuro di ipratropio e albuterolo e può essere pericoloso per la vita. In questo caso, Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituita una terapia alternativa.

Non superare la dose raccomandata

Sono state segnalate vittime in associazione con l'uso eccessivo di prodotti per inalazione contenenti ammine simpaticomimetiche e con l'uso domestico di nebulizzatori.

Effetto cardiovascolare

Il duolino HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), come altri agonisti beta adrenergici, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Sebbene tali effetti non siano comuni per Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) alle dosi raccomandate, se si verificano, potrebbe essere necessario interrompere il farmaco. Inoltre, è stato riportato che i beta agonisti producono cambiamenti dell'ECG, come l'appiattimento dell'onda T, il prolungamento dell'intervallo QTc e la depressione del segmento ST. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Pertanto, Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), come altre ammine simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.

Reazioni di ipersensibilità immediata

Reazioni di ipersensibilità immediata all'albuterolo e / o al bromuro di ipratropio possono verificarsi dopo la somministrazione di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) come dimostrato da rari casi di orticaria, angioedema, eruzione cutanea, prurito, edema orofaringeo, broncospasmo e anafilassi.

PRECAUZIONI

Generale

1. Effetti visti con farmaci simpaticomimetici : Come per tutti i prodotti contenenti ammine simpaticomimetiche, Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, soprattutto insufficienza coronarica, aritmie cardiache, e ipertensione; in pazienti con disturbi convulsi, ipertiroidismo, o diabete mellito; e in pazienti che rispondono insolitamente alle ammine simpaticomimetiche. È stato riportato che grandi dosi di albuterolo per via endovenosa aggravano il diabete mellito preesistente e la chetoacidosi. Inoltre, i beta-agonisti possono causare una riduzione del potassio sierico in alcuni pazienti, probabilmente attraverso lo shunt intracellulare. La riduzione è generalmente transitoria, non richiede integrazione.
2. Effetti visti con farmaci anticolinergici : A causa della presenza di bromuro di ipratropio in Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale.
3. Uso in malattia epatica o renale : Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale. Deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti.

Informazioni per i pazienti

L'azione di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) dovrebbe durare fino a 5 ore. Il duolino HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) non deve essere usato più frequentemente di quanto raccomandato. I pazienti devono essere istruiti a non aumentare la dose o la frequenza di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) senza consultare il proprio medico. Se i sintomi peggiorano, i pazienti devono essere istruiti a consultare un medico.

I pazienti devono evitare di esporre i propri occhi su questo prodotto poiché possono verificarsi dilatazione papillare temporanea, visione offuscata, dolore agli occhi o precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, e quindi deve essere garantita una tecnica nebulizzatrice adeguata, in particolare se si utilizza una maschera.

Se un paziente rimane incinta o inizia a allattare durante l'HFA di Duolin (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), deve contattare il proprio medico in merito all'uso di Duolin HFA

Vedi l'illustrato Istruzioni per l'uso del paziente nel foglietto illustrativo del prodotto.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Albuterolo solfato

In uno studio di 2 anni su ratti Sprague-Dawley, l'albuterolo solfato ha causato un significativo aumento dose-dipendente dell'incidenza di leiomiomi benigni del mesovarium a dosi dietetiche superiori a 2 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per adulti su base mg / m²). In un altro studio, questo effetto è stato bloccato dalla somministrazione concomitante di propranololo, un antagonista beta-adrenergico non selettivo.

In uno studio di 18 mesi su topi CD-1, l'albuterolo solfato non ha mostrato evidenza di tumorigenicità a dosi dietetiche fino a 500 mg / kg (circa 140 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²). In uno studio di 22 mesi su criceti d'oro, l'albuterolo solfato non ha mostrato evidenza di tumorigenicità a dosi dietetiche fino a 50 mg / kg (circa 20 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²).

L'albuterolo solfato non è risultato mutageno nel test di Ames o in un test di mutazione nel lievito. L'albuterolo solfato non era clastogenico in un test sui linfociti periferici umani o in un test micronucleo del topo del ceppo AH1.

Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno dimostrato alcuna evidenza di ridotta fertilità a dosi orali di albuterolo solfato fino a 50 mg / kg (circa 25 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'inalazione per gli adulti su base mg / m²).

Bromuro di ipratropio

Negli studi di 2 anni su ratti Sprague-Dawley e topi CD-1, il bromuro di ipratropio non ha mostrato evidenza di tumorigenicità a dosi orali fino a 6 mg / kg (circa 15 volte e 8 volte la dose massima raccomandata giornaliera per inalazione per adulti nei ratti e topi rispettivamente, su base mg / m²).

Il bromuro di ipratropio non era mutageno nel test di Ames e nel test letale dominante del topo. Il bromuro di ipratropio non era clastogenico in un test micronucleo di topo.

Uno studio di riproduzione su ratti ha dimostrato una riduzione del concepimento e un aumento dei riassorbimenti quando il bromuro di ipratropio è stato somministrato per via orale alla dose di 90 mg / kg (circa 240 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²). Questi effetti non sono stati osservati con una dose di 50 mg / kg (circa 140 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²).

Gravidanza

Effetti teratogeni: categoria di gravidanza C

Albuterolo solfato

Gravidanza Categoria C L'albuterolo solfato ha dimostrato di essere teratogeno nei topi. Uno studio su topi CD-1 trattati con albuterolo solfato per via sottocutanea ha mostrato la formazione di palatoschisi in 5 su 111 .4,5%( feti a 0,25 mg / kg )inferiore alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²( e in 10 di 108 )9,3%( feti a 2,5 mg / kg )approssimativamente uguale alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²( Il farmaco non ha indotto la formazione di palatoschisi quando somministrato per via sottocutanea alla dose di 0,025 mg / kg (inferiore alla dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²)). La formazione di palatoschisi si è verificata anche in 22 dei 72 (30,5%) feti di femmine trattate per via sottocutanea con 2,5 mg / kg di isoproteenolo (controllo positivo).

Uno studio di riproduzione su conigli Stride ha rivelato la cranioschisi in 7 feti su 19 (37%) quando l'albuterolo è stato somministrato per via orale alla dose di 50 mg / kg (circa 55 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione per gli adulti su base mg / m²).

Uno studio in cui i ratti in gravidanza sono stati somministrati con albuterolo solfato radiomarcato ha dimostrato che il materiale correlato al farmaco viene trasferito dalla circolazione materna al feto.

Durante l'esperienza di marketing in tutto il mondo, sono state segnalate varie anomalie congenite, tra cui palatoschisi e difetti degli arti, nella prole dei pazienti trattati con albuterolo. Alcune madri stavano assumendo più farmaci durante la gravidanza. Poiché non è possibile discernere un modello coerente di difetti, non è stata stabilita una relazione tra l'uso di albuterolo e le anomalie congenite.

Bromuro di ipratropio

Gravidanza Categoria B. Gli studi sulla riproduzione su topi CD-1, ratti Sprague-Dawley e conigli neozelandesi non hanno dimostrato evidenza di teratogenicità a dosi orali fino a 10, 100 e 125 mg / kg, rispettivamente (circa 15, 270 e 680 volte il dose giornaliera massima raccomandata per l'inalazione per gli adulti su base mg / m²). Gli studi sulla riproduzione su ratti e conigli non hanno dimostrato alcuna evidenza di teratogenicità a dosi per inalazione fino a 1,5 e 1,8 mg / kg, rispettivamente (circa 4 e 10 volte la dose massima raccomandata per inalazione giornaliera per gli adulti su base mg / m²). Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), albuterolo solfato o bromuro di ipratropio in donne in gravidanza. Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Lavoro e consegna

L'albuterolo solfato orale ha dimostrato di ritardare il lavoro prematuro in alcuni rapporti. A causa del potenziale dell'albuterolo di interferire con la contrattilità uterina, l'uso di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) durante il travaglio dovrebbe essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente i rischi.

Madri infermieristiche

Non è noto se i componenti di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) siano escreti nel latte materno. Sebbene le basi quaternarie insolubili in lipidi passino nel latte materno, è improbabile che il bromuro di ipratropio raggiunga il bambino in misura importante, specialmente se assunto come soluzione nebulizzata. A causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per l'albuterolo solfato in alcuni animali, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato), tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti negli studi clinici su Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo), il 62 percento era 65 e oltre, mentre il 19 percento era 75 e oltre. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.

L'uso di albuterolo, un agonista beta-adrenergico, può essere associato a quanto segue:

• Broncospasmo paradossale
• Effetti cardiovascolari
• Reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi
• Ipokaliemia

L'albuterolo è un componente di Duolin HFA .

L'uso del bromuro di ipratropio, un anticolinergico, può comportare quanto segue:

• Effetti oculari
• Ritenzione urinaria

Il bromuro di ipratropio è un componente di Duolin HFA .

Esperienza di studi clinici

Prove cliniche a 12 settimane di Duolin HFA

I dati di sicurezza descritti nella Tabella 1 di seguito sono derivati da una settimana di 12 settimane, randomizzato, multicentro, doppio cieco, doppio manichino, studio a gruppi paralleli che ha confrontato Duolin HFA (20/100 mcg) Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) e bromuro di ipratropio consegnato dall'inalatore RESPIMAT (20 mcg) somministrato quattro volte al giorno in 1460 pazienti adulti con BPCO (955 maschi e 505 femmine) 40 anni e più. Di questi pazienti, 486 sono stati trattati con Duolin HFA. Il gruppo Duolin HFA era composto da pazienti per lo più caucasici (88,5%) con un'età media di 63,8 anni e una percentuale media prevista FEV₁ allo screening del 41,5%. I pazienti con glaucoma ad angolo stretto, ipertrofia prostatica sintomatica o ostruzione del collo della vescica sono stati esclusi dallo studio.

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La tabella 1 mostra tutte le reazioni avverse verificatesi con una frequenza ≥ 2% nel gruppo di trattamento HFA Duolin nello studio della BPCO di 12 settimane. La frequenza delle corrispondenti reazioni avverse nell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC e nel bromuro di ipratropio erogati dai gruppi di inalatori RESPIMAT è inclusa per il confronto. Le percentuali sono derivate da tutte le reazioni avverse riportate di quel tipo non presenti al basale, considerate correlate al farmaco o meno dallo sperimentatore clinico.

Tabella 1: reazioni avverse in ≥ 2% dei pazienti nel gruppo HFA Duolin in una sperimentazione clinica COPD a 12 settimane

Le reazioni avverse verificatesi in <2% nel gruppo Duolin HFA (20/100 mcg) osservate in questo studio di 12 settimane includono: Disturbi vascolari : ipertensione; Disturbi del sistema nervoso : vertigini e tremore ; Disturbo del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : spasmi muscolari e mialgia ; Disturbi gastrointestinali : diarrea, nausea, secchezza delle fauci, costipazione e vomito ; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : astenia, malattia simil-influenzale e disagio al torace ; Disturbi oculari : dolore agli occhi; Metabolismo e disturbi nutrizionali : ipopotassiemia; Disturbi cardiaci : palpitazioni e tachicardia ; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : prurito ed eruzione cutanea ; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche ; dolore faringolaringeo e respiro sibilante.

Uno studio separato di 12 settimane ha valutato una dose superiore a quella approvata di Duolin HFA in 1118 pazienti con BPCO. I pazienti sono stati randomizzati a Duolin HFA (40/200 mcg) (n = 345), Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) (n = 180), ipratropio erogato da RESPIMAT (40 mcg) (n = 3. L'incidenza complessiva e la natura delle reazioni avverse osservate erano simili alle reazioni avverse osservate con Duolin HFA 20/100 mcg.

Prova di sicurezza Duolin HFA a lungo termine (48 settimane)

I dati sulla sicurezza dell'uso cronico a lungo termine per Duolin HFA sono stati ottenuti da una 48 settimane, randomizzato, multicentro, etichetta aperta, studio a gruppi paralleli che ha confrontato Duolin HFA (20/100 mcg) Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) e la combinazione libera di bromuro di ipratropio (34 mcg) e albuterolo (180 mcg) Aerosol per inalazione di HFA somministrati 4 volte al giorno in 465 pazienti adulti con BPCO (273 maschi e 192 femmine) 40 anni e più. Di questi pazienti, 157 sono stati trattati con Duolin HFA. Il gruppo Duolin HFA era composto da pazienti per lo più caucasici (93,5%) con un'età media di 62,9 anni e una percentuale media prevista FEV₁ allo screening del 47,0%. Una valutazione dei dati di sicurezza dello studio ha rivelato che la maggior parte delle reazioni avverse erano simili per tipo e tasso tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, la tosse si è verificata più frequentemente nei pazienti arruolati nel gruppo Duolin HFA (7,0%) rispetto a quelli dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (2,6%) o della combinazione libera di bromuro di ipratropio e aerosol per inalazione HFA di albuterolo (3,9%) gruppi.

Oltre alle reazioni avverse riportate nello studio clinico controllato con Duolin HFA, le informazioni sulle reazioni avverse relative all'aerazione COMBIVENTE a propulsione CFC Aerosol sono derivate da due studi clinici controllati di 12 settimane (N = 358 per Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC). Le reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti nel gruppo di trattamento dell'aerosol COMBIVENTE a propulsione CFC comprendono: bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, mal di testa, dispnea, tosse, dolore, disturbi respiratori, sinusite, faringite e nausea. Le reazioni avverse riportate in <2% dei pazienti nel gruppo di trattamento dell'aerosol COMBIVENTE a propulsione CFC comprendono: edema, affaticamento, ipertensione, vertigini, tremore, disfonia, insonnia, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito, aritmia, palpitazione , tachicardia, artralgia, angina, aumento dell'utum,.

Esperienza post-marketing

Oltre alle reazioni avverse riportate durante gli studi clinici, durante l'uso post-approvazione dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché l'aerosol di inalazione combinata a propulsione CFC e Duolin HFA contengono gli stessi ingredienti attivi, si dovrebbe tener conto del fatto che le reazioni avverse osservate con Aerosol per inalazione combivente a propulsione CFC potrebbero verificarsi anche con Duolin HFA. Perché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi oculari : glaucoma, visione offuscata, midriasi, iperemia congiuntivale, visione aureola, disturbo dell'alloggio irritazione oculare ed edema corneale

Disturbi gastrointestinali : disturbo della motilità gastrointestinale, essiccazione di secrezioni, stomatite ed edema orale

Disturbi del sistema immunitario : ipersensibilità;

Indagini: aumento della pressione intraoculare, diminuzione della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione sistolica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : debolezza muscolare

Disturbi psichiatrici : Stimolazione del SNC, disturbo mentale

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : irritazione alla gola, broncospasmo paradossale, respiro sibilante, congestione nasale ed edema faringeo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema, iperidrosi e reazione cutanea

Disturbi urinari : ritenzione urinaria

Disturbi cardiaci : ischemia miocardica

Reazioni di tipo allergico come reazioni cutanee tra cui eruzione cutanea, prurito e orticaria (compresa l'orticaria gigante), angioedema incluso quello della lingua, delle labbra e del viso, laringospasmo e reazione anafilattica sono state riportate anche con Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC, con ri-sfida in alcuni casi.

In uno studio di 5 anni controllato con placebo, si sono verificati ricoveri per tachicardia sopraventricolare e / o fibrillazione atriale con un tasso di incidenza dello 0,5% nei pazienti con BPCO trattati con Atrovent® (bromuro di ipratropio) a propulsione CFC Aerosol.

L'acidosi metabolica è stata segnalata con l'uso di prodotti contenenti albuterolo.

Informazioni sulla reazione avversa relative a Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) L'aerazione dell'aerosol è derivata da due studi clinici controllati di 12 settimane (N = 358 per l'aerazione di COMBIVENT Aerosol) come mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1: Tutti gli eventi avversi (in percentuale), da due grandi studi in doppio cieco, parallelo, a 12 settimane su pazienti con BPCO *

Ulteriori reazioni avverse, riportate in meno del due percento dei pazienti nel gruppo di trattamento dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE comprendono edema, affaticamento, ipertensione, vertigini, nervosismo, parestesia, tremore, disfonia, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito, aritmia, palpitazione, tachicardia, artralgia, angina, aumento dell'utum,.

Reazioni di tipo allergico come reazioni cutanee tra cui eruzione cutanea, prurito e orticaria (compresa l'orticaria gigante), angioedema incluso quello della lingua, delle labbra e del viso, laringospasmo e reazione anafilattica sono state riportate con Combivent® (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) Ialazione Aerosol, con richallenge positiva in alcuni casi. Molti di questi pazienti avevano una storia di allergie ad altri farmaci e / o alimenti, compresa la soia (vedi CONTRAINDICAZIONI).

Esperienza post-marketing

In uno studio di 5 anni controllato con placebo, si sono verificati ricoveri per tachicardia sopraventricolare e / o fibrillazione atriale con un tasso di incidenza dello 0,5% nei pazienti con BPCO trattati con Atrovent® (bromuro di ipratropio) Inalazione Aerosol CFC .

Ulteriori effetti collaterali identificati dalla letteratura pubblicata e / o dalla sorveglianza post-marketing sull'uso di prodotti contenenti bromuro di ipratropio (singolarmente o in combinazione con albuterolo) includere: ipersensibilità, edema faringeo, edema della bocca, ritenzione urinaria, midriasi, broncospasmo (incluso il broncospasmo paradossale) casi di precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma, aumento della pressione intraoculare, dolore agli occhi acuto, visione aureola, visione offuscata, disturbo dell'alloggio, irritazione oculare, edema corneale, iperemia congiuntivale, congestione nasale, essiccazione di secrezioni, ulcere della mucosa, stomatite, irritazione dall'aerosol, irritazione alla gola, gola secca, respiro sibilante, esacerbazione dei sintomi della BPCO, raucedine, palpitazioni, bruciore di stomaco, sonnolenza, Stimolazione del SNC, difficoltà di coordinamento, rossore, alopecia, ipotensione, edema, angoscia gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito) disturbo della motilità gastrointestinale, costipazione, ipopotassiemia, disturbo mentale, iperidrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, astenia, ischemia miocardica, la pressione arteriosa diastolica è diminuita, e la pressione sistolica è aumentata.

L'acidosi metabolica è stata segnalata con l'uso di prodotti contenenti albuterolo.

Le informazioni sulla reazione avversa relative a Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) sono state ricavate dalla sperimentazione clinica controllata di 12 settimane.

EVENTI AVVERSI OCCORRE IN ≥ 1% DI ≥ 1 GRUPPO (I) DI TRATTAMENTO E DOVE IL TRATTAMENTO DI COMBINAZIONE HA MOSTRATO IL PERCENTO PIÙ ALTO

Ulteriori reazioni avverse riportate in oltre l'1% dei pazienti trattati con Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) includevano costipazione e alterazioni vocali.

Nello studio clinico, si è verificata un'incidenza dello 0,3% di possibili reazioni di tipo allergico, tra cui eruzione cutanea, prurito e orticaria.

Ulteriori informazioni derivate dalla letteratura pubblicata sull'uso di albuterolo solfato e bromuro di ipratropio singolarmente o in combinazione includono la precipitazione o il peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore agli occhi acuto, visione offuscata, broncospasmo paradossale, respiro sibilante, esacerbazione dei sintomi della BPCO, sonnolenza, dolorante, rossore, infezione del tratto respiratorio superiore, palpitazioni, perversione del gusto, frequenza cardiaca elevata, sinusite, mal di schiena, mal di gola, e acidosi metabolica. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Si prevede che gli effetti del sovradosaggio siano correlati principalmente all'albuterolo solfato. Il sovradosaggio acuto con bromuro di ipratropio per inalazione è improbabile poiché il bromuro di ipratropio non è ben assorbito sistemicamente dopo inalazione o somministrazione orale. Le manifestazioni di sovradosaggio con albuterolo possono includere dolore anginale, ipertensione, ipopotassiemia, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, acidosi metabolica ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nella sezione Reazioni avverse. Come per tutti i farmaci aerosol beta-adrenergici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati ad abusi. La dialisi non è un trattamento appropriato per il sovradosaggio di albuterolo come aerosol per inalazione; può essere indicato l'uso giudizioso di un beta-recettore cardiovascolare, come il metoprololo tartrato.

Si prevede che gli effetti del sovradosaggio siano correlati principalmente all'albuterolo solfato. Il sovradosaggio acuto con bromuro di ipratropio per inalazione è improbabile poiché il bromuro di ipratropio non è ben assorbito sistemicamente dopo aerosol o somministrazione orale. Dosi letali mediane orali di bromuro di ipratropio erano superiori a 1001 mg / kg nei topi (circa 19.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) 1663 mg / kg nei ratti (circa 62.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m²) e 400 mg / kg nei cani (circa 50.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti, su base mg / m²). Mentre la dose letale mediana orale di albuterolo solfato nei topi e nei ratti era superiore a 2000 mg / kg (circa 6600 e 13.000 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione, rispettivamente, negli adulti su base mg / m²), la dose letale mediana per inalazione non può essere determinato. Le manifestazioni di sovradosaggio con albuterolo possono includere dolore anginale, ipertensione, ipopotassiemia, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, acidosi metabolica ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nelle REAZIONI ANTICIPATE. Come per tutti i farmaci simpaticomimetici per aerosol, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati ad abusi. La dialisi non è un trattamento appropriato per il sovradosaggio di albuterolo come aerosol per inalazione; può essere indicato l'uso giudizioso di un beta-recettore cardiovascolare, come il metoprololo tartrato.

Gli effetti del sovradosaggio con Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) dovrebbero essere correlati principalmente all'albuterolo solfato, poiché il bromuro di ipratropio non è ben assorbito sistemicamente dopo somministrazione orale o aerosol. I sintomi attesi con sovradosaggio sono quelli dell'eccessiva stimolazione beta-adrenergica e / o dell'insorgenza o dell'esagerazione di sintomi come convulsioni, angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia con tassi fino a 200 battiti al minuto, aritmia, nervosismo, mal di testa, tremore, bocca asciutta, palpitazione, nausea, vertigini, fatica, malessere, insonnia, ed esagerazione degli effetti farmacologici elencati nelle REAZIONI AVVERSE. Può verificarsi anche ipopotassiemia. Come per tutti i farmaci aerosol simpaticomimetici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati all'abuso di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo). Il trattamento consiste nell'interruzione di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) insieme a un'adeguata terapia sintomatica. L'uso giudizioso di un beta-recettore cardioselettivo può essere preso in considerazione, tenendo presente che tali farmaci possono produrre broncospasmo. Non ci sono prove sufficienti per determinare se la dialisi è utile per il sovradosaggio di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo).

La dose letale mediana orale di albuterolo solfato nei topi è superiore a 2000 mg / kg (circa 540 volte la dose giornaliera massima raccomandata di inalazione di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) su base mg / m²). La dose letale mediana sottocutanea di albuterolo solfato nei ratti maturi e nei piccoli ratti giovani è rispettivamente di circa 450 e 2000 mg / kg (circa 240 e 1100 volte la dose giornaliera massima raccomandata di inalazione di Duolin HFA (bromuro di ipratropio e solfato di albuterolo) su un mg / m² base, rispettivamente). La dose letale mediana per inalazione non è stata determinata negli animali. La dose letale mediana orale di bromuro di ipratropio nei topi, nei ratti e nei cani è superiore a 1000 mg / kg, rispettivamente circa 1700 mg / kg e circa 400 mg / kg (circa 1400, 4600 e 3600 volte la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione negli adulti su base mg / m², rispettivamente).

Bromuro di ipratropio

Il bromuro di ipratropio è un'ammina quaternaria e, pertanto, non viene prontamente assorbito nella circolazione sistemica né dalla superficie del polmone né dal tratto gastrointestinale, come confermato dagli studi sul livello ematico e sull'escrezione renale.

L'emivita di eliminazione è di circa 2 ore dopo l'inalazione o la somministrazione endovenosa. Il bromuro di ipratropio è legato minimamente (dallo 0% al 9% in vitro) all'albumina plasmatica e all'α₁glicoproteina acida. È parzialmente metabolizzato in prodotti di idrolisi dell'estere inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escreta immodificata nelle urine.

Albuterol solfato

L'albuterolo agisce più a lungo dell'isoproteenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è un substrato per i processi di assorbimento cellulare delle catecolamine, né per il metabolismo della catecol-O-metil transferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterolo 4'-O-solfato.

La farmacocinetica endovenosa dell'albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari maschi sani; l'emivita terminale media dopo un'infusione di 1,5 mg di 30 minuti era di 3,9 ore con una clearance media di 439 ml / min / 1,73 m².

Duolin HFA Inalation Spray

In uno studio randomizzato di 12 settimane, multicentrico, in doppio cieco, in doppio manichino, 108 pazienti statunitensi con BPCO che hanno ricevuto Duolin HFA (20/100 mcg) o Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC (36/206 mcg) quattro volte al giorno ha partecipato a valutazioni farmacocinetiche. Le concentrazioni plasmatiche di ipratropio erano basse con una concentrazione plasmatica media di picco di 33,5 pg / mL da Duolin HFA. La maggior parte dei partecipanti allo studio ha mostrato livelli inferiori al limite inferiore di quantificazione (<10 pg / mL) da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. L'esposizione sistemica allo stato stazionario ottenuta per il bromuro di ipratropio in seguito a Duolin HFA era paragonabile a quella dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC. L'AUC plasmatica di ipratropio e la quantità totale di farmaco escreto immodificato nei rapporti delle urine (Ae) per l'aerosol di inalazione COMBIVENTE COMBIVENTE a propulsione COMBIVENTE / CFC erano rispettivamente 1,04 e 1,18. Per l'albuterolo l'esposizione sistemica allo stato stazionario era inferiore rispetto a Duolin HFA rispetto a quella dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC. I rapporti AUC e Ae al plasma di albuterolo per RISPETTO COMBIVENTE / Aerosione COMBIVENTE a propulsione COMCFVENT erano rispettivamente 0,74 e 0,86.

L'interazione farmacocinetica farmaco-farmaco tra ipratropio bromuro e albuterolo solfato è stata valutata in uno studio crossover su 12 volontari maschi sani che hanno ricevuto Aerosol per inalazione COMBIVENTE a propulsione CFC e i due componenti attivi separatamente come trattamenti individuali. I risultati di questo studio hanno indicato che la somministrazione concomitante di questi due componenti da un singolo contenitore non ha alterato in modo significativo l'assorbimento sistemico di nessuno dei due componenti, indicando la mancanza di qualsiasi interazione farmacocinetica tra questi due farmaci.

Bromuro di ipratropio

Gran parte della dose somministrata viene ingerita come dimostrato dagli studi sull'escrezione fecale. Il bromuro di ipratropio è un'ammina quaternaria. Non viene prontamente assorbito nella circolazione sistemica né dalla superficie del polmone né dal tratto gastrointestinale, come confermato dagli studi sul livello ematico e sull'escrezione renale. I livelli plasmatici di bromuro di ipratropio erano inferiori al limite di sensibilità del dosaggio di 100 pg / mL

L'emivita di eliminazione è di circa 2 ore dopo l'inalazione o la somministrazione endovenosa. Il bromuro di ipratropio è legato minimamente (dallo 0 al 9% in vitro) all'albumina plasmatica e alla glicoproteina acida α1. È parzialmente metabolizzato in prodotti di idrolisi dell'estere inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escreta immodificata nelle urine. Studi autoradiografici su ratti hanno dimostrato che il bromuro di ipratropio non penetra nella barriera emato-encefalica.

Albuterolo solfato

L'albuterolo agisce più a lungo dell'isoproteenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è un substrato per i processi di assorbimento cellulare delle catecolamine né per il metabolismo della catecol-O-metil transferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterolo 4'-O-solfato.

In uno studio di farmacocinetica su 12 volontari maschi sani di due inalazioni di albuterolo solfato, dose / inalazione di 103 mcg attraverso il boccaglio, le concentrazioni plasmatiche di picco di albuterolo vanno da 419 a 802 pg / mL (media 599 ± 122 pg / mL) sono state ottenute entro tre ore dopo la somministrazione. Dopo questa somministrazione di una dose singola, il 30,8 ± 10,2% della dose stimata di boccaglio è stato escreto immodificato nelle urine delle 24 ore. Poiché l'albuterolo solfato viene assorbito rapidamente e completamente, questo studio non è stato in grado di distinguere tra assorbimento polmonare e gastrointestinale.

La farmacocinetica endovenosa dell'albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari maschi sani; l'emivita terminale media dopo un'infusione di 1,5 mg di 30 minuti era di 3,9 ore con una clearance media di 439 ml / min / 1,73 m².

Studi endovenosi di albuterolo nei ratti hanno dimostrato che l'albuterolo ha attraversato la barriera emato-encefalica e ha raggiunto concentrazioni cerebrali pari a circa il 5% delle concentrazioni plasmatiche. Nelle strutture al di fuori della barriera emato-encefalica (ghiandole pineali e pituitarie), il farmaco ha raggiunto concentrazioni superiori a 100 volte quelle nell'intero cervello.

Studi su ratti in gravidanza con albuterolo tritato hanno dimostrato che circa il 10% del farmaco materno circolante è stato trasferito al feto. La disposizione nei polmoni fetali era paragonabile ai polmoni materni, ma la disposizione del fegato fetale era dell'1% dei livelli epatici materni.

Studi su animali da laboratorio (minipig, roditori e cani) hanno dimostrato la presenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando sono stati somministrati contemporaneamente beta-agonisti e metilxantine. Il significato di questi risultati quando applicati all'uomo non è noto.

Aerosol per inalazione COMBIVENTE

In uno studio di farmacocinetica crossover su 12 volontari maschi sani confrontando il modello di assorbimento ed escrezione di due inalazioni di Combivent® (bromuro di ipratropio e albuterolo solfato) Inalazione Aerosol ai due componenti attivi singolarmente, la somministrazione concomitante di ipratropio bromuro e albuterolo solfato da un singolo contenitore non ha alterato in modo significativo l'assorbimento sistemico di nessuno dei due componenti.

I livelli di bromuro di ipratropio sono rimasti al di sotto dei limiti rilevabili (<100 pg / mL). Il picco di albuterolo ottenuto entro 3 ore dalla somministrazione era di 492 ± 132 pg / mL. Dopo questa singola somministrazione, il 27,1 ± 5,7% della dose stimata di boccaglio è stato escreto immodificato nelle urine delle 24 ore. Dal punto di vista farmacocinetico, l'efficacia sinergica dell'aerosol per inalazione COMBIVENTE è probabilmente dovuta a un effetto locale sul muscolo e sulla beta₂-recettori adrenergici nel polmone.