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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 28.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Пролейкин deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione continua o iniezione sottocutanea. Si raccomanda il seguente regime posologico per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali metastatico.
Infusione endovenosa continua
18 x 106 UI per m2 per 24 ore viene somministrato come infusione continua per 5 giorni, seguito da 2-6 giorni senza terapia Пролейкин, altri 5 giorni di Пролейкин per infusione continua e 3 settimane senza terapia Пролейкин. Ciò costituisce un ciclo di induzione. Dopo le 3 settimane senza il periodo di terapia Пролейкин del primo ciclo, deve essere indicato un secondo ciclo di induzione.
Manutenzione: Fino a quattro cicli di manutenzione (18 x 106 UI per m2 come infusione continua per 5 giorni) può essere somministrata con intervalli di 4 settimane ai pazienti che rispondono o hanno la stabilizzazione della malattia.
Iniezione sottocutanea
18 x 106 UI come sottocutaneo (s.c.) l'iniezione viene somministrata ogni giorno per 5 giorni, seguita da 2 giorni senza terapia con Пролейкин. Per le successive 3 settimane, 18 x 106 IU s.c. viene somministrato nei giorni 1 e 2 di ogni settimana seguiti da 9 x 106 UI nei giorni 3-5. Nei giorni 6 e 7 non viene somministrato alcun trattamento. Dopo 1 settimana senza terapia con Пролейкин, questo ciclo di 4 settimane deve essere ripetuto.
Manutenzione: Lo stesso ciclo sopra descritto può essere somministrato a pazienti che rispondono o hanno una stabilizzazione della malattia.
Se un paziente non tollera il regime posologico raccomandato, la dose deve essere ridotta o la somministrazione interrotta fino alla moderazione della tossicità. Non è noto fino a che punto la riduzione della dose influisca sui tassi di risposta e sulla sopravvivenza mediana.
Insufficienza renale o epatica
Non sono stati condotti studi formali per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di Пролейкин in pazienti con insufficienza renale o epatica preesistente.
Pazienti anziani
Non sono stati condotti studi clinici formali per confrontare la farmacocinetica, l'efficacia o la sicurezza di Пролейкин nei pazienti geriatrici con quelli dei pazienti più giovani. C'era un numero molto piccolo di pazienti di età pari o superiore a 65 anni negli studi clinici di Пролейкин. I medici devono prestare attenzione nel prescrivere Пролейкин ai pazienti geriatrici poiché il declino della funzionalità renale ed epatica può verificarsi con l'aumentare dell'età. Pertanto, i pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti collaterali di Пролейкин.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Пролейкин nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.
Screening del paziente
Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico possono essere divisi in 4 distinti gruppi di rischio, predittivo per la sopravvivenza e in una certa misura la risposta, dopo terapia Пролейкин.3, presente all'inizio del trattamento: il gruppo a rischio molto basso non ha alcun fattore di rischio, il gruppo a basso rischio un fattore di rischio, il gruppo mediano qualsiasi combinazione di 2 fattori di rischio, e il gruppo ad alto rischio ha la presenza simultanea di tutti e 3 i fattori di rischio. I tassi di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con il numero di fattori di rischio presenti. I pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non devono essere trattati con Пролейкин.
I fattori di rischio associati alla riduzione dei tassi di risposta e alla sopravvivenza mediana sono:
- Uno stato di prestazione di ECOG 1 o superiore
- Più di un organo con siti di malattie metastatiche
- Un periodo di <24 mesi tra la diagnosi iniziale del tumore primario e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Пролейкин.
Sindrome da perdita capillare
La somministrazione di Пролейкин è stata associata alla sindrome da perdita capillare (CLS), che è caratterizzata da una perdita di tono vascolare e stravaso di proteine plasmatiche e fluido nello spazio extravascolare. CLS provoca ipotensione, tachicardia e ridotta perfusione d'organo. È stato riportato un grave CLS con conseguente morte. La frequenza e la gravità sono inferiori dopo somministrazione sottocutanea rispetto all'infusione endovenosa.
La sindrome da perdita capillare di solito inizia entro poche ore dall'inizio del trattamento e dei sintomi clinici Пролейкин (ad es. ipotensione, tachicardia, dispnea, edema polmonare) si verificano dopo 2-12 ore. È necessario un attento monitoraggio della funzione circolatoria e respiratoria, in particolare per i pazienti che ricevono Пролейкин per via endovenosa (vedere la sezione test di laboratorio e clinici).
In alcuni pazienti l'ipotensione si risolve senza terapia. In altri, è necessario un trattamento con un uso cauto dei fluidi per via endovenosa. In casi più refrattari, sono necessarie catecolamine a basso dosaggio per mantenere la pressione sanguigna e la perfusione d'organo. L'uso prolungato o dosaggi più elevati di catecolamine possono essere associati a disturbi del ritmo cardiaco.
Se vengono somministrati fluidi per via endovenosa, è necessario prestare attenzione a valutare i potenziali benefici dell'espansione del volume intravascolare rispetto al rischio di edema polmonare, ascite, versamenti pleurici o pericardici secondari alla perdita capillare. Se queste misure non hanno esito positivo, la terapia con Пролейкин deve essere interrotta.
Malattia autoimmune
Пролейкин può esacerbare la malattia autoimmune preesistente, con conseguenti complicazioni potenzialmente letali. L'attivazione della malattia di Quiescent Crohn è stata segnalata dopo il trattamento con Пролейкин.
Poiché non tutti i pazienti che sviluppano fenomeni autoimmuni associati all'interleuchina-2 hanno una storia preesistente di malattia autoimmune, è giustificata la consapevolezza e un attento monitoraggio delle anomalie della tiroide o di altri fenomeni potenzialmente autoimmuni.
Effetti del sistema nervoso centrale
La somministrazione di Пролейкин deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano letargia o sonnolenza gravi; la somministrazione continua può provocare coma.
Пролейкин può esacerbare i sintomi della malattia nei pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) clinicamente non riconosciute o non trattate. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un'adeguata valutazione e trattamento delle metastasi del SNC prima di ricevere la terapia con Пролейкин.
I pazienti possono manifestare cambiamenti dello stato mentale tra cui irritabilità, confusione o depressione durante la ricezione di Пролейкин. Sebbene generalmente reversibili quando la somministrazione del medicinale viene interrotta, questi cambiamenti di stato mentale possono persistere per diversi giorni. Пролейкин può alterare la risposta del paziente ai medicinali psicotropi.
Insufficienza renale o epatica
La somministrazione di Пролейкин provoca un aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubina sierica, dell'urea sierica e della creatinina sierica. Il metabolismo renale o epatico o l'escrezione di medicinali somministrati in concomitanza possono essere alterati dalla somministrazione di Пролейкин. Altri medicinali con noto potenziale nefrotossico o epatotossico devono essere usati con cautela. Un attento monitoraggio deve essere applicato a tutti i pazienti con insufficienza renale o epatica preesistente.
Precauzioni per l'uso
Пролейкин deve essere usato solo sotto la supervisione di un medico qualificato, esperto nell'uso di agenti chemioterapici del cancro. Per la somministrazione per infusione endovenosa continua si raccomanda che i pazienti siano ammessi in un'unità specializzata con le strutture di un'unità di terapia intensiva per monitorare i parametri clinici e di laboratorio pertinenti del paziente. Il trattamento sottocutaneo può essere somministrato in regime ambulatoriale da operatori sanitari qualificati.
È importante notare che le reazioni avverse, sebbene a volte gravi o in rari casi pericolose per la vita, sono gestibili e di solito, sebbene non invariabilmente, si risolvono entro 1 o 2 giorni dalla cessazione della terapia con Пролейкин. La decisione di riprendere la terapia dovrebbe basarsi sulla gravità e sullo spettro della tossicità clinica.
Effusione da superfici sierose
Пролейкин può esacerbare le effusioni dalle superfici sierose. È necessario prendere in considerazione il trattamento di questi prima dell'inizio della terapia con Пролейкин, in particolare quando le effusioni si trovano in siti anatomici in cui il peggioramento può portare a compromissione della funzione principale degli organi (ad es. versamenti pericardici).
Infezioni
Le infezioni batteriche preesistenti devono essere trattate prima dell'inizio della terapia con Пролейкин. Le tossicità associate alla somministrazione di Пролейкин possono essere esacerbate dall'infezione batterica concomitante.
La somministrazione di Пролейкин può essere associata ad una maggiore incidenza e / o gravità dell'infezione batterica, tra cui setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite e polmonite. Questo è stato riportato principalmente dopo somministrazione endovenosa. Tranne diversi casi dovuti a Escherichia coli, sono stati organismi causali Staphylococcus aureus o Staphylococcus epidermidis Durante l'infusione endovenosa continua di Пролейкин è stata segnalata una maggiore incidenza e / o gravità dell'infezione del sito del catetere locale. I pazienti con linee centrali in posizione devono essere trattati profilatticamente con antibiotici. Nei pazienti in trattamento sottocutaneo le reazioni al sito di iniezione sono comuni, a volte con necrosi. Gli effetti possono essere ridotti cambiando il sito di iniezione sul corpo.
Disturbi del metabolismo del glucosio
Esiste la possibilità di disturbi nel metabolismo del glucosio durante il trattamento con Пролейкин. La glicemia deve essere monitorata; particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con diabete preesistente.
Amministrazione della droga
La somministrazione di Пролейкин provoca febbre e reazioni avverse gastrointestinali nella maggior parte dei pazienti trattati alla dose raccomandata. La terapia concomitante con paracetamolo può essere istituita al momento della somministrazione di Пролейкин per ridurre la febbre. La petidina può essere aggiunta per controllare i rigori associati alla febbre. Antiemetici e antidiarroici possono essere usati secondo necessità per trattare altre reazioni avverse gastrointestinali. Alcuni pazienti con eruzione cutanea pruriginosa beneficiano della somministrazione concomitante di antistaminici.
Test di laboratorio e clinici : Oltre a quei test normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico, i seguenti test sono raccomandati per tutti i pazienti in terapia con Пролейкин, prima di iniziare il trattamento e successivamente periodicamente :
- Test ematologici standard - incluso WBC (con conta differenziale e piastrinica). La somministrazione di Пролейкин può causare anemia e trombocitopenia.
- Chimica del sangue - compreso l'equilibrio di fluidi ed elettroliti, glicemia, test di funzionalità renale ed epatica. Un attento monitoraggio deve essere applicato a tutti i pazienti con insufficienza renale o epatica preesistente.
- Radiografie del torace ed ECG - La valutazione pre-trattamento dovrebbe includere radiografie del torace ed elettrocardiogramma (ECG, più stress test se indicato) e gas arteriosi del sangue. Anomalie o altre prove di ischemia cardiaca devono essere seguite da ulteriori test per escludere una significativa malattia coronarica.
Per i pazienti che ricevono una funzione circolatoria endovenosa di Пролейкин deve essere monitorata mediante una regolare valutazione della pressione sanguigna e del polso e monitorando altre funzioni d'organo, incluso lo stato mentale e la produzione di urina. Valutazioni più frequenti devono essere eseguite per i pazienti che manifestano una riduzione della pressione sanguigna. L'ipovolemia deve essere valutata monitorando il monitoraggio della pressione centrale.
La funzione polmonare deve essere attentamente monitorata nei pazienti che sviluppano rale o aumentano la frequenza respiratoria o che si lamentano della dispnea. Il monitoraggio della funzione polmonare durante la terapia include l'ossimetria del polso e la determinazione del gas arterioso.
Пролейкин è essenzialmente privo di sodio, vedere la sezione 2.
I parametri farmacocinetici di IL-2, a seguito di una somministrazione endovenosa o sottocutanea di aldesleuchina in carcinoma a cellule renali metastatiche e pazienti con melanoma maligno metastatico sono i seguenti:
Assorbimento e distribuzione
Il profilo farmacocinetico dell'aldesleuchina è caratterizzato da elevate concentrazioni plasmatiche dopo una breve infusione endovenosa seguita da una rapida distribuzione nello spazio extravascolare.
Dopo somministrazione sottocutanea, i livelli plasmatici di picco vengono raggiunti da 2 a 6 ore dopo l'iniezione.
La biodisponibilità assoluta della aldesleuchina sottocutanea varia tra il 31-47%.
Dopo una somministrazione endovenosa continua di infusione-decrescendo per infusione endovenosa e continua di aldesleuchina, la media tmax di IL-2 era rispettivamente di 11 ore e 4,4 ore. Rispetto ai livelli sierici successivi alla somministrazione sottocutanea, i livelli sierici osservati a seguito della somministrazione endovenosa di infusione-decrescendo per infusione endovenosa fissa e continua di aldesleuchina sono 3,20 e 1,95 volte superiori.
I livelli sierici di aldesleuchina osservati dopo somministrazione endovenosa sono proporzionali alla dose di Пролейкин.
Biotrasformazione ed eliminazione
Le curve sieriche di emivita dell'aldesleuchina nell'uomo a seguito di una breve somministrazione endovenosa (bolo) possono essere descritte come bi-esponenziali. L'emivita nella fase Î ± è di 13 minuti e l'emivita nella fase β è di 85 minuti. La fase Î ± rappresenta una clearance dell'87% di un'iniezione in bolo. Il tasso medio di clearance di Пролейкин aldesleukin nei pazienti oncologici è compreso tra 155 e 420 ml / min. Parametri farmacocinetici basati su uno studio recente, dove Пролейкин è stato somministrato per via endovenosa a pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico e melanoma metastatico, (n = 4 MRCC, 16 melanoma metastatico) era paragonabile ai risultati degli studi precedenti, con una distanza media da 243,2 a 346,3 ml / min e un'emivita terminale (t1/2) da 100,4 a 123,9 min.
La cinetica sottocutanea può essere descritta da un modello a un compartimento. L'emivita di assorbimento di IL-2 è di 45 minuti, mentre l'emivita di eliminazione è di 3-5 ore. La stima dell'emivita più lunga, rispetto al risultato endovenoso, è probabilmente dovuta al continuo assorbimento di IL-2 dal sito di iniezione sottocutanea durante la fase di eliminazione del plasma.
Il rene è la principale via di clearance dell'IL-2 ricombinante (rIL-2) negli animali e la maggior parte della dose iniettata viene metabolizzata nel rene senza aldesleuchina biologicamente attiva che appare nelle urine. Una via di eliminazione secondaria è l'assorbimento mediato dal recettore IL-2. Questo processo attivo viene indotto dopo somministrazione cronica. Dopo un periodo senza aldesleuchina tra i cicli di dosaggio (9-16 giorni), la clearance di IL-2 viene ripristinata al suo valore originale.
Immunogenicità
Cinquantasette su 77 (74%) pazienti con carcinoma a cellule renali metastatiche (MRCC) trattati con un regime di 8 ore su 8 Пролейкин e 33 su 50 (66%) pazienti con melanoma metastatico trattati con una varietà di i.v. i regimi hanno sviluppato titoli bassi di anticorpi anti-aldesleuchina non neutralizzanti. Gli anticorpi neutralizzanti non sono stati rilevati in questo gruppo di pazienti, ma sono stati rilevati in 1/106 (<1%) pazienti trattati con i.v. Пролейкин utilizzando un'ampia varietà di programmi e dosi. Il significato clinico degli anticorpi anti-aldesleuchina non è noto.
Un recente studio ha esaminato l'influenza degli anticorpi anti-IL2 dopo un ciclo di terapia sulla farmacocinetica di Пролейкин somministrato come i.v. di 15 minuti. infusione in pazienti con MRCC o melanoma metastatico. L'84,2% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-IL2 in questo studio. La formazione di anticorpi anti-IL-2 dopo un ciclo di terapia non ha comportato una riduzione dell'esposizione all'aldesleuchina in MRCC o MM. Complessivamente, la concentrazione allo stato stazionario (Css) e l'emivita di eliminazione (t1 / 2) erano comparabili tra il ciclo 1 e il ciclo 2 nei pazienti con presenza di anticorpi anti-aldesleuchina.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
Non sono stati condotti studi formali per pazienti con insufficienza renale preesistente.
La farmacocinetica di aldesleuchina in seguito alla somministrazione endovenosa di bolo di IL-2 è stata valutata in una piccola popolazione di pazienti con cancro di 15 pazienti che stavano sviluppando tossicità renale. La clearance della creatina (CLcr) è diminuita a seguito di dosi ripetute di IL-2. La riduzione di CLcr non è stata associata a una riduzione della clearance di IL-2.
Geriatria
Non sono stati condotti studi clinici formali per confrontare la farmacocinetica, l'efficacia o la sicurezza di Пролейкин nei pazienti geriatrici con quelli dei pazienti più giovani; poiché il declino della funzionalità renale ed epatica può verificarsi con l'aumentare dell'età, si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.
Le procedure di ricostituzione e diluizione diverse da quelle raccomandate possono comportare la consegna incompleta di bioattività e / o formazione di proteine biologicamente inattive.
L'uso di acqua batteriostatica per iniezione o iniezione di cloruro di sodio 0,9% deve essere evitato a causa di una maggiore aggregazione.
Si consiglia di non utilizzare dispositivi o set di somministrazione contenenti filtri in linea per la consegna di Пролейкин. I saggi biologici hanno mostrato una perdita significativa di aldesleuchina quando vengono utilizzati i filtri.
Ricostituzione di Пролейкин polvere per soluzione iniettabile o per infusione :
I flaconcini (che contengono 22 milioni UI di aldesleuchina) devono essere ricostituiti con 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Dopo la ricostituzione la soluzione ottenuta contiene 18 milioni UI di aldesleuchina per millilitro. La soluzione ricostituita ha un pH di 7,5 (intervallo 7,2 - 7,8).
Usando la siringa per iniezione sterilizzata e l'ago per iniezione, iniettare 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Пролейкин. Dirigere il diluente contro il lato della fiala per evitare una formazione eccessiva di schiuma. Agitare delicatamente per facilitare la completa dissoluzione della polvere. Non agitare La dose appropriata può quindi essere prelevata con una siringa per iniezione sterile e iniettata per via sottocutanea o diluita per infusione endovenosa continua.
Come per tutti i medicinali parenterali, ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. La soluzione può essere leggermente gialla.
Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Direzioni di diluizione per infusione endovenosa continua :
La dose giornaliera totale di aldesleuchina ricostituita deve essere diluita se necessario fino a 500 ml con soluzione di glucosio 50 mg / ml (5%) per infusione contenente 1 mg / ml (0,1%) di albumina umana e infusa per un periodo di 24 ore.
Ordine di aggiunta : l'albumina umana deve essere aggiunta e miscelata con la soluzione di glucosio prima dell'aggiunta della aldesleuchina ricostituita. L'albumina umana viene aggiunta per proteggere dalla perdita di bioattività.
Solo per uso singolo. Qualsiasi soluzione non utilizzata, il flaconcino e la siringa utilizzati per la soluzione ricostituita devono essere adeguatamente smaltiti, in conformità con i requisiti locali per la manipolazione dei rifiuti a rischio biologico.