Duocetz

Duocetz è una combinazione fissa di sostanze attive. In caso di sovradosaggio, i sintomi possono includere segni e sintomi di tossicità del tramadolo cloridrato o del paracetamolo o di entrambi questi ingredienti attivi.

Sintomi di sovradosaggio da tramadolo cloridrato :

In linea di principio, in caso di intossicazione da tramadolo cloridrato, si prevedono sintomi simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). Questi includono in particolare miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.

Sintomi di sovradosaggio da paracetamolo :

Un sovradosaggio è particolarmente preoccupante per i bambini piccoli. I sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può diventare evidente da 12 a 48 ore dopo l'ingestione. Possono verificarsi anomalie del metabolismo del glucosio e dell'acidosi metabolica. In caso di avvelenamento grave, l'insufficienza epatica può progredire in encefalopatia, coma e morte. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può svilupparsi anche in assenza di gravi danni al fegato. Sono state riportate aritmie cardiache e pancreatite.

Il danno epatico è possibile negli adulti che hanno assunto 7,5-10 g o più di paracetamolo. Si ritiene che le quantità in eccesso di un metabolita tossico (di solito adeguatamente disintossicato dal glutatione quando vengono ingerite le normali dosi di paracetamolo), diventino irreversibilmente legate al tessuto epatico.

Trattamento di emergenza :

- Trasferimento immediato a un'unità specializzata.

- Mantenere le funzioni respiratorie e circolatorie

- Prima di iniziare il trattamento, un campione di sangue deve essere prelevato il prima possibile dopo il sovradosaggio al fine di misurare la concentrazione plasmatica di paracetamolo e tramadolo e al fine di eseguire test epatici.

- Eseguire i test epatici all'inizio (di sovradosaggio) e ripetere ogni 24 ore. Di solito si osserva un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT), che si normalizza dopo una o due settimane.

- Svuotare lo stomaco causando il vomito del paziente (quando il paziente è cosciente) per irritazione o lavanda gastrica.

- Dovrebbero essere istituite misure di supporto come il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il mantenimento della funzione cardiovascolare; il naloxone deve essere usato per invertire la depressione respiratoria; gli attacchi possono essere controllati con diazepam.

- Il tramadolo cloridrato viene minimamente eliminato dal siero mediante emodialisi o emofiltrazione. Pertanto il trattamento dell'intossicazione acuta con Duocetz con emodialisi o emofiltrazione da solo non è adatto alla disintossicazione.

Il trattamento immediato è essenziale nella gestione del sovradosaggio di paracetamolo. Nonostante la mancanza di sintomi precoci significativi, i pazienti devono essere indirizzati urgentemente in ospedale per cure mediche immediate e qualsiasi adulto o adolescente che abbia ingerito circa 7,5 g o più di paracetamolo nelle 4 ore precedenti o qualsiasi bambino che abbia ingerito> 150 mg / kg di paracetamolo nelle 4 ore precedenti dovrebbe essere sottoposto gastrico lavanda. Le concentrazioni di paracetamolo nel sangue devono essere misurate dopo 4 ore dopo il sovradosaggio per poter valutare il rischio di sviluppare danni al fegato (tramite il nomogramma del sovradosaggio di paracetamolo). Può essere richiesta la somministrazione di metionina orale o N-acetilcisteina endovenosa (NAC) che può avere un effetto benefico fino ad almeno 48 ore dopo il sovradosaggio. La somministrazione di NAC endovenoso è più utile se iniziata entro 8 ore dall'ingestione di sovradosaggio. Tuttavia, NAC deve essere comunque indicato se il tempo di presentazione è superiore a 8 ore dopo il sovradosaggio e continua per un ciclo completo di terapia. Il trattamento con NAC deve essere iniziato immediatamente quando si sospetta un sovradosaggio massiccio. Devono essere disponibili misure generali di supporto.

Indipendentemente dalla quantità riportata di paracetamolo ingerito, l'antidoto per il paracetamolo, NAC, deve essere somministrato per via orale o endovenosa, il più rapidamente possibile, se possibile, entro 8 ore dal sovradosaggio.

Presentazione clinica

ULTRACET è un farmaco combinato. La presentazione clinica del sovradosaggio può includere segni e sintomi di tossicità del tramadolo, tossicità del paracetamolo o entrambi. I sintomi iniziali del sovradosaggio di tramadolo possono includere depressione respiratoria e / o convulsioni. I sintomi iniziali osservati entro le prime 24 ore dopo un sovradosaggio di paracetamolo sono: anoressia, nausea, vomito, malessere, pallore e diaforesi.

Tramadol

Il sovradosaggio acuto con tramadolo può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce verso stupore o coma, flaccidità muscolare scheletrica, pelle fredda e umida, pupille ristrette e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o completa delle vie aeree, russare atipico, convulsioni e morte. La midriasi marcata piuttosto che la miosi possono essere osservate con ipossia in situazioni di sovradosaggio.

Decessi dovuti a sovradosaggio sono stati segnalati con abuso e uso improprio di tramadolo. La revisione delle segnalazioni di casi ha indicato che il rischio di sovradosaggio fatale è ulteriormente aumentato quando il tramadolo viene abusato contemporaneamente con alcol o altri depressivi del SNC, compresi altri oppioidi.

Paracetamolo

Nel sovradosaggio acuto di paracetamolo, la necrosi epatica dose-dipendente, potenzialmente fatale, è l'effetto avverso più grave. Si verificano anche necrosi tubulare renale, coma ipoglicemico e trombocitopenia. Livelli plasmatici di paracetamolo> 300 mcg / mL a 4 ore dopo l'ingestione orale sono stati associati a danni epatici nel 90% dei pazienti; si prevede un danno epatico minimo se i livelli plasmatici a 4 ore sono <150 mcg / mL o <37,5 mcg / mL a 12 ore dopo l'ingestione. I primi sintomi a seguito di un sovradosaggio potenzialmente epatotossico possono includere: nausea, vomito, diaforesi e malessere generale. L'evidenza clinica e di laboratorio della tossicità epatica potrebbe non essere evidente fino a 48-72 ore dopo l'ingestione.

Trattamento del sovradosaggio

Un sovradosaggio di droga singolo o multiplo con tramadolo e paracetamolo è un sovradosaggio di polidroga potenzialmente letale e si raccomanda la consultazione con un centro regionale di controllo del veleno. Il trattamento immediato include il supporto della funzione cardiorespiratoria e misure per ridurre l'assorbimento dei farmaci. Ossigeno, fluidi endovenosi, vasopressori, ventilazione assistita e altre misure di supporto devono essere impiegati come indicato.

Tramadol

In caso di sovradosaggio, le priorità sono il ripristino di un brevetto e di vie aeree protette e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Impiegare altre misure di supporto (inclusi ossigeno e vasopressori) nella gestione dello shock circolatorio e dell'edema polmonare come indicato. L'arresto cardiaco o le aritmie richiederanno tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli antagonisti degli oppioidi, il naloxone o il nalmefene, sono antidoti specifici alla depressione respiratoria risultante dal sovradosaggio di oppioidi.

Per la depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di tramadolo, somministrare un antagonista degli oppioidi. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di tramadolo.

Mentre il naloxone invertirà alcuni, ma non tutti, i sintomi causati dal sovradosaggio con tramadolo, il rischio di convulsioni aumenta anche con la somministrazione di naloxone. Negli animali, le convulsioni a seguito della somministrazione di dosi tossiche di ULTRACET potrebbero essere soppresse con barbiturici o benzodiazepine ma aumentate con naloxone. La somministrazione di naloxone non ha cambiato la letalità di un sovradosaggio nei topi. Non si prevede che l'emodialisi sia utile in caso di sovradosaggio poiché rimuove meno del 7% della dose somministrata in un periodo di dialisi di 4 ore.

Poiché la durata dell'inversione da oppioidi dovrebbe essere inferiore alla durata dell'azione del tramadolo in ULTRACET, monitorare attentamente il paziente fino a quando la respirazione spontanea non viene ristabilita in modo affidabile. Se la risposta a un antagonista degli oppioidi è di natura non ottimale o solo breve, somministrare un antagonista aggiuntivo come indicato dalle informazioni di prescrizione del prodotto.

In un individuo fisicamente dipendente dagli oppioidi, la somministrazione del dosaggio abituale raccomandato dell'antagonista farà precipitare una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza riscontrati dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrato. Se viene presa la decisione di trattare una grave depressione respiratoria nel paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cura e titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Paracetamolo

Se si sospetta un sovradosaggio di paracetamolo, ottenere un test sierico di paracetamolo il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo l'ingestione orale. Ottenere inizialmente gli studi sulla funzionalità epatica e ripetere a intervalli di 24 ore. Somministrare l'antidoto N-acetilcisteina (NAC) il prima possibile. Come guida al trattamento dell'ingestione acuta, il livello di paracetamolo può essere tracciato contro il tempo dall'ingestione orale su un nomogramma Rumack-Matthew). La linea tossica inferiore sul nomogramma equivale a 150 mcg / mL a 4 ore e 37,5 mcg / mL a 12 ore. Se il livello sierico è al di sopra della linea inferiore, somministrare l'intero ciclo del trattamento con NAC. Trattenere la terapia NAC se il livello di paracetamolo è inferiore alla linea inferiore.

La decontaminazione gastrica con carbone attivo deve essere somministrata appena prima della N-acetilcisteina (NAC) per ridurre l'assorbimento sistemico se si sa o si sospetta che si sia verificata l'ingestione di paracetamolo entro poche ore dalla presentazione. I livelli sierici di acetaminofene devono essere ottenuti immediatamente se il paziente presenta 4 ore o più dopo l'ingestione per valutare il potenziale rischio di epatotossicità; i livelli di paracetamolo disegnati meno di 4 ore dopo l'ingestione possono essere fuorvianti. Per ottenere il miglior risultato possibile, NAC deve essere somministrato il prima possibile in caso di sospetto di danno epatico imminente o in evoluzione. Il NAC endovenoso può essere somministrato quando le circostanze precludono la somministrazione orale.

È necessaria una vigorosa terapia di supporto in grave intossicazione. Le procedure per limitare il continuo assorbimento del farmaco devono essere prontamente eseguite poiché la lesione epatica è dose-dipendente e si verifica all'inizio del corso di intossicazione.

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi in combinazione con analgesici non oppioidi; tramadolo e paracetamolo

Codice ATC: N02A J 13

ANALGESICA

Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Il tramadolo è un puro agonista non selettivo dei recettori degli oppioidi Î1⁄4, δ e Îo con una maggiore affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l'inibizione del riuptake neuronale della noradrenalina e il potenziamento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitosse. A differenza della morfina, un'ampia gamma di dosi analgesiche di tramadolo non ha alcun effetto depressivo respiratorio. Allo stesso modo, la motilità gastrointestinale non viene modificata. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza del tramadolo è considerata da un decimo a un sesto quella della morfina.

Il preciso meccanismo delle proprietà analgesiche del paracetamolo è sconosciuto e può comportare effetti centrali e periferici.

Duocetz è posizionato come analgesico di passaggio II nella scala del dolore dell'OMS e dovrebbe essere utilizzato di conseguenza dal medico.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il tramadolo produce depressione respiratoria mediante un'azione diretta sui centri respiratori del tronco encefalico. La depressione respiratoria comporta una riduzione della reattività dei centri respiratori del tronco encefalico sia per aumentare la tensione del biossido di carbonio che per la stimolazione elettrica.

Il tramadolo provoca la miosi, anche nell'oscurità totale. Le pupille puntuali sono un segno di sovradosaggio di oppioidi ma non sono patognomoniche (ad es., le lesioni pontine di origine emorragica o ischemica possono produrre risultati simili). La midriasi marcata piuttosto che la miosi possono essere osservate a causa dell'ipossia in situazioni di sovradosaggio.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il tramadolo provoca una riduzione della motilità associata ad un aumento del tono muscolare regolare nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le contrazioni propulsive sono diminuite. Le onde propulsive peristaltiche nel colon sono diminuite, mentre il tono può essere aumentato fino al punto di spasmo con conseguente costipazione. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliari e pancreatiche, spasmo dello sfintere di Oddi e aumenti transitori dell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il tramadolo produce vasodilatazione periferica che può provocare ipotensione ortostatica o sincope. Le manifestazioni di rilascio di istamina e / o vasodilatazione periferica possono includere prurito, rossore, occhi rossi, sudorazione e / o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione di ormone adrenocorticotropico (ACTH), cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo. Stimolano anche la prolattina, la secrezione dell'ormone della crescita (GH) e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico, portando a carenza di androgeni che può manifestarsi come bassa libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo non è noto perché i vari fattori di stress medico, fisico, di stile di vita e psicologico che possono influenzare i livelli di ormone gonadico non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi.

Effetti sul sistema immunitario

È stato dimostrato che gli oppioidi hanno una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario in vitro e modelli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sembrano essere modestamente immunosoppressori.

Rapporti di concentrazione-efficacia

La concentrazione analgesica minima efficace varierà ampiamente tra i pazienti, in particolare tra i pazienti che sono stati precedentemente trattati con potenti agonisti degli oppioidi. La concentrazione analgesica minima efficace di tramadolo per ogni singolo paziente può aumentare nel tempo a causa di un aumento del dolore, dello sviluppo di una nuova sindrome del dolore e / o dello sviluppo della tolleranza analgesica.

Rapporti di reazione avversa alla concentrazione

Esiste una relazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica di tramadolo e l'aumento della frequenza delle reazioni avverse da oppioidi correlate alla dose come nausea, vomito, effetti sul SNC e depressione respiratoria. Nei pazienti tolleranti agli oppioidi, la situazione può essere modificata dallo sviluppo della tolleranza alle reazioni avverse correlate agli oppioidi.

Il tramadolo cloridrato viene somministrato in forma racemica e le forme [-] e [+] di tramadolo e il suo metabolita M1 vengono rilevate nel sangue. Sebbene il tramadolo venga rapidamente assorbito dopo la somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) di quello del paracetamolo.

Dopo una singola somministrazione orale di una compressa effervescente di tramadolo cloridrato / paracetamolo (37,5 mg / 325 mg), le concentrazioni plasmatiche di picco medie di 94,1 ng / ml per tramadolo racemico e 4,0 mcg / ml per paracetamolo vengono raggiunte dopo 1,1 h (tramadadolo racemico) e 0,5 h (paracetamolo). Le emivite medie della fase terminale (t1 / 2) sono 5,7 ore per il tramadolo racemico e 2,8 ore per il paracetamolo.

Durante gli studi di farmacocinetica su volontari sani dopo somministrazione orale singola e ripetuta di Duocetz, non sono stati osservati cambiamenti clinici significativi nei parametri cinetici di ciascun ingrediente attivo rispetto ai parametri dei principi attivi utilizzati da soli.

Assorbimento:

Il tramadolo racemico viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose da 100 mg è di circa il 75%. Dopo somministrazione ripetuta, la biodisponibilità viene aumentata e raggiunge circa il 90%.

Dopo la somministrazione di Duocetz, l'assorbimento orale del paracetamolo è rapido e quasi completo e si svolge principalmente nell'intestino tenue. Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo vengono raggiunte in un'ora e non vengono modificate dalla somministrazione concomitante di tramadolo cloridrato.

La somministrazione orale di Duocetz con alimenti non ha alcun effetto significativo sul picco di concentrazione plasmatica o sull'entità dell'assorbimento di tramadolo o paracetamolo in modo che Duocetz possa essere assunto indipendentemente dai tempi dei pasti.

Distribuzione:

Il tramadolo ha un'elevata affinità di tessuto (Vd, β = 203 ± 40 l). Ha un legame con le proteine plasmatiche di circa il 20%.

Il paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti corporei tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 l / kg. Una porzione relativa piccola (~ 20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Metabolismo:

Il tramadolo viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Il tramadolo viene metabolizzato attraverso la demetilazione O (catalizzata dall'enzima CYP2D6) nel metabolita M1 e attraverso la N-demetilazione (catalizzata dal CYP3A) nel metabolita M2. M1 viene ulteriormente metabolizzato attraverso N-demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. L'emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha proprietà analgesiche ed è più potente del farmaco genitore. Le concentrazioni plasmatiche di M1 sono parecchie volte inferiori a quelle del tramadolo e è improbabile che il contributo all'effetto clinico cambi a dosi multiple.

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso due principali vie epatiche: glucuronidazione e solfatazione. Quest'ultima via può essere rapidamente saturata a dosi superiori alle dosi terapeutiche. Una piccola frazione (inferiore al 4%) viene metabolizzata dal citocromo P 450 in un intermedio attivo (N-acetil benzochinoneimina) che, in normali condizioni d'uso, viene rapidamente disintossicato dalla riduzione del glutatione ed escreto nelle urine dopo coniugazione con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, durante un sovradosaggio massiccio, la quantità di questo metabolita viene aumentata.

Eliminazione:

Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente dai reni. L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È più corto nei bambini e leggermente più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato principalmente dalla formazione dose-dipendente di derivati del glucuro e solfo-coniugato. Meno del 9% di paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine. In insufficienza renale, l'emivita di entrambi i composti è prolungata.

Il tramadolo viene somministrato come compagno di gara e nella circolazione vengono rilevate entrambe le forme [-] e [+] di tramadolo e M1.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del tramadolo dalle compresse di ULTRACET non è stata determinata. Il tramadolo ha una biodisponibilità assoluta media di circa il 75% dopo la somministrazione di una singola dose orale da 100 mg di compresse di ULTRAM. Il picco medio di concentrazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 dopo somministrazione di due compresse ULTRACET si verifica rispettivamente a circa due e tre ore dopo la dose.

La farmacocinetica del tramadolo plasmatico e del paracetamolo dopo somministrazione orale di una compressa di ULTRACET è mostrata nella Tabella 3. Il tramadolo ha un assorbimento più lento e un'emivita più lunga rispetto al paracetamolo.

Tabella 3: Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) degli (+) - e (-) enantiomeri del tramadolo e M1 e del paracetamolo a seguito di una singola compressa orale di combinazione tramadolo / paracetamolo (37,5 mg / 325 mg) in Volontari

Uno studio di farmacocinetica a dose singola di ULTRACET in volontari non ha mostrato interazioni farmacologiche tra tramadolo e acetaminofene.

A dosi multiple orali allo stato stazionario, tuttavia, la biodisponibilità di tramadolo e metabolita M1 era inferiore per le compresse di combinazione rispetto al tramadolo somministrato da solo. La riduzione dell'AUC è stata del 14% per (+) - tramadolo, del 10,4% per (-) - tramadolo, dell'11,9% per (+) - M1 e del 24,2% per (-) - M1. La causa di questa ridotta biodisponibilità non è chiara.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo si verificano entro un'ora e non sono influenzate dalla co-somministrazione con tramadolo. Dopo somministrazione di ULTRACET a dose singola o multipla, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica del paracetamolo rispetto al solo paracetamolo somministrato.

Effetto alimentare

Quando ULTRACET è stato somministrato con alimenti, il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica è stato ritardato di circa 35 minuti per il tramadolo e quasi un'ora per il paracetamolo. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di picco e le estensioni di assorbimento, del tramadolo e del paracetamolo non sono state influenzate. Il significato clinico di questa differenza non è noto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del tramadolo era di 2,6 e 2,9 L / kg nei soggetti maschi e femmine, rispettivamente, dopo una dose endovenosa di 100 mg. Il legame del tramadolo con le proteine plasmatiche umane è di circa il 20% e anche il legame sembra essere indipendente dalla concentrazione fino a 10 mcg / mL. La saturazione del legame con le proteine plasmatiche si verifica solo a concentrazioni al di fuori dell'intervallo clinicamente rilevante.

Il paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti corporei tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 L / kg. Una porzione relativa piccola (~ 20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

Il tramadolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo dal fegato e i metaboliti vengono eliminati principalmente dai reni. La clearance totale apparente media (SD) del tramadolo dopo una singola dose da 37,5 mg è 588 (226) mL / min per l'isomero (+) e 736 (244) mL / min per l'isomero (-). Le emivite di eliminazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 sono rispettivamente di circa 5-6 e 7 ore dopo la somministrazione di ULTRACET. L'emivita apparente di eliminazione plasmatica del tramadolo racemico è aumentata a 7-9 ore dopo la somministrazione multipla di ULTRACET .

L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È un po 'più corto nei bambini e un po' più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato dal corpo principalmente per formazione di glucuronidi e coniugati solfati in modo dose-dipendente.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il tramadolo viene ampiamente metabolizzato da una serie di percorsi, tra cui CYP2D6 e CYP3A4, nonché dalla coniugazione di genitori e metaboliti. Le principali vie metaboliche sembrano essere N e O-demetilazione e glucuronidazione o solfatazione nel fegato. Il metabolita M1 (O-desmetiltramadolo) è farmacologicamente attivo nei modelli animali. La formazione di M1 dipende dal CYP2D6 e come tale è soggetta a inibizione, che può influenzare la risposta terapeutica.

Circa il 7% della popolazione ha ridotto l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Questi individui sono "cattivi metabolizzatori" di detritochina, destrometorfano e antidepressivi triciclici, tra gli altri farmaci. Sulla base di un'analisi PK della popolazione degli studi di Fase 1 in soggetti sani, le concentrazioni di tramadolo erano circa il 20% più elevate nei "metabolizzatori poveri" rispetto ai "metabolizzatori estesi", mentre le concentrazioni di M1 erano inferiori del 40%. In vitro studi di interazione farmacologica nei microsomi epatici umani indicano che gli inibitori del CYP2D6 come la fluoxetina e il suo metabolita norfluoxetina, l'amitriptilina e la chinidina inibiscono il metabolismo del tramadolo a vari livelli. Il pieno impatto farmacologico di queste alterazioni in termini di efficacia o sicurezza non è noto.

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato dalla cinetica del primo ordine e comporta tre principali vie separate:

1. coniugazione con glucuronide ;
2. coniugazione con solfato; e
3. ossidazione attraverso la via dell'enzima ossidasi del citocromo, dipendente da P450, a funzione mista per formare un metabolita intermedio reattivo, che si coniuga con il glutatione e viene quindi ulteriormente metabolizzato per formare coniugati di cisteina e acido mercapturico. Il principale isoenzima del citocromo P450 in questione sembra essere CYP2E1, con CYP1A2 e CYP3A4 come percorsi aggiuntivi.

Negli adulti, la maggior parte del paracetamolo è coniugata con acido glucuronico e, in misura minore, con solfato. Questi metaboliti derivati dal glucuronide, dal solfato e dal glutatione mancano di attività biologica. Nei neonati prematuri, nei neonati e nei neonati, predomina il coniugato solfato.

Escrezione

Circa il 30% della dose di tramadolo viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Meno del 9% di paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine.