Doreta

Doreta è indicato per il trattamento sintomatico del dolore da moderato a grave.

Le compresse di ULTRACET sono indicate per la gestione del dolore acuto abbastanza grave da richiedere un analgesico oppioide e per i quali i trattamenti alternativi sono inadeguati.

Limitazioni d'uso

Le compresse di ULTRACET sono indicate per un uso a breve termine di cinque giorni o meno.

A causa dei rischi di dipendenza, abuso e uso improprio di oppioidi, anche a dosi raccomandate, riservare ULTRACET per l'uso in pazienti per i quali opzioni di trattamento alternative [ad es., analgesici non oppioidi] :

• Non sono stati tollerati o non si prevede che siano tollerati
• Non hanno fornito un'adeguata analgesia o non si prevede che forniscano un'adeguata analgesia.

Posologia

L'uso di Doreta deve essere limitato ai pazienti il cui dolore da moderato a grave richiede una combinazione di tramadolo cloridrato e paracetamolo.

La dose deve essere adattata all'intensità del dolore e alla sensibilità del singolo paziente. La dose efficace più bassa per l'analgesia deve essere generalmente selezionata. La dose totale di 8 compresse (equivalenti a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo) al giorno non deve essere superata. L'intervallo di dosaggio non deve essere inferiore a sei ore.

Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni)

Si raccomanda una dose iniziale di due compresse effervescenti di Doreta (equivalente a 75 mg di tramadolo cloridrato e 650 mg di paracetamolo). Dosi aggiuntive possono essere assunte secondo necessità, non superiori a 8 compresse effervescenti (equivalenti a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo) al giorno.

L'intervallo di dosaggio non deve essere inferiore a sei ore.

Se è necessario un uso ripetuto o un trattamento a lungo termine con Doreta a causa della natura e della gravità della malattia, è necessario un attento monitoraggio regolare (con interruzioni del trattamento, ove possibile), per valutare se la continuazione del trattamento è necessario.

Popolazione pediatrica

L'uso efficace e sicuro di Doreta non è stato stabilito nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Il trattamento non è quindi raccomandato in questa popolazione.

Anziani

Di solito non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti fino a 75 anni senza insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni l'eliminazione può essere prolungata. Pertanto, se necessario, l'intervallo di dosaggio deve essere esteso in base alle esigenze del paziente.

Insufficienza renale / dialisi

Nei pazienti con insufficienza renale l'eliminazione del tramadolo è ritardata. In questi pazienti il prolungamento degli intervalli di dosaggio deve essere attentamente considerato in base alle esigenze del paziente.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica l'eliminazione del tramadolo è ritardata. In questi pazienti il prolungamento degli intervalli di dosaggio deve essere attentamente considerato in base alle esigenze del paziente. A causa della presenza di paracetamolo, Doreta effervescent non deve essere usato in pazienti con grave compromissione epatica.

Metodo di somministrazione

Uso orale

Le compresse effervescenti devono essere assunte sciolte in un bicchiere di acqua potabile.

Importanti istruzioni per il dosaggio e l'amministrazione

• ULTRACET non è approvato per l'uso per più di 5 giorni.
• Non superare la dose raccomandata di ULTRACET. Non somministrare contemporaneamente ULTRACET con altri prodotti contenenti tramadolo o paracetamolo.
• Utilizzare il dosaggio efficace più basso per la durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento dei singoli pazienti.
• Avviare il regime posologico per ciascun paziente individualmente, tenendo conto della gravità del dolore, della risposta del paziente, della precedente esperienza di trattamento analgesico e dei fattori di rischio per dipendenza, abuso e uso improprio.
• Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, in particolare entro le prime 24-72 ore dall'inizio della terapia e dopo aumenti di dosaggio con ULTRACET e regolare il dosaggio di conseguenza.

Dosaggio iniziale

La dose iniziale di ULTRACET è di 2 compresse ogni 4-6 ore, se necessario per alleviare il dolore fino a un massimo di 8 compresse al giorno.

Modifica del dosaggio in pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiori a 30 ml / min, non superare le 2 compresse ogni 12 ore.

Sospensione di ULTRACET

ULTRACET non è approvato per un uso superiore a 5 giorni. In circostanze in cui è possibile la dipendenza fisica da ULTRACET, utilizzare una conicità graduale verso il basso e non interrompere bruscamente l'uso di ULTRACET..

- intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o medicinali psicotropi

- Doreta non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi o entro due settimane dalla loro sospensione,

- grave compromissione epatica

- epilessia non controllata dal trattamento.

ULTRACET è controindicato nei pazienti con :

• Depressione respiratoria significativa.
• Asma bronchiale acuto o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature rianimanti.
• Pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, incluso ileo paralitico.
• Precedenti ipersensibilità al tramadolo cloridrato, al paracetamolo, a qualsiasi altro componente di questo prodotto o agli oppioidi.
• Uso concomitante di inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) o uso negli ultimi 14 giorni

Avvertenze:

- Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. La dose massima di 8 compresse di Doreta non deve essere superata. Al fine di evitare il sovradosaggio involontario, i pazienti devono essere informati di non superare la dose raccomandata e di non utilizzare altri prodotti contenenti paracetamolo (incluso da banco) o tramadolo cloridrato contemporaneamente senza il parere di un medico.

- In grave insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml / mm), Doreta non è raccomandato.

- Nei pazienti con grave compromissione epatica Doreta non deve essere usato. I pericoli del sovradosaggio di paracetamolo sono maggiori nei pazienti con malattia epatica alcolica non cirrotica. In casi moderati, il prolungamento dell'intervallo di dosaggio deve essere attentamente considerato.

- In grave insufficienza respiratoria, Doreta non è raccomandato.

- Il tramadolo cloridrato non è adatto come sostituto nei pazienti dipendenti da oppioidi. Sebbene sia un agonista degli oppioidi, il tramadolo cloridrato non può sopprimere i sintomi di astinenza dalla morfina.

- Sono state riportate convulsioni in pazienti trattati con tramadolo cloridrato sensibili a convulsioni o che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici ad azione centrale o anestesia locale. I pazienti epilettici controllati da un trattamento o i pazienti sensibili alle convulsioni devono essere trattati con Doreta solo in presenza di circostanze convincenti. Sono state riportate convulsioni in pazienti in trattamento con tramadolo cloridrato ai livelli di dose raccomandati. Il rischio può essere aumentato quando le dosi di tramadolo cloridrato superano il limite di dose superiore raccomandato.

- L'uso concomitante di agonisti-antagonisti oppioidi (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) non è raccomandato.

Precauzioni per l'uso

La tolleranza e la dipendenza fisica e / o psicologica possono svilupparsi, anche a dosi terapeutiche. La necessità clinica di trattamento analgesico deve essere rivista periodicamente. Nei pazienti dipendenti da oppioidi e nei pazienti con anamnesi di abuso o dipendenza da droghe, il trattamento deve essere solo per un breve periodo e sotto controllo medico. Doreta deve essere usato con cautela nei pazienti con trauma cranico, in pazienti inclini a disturbo convulsivo, disturbi del tratto biliare, in stato di shock, in uno stato di coscienza alterato per ragioni sconosciute, con problemi che interessano il centro respiratorio o la funzione respiratoria, o con una maggiore pressione intracranica.

Il paracetamolo in sovradosaggio può causare tossicità epatica in alcuni pazienti.

Sintomi di reazione di astinenza, simili a quelli che si verificano durante il ritiro degli oppiacei, possono verificarsi anche a dosi terapeutiche e per trattamenti a breve termine. I sintomi da astinenza possono essere evitati tapandoli al momento dell'interruzione, specialmente dopo lunghi periodi di trattamento. Raramente sono stati segnalati casi di dipendenza e abuso.

In uno studio, è stato riportato l'uso del tramadolo cloridrato durante l'anestesia generale con enflurano e protossido di azoto per migliorare il richiamo intraoperatorio. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, è necessario evitare l'uso del tramadolo cloridrato durante i piani leggeri di anestesia.

Il colorante giallo tramonto E110 può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene 7,8 mmol (o 179,4 mg) di sodio per dose. Da prendere in considerazione dai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Dipendenza, abuso e uso improprio

ULTRACET contiene tramadolo, una sostanza controllata dall'Allegato IV. Come oppioide, ULTRACET espone gli utenti ai rischi di dipendenza, abuso e uso improprio.

Sebbene il rischio di dipendenza in qualsiasi individuo sia sconosciuto, può verificarsi in pazienti adeguatamente prescritti ULTRACET. La dipendenza può verificarsi ai dosaggi raccomandati e se il farmaco viene utilizzato in modo improprio o abusato.

Valutare il rischio di ciascun paziente per dipendenza da oppioidi, abuso o uso improprio prima di prescrivere ULTRACET e monitorare tutti i pazienti che ricevono ULTRACET per lo sviluppo di questi comportamenti e condizioni. I rischi sono aumentati nei pazienti con una storia personale o familiare di abuso di sostanze (inclusi abuso o dipendenza da droghe o alcol) o malattie mentali (ad es., depressione maggiore). Il potenziale per questi rischi non dovrebbe, tuttavia, impedire la corretta gestione del dolore in un dato paziente. Ai pazienti ad aumentato rischio possono essere prescritti oppioidi come ULTRACET, ma l'uso in tali pazienti richiede una consulenza intensiva sui rischi e l'uso corretto di ULTRACET insieme a un monitoraggio intensivo dei segni di dipendenza, abuso e uso improprio.

Gli oppioidi sono ricercati dai tossicodipendenti e dalle persone con disturbi della dipendenza e sono soggetti a diversione criminale. Considerare questi rischi quando si prescrivono o si distribuiscono ULTRACET. Le strategie per ridurre questi rischi includono la prescrizione del farmaco nella quantità minima appropriata e la consulenza al paziente sul corretto smaltimento del farmaco non utilizzato. Contattare il comitato delle licenze professionali dello stato locale o l'autorità statale per le sostanze controllate per informazioni su come prevenire e rilevare abusi o diversioni di questo prodotto.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale è stata segnalata con l'uso di oppioidi, anche se usato come raccomandato. La depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. La gestione della depressione respiratoria può includere un'attenta osservazione, misure di supporto e uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda dello stato clinico del paziente. La ritenzione di anidride carbonica (CO2) dalla depressione respiratoria indotta da oppioidi può esacerbare gli effetti sedativi degli oppioidi.

Mentre durante l'uso di ULTRACET può verificarsi una depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale, il rischio è maggiore durante l'inizio della terapia o dopo un aumento del dosaggio. Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, in particolare entro le prime 24-72 ore dall'inizio della terapia con e in seguito ad aumenti di dosaggio di ULTRACET

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, sono essenziali un corretto dosaggio e titolazione di ULTRACET. La sovrastimazione del dosaggio di ULTRACET durante la conversione di pazienti da un altro prodotto oppioide può provocare un sovradosaggio fatale con la prima dose.

L'ingestione accidentale anche di una dose di ULTRACET, in particolare da parte dei bambini, può provocare depressione respiratoria e morte a causa di un sovradosaggio di tramadolo.

Sindrome da prelievo di oppioidi neonatali

L'uso prolungato di ULTRACET durante la gravidanza può provocare l'astinenza dal neonato. La sindrome da astinenza da oppioidi neonatali, a differenza della sindrome da astinenza da oppioidi negli adulti, può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata e richiede una gestione secondo i protocolli sviluppati dagli esperti di neonatologia. Osserva i neonati per segni di sindrome da astinenza da oppioidi neonatali e gestiscili di conseguenza. Consigliare alle donne in gravidanza che usano oppioidi per un periodo prolungato del rischio di sindrome da astinenza da oppioidi neonatali e assicurarsi che sia disponibile un trattamento adeguato.

Rischi di interazioni con farmaci che colpiscono gli isoenzimi del citocromo P450

Gli effetti dell'uso concomitante o dell'interruzione degli induttori del citocromo P450 3A4, degli inibitori 3A4 o degli inibitori 2D6 sui livelli di tramadolo e M1 di ULTRACET sono complessi. Uso di induttori del citocromo P450 3A4, Inibitori 3A4, o gli inibitori 2D6 con ULTRACET richiedono un'attenta valutazione degli effetti sul farmaco genitore, tramadolo, che è un debole inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e un agonista μ-oppioide, e il metabolita attivo, M1, che è più potente del tramadolo nel legame del recettore degli oppioidi μ.

Rischi di uso concomitante o interruzione di inibitori del citocromo P450 2D6

L'uso concomitante di ULTRACET con tutti gli inibitori del citocromo P450 2D6 (ad es., amiodarone, chinidina) può comportare un aumento dei livelli plasmatici di tramadolo e una diminuzione dei livelli del metabolita attivo, M1. Una riduzione dell'esposizione a M1 nei pazienti che hanno sviluppato dipendenza fisica dal tramadolo può provocare segni e sintomi di astinenza da oppioidi e ridotta efficacia. L'effetto dell'aumento dei livelli di tramadolo può essere un rischio aumentato di eventi avversi gravi tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica.

L'interruzione di un inibitore del citocromo P450 2D6 usato in concomitanza può provocare una riduzione dei livelli plasmatici di tramadolo e un aumento dei livelli attivi di metabolita M1, che potrebbe aumentare o prolungare le reazioni avverse correlate alla tossicità degli oppioidi e causare depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Seguire i pazienti che ricevono ULTRACET e qualsiasi inibitore del CYP2D6 per il rischio di eventi avversi gravi tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica, segni e sintomi che possono riflettere la tossicità degli oppioidi e l'astinenza da oppioidi quando ULTRACET viene usato in associazione con inibitori del CYP2D6.

Interazione del citocromo P450 3A4

L'uso concomitante di ULTRACET con inibitori del citocromo P450 3A4, come gli antibiotici macrolidi (ad es., eritromicina), agenti azolici-antifungini (ad es., ketoconazolo) e inibitori della proteasi (ad es. ritonavir) o interruzione di un induttore del citocromo P450 3A4 come la rifampicina, carbamazepina, e fenitoina, può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo, che potrebbe aumentare o prolungare le reazioni avverse, aumentare il rischio di eventi avversi gravi tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica, e può causare depressione respiratoria potenzialmente fatale.

L'uso concomitante di ULTRACET con tutti gli induttori del citocromo P450 3A4 o l'interruzione di un inibitore del citocromo P450 3A4 può determinare livelli più bassi di tramadolo. Ciò può essere associato a una riduzione dell'efficacia e, in alcuni pazienti, può provocare segni e sintomi di astinenza da oppioidi.

Seguire i pazienti che ricevono ULTRACET e qualsiasi inibitore o induttore del CYP3A4 per il rischio di eventi avversi gravi tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica, segni e sintomi che possono riflettere tossicità da oppioidi e astinenza da oppioidi quando ULTRACET viene utilizzato in associazione con inibitori e induttori del CYP3A4.

Epatotossicità

ULTRACET contiene tramadolo cloridrato e acetaminofene. Il paracetamolo è stato associato a casi di insufficienza epatica acuta, a volte con conseguente trapianto di fegato e morte. La maggior parte dei casi di danno epatico sono associati all'uso di paracetamolo a dosi superiori a 4.000 milligrammi al giorno e spesso coinvolgono più di un prodotto contenente paracetamolo. L'assunzione eccessiva di paracetamolo può essere intenzionale per causare autolesionismo o involontario poiché i pazienti tentano di ottenere più sollievo dal dolore o prendono inconsapevolmente altri prodotti contenenti paracetamolo.

Il rischio di insufficienza epatica acuta è maggiore negli individui con patologie epatiche sottostanti e negli individui che ingeriscono alcol durante l'assunzione di paracetamolo.

Indicare ai pazienti di cercare paracetamolo o APAP sulle etichette delle confezioni e di non utilizzare più di un prodotto contenente paracetamolo. Indicare ai pazienti di consultare immediatamente un medico dopo l'ingestione di oltre 4.000 milligrammi di paracetamolo al giorno, anche se si sentono bene.

Rischi derivanti dall'uso concomitante con benzodiazepine o altri depressivi del SNC

Sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte possono derivare dall'uso concomitante di ULTRACET con benzodiazepine o altri depressivi del SNC (ad es., sedativi / ipnotici non benzodiazepini, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, antipsicotici, altri oppioidi, alcool). A causa di questi rischi, riservare la concomitante prescrizione di questi farmaci per l'uso in pazienti per i quali le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'uso concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità correlata al farmaco rispetto all'uso dei soli analgesici oppioidi. A causa di proprietà farmacologiche simili, è ragionevole aspettarsi un rischio simile con l'uso concomitante di altri farmaci depressivi del SNC con analgesici oppioidi.

Se viene presa la decisione di prescrivere una benzodiazepina o un altro depressivo del SNC in concomitanza con un analgesico oppioide, prescrivere i dosaggi effettivi più bassi e le durate minime di uso concomitante. Nei pazienti che già ricevono un analgesico oppioide, prescrivere una dose iniziale inferiore di benzodiazepina o altro depressivo del SNC rispetto a quanto indicato in assenza di un oppioide e titolare in base alla risposta clinica. Se un analgesico oppioide viene iniziato in un paziente che sta già assumendo una benzodiazepina o un altro depressivo del SNC, prescrivere una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide e titolare in base alla risposta clinica. Seguire attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

Informare sia i pazienti che i caregiver sui rischi di depressione respiratoria e sedazione quando ULTRACET è usato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC (inclusi alcol e droghe illecite). Consigliare ai pazienti di non guidare veicoli pesanti o di usare macchinari pesanti fino a quando non sono stati determinati gli effetti dell'uso concomitante della benzodiazepina o di altri depressivi del SNC. Schermare i pazienti per il rischio di disturbi da uso di sostanze, incluso l'abuso di oppioidi e l'uso improprio, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associati all'uso di ulteriori depressivi del SNC tra cui alcol e droghe illecite.

Rischio di sindrome serotoninergica

Casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, sono stati segnalati con l'uso di tramadolo, incluso ULTRACET, durante l'uso concomitante con farmaci serotoninergici.

I farmaci serotonergici comprendono inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti del recettore 5-HT3, farmaci che influenzano il sistema neurotrasmettitore serotoninergico (ad es., mirtazapina, trazodone, tramadolo) e farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (inclusi gli inibitori MAO, sia quelli destinati a trattare disturbi psichiatrici che altri, come il blu di metilene linezolid e endovenoso). Ciò può verificarsi nell'intervallo di dosaggio raccomandato.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere cambiamenti dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonoma (ad es., tachicardia, pressione sanguigna labile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (ad es., iperreflessia, incoerenza, rigidità) e / o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea). L'insorgenza dei sintomi si verifica generalmente entro diverse ore o pochi giorni dall'uso concomitante, ma può verificarsi dopo. Interrompere ULTRACET se si sospetta la sindrome serotoninergica.

Aumento del rischio di convulsioni

Sono stati riportati sequestri in pazienti in trattamento con tramadolo entro l'intervallo di dosaggio raccomandato. I rapporti spontanei post-marketing indicano che il rischio di convulsioni è aumentato con dosi di tramadolo al di sopra dell'intervallo raccomandato.

L'uso concomitante di tramadolo aumenta il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono :.

• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e antidepressivi o anorettici degli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)
• Antidepressivi triciclici (TCA) e altri composti triciclici (ad es., ciclobenzaprina, prometazina, ecc.),
• Altri oppioidi
• Inibitori MAO
• Neurolettici, o
• Altri farmaci che riducono la soglia di sequestro.

Il rischio di convulsioni può anche aumentare nei pazienti con epilessia, in quelli con anamnesi di convulsioni o in pazienti con un rischio riconosciuto di convulsioni (come trauma cranico, disturbi metabolici, astinenza da alcol e droghe, infezioni del SNC).

Nel sovradosaggio di tramadolo, la somministrazione di naloxone può aumentare il rischio di convulsioni.

Rischio di suicidio

• Non prescrivere ULTRACET per pazienti suicidi o soggetti a dipendenza. È necessario prendere in considerazione l'uso di analgesici non narcotici in pazienti suicidi o depressi.
• Prescrivere ULTRACET con cautela per i pazienti con anamnesi di uso improprio e / o che stanno attualmente assumendo farmaci attivi sul SNC tra cui tranquillanti, farmaci antidepressivi o alcol in eccesso e pazienti che soffrono di disturbi emotivi o depressione.
• Informare i pazienti di non superare la dose raccomandata e di limitare l'assunzione di alcol.

Insufficienza surrenale

Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenale con uso di oppioidi, più spesso dopo più di un mese di utilizzo. La presentazione dell'insufficienza surrenale può includere sintomi e segni non specifici tra cui nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione sanguigna. Se si sospetta un'insufficienza surrenalica, confermare al più presto la diagnosi con i test diagnostici. Se viene diagnosticata un'insufficienza surrenale, trattare con dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi. Distruggere il paziente dall'oppioide per consentire alla funzione surrenale di recuperare e continuare il trattamento con corticosteroidi fino al recupero della funzione surrenale. Altri oppioidi possono essere provati poiché alcuni casi hanno riferito l'uso di un oppioide diverso senza ricorrenza di insufficienza surrenalica. Le informazioni disponibili non identificano alcun particolare oppioide come più probabile che sia associato a insufficienza surrenalica.

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica o in pazienti anziani, cachetici o debilitati

L'uso di ULTRACET in pazienti con asma bronchiale acuto o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di apparecchiature di rianimazione è controindicato.

Pazienti anziani, cachettici o debilitati

È più probabile che si verifichi una depressione respiratoria potenzialmente letale nei pazienti anziani, cachetici o debilitati perché possono avere alterate farmacocinetiche o clearance alterata rispetto ai pazienti più giovani e più sani.

Monitorare attentamente tali pazienti, in particolare quando si avvia e si titola ULTRACET e quando ULTRACET viene somministrato in concomitanza con altri farmaci che deprimono la respirazione. In alternativa, considerare l'uso di analgesici non oppioidi in questi pazienti.

Ipotensione grave

ULTRACET può causare grave ipotensione inclusa ipotensione ortostatica e sincope nei pazienti ambulatoriali. Vi è un aumento del rischio nei pazienti la cui capacità di mantenere la pressione sanguigna è già stata compromessa da una riduzione del volume del sangue o dalla somministrazione concomitante di alcuni farmaci depressivi del SNC (ad es., fenotiazine o anestetici generali). Monitorare questi pazienti per segni di ipotensione dopo aver iniziato o titolato il dosaggio di ULTRACET. Nei pazienti con shock circolatorio, ULTRACET può causare vasodilatazione che può ridurre ulteriormente la gittata cardiaca e la pressione sanguigna. Evitare l'uso di ULTRACET in pazienti con shock circolatorio.

Rischio d'uso in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, lesioni alla testa o coscienza compromessa

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2 (ad es., quelli con evidenza di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), ULTRACET può ridurre la trasmissione respiratoria e la conseguente ritenzione di CO2 può aumentare ulteriormente la pressione intracranica. Monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, in particolare quando si inizia la terapia con ULTRACET

Gli oppioidi possono anche oscurare il decorso clinico in un paziente con trauma cranico. Evitare l'uso di ULTRACET in pazienti con ridotta coscienza o coma.

Reazioni cutanee gravi

Raramente, il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee come pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che può essere fatale. I pazienti devono essere informati dei segni di gravi reazioni cutanee e l'uso del farmaco deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Rischio d'uso in pazienti con condizioni gastrointestinali

ULTRACET è controindicato in pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, incluso ileo paralitico.

Il tramadolo in ULTRACET può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare aumenti dell'amilasi sierica. Monitorare i pazienti con malattia del tratto biliare, inclusa la pancreatite acuta, per peggiorare i sintomi.

Anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità

Reazioni anafilattiche gravi e raramente fatali sono state riportate in pazienti in terapia con tramadolo. Quando si verificano questi eventi, spesso segue la prima dose. Altre reazioni allergiche riportate includono prurito, orticaria, broncospasmo, angioedema, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. I pazienti con anafilattoide con reazioni alla codeina e ad altri oppioidi possono essere ad aumentato rischio e pertanto non devono ricevere ULTRACET. Se si verifica anafilassi o altra ipersensibilità, interrompere immediatamente la somministrazione di ULTRACET, interrompere ULTRACET in modo permanente e non ricongiungersi con alcuna formulazione di tramadolo. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se manifestano sintomi di reazione di ipersensibilità.

Sono stati segnalati post-marketing di ipersensibilità e anafilassi associati all'uso del paracetamolo. I segni clinici includevano gonfiore del viso, della bocca e della gola, difficoltà respiratoria, orticaria, eruzione cutanea, prurito e vomito. Vi sono state rare segnalazioni di anafilassi potenzialmente letale che richiedevano cure mediche di emergenza. Indicare ai pazienti di interrompere immediatamente ULTRACET e consultare un medico se manifestano questi sintomi. Non prescrivere ULTRACET per pazienti con allergia al paracetamolo.

Aumento del rischio di epatotossicità con l'uso concomitante di altri prodotti contenenti paracetamolo

A causa del potenziale di epatotossicità del paracetamolo a dosi superiori alla dose raccomandata, ULTRACET non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti paracetamolo.

Ritiro

Evitare l'uso di agonista / antagonista misto (ad es., pentazocina, nalbufina e butorfanolo) o agonista parziale (ad es.analgesici buprenorfini) in pazienti che ricevono un analgesico agonista completamente oppioide, incluso ULTRACET. In questi pazienti, gli analgesici misti agonisti / antagonisti e l'agonista parziale possono ridurre l'effetto analgesico e / o precipitare i sintomi di astinenza. Non interrompere bruscamente ULTRACET .

Guida di veicoli e funzionamento di macchinari

ULTRACET può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare un'auto o usare macchinari. Avvertire i pazienti di non guidare veicoli o utilizzare macchinari pericolosi a meno che non siano tolleranti agli effetti di ULTRACET e sappiano come reagiranno ai farmaci.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Dipendenza, abuso e uso improprio

Informare i pazienti che l'uso di ULTRACET, anche se assunto come raccomandato, può provocare dipendenza, abuso e uso improprio, il che può portare a sovradosaggio e morte. Indicare ai pazienti di non condividere ULTRACET con gli altri e di adottare misure per proteggere ULTRACET da furti o abusi.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Informare i pazienti del rischio di depressione respiratoria potenzialmente letale, comprese le informazioni che il rischio è maggiore all'avvio di ULTRACET o quando il dosaggio è aumentato e che può verificarsi anche ai dosaggi raccomandati. Consigliare ai pazienti come riconoscere la depressione respiratoria e consultare un medico se si sviluppano difficoltà respiratorie.

Ingestione accidentale

Informare i pazienti che l'ingestione accidentale, in particolare da parte dei bambini, può provocare depressione respiratoria o morte. Indicare ai pazienti di prendere provvedimenti per archiviare ULTRACET in modo sicuro e per smaltire ULTRACET non utilizzato in conformità con le linee guida e / o le normative statali locali.

Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC

Informare i pazienti e i caregiver che possono verificarsi effetti additivi potenzialmente fatali se ULTRACET è usato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcool, e non utilizzarli in concomitanza se non supervisionato da un operatore sanitario.

Sindrome da serotonina

Informare i pazienti che il tramadolo potrebbe causare una condizione rara ma potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare durante l'uso concomitante con farmaci serotonergici. Avvertire i pazienti dei sintomi e dei segni della sindrome serotoninergica e consultare immediatamente un medico se i sintomi si sviluppano. Indicare ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o pianificare l'assunzione di farmaci serotonergici.

Interazione MAOI

Informare i pazienti di non assumere ULTRACET durante l'uso di farmaci che inibiscono la monoamino ossidasi. I pazienti non devono iniziare i MAOI durante l'assunzione di ULTRACET

Convulsioni

Informare i pazienti che ULTRACET può causare convulsioni con uso concomitante di agenti serotonergici (inclusi SSRI, SNRI e triptani) o farmaci che riducono significativamente la clearance metabolica del tramadolo.

Insufficienza surrenale

Informare i pazienti che gli oppioidi potrebbero causare insufficienza surrenalica, una condizione potenzialmente letale. L'insufficienza surrenale può presentare sintomi e segni non specifici come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione sanguigna. Consigliare ai pazienti di consultare un medico se manifestano una costellazione di questi sintomi.

Importanti istruzioni di amministrazione

Indicare ai pazienti come assumere correttamente ULTRACET .

• Non regolare la dose di ULTRACET senza consultare un medico o altro operatore sanitario.
• Non assumere più di 4000 milligrammi di paracetamolo al giorno e chiamare il proprio medico se ha assunto più della dose raccomandata.

Ipotensione

Informare i pazienti che ULTRACET può causare ipotensione ortostatica e sincope. Indicare ai pazienti come riconoscere i sintomi della bassa pressione sanguigna e come ridurre il rischio di gravi conseguenze in caso di ipotensione (ad es., sedersi o sdraiarsi, alzarsi con cura da una posizione seduta o sdraiata).

Anafilassi

Informare i pazienti che è stata segnalata anafilassi con ingredienti contenuti in ULTRACET. Consigliare ai pazienti come riconoscere tale reazione e quando consultare un medico.

Gravidanza

Sindrome da prelievo di oppioidi neonatali

Informare le pazienti di potenziale riproduttivo che ULTRACET non deve essere usato per più di 5 giorni e che l'uso prolungato di oppioidi come ULTRACET, durante la gravidanza può provocare la sindrome da astinenza da oppioidi neonatali, che può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata.

Tossicità embrio-fetale

Informare le pazienti di potenziale riproduttivo che ULTRACET può causare danni al feto e informare l'operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta.

Infertilità

Informare i pazienti che l'uso cronico di oppioidi può causare una ridotta fertilità. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [Uso in popolazioni specifiche (8.3)].

Guida o funzionamento di macchinari pesanti

Informare i pazienti che ULTRACET può compromettere la capacità di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare un'auto o utilizzare macchinari pesanti. Consigliare ai pazienti di non svolgere tali compiti fino a quando non sanno come reagiranno al farmaco.

Costipazione

Informare i pazienti del potenziale di grave costipazione, comprese le istruzioni di gestione e quando consultare un medico.

Smaltimento di ULTRACET non utilizzato

Consigliare ai pazienti di gettare ULTRACET inutilizzato nella spazzatura domestica seguendo questi passaggi. 1) Rimuovere i farmaci dai loro contenitori originali e mescolarli con una sostanza indesiderabile, come fondi di caffè usati o rifiuti di gattino (questo rende il farmaco meno attraente per bambini e animali domestici e irriconoscibile per le persone che possono intenzionalmente passare attraverso la spazzatura in cerca di droghe ). 2) Mettere la miscela in un sacchetto sigillabile, in una lattina vuota o in un altro contenitore per evitare che il farmaco fuoriesca o esploda da un sacchetto della spazzatura.

Massimo utilizzo giornaliero di paracetamolo

Consigliare ai pazienti di non assumere più di 4.000 milligrammi di paracetamolo al giorno e chiamare il proprio medico se hanno assunto più della dose raccomandata.

Utilizzare con altri prodotti contenenti paracetamolo

Consigliare ai pazienti di non assumere ULTRACET in combinazione con altri prodotti contenenti tramadolo o paracetamolo, compresi i preparati da banco.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non ci sono studi su animali o di laboratorio sul prodotto combinato (tramadolo e acetaminofene) per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o il deterioramento della fertilità. I dati sui singoli componenti sono descritti di seguito.

Cancerogenesi

Un leggero ma statisticamente significativo aumento di due comuni tumori murini, polmonari ed epatici, è stato osservato in uno studio di cancerogenicità del topo NMRI, in particolare nei topi anziani. I topi sono stati dosati per via orale fino a 30 mg / kg nell'acqua potabile (0,5 volte il dosaggio umano giornaliero massimo raccomandato o MRHD) per circa due anni, sebbene lo studio non sia stato condotto con la dose massima tollerata. Si ritiene che questa scoperta non suggerisca rischi nell'uomo. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in uno studio di carcinogenicità di 2 anni su ratto che ha testato dosi orali fino a 30 mg / kg nell'acqua potabile (1 volte la MRHD).

Studi a lungo termine su topi e ratti sono stati completati dal National Toxicology Program per valutare il potenziale cancerogeno del paracetamolo. Negli studi sull'alimentazione di 2 anni, i ratti F344 / N e i topi B6C3F1 sono stati alimentati con una dieta contenente paracetamolo fino a 6000 ppm. Le femmine di ratto hanno dimostrato l'evidenza equivoca di attività cancerogena basata sull'aumento dell'incidenza della leucemia a cellule mononucleari a 1,2 volte la dose massima giornaliera nell'uomo (MHDD) di 2,6 grammi / giorno, sulla base di un confronto della superficie corporea. Al contrario, non vi sono prove di attività cancerogena nei ratti maschi (1,1 volte) o nei topi (1,9-2,2 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea).

Mutagenesi

Il tramadolo era mutageno in presenza di attivazione metabolica nel test del linfoma del topo. Il tramadolo non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa in vitro usando Salmonella ed E. coli (Ames), il test del linfoma del topo in assenza di attivazione metabolica, il in vitro test di aberrazione cromosomica o il in vivo test del micronucleo nel midollo osseo.

Il paracetamolo non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Al contrario, il paracetamolo è risultato positivo all'induzione degli scambi di cromatidi fratelli e delle aberrazioni cromosomiche in vitro saggi che utilizzano cellule ovariche di criceto cinese. Nella letteratura pubblicata, è stato riportato che il paracetamolo è clastogenico quando somministrato una dose di 1500 mg / kg / die al modello di ratto (3,6 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea). Al contrario, non è stata osservata clastogenicità alla dose di 750 mg / kg / die (2,8 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea), suggerendo un effetto soglia.

Insufficienza di fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità per il tramadolo a livelli di dose orale fino a 50 mg / kg nei ratti maschi e 75 mg / kg nei ratti femmine. Questi dosaggi sono 1,6 e 2,4 volte l'MRHD

Negli studi sul paracetamolo condotti dal National Toxicology Program, le valutazioni della fertilità sono state completate nei topi svizzeri attraverso uno studio di riproduzione continua. Non ci sono stati effetti sui parametri di fertilità nei topi che consumano fino a 1,7 volte l'MHDD del paracetamolo, sulla base di un confronto della superficie corporea. Sebbene non vi siano stati effetti sulla motilità degli spermatozoi o sulla densità degli spermatozoi nell'epididimo, c'è stato un aumento significativo della percentuale di sperma anormale nei topi che consumava 1,7 volte l'MHDD (basato su un confronto della superficie corporea) e c'è stata una riduzione del numero di coppie di accoppiamento che hanno prodotto una quinta cucciolata a questa dose, suggerendo il potenziale di tossicità cumulativa con somministrazione cronica di paracetamolo vicino al limite superiore della somministrazione giornaliera.

Studi pubblicati su roditori riportano che il trattamento orale con paracetamolo di animali maschi a dosi pari a 1,2 volte l'MHDD e superiori (basato su un confronto della superficie corporea) provoca una riduzione dei pesi testicolari, una ridotta spermatogenesi, una ridotta fertilità e una riduzione dei siti di impianto nelle femmine dato le stesse dosi. Questi effetti sembrano aumentare con la durata del trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza da oppioidi neonatali. I dati disponibili con ULTRACET in donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita e l'aborto.

Negli studi sulla riproduzione animale, la combinazione di tramadolo e paracetamolo ha ridotto i pesi fetali e ha aumentato le costole soprannumerarie a 1,6 volte il dosaggio giornaliero umano massimo raccomandato (MRHD). In studi separati sulla riproduzione animale, la sola somministrazione di tramadolo durante l'organogenesi ha ridotto i pesi fetali e ha ridotto l'ossificazione in topi, ratti e conigli a 1,4, 0,6 e 3,6 volte il dosaggio giornaliero umano massimo raccomandato (MRHD). Il tramadolo ha ridotto il peso corporeo del cucciolo e ha aumentato la mortalità del cucciolo a 1,2 e 1,9 volte l'MRHD

Studi riproduttivi e sullo sviluppo su ratti e topi della letteratura pubblicata hanno identificato eventi avversi a dosi clinicamente rilevanti con paracetamolo. Il trattamento di ratti in gravidanza con dosi di paracetamolo circa 1,3 volte la dose massima giornaliera nell'uomo (MRHD) ha mostrato evidenza di fetotossicità e aumento delle variazioni ossee nei feti. In un altro studio, la necrosi è stata osservata nel fegato e nei reni sia dei ratti in gravidanza che dei feti a dosi circa 1,9 volte l'MHDD. Nei topi trattati con paracetamolo a dosi comprese nell'intervallo di dosaggio clinico, in uno studio di riproduzione continua sono stati osservati effetti avversi cumulativi sulla riproduzione. È stata osservata una riduzione del numero di cucciolate della coppia di accoppiamento dei genitori, nonché una crescita ritardata e uno sperma anormale nella loro prole e una riduzione del peso alla nascita nella generazione successiva. Sulla base di dati sugli animali, avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto.

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali / neonatali

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza per scopi medici o non medici può provocare depressione respiratoria e dipendenza fisica nella sindrome da astinenza da oppioidi neonato e neonatale poco dopo la nascita.

La sindrome da astinenza da oppioidi neonatali si presenta come irritabilità, iperattività e anomalo modello del sonno, grido acuto, tremore, vomito, diarrea e incapacità di ingrassare. L'insorgenza, la durata e la gravità della sindrome da astinenza da oppioidi neonatali variano in base all'oppioide specifico utilizzato, alla durata dell'uso, alla tempistica e alla quantità dell'ultimo uso materno e al tasso di eliminazione di

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici condotti con la combinazione paracetamolo / tramadolo cloridrato sono stati nausea, vertigini e sonnolenza, osservati in oltre il 10% dei pazienti.

Le frequenze sono definite come segue :

Molto comune:	> 1/10
Comune:	> Da 1/100 a <1/10
Non comune:	Da> 1/1000 a <1/100
Raro:	> 1/10 000 a <1/1000
Molto raro:	<1/10 000
Sconosciuto:	La frequenza non può essere stimata dai dati disponibili

All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi cardiaci :

- Non comune: aritmia, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi oculari :

- Raro: visione offuscata, miosi, midriasi

Patologie dell'orecchio e del labirinto :

- Non comune: acufene

Disturbi gastrointestinali :

- Molto comune: nausea

- Comune: vomito, costipazione, secchezza delle fauci, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza

- Non comune: disfagia, melaena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :

- Non comune: brividi, dolore toracico.

Indagini:

- Non comune: aumento delle transaminasi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione :

- Sconosciuto: ipoglicemia

Disturbi del sistema nervoso :

- Molto comune: sonnolenza, vertigini

- Comune: mal di testa, tremore

- Non comune: contrazioni muscolari involontarie, parestesia, amnesia

- Raro: convulsioni, atassia, sincope, disturbi del linguaggio.

Disturbi psichiatrici :

- Comune: stato confusionale, alterazione dell'umore, ansia, nervosismo, umore euforico, disturbi del sonno

- Non comune: depressione, allucinazioni, incubi

- Raro: delirio, tossicodipendenza

Sorveglianza post marketing

Molto raro: abuso.

Disturbi renali e urinari :

- Non comune: albuminuria, disturbo della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche :

- Non comune: dispnea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :

- Comune: iperidrosi, prurito

- Non comune: reazioni cutanee (ad es. Rash, orticaria).

Disturbi vascolari :

- Non comune: ipertensione, vampata di calore

Sebbene non sia stato osservato durante gli studi clinici, non è possibile escludere il verificarsi dei seguenti effetti indesiderati noti per essere correlati alla somministrazione di tramadolo cloridrato o paracetamolo :

Tramadol cloridrato

- Ipotensione posturale, bradicardia, collasso.

- La sorveglianza post-marketing del tramadolo cloridrato ha rivelato rare alterazioni dell'effetto warfarin, inclusa l'elevazione dei tempi di protrombina.

- Casi rari (da> 1/10000 a <1/1000): reazioni allergiche con sintomi respiratori (ad es. dispnea, broncospasmo, respiro sibilante, edema angioneurotico) e anafilassi

- Casi rari (da> 1/10000 a <1/1000): cambiamenti nell'appetito, debolezza motoria e depressione respiratoria

- Gli effetti collaterali psichici possono verificarsi dopo la somministrazione di tramadolo cloridrato che variano individualmente in intensità e natura (a seconda della personalità e della durata dei farmaci). Questi includono cambiamenti nell'umore (di solito l'umore euforico occasionalmente disforia), cambiamenti nell'attività (di solito la soppressione aumenta occasionalmente) e cambiamenti nella capacità cognitiva e sensoriale (ad es. disturbi della percezione del comportamento decisionale).

- È stato riportato un peggioramento dell'asma sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

- Sintomi della sindrome da astinenza da farmaco, simili a quelli che si verificano durante l'astinenza da oppiacei, possono verificarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi che sono stati osservati molto raramente se il tramadolo cloridrato viene interrotto bruscamente includono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesia, acufene e sintomi insoliti del SNC.

Paracetamolo

- Gli effetti avversi del paracetamolo sono rari ma può verificarsi ipersensibilità inclusa l'eruzione cutanea. Sono state segnalate discrasie ematiche tra cui trombocitopenia e agranulocitosi, ma queste non erano necessariamente causalmente correlate al paracetamolo.

- Sono stati segnalati diversi rapporti che suggeriscono che il paracetamolo può produrre ipoprotrombinemia quando somministrato con composti simili al warfarin. In altri studi, il tempo di protrombina non è cambiato.

- Sono stati segnalati casi molto rari di gravi reazioni cutanee.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi / benefici del medicinale. Agli operatori sanitari viene chiesto di segnalare eventuali sospette reazioni avverse tramite il sistema di carte gialle all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse o descritte in maggior dettaglio in altre sezioni:

• Dipendenza, abuso e uso improprio
• Depressione respiratoria potenzialmente letale
• Sindrome da prelievo di oppioidi neonatali
• Epatotossicità
• Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC
• Sindrome da serotonina
• Convulsioni
• Suicidio
• Insufficienza surrenale
• Ipotensione grave
• Reazioni avverse gastrointestinali
• Reazioni di ipersensibilità
• Ritiro

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

L'incidenza più comune di eventi avversi emergenti dal trattamento (≥ 3,0%) nei soggetti provenienti da studi clinici è stata costipazione, diarrea, nausea, sonnolenza, anoressia, vertigini e aumento della sudorazione.

La tabella 1 mostra il tasso di incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento riportati in ≥ 2,0% dei soggetti in cinque giorni di utilizzo di ULTRACET negli studi clinici (i soggetti hanno assunto in media almeno 6 compresse al giorno).

Tabella 1: Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (≥ 2,0%)

Sistema del corpo Termine preferito	ULTRACET (N = 142) (%)
Disturbi del sistema gastrointestinale
Costipazione	6
Diarrea	3
Nausea	3
Bocca asciutta	2
Disturbi psichiatrici
Sonnolenza	6
Anoressia	3
Insonnia	2
Sistema nervoso centrale e periferico
Vertigini	3
Pelle e appendici
Sudorazione aumentata	4
Prurito	2
Disturbi riproduttivi, maschio *
Disturbo prostatico	2
* Numero di maschi = 62

Incidenza almeno dell'1%, relazione causale almeno possibile o maggiore :

Di seguito sono elencate le reazioni avverse verificatesi con un'incidenza di almeno l'1% negli studi clinici a dose singola o a dose ripetuta di ULTRACET

Corpo nel suo insieme - Astenia, affaticamento, vampate di calore

Sistema nervoso centrale e periferico - Capogiri, mal di testa, tremore

Sistema gastrointestinale - Dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci, nausea, vomito

Disturbi psichiatrici - Anoressia, ansia, confusione, euforia, insonnia, nervosismo, sonnolenza

Pelle e appendici - Prurito, eruzione cutanea, aumento della sudorazione

Eventi avversi selezionati che si verificano in meno dell'1% :

Di seguito sono elencate le reazioni avverse clinicamente rilevanti verificatesi con un'incidenza inferiore all'1% negli studi clinici ULTRACET.

Corpo nel suo insieme - Dolore toracico, rigidità, sincope, sindrome da astinenza

Disturbi cardiovascolari - Ipertensione, ipertensione aggravata, ipotensione

Sistema nervoso centrale e periferico - Atassia, convulsioni, ipertonia, emicrania, emicrania aggravata, contrazioni muscolari involontarie, parestesie, stupore, vertigini

Sistema gastrointestinale - Disfagia, melena, edema della lingua

Patologie dell'udito e dei testicoli - Acufene

Disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo - Aritmia, palpitazione, tachicardia

Fegato e sistema biliare - Funzione epatica anormale

Disturbi metabolici e nutrizionali - Riduzione del peso

Disturbi psichiatrici - Amnesia, depersonalizzazione, depressione, abuso di droghe, labilità emotiva, allucinazioni, impotenza, paroniria, pensiero anormale

Disturbi dei globuli rossi - Anemia

Sistema respiratorio - Dispnea

Sistema urinario - Albuminuria, disturbo della minzione, oliguria, ritenzione urinaria

Disturbi della vista - Visione anormale

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post approvazione di prodotti contenenti tramadolo. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sindrome serotoninergica : Casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, sono stati segnalati durante l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotonergici.

Insufficienza surrenalica : Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenale con uso di oppioidi, più spesso dopo più di un mese di utilizzo.

Anafilassi: L'anafilassi è stata segnalata con ingredienti contenuti in ULTRACET

Carenza di androgeni : Si sono verificati casi di carenza di androgeni con l'uso cronico di oppioidi.

Disturbi oculari - miosi, midriasi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione - Casi di ipoglicemia sono stati riportati molto raramente in pazienti che assumevano tramadolo. La maggior parte dei rapporti riguardava pazienti con fattori di rischio predisponenti, incluso diabete o insufficienza renale, o in pazienti anziani.

Disturbi del sistema nervoso - disturbo del movimento, disturbo del linguaggio

Disturbi psichiatrici - delirio

Altre esperienze avverse clinicamente significative precedentemente riportate con tramadolo cloridrato :

Altri eventi che sono stati segnalati con l'uso di prodotti tramadolici e per i quali non è stata determinata un'associazione causale includono: vasodilatazione, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, edema polmonare, reazioni allergiche (compresa l'anafilassi e l'orticaria, Sindrome di Stevens-Johnson / TENS) disfunzione cognitiva, difficoltà di concentrazione, depressione, tendenza suicida, epatite, insufficienza epatica, e sanguinamento gastrointestinale. Anomalie di laboratorio segnalate includevano elevati test di creatinina e funzionalità epatica. La sindrome serotoninergica (i cui sintomi possono includere cambiamento di stato mentale, iperreflessia, febbre, brividi, tremore, agitazione, diaforesi, convulsioni e coma) è stata segnalata con tramadolo se usata in concomitanza con altri agenti serotonergici come SSRI e MAOI.

Doreta è una combinazione fissa di sostanze attive. In caso di sovradosaggio, i sintomi possono includere segni e sintomi di tossicità del tramadolo cloridrato o del paracetamolo o di entrambi questi ingredienti attivi.

Sintomi di sovradosaggio da tramadolo cloridrato :

In linea di principio, in caso di intossicazione da tramadolo cloridrato, si prevedono sintomi simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). Questi includono in particolare miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.

Sintomi di sovradosaggio da paracetamolo :

Un sovradosaggio è particolarmente preoccupante per i bambini piccoli. I sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può diventare evidente da 12 a 48 ore dopo l'ingestione. Possono verificarsi anomalie del metabolismo del glucosio e dell'acidosi metabolica. In caso di avvelenamento grave, l'insufficienza epatica può progredire in encefalopatia, coma e morte. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può svilupparsi anche in assenza di gravi danni al fegato. Sono state riportate aritmie cardiache e pancreatite.

Il danno epatico è possibile negli adulti che hanno assunto 7,5-10 g o più di paracetamolo. Si ritiene che le quantità in eccesso di un metabolita tossico (di solito adeguatamente disintossicato dal glutatione quando vengono ingerite le normali dosi di paracetamolo), diventino irreversibilmente legate al tessuto epatico.

Trattamento di emergenza :

- Trasferimento immediato a un'unità specializzata.

- Mantenere le funzioni respiratorie e circolatorie

- Prima di iniziare il trattamento, un campione di sangue deve essere prelevato il prima possibile dopo il sovradosaggio al fine di misurare la concentrazione plasmatica di paracetamolo e tramadolo e al fine di eseguire test epatici.

- Eseguire i test epatici all'inizio (di sovradosaggio) e ripetere ogni 24 ore. Di solito si osserva un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT), che si normalizza dopo una o due settimane.

- Svuotare lo stomaco causando il vomito del paziente (quando il paziente è cosciente) per irritazione o lavanda gastrica.

- Dovrebbero essere istituite misure di supporto come il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il mantenimento della funzione cardiovascolare; il naloxone deve essere usato per invertire la depressione respiratoria; gli attacchi possono essere controllati con diazepam.

- Il tramadolo cloridrato viene minimamente eliminato dal siero mediante emodialisi o emofiltrazione. Pertanto il trattamento dell'intossicazione acuta con Doreta con emodialisi o emofiltrazione da solo non è adatto alla disintossicazione.

Il trattamento immediato è essenziale nella gestione del sovradosaggio di paracetamolo. Nonostante la mancanza di sintomi precoci significativi, i pazienti devono essere indirizzati urgentemente in ospedale per cure mediche immediate e qualsiasi adulto o adolescente che abbia ingerito circa 7,5 g o più di paracetamolo nelle 4 ore precedenti o qualsiasi bambino che abbia ingerito> 150 mg / kg di paracetamolo nelle 4 ore precedenti dovrebbe essere sottoposto gastricolavanda. Le concentrazioni di paracetamolo nel sangue devono essere misurate dopo 4 ore dopo il sovradosaggio per poter valutare il rischio di sviluppare danni al fegato (tramite il nomogramma del sovradosaggio di paracetamolo). Può essere richiesta la somministrazione di metionina orale o N-acetilcisteina endovenosa (NAC) che può avere un effetto benefico fino ad almeno 48 ore dopo il sovradosaggio. La somministrazione di NAC endovenoso è più utile se iniziata entro 8 ore dall'ingestione di sovradosaggio. Tuttavia, NAC deve essere comunque indicato se il tempo di presentazione è superiore a 8 ore dopo il sovradosaggio e continua per un ciclo completo di terapia. Il trattamento con NAC deve essere iniziato immediatamente quando si sospetta un sovradosaggio massiccio. Devono essere disponibili misure generali di supporto.

Indipendentemente dalla quantità riportata di paracetamolo ingerito, l'antidoto per il paracetamolo, NAC, deve essere somministrato per via orale o endovenosa, il più rapidamente possibile, se possibile, entro 8 ore dal sovradosaggio.

Presentazione clinica

ULTRACET è un farmaco combinato. La presentazione clinica del sovradosaggio può includere segni e sintomi di tossicità del tramadolo, tossicità del paracetamolo o entrambi. I sintomi iniziali del sovradosaggio di tramadolo possono includere depressione respiratoria e / o convulsioni. I sintomi iniziali osservati entro le prime 24 ore dopo un sovradosaggio di paracetamolo sono: anoressia, nausea, vomito, malessere, pallore e diaforesi.

Tramadol

Il sovradosaggio acuto con tramadolo può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce verso stupore o coma, flaccidità muscolare scheletrica, pelle fredda e umida, pupille ristrette e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o completa delle vie aeree, russare atipico, convulsioni e morte. La midriasi marcata piuttosto che la miosi possono essere osservate con ipossia in situazioni di sovradosaggio.

Decessi dovuti a sovradosaggio sono stati segnalati con abuso e uso improprio di tramadolo. La revisione delle segnalazioni di casi ha indicato che il rischio di sovradosaggio fatale è ulteriormente aumentato quando il tramadolo viene abusato contemporaneamente con alcol o altri depressivi del SNC, compresi altri oppioidi.

Paracetamolo

Nel sovradosaggio acuto di paracetamolo, la necrosi epatica dose-dipendente, potenzialmente fatale, è l'effetto avverso più grave. Si verificano anche necrosi tubulare renale, coma ipoglicemico e trombocitopenia. Livelli plasmatici di paracetamolo> 300 mcg / mL a 4 ore dopo l'ingestione orale sono stati associati a danni epatici nel 90% dei pazienti; si prevede un danno epatico minimo se i livelli plasmatici a 4 ore sono <150 mcg / mL o <37,5 mcg / mL a 12 ore dopo l'ingestione. I primi sintomi a seguito di un sovradosaggio potenzialmente epatotossico possono includere: nausea, vomito, diaforesi e malessere generale. L'evidenza clinica e di laboratorio della tossicità epatica potrebbe non essere evidente fino a 48-72 ore dopo l'ingestione.

Trattamento del sovradosaggio

Un sovradosaggio di droga singolo o multiplo con tramadolo e paracetamolo è un sovradosaggio di polidroga potenzialmente letale e si raccomanda la consultazione con un centro regionale di controllo del veleno. Il trattamento immediato include il supporto della funzione cardiorespiratoria e misure per ridurre l'assorbimento dei farmaci. Ossigeno, fluidi endovenosi, vasopressori, ventilazione assistita e altre misure di supporto devono essere impiegati come indicato.

Tramadol

In caso di sovradosaggio, le priorità sono il ripristino di un brevetto e di vie aeree protette e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Impiegare altre misure di supporto (inclusi ossigeno e vasopressori) nella gestione dello shock circolatorio e dell'edema polmonare come indicato. L'arresto cardiaco o le aritmie richiederanno tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli antagonisti degli oppioidi, il naloxone o il nalmefene, sono antidoti specifici alla depressione respiratoria risultante dal sovradosaggio di oppioidi.

Per la depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di tramadolo, somministrare un antagonista degli oppioidi. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di tramadolo.

Mentre il naloxone invertirà alcuni, ma non tutti, i sintomi causati dal sovradosaggio con tramadolo, il rischio di convulsioni aumenta anche con la somministrazione di naloxone. Negli animali, le convulsioni a seguito della somministrazione di dosi tossiche di ULTRACET potrebbero essere soppresse con barbiturici o benzodiazepine ma aumentate con naloxone. La somministrazione di naloxone non ha cambiato la letalità di un sovradosaggio nei topi. Non si prevede che l'emodialisi sia utile in caso di sovradosaggio poiché rimuove meno del 7% della dose somministrata in un periodo di dialisi di 4 ore.

Poiché la durata dell'inversione da oppioidi dovrebbe essere inferiore alla durata dell'azione del tramadolo in ULTRACET, monitorare attentamente il paziente fino a quando la respirazione spontanea non viene ristabilita in modo affidabile. Se la risposta a un antagonista degli oppioidi è di natura non ottimale o solo breve, somministrare un antagonista aggiuntivo come indicato dalle informazioni di prescrizione del prodotto.

In un individuo fisicamente dipendente dagli oppioidi, la somministrazione del dosaggio abituale raccomandato dell'antagonista farà precipitare una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza riscontrati dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrato. Se viene presa la decisione di trattare una grave depressione respiratoria nel paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cura e titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Paracetamolo

Se si sospetta un sovradosaggio di paracetamolo, ottenere un test sierico di paracetamolo il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo l'ingestione orale. Ottenere inizialmente gli studi sulla funzionalità epatica e ripetere a intervalli di 24 ore. Somministrare l'antidoto N-acetilcisteina (NAC) il prima possibile. Come guida al trattamento dell'ingestione acuta, il livello di paracetamolo può essere tracciato contro il tempo dall'ingestione orale su un nomogramma Rumack-Matthew). La linea tossica inferiore sul nomogramma equivale a 150 mcg / mL a 4 ore e 37,5 mcg / mL a 12 ore. Se il livello sierico è al di sopra della linea inferiore, somministrare l'intero ciclo del trattamento con NAC. Trattenere la terapia NAC se il livello di paracetamolo è inferiore alla linea inferiore.

La decontaminazione gastrica con carbone attivo deve essere somministrata appena prima della N-acetilcisteina (NAC) per ridurre l'assorbimento sistemico se si sa o si sospetta che si sia verificata l'ingestione di paracetamolo entro poche ore dalla presentazione. I livelli sierici di acetaminofene devono essere ottenuti immediatamente se il paziente presenta 4 ore o più dopo l'ingestione per valutare il potenziale rischio di epatotossicità; i livelli di paracetamolo disegnati meno di 4 ore dopo l'ingestione possono essere fuorvianti. Per ottenere il miglior risultato possibile, NAC deve essere somministrato il prima possibile in caso di sospetto di danno epatico imminente o in evoluzione. Il NAC endovenoso può essere somministrato quando le circostanze precludono la somministrazione orale.

È necessaria una vigorosa terapia di supporto in grave intossicazione. Le procedure per limitare il continuo assorbimento del farmaco devono essere prontamente eseguite poiché la lesione epatica è dose-dipendente e si verifica all'inizio del corso di intossicazione.

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi in combinazione con analgesici non oppioidi; tramadolo e paracetamolo

Codice ATC: N02A J 13

ANALGESICA

Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Il tramadolo è un puro agonista non selettivo dei recettori degli oppioidi Î1⁄4, δ e Îo con una maggiore affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l'inibizione del riuptake neuronale della noradrenalina e il potenziamento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitosse. A differenza della morfina, un'ampia gamma di dosi analgesiche di tramadolo non ha alcun effetto depressivo respiratorio. Allo stesso modo, la motilità gastrointestinale non viene modificata. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza del tramadolo è considerata da un decimo a un sesto quella della morfina.

Il preciso meccanismo delle proprietà analgesiche del paracetamolo è sconosciuto e può comportare effetti centrali e periferici.

Doreta è posizionata come analgesico di passaggio II nella scala del dolore dell'OMS e deve essere utilizzata di conseguenza dal medico.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il tramadolo produce depressione respiratoria mediante un'azione diretta sui centri respiratori del tronco encefalico. La depressione respiratoria comporta una riduzione della reattività dei centri respiratori del tronco encefalico sia per aumentare la tensione del biossido di carbonio che per la stimolazione elettrica.

Il tramadolo provoca la miosi, anche nell'oscurità totale. Le pupille puntuali sono un segno di sovradosaggio di oppioidi ma non sono patognomoniche (ad es., le lesioni pontine di origine emorragica o ischemica possono produrre risultati simili). La midriasi marcata piuttosto che la miosi possono essere osservate a causa dell'ipossia in situazioni di sovradosaggio.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il tramadolo provoca una riduzione della motilità associata ad un aumento del tono muscolare regolare nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le contrazioni propulsive sono diminuite. Le onde propulsive peristaltiche nel colon sono diminuite, mentre il tono può essere aumentato fino al punto di spasmo con conseguente costipazione. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliari e pancreatiche, spasmo dello sfintere di Oddi e aumenti transitori dell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il tramadolo produce vasodilatazione periferica che può provocare ipotensione ortostatica o sincope. Le manifestazioni di rilascio di istamina e / o vasodilatazione periferica possono includere prurito, rossore, occhi rossi, sudorazione e / o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione di ormone adrenocorticotropico (ACTH), cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo. Stimolano anche la prolattina, la secrezione dell'ormone della crescita (GH) e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico, portando a carenza di androgeni che può manifestarsi come bassa libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo non è noto perché i vari fattori di stress medico, fisico, di stile di vita e psicologico che possono influenzare i livelli di ormone gonadico non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi.

Effetti sul sistema immunitario

È stato dimostrato che gli oppioidi hanno una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario in vitro e modelli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sembrano essere modestamente immunosoppressori.

Rapporti di concentrazione-efficacia

La concentrazione analgesica minima efficace varierà ampiamente tra i pazienti, in particolare tra i pazienti che sono stati precedentemente trattati con potenti agonisti degli oppioidi. La concentrazione analgesica minima efficace di tramadolo per ogni singolo paziente può aumentare nel tempo a causa di un aumento del dolore, dello sviluppo di una nuova sindrome del dolore e / o dello sviluppo della tolleranza analgesica.

Rapporti di reazione avversa alla concentrazione

Esiste una relazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica di tramadolo e l'aumento della frequenza delle reazioni avverse da oppioidi correlate alla dose come nausea, vomito, effetti sul SNC e depressione respiratoria. Nei pazienti tolleranti agli oppioidi, la situazione può essere modificata dallo sviluppo della tolleranza alle reazioni avverse correlate agli oppioidi.

Il tramadolo cloridrato viene somministrato in forma racemica e le forme [-] e [+] di tramadolo e il suo metabolita M1 vengono rilevate nel sangue. Sebbene il tramadolo venga rapidamente assorbito dopo la somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) di quello del paracetamolo.

Dopo una singola somministrazione orale di una compressa effervescente di tramadolo cloridrato / paracetamolo (37,5 mg / 325 mg), le concentrazioni plasmatiche di picco medie di 94,1 ng / ml per tramadolo racemico e 4,0 mcg / ml per paracetamolo vengono raggiunte dopo 1,1 h (tramadadolo racemico) e 0,5 h (paracetamolo). Le emivite medie della fase terminale (t1 / 2) sono 5,7 ore per il tramadolo racemico e 2,8 ore per il paracetamolo.

Durante gli studi di farmacocinetica su volontari sani dopo somministrazione orale singola e ripetuta di Doreta, non sono stati osservati cambiamenti clinici significativi nei parametri cinetici di ciascun ingrediente attivo rispetto ai parametri dei principi attivi utilizzati da soli.

Assorbimento:

Il tramadolo racemico viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose da 100 mg è di circa il 75%. Dopo somministrazione ripetuta, la biodisponibilità viene aumentata e raggiunge circa il 90%.

Dopo la somministrazione di Doreta, l'assorbimento orale del paracetamolo è rapido e quasi completo e si svolge principalmente nell'intestino tenue. Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo vengono raggiunte in un'ora e non vengono modificate dalla somministrazione concomitante di tramadolo cloridrato.

La somministrazione orale di Doreta con alimenti non ha alcun effetto significativo sul picco di concentrazione plasmatica o sull'entità dell'assorbimento di tramadolo o paracetamolo in modo che Doreta possa essere assunto indipendentemente dai tempi dei pasti.

Distribuzione:

Il tramadolo ha un'elevata affinità di tessuto (Vd, β = 203 ± 40 l). Ha un legame con le proteine plasmatiche di circa il 20%.

Il paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti corporei tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 l / kg. Una porzione relativa piccola (~ 20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Metabolismo:

Il tramadolo viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Il tramadolo viene metabolizzato attraverso la demetilazione O (catalizzata dall'enzima CYP2D6) nel metabolita M1 e attraverso la N-demetilazione (catalizzata dal CYP3A) nel metabolita M2. M1 viene ulteriormente metabolizzato attraverso N-demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. L'emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha proprietà analgesiche ed è più potente del farmaco genitore. Le concentrazioni plasmatiche di M1 sono parecchie volte inferiori a quelle del tramadolo e è improbabile che il contributo all'effetto clinico cambi a dosi multiple.

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso due principali vie epatiche: glucuronidazione e solfatazione. Quest'ultima via può essere rapidamente saturata a dosi superiori alle dosi terapeutiche. Una piccola frazione (inferiore al 4%) viene metabolizzata dal citocromo P 450 in un intermedio attivo (N-acetil benzochinoneimina) che, in normali condizioni d'uso, viene rapidamente disintossicato dalla riduzione del glutatione ed escreto nelle urine dopo coniugazione con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, durante un sovradosaggio massiccio, la quantità di questo metabolita viene aumentata.

Eliminazione:

Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente dai reni. L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È più corto nei bambini e leggermente più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato principalmente dalla formazione dose-dipendente di derivati del glucuro e solfo-coniugato. Meno del 9% di paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine. In insufficienza renale, l'emivita di entrambi i composti è prolungata.

Il tramadolo viene somministrato come compagno di gara e nella circolazione vengono rilevate entrambe le forme [-] e [+] di tramadolo e M1.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del tramadolo dalle compresse di ULTRACET non è stata determinata. Il tramadolo ha una biodisponibilità assoluta media di circa il 75% dopo la somministrazione di una singola dose orale da 100 mg di compresse di ULTRAM. Il picco medio di concentrazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 dopo somministrazione di due compresse ULTRACET si verifica rispettivamente a circa due e tre ore dopo la dose.

La farmacocinetica del tramadolo plasmatico e del paracetamolo dopo somministrazione orale di una compressa di ULTRACET è mostrata nella Tabella 3. Il tramadolo ha un assorbimento più lento e un'emivita più lunga rispetto al paracetamolo.

Tabella 3: Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) degli (+) - e (-) enantiomeri del tramadolo e M1 e del paracetamolo a seguito di una singola compressa orale di combinazione tramadolo / paracetamolo (37,5 mg / 325 mg) in Volontari

Parametro*	(+) - Tramadol	(-) - Tramadol	(+) - M1	(-) - M1	acetaminofene
Cmax (ng / mL)	64,3 (9,3)	55,5 (8,1)	10,9 (5,7)	12,8 (4,2)	4.2 (0.8)
tmax (h)	1,8 (0,6)	1,8 (0,7)	2.1 (0.7)	2.2 (0.7)	0,9 (0,7)
CL / F (mL / min)	588 (226)	736 (244)	--	--	365 (84)
t½ (h)	5.1 (1.4)	4.7 (1.2)	7,8 (3,0)	6.2 (1.6)	2,5 (0,6)
* Per il paracetamolo, la Cmax è stata misurata al massimo come mcg / mL .

Uno studio di farmacocinetica a dose singola di ULTRACET in volontari non ha mostrato interazioni farmacologiche tra tramadolo e acetaminofene.

A dosi multiple orali allo stato stazionario, tuttavia, la biodisponibilità di tramadolo e metabolita M1 era inferiore per le compresse di combinazione rispetto al tramadolo somministrato da solo. La riduzione dell'AUC è stata del 14% per (+) - tramadolo, del 10,4% per (-) - tramadolo, dell'11,9% per (+) - M1 e del 24,2% per (-) - M1. La causa di questa ridotta biodisponibilità non è chiara.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo si verificano entro un'ora e non sono influenzate dalla co-somministrazione con tramadolo. Dopo somministrazione di ULTRACET a dose singola o multipla, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica del paracetamolo rispetto al solo paracetamolo somministrato.

Effetto alimentare

Quando ULTRACET è stato somministrato con alimenti, il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica è stato ritardato di circa 35 minuti per il tramadolo e quasi un'ora per il paracetamolo. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di picco e le estensioni di assorbimento, del tramadolo e del paracetamolo non sono state influenzate. Il significato clinico di questa differenza non è noto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del tramadolo era di 2,6 e 2,9 L / kg nei soggetti maschi e femmine, rispettivamente, dopo una dose endovenosa di 100 mg. Il legame del tramadolo con le proteine plasmatiche umane è di circa il 20% e anche il legame sembra essere indipendente dalla concentrazione fino a 10 mcg / mL. La saturazione del legame con le proteine plasmatiche si verifica solo a concentrazioni al di fuori dell'intervallo clinicamente rilevante.

Il paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti corporei tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 L / kg. Una porzione relativa piccola (~ 20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

Il tramadolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo dal fegato e i metaboliti vengono eliminati principalmente dai reni. La clearance totale apparente media (SD) del tramadolo dopo una singola dose da 37,5 mg è 588 (226) mL / min per l'isomero (+) e 736 (244) mL / min per l'isomero (-). Le emivite di eliminazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 sono rispettivamente di circa 5-6 e 7 ore dopo la somministrazione di ULTRACET. L'emivita apparente di eliminazione plasmatica del tramadolo racemico è aumentata a 7-9 ore dopo la somministrazione multipla di ULTRACET .

L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È un po 'più corto nei bambini e un po' più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato dal corpo principalmente per formazione di glucuronidi e coniugati solfati in modo dose-dipendente.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il tramadolo viene ampiamente metabolizzato da una serie di percorsi, tra cui CYP2D6 e CYP3A4, nonché dalla coniugazione di genitori e metaboliti. Le principali vie metaboliche sembrano essere N e O-demetilazione e glucuronidazione o solfatazione nel fegato. Il metabolita M1 (O-desmetiltramadolo) è farmacologicamente attivo nei modelli animali. La formazione di M1 dipende dal CYP2D6 e come tale è soggetta a inibizione, che può influenzare la risposta terapeutica.

Circa il 7% della popolazione ha ridotto l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Questi individui sono "cattivi metabolizzatori" di detritochina, destrometorfano e antidepressivi triciclici, tra gli altri farmaci. Sulla base di un'analisi PK della popolazione degli studi di Fase 1 in soggetti sani, le concentrazioni di tramadolo erano circa il 20% più elevate nei "metabolizzatori poveri" rispetto ai "metabolizzatori estesi", mentre le concentrazioni di M1 erano inferiori del 40%. In vitro studi di interazione farmacologica nei microsomi epatici umani indicano che gli inibitori del CYP2D6 come la fluoxetina e il suo metabolita norfluoxetina, l'amitriptilina e la chinidina inibiscono il metabolismo del tramadolo a vari livelli. Il pieno impatto farmacologico di queste alterazioni in termini di efficacia o sicurezza non è noto.

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato dalla cinetica del primo ordine e comporta tre principali vie separate:

1. coniugazione con glucuronide ;
2. coniugazione con solfato; e
3. ossidazione attraverso la via dell'enzima ossidasi del citocromo, dipendente da P450, a funzione mista per formare un metabolita intermedio reattivo, che si coniuga con il glutatione e viene quindi ulteriormente metabolizzato per formare coniugati di cisteina e acido mercapturico. Il principale isoenzima del citocromo P450 in questione sembra essere CYP2E1, con CYP1A2 e CYP3A4 come percorsi aggiuntivi.

Negli adulti, la maggior parte del paracetamolo è coniugata con acido glucuronico e, in misura minore, con solfato. Questi metaboliti derivati dal glucuronide, dal solfato e dal glutatione mancano di attività biologica. Nei neonati prematuri, nei neonati e nei neonati, predomina il coniugato solfato.

Escrezione

Circa il 30% della dose di tramadolo viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Meno del 9% di paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine.