Diliban

Diliban è indicato per il trattamento sintetico del dolore da moderato a severo.

ULTRACET compresse sono indicate per la gestione del dolore acuto abbastanza grave da richiedere un analgesico oppioide e per i quali i trattamenti alternativi sono inadeguati.

Limiti d'uso

Le compresse di ULTRACET sono indicate per un uso a breve termine di cinque giorni o meno.

A causa dei rischi di dipendenza, abuso e abuso con oppioidi, anche alle dosi raccomandate , riservare ULTRACET per l'uso in pazienti per i quali opzioni di trattamento alternative [ad esempio, analgesici non oppioidi]:

• Non sono stati tollerati, o non ci si aspetta che siano tollerati,
• Non hanno fornito un'adeguata analgesia, o non ci si aspetta che forniscano un'adeguata analgesia.

Posologia

L'uso di Diliban deve essere limitato ai pazienti nei quali si ritiene che il dolore da moderato a grave richiede una combinazione di tramadolo cloridrato e paracetamolo.

La dose deve essere adeguata all'intensità del dolore e alla sensibilità del singolo paziente. In genere deve essere selezionata la dose efficace più bassa per l'anemia. La dose totale di 8 compresse (equivalente a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo) al giorno non deve essere superata. L'intervallo di dosaggio non deve essere inferiore a sei ore.

Adulti e adolescenti (dai 12 anni in su)

Si raccomanda una dose iniziale di due compresse effervescenti di Diliban (equivalenti a 75 mg di tramadolo cloridrato e 650 mg di paracetamolo). Dosi aggiuntive possono essere assunte secondo necessità, non superiori a 8 compresse effervescenti (equivalenti a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo) al giorno.

L'intervallo di dosaggio non deve essere inferiore a sei ore.

Se è necessario un uso ripetuto o un trattamento a lungo termine con Diliban a causa della natura e della gravità della malattia, deve essere effettuato onu attento e regolare monitoraggio (con interruzioni del trattamento, ove possibile, per valutare se sia necessaria la continuazione del trattamento.

Popolazione pediatrica

L'uso efficace e sicuro di Diliban non è stato stabile nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Pertanto il trattamento non è raccomandato in questa popolazione.

Anziani

Di solito non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti fino a 75 anni senza insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni l'eliminazione può essere prolungata. Pertanto, se necessario, l'intervallo di dosaggio deve essere esteso in base alle esigenze del paziente.

Insufficienza renale / dialisi

Nei pazienti con insufficienza renale l'eliminazione del tramadolo è ritardata. In questi pazienti il prolungamento degli intervalli di dosaggio deve essere attentamente considerato in base alle esigenze del paziente.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica l'eliminazione del tramadolo è ritardata. In questi pazienti il prolungamento degli intervalli di dosaggio deve essere attentamente considerato in base alle esigenze del paziente. A causa della presenza di paracetamolo Diliban effervescente non deve essere usato in pazienti con grave insufficienza epatica.

Modo di somministrazione

Uso orale

Le compresse effervescenti devono essere assunte sciolte in un bicchiere di acqua potabile.

Importanti istruzioni per il dosaggio e la somministrazione

• ULTRACET non è approvato per l'uso per più di 5 giorni.
• Non superare la dose raccomandata di ULTRACET. Non amministrare ULTRACET con altri prodotti contenenti tramadolo o paracetamolo.
• Usi il dosaggio efficace più basso per la durata di scarsità corrispondente con gli obiettivi individuali del trattamento paziente.
• Avviare il regime posologico per ciascun paziente individualmente, tenendo conto della gravità del dolore del paziente, della risposta del paziente, della precedente esperienza di trattamento analgesico e dei fattori di rischio per la dipendenza, abuso e uso improprio.
• Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, appositamente entro le prime 24-72 ore dall'inizio della terapia e dopo gli aumenti di dosaggio con ULTRACET e regolare il dosaggio di conseguenza.

Dosaggio iniziale

La dose iniziale di ULTRACET è di 2 compresse ogni 4-6 ore secondo necessità per alleviare il dolore fino ad un massimo di 8 compresse al giorno.

Modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL / min, non superare 2 compresse ogni 12 ore.

Interruzione di ULTRACET

ULTRACET non è approvato per un uso superiore a 5 giorni. In circostanze in cui è possibile la dipendenza fisica con ULTRACET, utilizzare un cono graduale verso il basso e non interrompere bruscamente l'uso di ULTRACET..

- intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o medicinali psicotropi,

- Diliban non deve essere amministrato a pazienti in trattamento con inibitori delle monoamino ossidasi o entro due settimane dalla sospensione ,

- insufficienza epatica grave,

- epilessia non controllata dal trattamento.

ULTRACET è controllato nei pazienti con:

• Depressione respiratoria significativa.
• Asma bronchiale acuta o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature rianimatorie.
• Pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospesa, incluso ileo paralitico.
• Ipersensibilità precedente al tramadolo cloridrato, paracetamolo, qualsiasi altro componente di questo prodotto o oppioidi.
• Uso concomitante di iniettori della monoamino ossidasi (IMAO) o uso negli ultimi 14 giorni

Avviso:

- Negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni in su. La dose massima di 8 compresse di Diliban non deve essere superata. Al fine di evitare il sovradosaggio involontario, i pazienti devono essere avvisati di non superare la dose raccomandata e di non utilizzare altri prodotti contenenti paracetamolo (compresi quelli da banco) o tramadolo cloridrato contemporaneamente senza il parere di un medico.

- In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/mm), Diliban non è raccomandato.

- In pazienti con grave compromissione epatica Diliban non deve essere usato. I rischi di sovrasfruttamento da paracetamolo sono maggiori nei pazienti con malattia epatica alcolica non cirrotica. In casi moderati si deve considerare attentamente il prolungamento dell ' intervallo di dosaggio.

- In caso di grave insufficienza respiratoria, Diliban non è raccomandato.

- Il tramadolo cloridrato non è adatto come sostituto nei pazienti dipendenti dagli oppioidi. Sebbene sia un agonista oppioide, il tramadolo cloridrato non può sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

- Convulsioni sono state riportate in pazienti trattati con tramadolo cloridrato suscettibili di convulsioni o che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici ad azione centrale o in anestesia locale. I pazienti epilettici controllati da un trattamento o i pazienti riscontrabili alle crisi epilettiche devono essere trattati con Diliban solo se vi sono circostanze convincenti. Sono state riportate convulsioni in pazienti trattati con tramadolo cloridrato ai livelli di dose raccomandati. Il rischio può essere aumentato quando le dosi di tramadolo cloridrato superano il limite di dose superiore raccomandato

- L'uso concomitante di agonisti-antagonisti degli oppioidi (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) non è raccomandato.

Precauzioni per l'uso

La tolleranza e la dipendenza fisica e / o psicologica possono svilupparsi, anche a dosi terapeutiche. La necessità clinica di un trattamento analgesico deve essere riesaminata regolarmente. Nei pazienti dipendenti da oppioidi e nei pazienti con una storia di abuso di droghe o dipendenza, il trattamento deve essere solo per un breve periodo e sotto controllo medico. Diliban deve essere usato con cautela in pazienti con trauma cranico, in pazienti inclini a disturbi convulsivi, disturbi delle vie biliari, in stato di shock, in uno stato alterato di coscienza per ragioni sconosciute, con problemi che interessano il centro respiratorio o la funzione respiratoria, o con un aumento della pressione intracranica.

Il paracetamolo in caso di sovrasfruttamento può causare tossicità epatica in alcuni pazienti.

I sintesi della reazione di ritiro, simili a quelli che si verificano durante l'assenza da oppiacei, possono verificarsi anche a dosi terapeutiche e per il trattamento a breve termine. I sintomi di astinenza possono essere evitati diminuendo al momento della sospensione, specialmente dopo lunghi periodi di trattamento. Raramente sono stati segnalati casi di dipendenza e abuso.

In uno studio, l'uso di tramadolo cloridrato durante l'anestesia generale con enfurano e protossido di azoto è stato segnalato per migliorare il richiediamo intra-operativo. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, l'uso di tramadolo cloridrato durante i piani leggeri di anestesia deve essere evitato.

Il colorante giallo tramonto E110 può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene 7,8 mmol (o 179,4 mg) di sodio per dose. Da prendere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

AVVISO

Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.

PRECAUZIONE

Dipendenza, abuso e abuso

ULTRACET contiene tramadolo, una sostanza controllata dallo schema IV. Come oppioide, ULTRACET espone gli utenti ai rischi di dipendenza, abuso e abuso.

Se il rischio di dipendenza in qualsiasi individuo non sia noto, può verificarsi in pazienti ULTRACET opportunatamente prescritti. La dipendenza può verificare a dosaggi raccomandati e se il farmaco viene abusato o abusato.

Valutare il rischio di ogni paziente per dipendenza da oppiacei, abuso o abuso prima di prescrivere ULTRACET e monitorare tutti i pazienti che ricevono ULTRACET per lo sviluppo di questi comportamenti e condizioni. I rischi sono aumentati nei pazienti con una storia personale o familiare di abuso di sostanze (incluso abuso di droghe o alcool o dipendenza) o malattia mentale (e.gr., depressione maggiore). Il potenziale di questi rischi non dovrebbe, tuttavia, impedire la corretta gestione del dolore in un dato paziente. Ai pazienti ad aumentato rischio possono essere prescritti oppioidi come ULTRACET, ma l'uso in tali pazienti richiede una consulenza intensa sui rischi e l'uso corretto di ULTRACET insieme a un monitoraggio intenso per i segni di dipendenza, abuso e abuso

Gli oppioidi sono ricercati da tossicodipendenti e persone con disturbi da dipendenza e sono soggetti a diversione criminale. Considerare questi rischi quando si prescrive o si distribuisce ULTRACET. Le strategie per ridurre questi rischi includono la prescrizione del farmaco nella più piccola quantità appropriata e la consulenza al paziente sul corretto smalto del farmaco non utilizzato. Contattare local state professional licensing board o state controlled substances authority per informazioni su come prevenire e rimuovere l'abuso o la diversione di questo prodotto.

Depressione respiratoria pericolosa per la vita

Depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale è stata riportata con l'uso di oppioidi, anche se usato come raccomandato. La depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. La gestione della depressione respiratoria può includere una stretta osservazione, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda dello stato clinico del paziente. La ritenzione di anidride carbonica (CO2) da depressione respiratoria indotta da oppioidi può espellare gli effetti sedativi degli oppioidi.

Mentre depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale può verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di ULTRACET, il rischio è maggiore durante l'inizio della terapia o dopo un aumento del dosaggio. Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, appositamente entro le prime 24-72 ore dall'inizio della terapia con ULTRACET e dopo gli aumenti di dosaggio.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, sono essenziali un corretto dosaggio e titolazione di ULTRACET. Sopravvalutare il dosaggio di ULTRACET quando si convertono i pazienti da un altro prodotto oppioide può causare un sovrasfruttamento fatale con la prima dose.

L'incidente anche di una sola dose di ULTRACET, specialmente da parte dei bambini, può causare depressione respiratoria e morte a causa di un sovraccarico di tramadolo.

Sindrome da astinenza da oppioidi neonatale

L'uso prolungato di ULTRACET durante la gravidanza può causare il ritiro nel neonato. La sindrome da astinenza da oppioidi neonatali, a differenza della sindrome da astinenza da oppioidi negli adulti, può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata e richiede una gestione secondo i protocolli sviluppati dagli esperti di neonatologia. Osservare i neonati per i segni della sindrome da astinenza da oppioidi neonatali e gestire di conseguenza. Informare le donne in gravidanza che utilizzano oppioidi per un periodo prolungato del rischio di sindrome da astinenza da oppioidi neonatale e assicurarsi che sia disponibile un trattamento appropriato

Rischi di interazioni con farmaci che influenzano gli isoenzimi del citocromo P450

Gli effetti dell'uso concomitante o della sospensione di induttori del citocromo P450 3A4, iniettori 3A4 o iniettori 2D6 sui livelli di tramadolo e M1 di ULTRACET sono complessi. L'uso di induttori del citocromo P450 3A4, inibitori 3A4 o inibitori 2D6 con ULTRACET richiede onu'attenta considerazione degli effetti sul farmaco progenitore, tramadolo, che è un debole inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e agonista µ-oppioide, e il metabolita attivo, M1, che è più potente del tramadolo nel legame del recettore µ - oppioide.

Rischi di uso concomitante o interruzione degli iniettori del citocromo P450 2D6

L ' uso concomitante di ULTRACET con tutti gli iniettori del citocromo P450 2D6 (ad es. amiodarone, chinidina) può determinare un aumento dei livelli plasmatici di tramadolo e una diminuzione dei livelli del metabolita attivo M1. Una diminuzione dell'esposizione a M1 in pazienti che hanno sviluppato una dipendenza fisica dal tramadolo, può causare segni e sintesi di astinenza da oppioidi e ridotta efficacia. L'effetto di un aumento dei livelli di tramadolo può essere un aumento del rischio di eventi avversi gravi, tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica.

L ' interruzione di un inibitore del citocromo P450 2D6 utilizzato in concomitanza può determinare una diminuzione dei livelli plasmatici di tramadolo e un aumento dei livelli del metabolita attivo M1, che possono aumentare o prolungare le reazioni avverse correlate alla tossicità da oppioidi e possono causare depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Seguire i pazienti che ricevono ULTRACET e qualsiasi inibitore del CYP2D6 per il rischio di eventi avversi gravi, tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica, segni e sintomi che possono riflettere tossicità da oppioidi e astinenza da oppioidi quando ULTRACET è usato in associazione con inibitori del CYP2D6.

Interazione del citocromo P450 3A4

L'uso concomitante di ULTRACET con iniettori del citocromo P450 3A4, come antibiotici macrolidi (es. eritromicina), azolo-agenti antifungini (ad esempio, ketoconazolo), e gli inibitori della proteasi (ad esempio, ritonavir) o la sospensione di un induttore del citocromo P450 3A4, come la rifampicina, carbamazepina, fenitoina, possono comportare un aumento tramadol concentrazioni plasmatiche, che potrebbe aumentare o prolungare reazioni avverse, aumentano il rischio di eventi avversi gravi comprese convulsioni e la sindrome da serotonina, e può causare depressione respiratoria potenzialmente fatale.

L ' uso concomitante di ULTRACET con tutti gli industriali del citocromo P450 3A4 o la sospensione di un inibitore del citocromo P450 3A4 possono determinare livelli inferiori di tramadolo. Ciò può essere associato ad una diminuzione dell'efficacia e, in alcuni pazienti, può causare segni e sintesi di astinenza da oppioidi.

Seguire i pazienti che ricevono ULTRACET e qualsiasi inibitore o induttore del CYP3A4 per il rischio di eventi avversi gravi, incluse convulsioni e sindrome serotoninergica, segni e sintomi che possono riflettere tossicità da oppioidi e astinenza da oppioidi quando ULTRACET è usato in associazione con inibitori e induttori del CYP3A4.

Epatotossicità

ULTRACET contiene tramadolo cloridrato e paracetamolo. Il paracetamolo è stato associato a casi di insufficienza epatica acuta, a volte con conseguente trapianto di fegato e morte. La maggior parte dei casi di danno epatico sono associati all'uso di paracetamolo a dosi superiori a 4.000 milligrammi al giorno e spesso coinvolgono più di un prodotto contenente paracetamolo. L'assunzione eccellente di paracetamolo può essere intenzionale per causare autolesionismo o involontario come i pazienti tentano di ottenere più sollievo dal dolore o inconsapevolmente prendere altri prodotti contenenti paracetamolo.

Il rischio di insufficienza epatica acuta è più elevato negli individui con malattia epatica sottostante e negli individui che ingeriscono alcol durante l'assunzione di paracetamolo.

Istruire i pazienti a cercare paracetamolo o APAP sulle etichette delle confezioni e a non utilizzare più di un prodotto contenente paracetamolo. Istruire i pazienti a rivolgersi al medico immediatamente dopo l'ingestione di più di 4.000 milligrammi di paracetamolo al giorno, anche se si sentono bene.

Rischi derivati dall'uso concomitante di benzodiazepine o altri depressivi del SNC

Sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte possono derivare dall'uso concomitante di ULTRACET con benzodiazepine o altri depressivi del SNC (ad es. sedativi / ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, antipsicotici, altri oppioidi, alcol). A causa di questi rischi, riservare la prescrizione concomitante di questi farmaci per l'uso in pazienti per i quali le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'uso concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità correlata al farmaco rispetto all'uso di analgesici oppioidi da soli. A causa di proprietà farmacologiche simili, è ragionevole aspettarsi un rischio simile con l'uso concomitante di altri farmaci depressivi del SNC con analgesici oppioidi.

Se viene presa la decisione di prescrivere una benzodiazepina o un altro depressore del SNC in concomitanza con un analgesico oppioide, prescrivere i dosaggi efficaci più bassi e le durate minime dell'uso concomitante. Nei pazienti che già ricevono un analgesico oppioide, prescrivere una dose iniziale più bassa della benzodiazepina o di un altro depressore del SNC di quanto indicato in assenza di un oppioide e titolare in base alla risposta clinica. Se un analgesico oppioide viene iniziato in un paziente che sta già assumendo una benzodiazepina o un altro depressore del SNC, prescrivere una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide e titolare in base alla risposta clinica. Seguire attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione

Informare sia i pazienti che gli operatori sanitari sui rischi di depressione respiratoria e sedazione quando ULTRACET viene usato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC (inclusi alcol e droghe illecite). Consigliare ai pazienti di non guidare o utilizzare macchinari pesanti fino a quando non siano stati determinati gli effetti dell'uso concomitante della benzodiazepina o di un altro depressore del SNC. Esaminare i pazienti per il rischio di disturbi da uso di sostanze, tra cui l'abuso e l'abuso di oppioidi, e avvertirli del rischio di sovrasfruttamento e morte associati all'uso di ulteriori depressivi del SNC, tra cui alcol e droghe illecite

Rischio di sindrome serotoninergica

Casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, sono stati riportati con l'uso di tramadolo, incluso ULTRACET, durante l'uso concomitante con farmaci serotoninergici.

Farmaci Serotoninergici includono inibitori selettivi del reuptake della serotonina (Ssri), la serotonina e inibitori della ricaptazione della noradrenalina (Snri), antidepressivi triciclici (Tca), triptani, 5-HT3 antagonisti, farmaci che influenzano i neurotrasmettitori serotoninergici (ad esempio, mirtazapina, trazodone, tramadolo), e farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori MAO, sia quelli destinati al trattamento di disturbi psichiatrici e anche altri, vieni linezolid per via endovenosa e di blu di già già metilene). Ciò può verificare entro l'intervallo di dosaggio raccomandato.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonoma (ad es. tachicardia, pressione sanguigna labile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (ad es. iperriflessione, incoordinazione, rigidità) e / o sintesi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). L'organo dei sintesi si verifica generalmente entro diverse ore a pochi giorni dall'uso concomitante, ma può verificarsi più tardi. Interrompere ULTRACET se si sospetta la sindrome serotoninergica.

Aumento del rischio di convulsioni

Sono state riportate crisi epilettiche in pazienti trattati con tramadolo entro l'intervallo di dosaggio raccomandato. Rapporti spontanei post-marketing indicano che il rischio di convulsioni è aumentato con dosi di tramadolo al di sopra dell'intervallo raccomandato.

L'uso concomitante di tramadolo aumenta il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono:.

• Iniettori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e iniettori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) antidepressivi o anoressizzanti,
• Antidepressivi triciclici (TCA) e altri composti triciclici (ad esempio, ciclobenzaprina, prometazina, ecc.),
• Altri oppioidi,
• Iniettori delle MAO
• Neurolitici, o
• Altri farmaci che riducono la soglia convulsiva.

Il rischio di convulsioni può anche aumentare nei pazienti con epilessia, quelli con una storia di convulsioni, o in pazienti con un rischio riconosciuto di convulsioni (come trauma cranico, disturbi metabolici, astinenza da alcol e droghe, infezioni del SNC).

In caso di sovrasfruttamento da tramadolo, la somministrazione di naloxone può aumentare il rischio di convulsioni.

Rischio di suicidio

• Non prescrivere ULTRACET per i pazienti che sono suicidi o inclini alla dipendenza. Deve essere presa in considerazione l'uso di analgesici non narcotici in pazienti che sono suicidari o depressi.
• Prescrivere ULTRACET con cautela per i pazienti con una storia di uso improprio e / o stanno attualmente assumendo farmaci attivi sul SNC, inclusi tranquilli, farmaci antidepressivi o alcol in eccesso, e pazienti che soffrono di disturbi emotivi o depressione.
• Informare i pazienti di non superare la dose raccomandata e di limitare l'assunzione di alcol.

Insufficienza surrenalica

Casi di insufficienza surrenalica sono stati riportati con l'uso di oppioidi, più spesso dopo più di un mese di utilizzo. La presentazione di insufficienza surrenalica può includere sintomi e segni non specifici tra cui nausea, vomito, anoressia, affetto, debolezza, vertigini e bassa pressione sanguigna. Se si sospetta insufficienza surrenalica, confermare la diagnosi con test diagnostici il prima possibile. Se viene diagnosticata un'insufficienza surrenale, trattare con dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. Svezzare il paziente dall'oppioide per consentire il recupero della funzione surrenale e continuare il trattamento con corticosteroidi fino al recupero della funzione surrenale. Altri oppioidi possono essere provati in quanto alcuni casi hanno riportato l'uso di un oppioide diverso senza recidiva di insufficienza surrenalica. Le informazioni disponibili non identificano alcun particolare oppioide come più probabile che sia associato ad insufficienza surrenalica

Depressione respiratoria pericolosa per la vita in pazienti con malattia polmonare cronica o in pazienti anziani, cachettici o debilitati

L'uso di ULTRACET in pazienti con asma bronchiale acuta o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature rianimatorie è controindicato.

Pazienti anziani, cachettici o debilitati

La depressione respiratoria pericolosa per la vita è più probabile che si verifichi in pazienti anziani, cachettici o debilitati perché possono avere una farmacocinetica alterata o una clearance alterata rispetto ai pazienti più giovani e più sani.

Monitorare attentamente tali pazienti, in particolare quando si inizia e si titola ULTRACET e quando ULTRACET viene somministrato in concomitanza con altri farmaci che deprimono la respirazione. In alternativa, considerare l'uso di analgesici non oppioidi in questi pazienti.

Ipotesi tomba

ULTRACET può causare ipotesi grave, incluse ipotesi ortostatica e sincope nei pazienti ambulatoriali. Vi è un aumento del rischio nei pazienti la cui capacità di mantenere la pressione sanguigna è già stata compromessa da un volume di sangue ridotto o dalla somministrazione concomitante di alcuni farmaci depressivi del SNC (ad esempio, fenotiazine o anestetici generali). Monitorare questi pazienti per la comparsa di segni di ipotesi dopo aver iniziato o titolato il dosaggio di ULTRACET. Nei pazienti con shock circolatorio, ULTRACET può causare vasodilatazione che può ridurre ulteriormente la gittata cardiaca e la pressione sanguigna. Evitare l'uso di ULTRACET in pazienti con shock circolatorio

Rischio di utilizzo in pazienti con pressione intracranica aumentata, tumori cerebrali, trauma cranico, o coscienza alterata

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2 (ad esempio, quelli con evidenza di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), ULTRACET può ridurre l'azionamento respiratorio e la conseguente ritenzione di CO2 può aumentare ulteriormente la pressione intracranica. Monitorare tali pazienti per la comparsa di segni di sedazione e depressione respiratoria, in particolare quando si inizia la terapia con ULTRACET.

Gli oppioidi possono anche oscurare il decoro clinico in un paziente con una lesione alla testa. Evitare l'uso di ULTRACET in pazienti con compromissione della coscienza o coma.

Reazioni cutanee gravi

Raramente, il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee come pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che può essere fatale. I pazienti devono essere informati sui segni di gravi reazioni cutanee e l'uso del farmaco deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Rischio di utilizzo in pazienti con patologie gastrointestinali

ULTRACET è controllato nei pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospesa, incluso ileo paralitico.

Il tramadolo in ULTRACET può causare lo spa dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi siriana. Monitorare i pazienti con malattia delle vie biliari, compresa la pancreatite acuta, per il miglioramento dei sintomi.

Anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità

In pazienti in terapia con tramadolo sono state riportate reazioni anafilattiche gravi e raramente fatali. Quando questi eventi accadono sta seguendo spesso la prima dose. Altre reazioni allergiche riportate includono prurito, orticaria, broncospasmo, angioedema, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. I pazienti con anamnesi di reazioni anafilattoidi alla codeina e ad altri oppioidi possono essere maggiormente a rischio e pertanto non devono ricevere ULTRACET. Se si verifica anafilassi o altra ipersensibilità, interrompere immediatamente la somministrazione di ULTRACET, interrompere ULTRACET in modo permanente e non ripetere la somministrazione con alcuna formulazione di tramadolo. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se manifestano sintomi di una reazione di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipersensibilità e anafilassi associate all'uso di paracetamolo. I segni clinici comprendono gonfiore del viso, della bocca e della gola, distress respiratorio, orticaria, eruzione cutanea, prurito e vomito. Ci sono state segnalazioni rare di anafilassi pericolosa per la vita che richiedono cure mediche di emergenza. Istruire i pazienti a interrompere immediatamente ULTRACET e a rivolgersi a un medico se manifestano questi sintomi. Non prescrivere ULTRACET per i pazienti con allergia al paracetamolo.

Aumento del rischio di epatotossicità con l'uso concomitante di altri prodotti contenenti paracetamolo

A causa della potenziale epatotossicità del paracetamolo a dosi superiori alla dose raccomandata, ULTRACET non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti paracetamolo.

Ritiro

Evitare l'uso di analgesici misti agonisti / antagonisti (ad es. pentazocina, nalbufina e butorfanolo) o agonisti parziali (ad es. buprenorfina) in pazienti che ricevono un analgesico agonista oppioide completo, incluso ULTRACET. In questi pazienti, analgesici misti agonisti / antagonisti e agonisti parziali possono ridurre l'effetto analgesico e/o precipitare i sintomi da astinenza. Non interrompere bruscamente ULTRACET.

Guida e funzionamento di macchinari

ULTRACET può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare un'automobile o utilizzare macchinari. Avvertire i pazienti di non guidare o utilizzare macchinari pericolosi a meno che non siano tolleranti agli effetti di ULTRACET e sappiano come reagiranno al farmaco.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Dipendenza, abuso e abuso

Informare i pazienti che l'uso di ULTRACET, anche se assunto come raccomandato, può causare dipendenza, abuso e uso improprio, che può portare a sovrasfruttamento e morte. Istruire i pazienti a non condividere ULTRACET con altri e ad adottare misure per proteggere ULTRACET da furti o abusi.

Depressione respiratoria pericolosa per la vita

Informare i pazienti del rischio di depressione respiratoria pericolosa per la vita, comprese le informazioni che il rischio è maggiore quando si inizia ULTRACET o quando il dosaggio è aumentato e che può verificarsi anche ai dosaggi raccomandati. Consigliare ai pazienti come riconoscere la depressione respiratoria e consultare un medico se si sviluppano difficoltà respiratorie.

Ingestione accidentale

Informare i pazienti che l'incidente, specialmente da parte dei bambini, può causare depressione respiratoria o morte. Istruire i pazienti ad adottare misure per conservare ULTRACET in modo sicuro e per smaltire ULTRACET inutilizzabile in conformità con le linee guida e/o le normative locali.

Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che possono verificarsi effetti additivi potenzialmente fatali se ULTRACET viene usato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcol, e di non usarli contemporaneamente se non sotto la supervisione di un operatore sanitario.

Sindrome serotoninergica

Informare i pazienti che il tramadolo potrebbe causare una condizione rara ma potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare durante l'uso concomitante con farmaci serotoninergici. Avvertire i pazienti dei sintomi e dei segni della sindrome serotoninergica e di consultare immediatamente un medico se i sintomi si sviluppano. Istruire i pazienti a informare il proprio fornitore di assistenza sanitaria se stanno assumendo o intendono assumere farmaci serotoninergici.

Interazione con gli IMAO

Informare i pazienti di non assumere ULTRACET durante l'uso di farmaci che iniettano la monoamino ossidasi. I pazienti non devono iniziare IMAO durante il trattamento con ULTRACET.

Sequestro

Informare i pazienti che ULTRACET può causare convulsioni con l'uso concomitante di agenti serotoninergici (inclusi SSRI, SNRI e triptani) o farmaci che riducono significativamente la clearance metabolica del tramadolo.

Insufficienza surrenalica

Informare i pazienti che gli oppioidi possono causare insufficienza surrenale, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. L'insufficienza surrenale può presentarsi con sintomi e segni non specifici come nausea, vomito, anoressia, affatica, debolezza, vertigini e bassa pressione sanguigna. Consigliare ai pazienti di rivolgersi al medico se avvertono una costellazione di questi sintomi.

Importanti istruzioni per la somministrazione

Istruire i pazienti su come assumere correttamente ULTRACET.

• Non aggiungere la dose di ULTRACET senza consultare un medico o un altro operatore sanitario.
• Non prendere più di 4000 milligrammi di paracetamolo al giorno e di chiamare il proprio medico se hanno preso più della dose raccomandata.

Ipotensione

Informare i pazienti che ULTRACET può causare ipotesi ortostatica e sincope. Istruire i pazienti su come riconoscere i sintomi di bassa pressione sanguigna e su come ridurre il rischio di gravi conseguenze in caso di ipotesi (ad esempio, sedersi o sdraiarsi, alzarsi con cautela da una posizione seduta o sdraiata).

Anafilassi

Informare i pazienti che è stata riportata anafilassi con gli ingredienti contenuti in ULTRACET. Consigliare ai pazienti come riconoscere una tale reazione e quando rivolgersi al medico.

Gravidanza

Sindrome da astinenza da oppioidi neonatale

Informare le pazienti di sesso femminile del potenziale riproduttivo che ULTRACET non deve essere usato per più di 5 giorni e che l'uso prolungato di oppioidi vengono ULTRACET, durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza da oppioidi neonatale, che può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata.

Tossicità embrio-fetale

Informare le pazienti di sesso femminile del potenziale riproduttivo che ULTRACET può causare danni al feto e informare il fornitore di assistenza sanitaria di una gravidanza nota o sospetta.

Infertilità

Informare i pazienti che l'uso cronico di oppioidi può causare una ridotta fertilità. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [Uso in popolazioni specifiche (8.3)].

Guida o utilizzo di macchinari pesanti

Informare i pazienti che ULTRACET può compromettere la capacità di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare un auto o utilizzare macchinari pesanti. Consigliare ai pazienti di non eseguire tali compiti finché non sanno come reagiranno al farmaco.

Sticità

Informare i pazienti del potenziale di sticità grave, comprende le istruzioni di gestione e quando rivolgersi al medico.

Smaltimento di ULTRACET inutilizzato

Consigliare ai pazienti di ottenere l'ULTRACET inutilizzabile nella spazzola domestica seguendo questi passaggi. 1) Rimuovere i farmaci dai loro contenitori originali e mescolare con una sostanza indesiderabile, come i fondi di caffè usati o la lettiera del gattino (questo rende il farmaco meno attraente per i bambini e gli animali domestici e irriconoscibile per le persone che possono intenzionalmente passare attraverso la spazzatura alla ricerca di droghe). 2) Posizionare la miscela in un sacchetto sigillabile, vuoto può, o altro contenitore per evitare che il farmaco da perdere o rottura di un sacchetto di immondizia.

Uso giornaliero massimo di paracetamolo

Consigliare ai pazienti di non assumere più di 4.000 milligrammi di paracetamolo al giorno e chiamare il medico se hanno assunto più della dose raccomandata.

Utilizzare con altri prodotti contenenti paracetamolo

Consigliare ai pazienti di non assumere ULTRACET in combinazione con altri prodotti tramadol o paracetamolo, compresi i preparati da banco.

Tossicologia non clinica

Cancerogeni, mutageni, compromissione della fertilità

Non ci sono studi su animali o di laboratorio sul prodotto di combinazione (tramadolo e paracetamolo) per valutare carcinogenesi, mutagenesi o compromissione della fertilità. I dati sui singoli componenti sono descritti di seguito.

Cancerogeni

Un leggero ma statisticamente significativo aumento di due comuni tumori murini, polmonari ed epatici, è stato osservato in uno studio di cancerogenicità nel topo NMRI, in particolare nei topi anziani. I topi sono stati dosati per via orale fino a 30 mg / kg nell'acqua potabile (0,5 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo o MRHD) per circa due anni, sebbene lo studio non sia stato condotto con la dose massima tollerata. Questo risultato non è creduto per suggerire il rischio in esseri umani. Non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità in uno studio di carcinogenicità del ratto della durata di 2 anni che ha testato dosi orali fino a 30 mg / kg nell'acqua potabile (1 volte la MRHD)

Studi a lungo termine su topi e ratti sono stati completati dal National Toxicology Program per valutare il potenziale cancerogeno del paracetamolo. In studi di alimentazione di 2 anni, ratti F344 / N e topi B6C3F1 sono stati alimentari con una dieta contenente paracetamolo fino a 6000 ppm. Ratti femmina hanno dimostrato evidenza equivoca di attività cancerogena sulla base di un aumento dell incidenza di leucemia a cellule mononucleate a 1.2 volte la dose massima giornata umana (MHDD) di 2.6 grammi / giorno , sulla base di un confronto superficie corporea. Al contrario, non vi è stata evidenza di attività cancerogena nei ratti maschi (1.1 volte) o topi (1.9-2.2 volte il MHDD, sulla base di un confronto superficie corporea)

Mutagenesi

Il tramadolo era mutageno in presenza di attività metabolica nel test del linfoma del topo. Il tramadolo non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica in vitro con Salmonella ed E. coli (Ames), il test del linfoma del topo in assenza di attivazione metabolica, il in vitro analisi di aberrazione cromosomica, o in vivo test del micronucleo nel midollo osseo.

Il paracetamolo non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (test Ames). Al contrario, il paracetamolo è risultato positivo all'indagine di scambi cromatici fratelli e anomalie cromosomiche in in vitro analisi con cellule ovariche di criceto cinese. Nella letteratura pubblicata, il paracetamolo è stato segnalato per essere clastogenico quando somministrato una dose di 1500 mg / kg / die al modello di ratto (3,6 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea). Al contrario, non è stata osservata clastogenicità a una dose di 750 mg / kg / die (2,8 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea), suggerendo un effetto soglia.

Compromesso della fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità per tramadolo a dosi orali fino a 50 mg / kg nei ratti maschi e 75 mg / kg nei ratti femmine. Questi dosaggi sono 1,6 e 2,4 volte il MRHD.

Negli studi sul paracetamolo condotti dal Programma nazionale di tossicologia, le valutazioni della fertilità sono state completate in topi svizzeri attraverso uno studio di riproduzione continua. Non ci sono stati effetti sui parametri di fertilità nei topi che consumano fino all 1.7 volte il MHDD di paracetamolo, basato su un confronto della superficie corporea. Sebbene non vi sia stato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi o sulla densità degli spermatozoi nell'epididimo, vi è stato un aumento significativo della percentuale di spermatozoi anormali nei topi che consumano 1.7 volte l'MHDD (sulla base di un confronto della superficie corporea) e c'è stata una riduzione del numero di coppie di accoppiamento che producono onu quinto cucciolata a questa dose, suggerendo il potenziale di tossicità cumulativa con la somministrazione cronica di paracetamolo vicino al limite superiore della dose giornaliera

Studi pubblicati su roditori riportano che il trattamento con paracetamolo orale di animali maschi a dosi 1,2 volte superiori alla MHDD (sulla base di un confronto della superficie corporea) devenir (una diminuzione del peso testicolare, una riduzione della spermatogenesi, una riduzione della fertilità e una riduzione dei siti di impianto nelle femmine alle stesse dosi. Questi effetti sembrano aumentare con la durata del trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza da oppioidi neonatali. I dati disponibili con ULTRACET nelle donne in gravidanza non sono sufficienti a informare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo.

Negli studi sulla riproduzione animale, la combinazione di tramadolo e paracetamolo ha ridotto il peso fetale e aumentato le costole sovrannumerarie a 1,6 volte la dose testata massima raccomandata per l'uomo (MRHD). In studi separati sulla riproduzione animale, la somministrazione di tramadolo da sola durante l'organizzazione ha ridotto il peso fetale e ridotto l'ossidazione nei topi, nei ratti e nei conigli a 1,4, 0,6 e 3,6 volte la dose giornaliera umana massima raccomandata (MRHD). Tramadol ha diminuito il peso corporeo dei cuccioli e ha aumentato la mortalità dei cuccioli a 1,2 e 1,9 volte la MRHD.

Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo in ratti e topi trattati dalla letteratura pubblicata hanno identificato eventi opposti a dosi clinicamente rilevanti di paracetamolo. Trattamento di ratti gravidi con dosi di paracetamolo circa 1.3 volte la dose massima giornalista umana (MRHD) ha mostrato evidenza di fetotossicità e aumenti delle variazioni ossee nei feti. In un altro studio, è stata osservata necrosi nel fegato e nei reni sia di ratti gravidi che di feti a dosi di circa 1.9 volte il MHDD. In topi trattati con paracetamolo a dosi comprese nell'intervallo di dosaggio clinico, sono stati osservati effetti avversi cumulativi sulla riproduzione in uno studio di riproduzione continua. È stata osservata una riduzione del numero di cuccioli della coppia di accoppiamento parentale nonché una crescita ritardata e spermatozoi anormali nella loro prole e una riduzione del peso alla nascita nella generazione successiva. Sulla base di dati sugli animali, consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze cliniche riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali / neonatali

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza per scopi medici o non medici può causare depressione respiratoria e dipendenza fisica nel neonato e nella sindrome da astinenza da oppioidi neonatale poco dopo la nascita.

La sindrome da astinenza da oppioidi neonatale si presenta come irritabilità, iperattività e pattern di sonno anormale, grido acuto, tremore, vomito, diarrea e mancato aumento di peso. L'assenza, la durata e la gravità della sindrome da astinenza da oppioidi neonatale variano in base all'oppioide specifico utilizzato, alla durata dell'uso, ai tempi e alla quantità dell'ultimo uso materno e alla velocità di eliminazione di

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici condotti con l'associazione paracetamolo/tramadolo cloridrato sono stati nausea, capogiri e sonnolenza, osservati in più del 10% dei pazienti.

Le frequenze sono definite come segue:

Molto comune: >1/10 Comune: da >1/100 a < 1/10 Non comune: da >1/1000 a < 1/100 Raro: da >1/10 000 a < 1/1000 Molto raro: <1/10 000 Sconosciuto: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie cardiache:

- Non comuni: aritmia, tachicardia, palpitazioni.

Patologie dell ' occhio:

- Rari: visione offuscata, miosi, midriasi

Patologie dell ' orecchio e del labirinto:

- Non comune: tinnito

Patologie gastrointestinali:

- Molto comune: nausea

- Comuni: vomito, stipsi, secchezza delle fauci, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza

- Non comune: disfagia, melaena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

- Non comune: brividi, dolore toracico.

Indagine:

- Non comune: aumento delle transaminasi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

- Sconosciuto: ipoglicemia

Patologie del sistema nervoso:

- Molto comuni: sonnolenza, capogiri

- Comune: mal di testa, tremore

- Non comune: contrazioni muscolari involontarie, parestesia, amnesia

- Rari: convulsioni, atassia, sincope, disturbi del linguaggio.

Disturbi psichiatrici:

- Comuni: stato confusionale, alterazione dell'umore, ansia, nervosismo, umore euforico, disturbi del sonno

- Non comune: depressione, allucinazioni, incubi

- Raro: delirio, tossicodipendenza

Sorveglianza post marketing

Molto raro: abuso.

Patologie renali e urinarie:

- Non comune: albuminuria, disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

- Non comune: dispnea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

- Comune: iperidrosi, prurito

- Non comuni: reazioni cutanee (es. eruzione cutanea, orticaria).

Patologie vascolari:

- Non comune: ipertensione, vampate di calore

Sebbene non sia stata osservata durante gli studi clinici, non può essere esclusa la comparsa dei seguenti effetti indesiderati noti per essere correlati alla somministrazione di tramadolo cloridrato o paracetamolo:

Tramadolo cloridrato

- Ipotesi posturale, bradicardia, collasso.

- La sorveglianza post-marketing del tramadolo cloridrato ha rivelato rare alterazioni dell'effetto warfarin, incluso l'allungamento dei tempi di protrombina.

- Casi rari (da> 1/10000 a < 1/1000): reazioni allergiche con sintomi respiratori (es. dispnea, broncospasmo, respiro sibilante, edema angioneurotico) e anafilassi

- Casi rari (da> 1/10000 a < 1/1000): alterazioni dell'appetito, debolezza motoria e depressione respiratoria

- Effetti collaterali psicologici possono verificare dopo la somministrazione di tramadolo cloridrato che variano individualmente in intensità e natura (a seconda della personalità e della durata del farmaco). Questi includono cambiamenti dell 'umore (di solito umore euforico occasionalmente disforia), cambiamenti dell' attività (di solito la soppressione aumenta occasionalmente) e cambiamenti nella capacità cognitivo e sensoriale (ad esempio disturbi della percezione del comportamento decisionale).

- Il deterioramento dell ' asma è stato riportato non sia stata stabilita una relazione causale.

- I sintomi della sindrome da astinenza da farmaci, simili a quelli che si verificano durante l'astinenza da oppiacei possono verificarsi venire segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi che sono stati osservati molto raramente se il tramadolo cloridrato viene interrotto bruscamente includono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesia, acufene e sintomi insoliti del SNC.

Paracetamolo

- Gli effetti opposti del paracetamolo sono rari, ma può verificarsi ipersensibilità inclusa eruzione cutanea. Ci sono state segnalazioni di discrasie ematiche tra cui trombocitopenia e agranulocitosi, ma queste non erano necessariamente correlate causalmente al paracetamolo.

- Ci sono stati diversi rapporti che suggeriscono che il paracetamolo può produrre ipoprotrombinemia quando somministrato con composti simili a warfarin. In altri studi, il tempo di protrombina non è cambiato.

- Sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee gravi.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite lo schema del cartellino giallo all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse, o descritte più dettagliatamente, in altri paragrafi:

• Dipendenza, abuso e abuso
• Depressione respiratoria pericolosa per la vita
• Sindrome da astinenza da oppioidi neonatale
• Epatotossicità
• Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC
• Sindrome serotoninergica
• Sequestro
• Suicidio
• Insufficienza surrenalica
• Ipotesi tomba
• Reazioni avverse gastrointestinali
• Reazioni di ipersensibilità
• Ritiro

Esperienza degli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

L ' incidenza più comune di eventi avversi emergenti dal trattamento ( ≥ 3,0%) nei soggetti degli studi clinici è stata stipsi, diarrea, nausea, sonnolenza, anoressia, capogiri e aumento della sudorazione.

La tabella 1 mostra il tasso di incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento riportati in ≥ 2,0% dei soggetti nell'arco di cinque giorni di utilizzo di ULTRACET negli studi clinici (i soggetti hanno assunto in media almeno 6 compresse al giorno).

Tabella 1: Incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (≥2,0%)

Sistema del corpo Termine preferito	ULTRACET (N=142) (%)
Patologie del sistema gastrointestinale
Sticità	6
Diarrea	3
Nausea	3
Bocca secca	2
Disturbi psichiatrici
Sonnolenza	6
Anoressia	3
Insonnia	2
Centrale
Capogiri	3
Pelle e appendici
Aumento della sudorazione	4
Prurito	2
Disturbi della riproduzione, maschio*
Disturbo prostatico	2
* Numero di maschi = 62

Incidenza almeno 1%, relazione causale almeno possibile o superiore:

Di seguito sono elencate le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza di almeno l ' 1% negli studi clinici con ULTRACET a dose singola o a dosi ripetute.

Corpo nel suo complesso - Astenia, affaticare, vampate di calore

Sistema Nervoso centrale e periferico - Capogiri, cefalea, tremore

Sistema gastrointestinale - Dolore addominale, stipsi, diarrea, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci, nausea, vomito

Disturbi psichiatrici - Anoressia, ansia, confusione, euforia, insonnia, nervosismo, sonnolenza

Pelle e appendici - Prurito, rash, aumento della sudorazione

Eventi avversari selezionati che si verificano a meno dell ' 1%:

Di seguito sono elencate le reazioni avverse cliniche rilevanti verificatesi con un'incidenza inferiore all ' 1% negli studi clinici con ULTRACET.

Corpo nel suo complesso - Dolore toracico, rigidità, sincope, sindrome da astinenza

Patologie cardiovascolari - Ipertensione, ipertensione aggravata, ipotensione

Sistema Nervoso centrale e periferico - Atassia, convulsioni, ipertonia, emicrania, emicrania aggravata, contrazioni muscolari involontarie, parestesie, stupore, vertigini

Sistema gastrointestinale - Disfagia, melena, edema della lingua

Disturbi dell'udito e vestibolari - Acufene

Disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo - Aritmia, palpitazioni, tachicardia

Fegato e sistema biliare - Funzionalità epatica anale

Disturbi metabolici e nutrizionali - Diminuzione di peso

Disturbi psichiatrici - Amnesia, depersonalizzazione, depressione, abuso di droghe, labilità emotiva, allucinazione, impotenza, paroniria, pensiero anormale

Alterazioni dei globuli rossi - Anemia

respiratorio - Dispnea

Sistema urinario - Albuminuria, disturbi della minzione, oliguria, ritenzione urinaria

Disturbi della vista - Visione anale

Esperienza post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di prodotti contenuti tramadolo. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimolante in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sindrome serotoninergica: Casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, sono stati riportati durante l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica: Casi di insufficienza surrenalica sono stati riportati con l'uso di oppioidi, più spesso dopo un mese di utilizzo.

Anafilassi: È stata riportata anafilassi con gli ingredienti contenuti in ULTRACET.

Carenza dell'androgeno: Casi di carenza di androgeni si sono verificati con l'uso cronico di oppioidi.

Patologie dell ' occhio - miosi, midriasi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione - Casi di ipoglicemia sono stati riportati molto raramente in pazienti che assumevano tramadolo. La maggior parte delle segnalazioni si è verificata in pazienti con fattori di rischio predisponenti, tra cui diabete o insufficienza renale, o in pazienti anziani.

Patologie del sistema nervoso - disturbi del movimento, disturbi del linguaggio

Disturbi psichiatrici - delirio

Altre esperienze opposte clinicamente significative precedentemente riportate con tramadolo cloridrato:

Altri eventi sono stati riportati con l'uso di tramadolo prodotti per i quali un rapporto causale non è stata determinata includono: vasodilatazione, ipotensione ortostatica, ischemia del miocardio, edema polmonare, reazioni allergiche (incluse anafilassi e orticaria, sindrome di Stevens-Johnson/TENS), disfunzioni cognitive, difficoltà di concentrazione, depressione, suicidi tendenza, epatite, insufficienza epatica, e sanguinamento gastrointestinale. Le anomalie di laboratorio riportate includevano elevati test di funzionalità epatica e della creatinina. La sindrome serotoninergica (i cui sintomi possono includere cambiamenti dello stato mentale, iperreflessia, febbre, brividi, tremore, agitazione, diaforesi, convulsioni e coma) è stata riportata con tramadolo quando usato in concomitanza con altri agenti serotoninergici venire SSRI e IMAO

Diliban è una combinazione fissa di principi attivi. In caso di sorpasso, i sintomi possono includere i segni e sintomi di tossicità del tramadolo cloridrato o paracetamolo o di entrambi questi principi attivi.

Sintesi di sovradosaggio da tramadolo cloridrato:

In linea di principio, in caso di intossicazione da tramadolo cloridrato, si prevedono sinonimi simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). Questi includono in particolare, miosi, vomito, collo cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.

Sintesi di sovradosaggio da paracetamolo:

Un sovradosaggio è di particolare preoccupazione nei bambini piccoli. I sintomi del surriscaldamento di paracetamolo nelle prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi da 12 a 48 ore dopo l'annuncio. Possono verificare anomalie del metabolismo del glucosio e acidi metabolica. In caso di aggiornamento grave, l'insufficienza epatica può progredire fino all'encefalopatia, al coma e alla morte. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può svilupparsi anche in assenza di gravi danni al fegato. Sono state riportate aritmie cardiache e pancreatite.

Il danno epatico è possibile negli adulti che hanno assunto 7,5-10 g o più di paracetamolo. Si ritiene che le quantità in eccesso di un metabolita tossico (di solito opportunamente disossicato dal glutatione quando vengono ingerite dosi normali di paracetamolo), si leghino irreversibilmente al tessuto epatico.

Trattamento di emergenza:

- Trasferimento immediato in un'unità specializzata.

- Mantenere le funzioni respiratorie e circolatorie

- Prima di iniziare il trattamento, un campione di sangue deve essere prelevato il prima possibile dopo il sovrasfruttamento per misurare la concentrazione plasmatica di paracetamolo e tramadolo e per eseguire test epatici.

- Eseguire esami epatici all'inizio del sovraffollamento e ripetere ogni 24 ore. Di solito si osserva un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT), che si normalizza dopo una o due settimane.

- Svuotare lo stomaco provocando il vomito del paziente (quando il paziente è cosciente) per irritazione o lavanda gastrica.

- Devono essere istituite misure di supporto come il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il mantenimento della funzione cardiovascolare, il naloxone deve essere usato per invertire la depressione respiratoria, le crisi possono essere controllate con diazepam.

- Il tramadolo cloridrato viene minimamente eliminato dal siero mediante emodialisi o emofiltrazione. Pertanto il trattamento dell'ossidazione acuta con Diliban con emodialisi o emofiltrazione da soli non è adatto per la disinfezione.

Il trattamento immediato è essenziale nella gestione del sovradosaggio di paracetamolo. Nonostante la mancanza di sintesi precoci significativi, i pazienti devono essere indirizzati urgentemente all'ospedale per cure mediche immediate e qualsiasi adulto o adolescente che abbia ingerito intorno a 7.5 g o più di paracetamolo nelle 4 ore precedenti o qualsiasi bambino che ha ingerito >150 mg/kg di paracetamolo nelle 4 ore precedenti deve essere sottoposto a lavanda gastrica. Le concentrazioni di paracetamolo nel sangue devono essere misurate più tardi di 4 ore dopo il sovrasfruttamento per poter valutare il rischio di sviluppare danni al fegato (tramite il nomogramma del sovrasfruttamento di paracetamolo). Può essere necessaria la somministrazione di metionina per via orale o di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa che può avere un effetto benefico fino ad almeno 48 ore dopo il sovrasfruttamento. La somministrazione di NAC per via endovenosa è più vantaggiosa se iniziata entro 8 ore dall'erogazione del sovrasfruttamento. Tuttavia, il NAC deve essere ancora amministrato se il tempo di presentazione è superiore a 8 ore dopo il sovrasfruttamento e continuato per un ciclo completo di terapia. Il trattamento con NAC deve essere iniziato immediatamente quando si sospetta un sovrasfruttamento massiccio. Devono essere disponibili misure generali di sostegno

Indipendentemente dalla quantità riportata di paracetamolo ingerito, l'antidoto per il paracetamolo, NAC, deve essere amministrativo per via orale o endovenosa, il più rapidamente possibile, se possibile, entro 8 ore dal sovradosaggio.

Presentazione clinica

ULTRACET è un farmaco combinato. La presentazione clinica del monitoraggio può includere i segni e i sintomi della tossicità del tramadolo, della tossicità del paracetamolo o di entrambi. I sintomi iniziali del sovrasfruttamento di tramadolo possono includere depressione respiratoria e / o convulsioni. I sintomi iniziali osservati nelle prime 24 ore dopo un sovraccarico di paracetamolo sono: anoressia, nausea, vomito, malessere, pallore e diaforesi.

Tramadolo

Il sovradosaggio acuto con tramadolo può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stupore o coma, flaccidità muscolare scheletrica, pelle fredda e umida, pupille ristrette e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o completa delle vie aeree, russamento atipico, convulsioni e morte. Midriasi marcata piuttosto che miosi può essere visto con ipossia in situazioni di sovrasfruttamento.

Sono stati segnalati con abuso e abuso di tramadolo. La revisione dei casi ha indicato che il rischio di sovrasfruttamento fatale è ulteriormente aumentato quando il tramadolo viene abusato in concomitanza con alcol o altri depressivi del SNC, inclusi altri oppioidi.

Acetaminophen

Nel sovrasfruttamento acuto di paracetamolo, la necrosi epatica dose-dipendente e potenzialmente fatale è l'effetto avverso più grave. Si verificano anche necrosi tubulare renale, coma ipoglicemico e trombocitopenia. Livelli plasmatici di paracetamolo > 300 mcg / mL a 4 ore dopo l'iniezione orale sono stati associati a danno epatico nel 90% dei pazienti, si prevede un danno epatico minimo se i livelli plasmatici a 4 ore sono < 150 mcg / mL o < 37.5 mcg / mL a 12 ore dopo l'ingestione. I primi sintomi a seguito di un sovrasfruttamento potenzialmente epatotossico possono includere: nausea, vomito, diaforesi e malessere generale. Le evidenze cliniche e di laboratorio di tossicità epatica potrebbero non essere evidenti fino a 48-72 ore dopo l ' ingestione

Trattamento del sovradosaggio

Un controllo di farmaci singoli o multipli con tramadolo e paracetamolo è un controllo di polidroga potenzialmente letale e si raccomanda la consultazione con un centro antiveleni regionale. Il trattamento immediato include il supporto della funzione cardiorespiratoria e misure per ridurre l'assorbimento del farmaco. Come indicato, devono essere impiegati ossigeno, liquidi per via endovenosa, vasopressori, ventilazione assistita e altre misure di supporto.

Tramadolo

In caso di sovrasfruttamento, le priorità sono il ripristino di un brevetto e delle vie aeree protette e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Impiegare altre misure di supporto (inclusi ossigeno e vasopressori) nella gestione dello shock circolatorio e dell'edema polmonare come indicato. L'arresto cardiaco o le aritmie richiederanno tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli antagonisti degli oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici per la depressione respiratoria derivante da sovrasfruttamento da oppioidi.

Per depressione respiratoria o circolo clinica significativa secondaria a sovrasfruttamento di tramadolo, amministrare un antagonista oppioide. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere amministrativi in assenza di depressione respiratoria o circolazione clinica significativa secondaria a superamento di tramadolo.

Mentre il naloxone invertirà alcuni, ma non tutti, i sintomi causati da sovrasfruttamento con tramadolo, il rischio di convulsioni aumenta anche con la somministrazione di naloxone. Negli animali, le convulsioni in seguito alla somministrazione di dosi tossiche di ULTRACET potevano essere soppresse con barbiturici o benzodiazepine, ma erano aumentate con il naloxone. La somministrazione di Naloxone non ha modificato la letalità di un controllo nei topi. L'emodialisi non dovrebbe essere utile in caso di sovrasfruttamento perché rimuove meno del 7% della dose somministrata in un periodo di dialisi di 4 ore.

Perché ci si aspetta che la durata dell'invasione degli oppioidi sia inferiore alla durata d'azione del tramadolo in ULTRACET, monitorare attentamente il paziente fino a quando la respirazione spontanea non viene ristinata in modo affidabile. Se la risposta a un antagonista degli oppioidi è subottimale o solo breve in natura, amministrare un antagonista aggiuntivo come indicato dalle informazioni sulla prescrizione del prodotto.

In un individuo fisicamente dipendente dagli oppioidi, la somministrazione del dosaggio usuale raccomandato dell'antagonista precipiterà una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi da astinenza riscontrati dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista amministrativo. Se viene presa la decisione di trattare una grave depressione respiratoria nel paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cautela e mediante titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Acetaminophen

Se si sospetta un sovradosaggio di paracetamolo, ottenere un test di paracetamolo sierico il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo l'emissione orale. Ottenere inizialmente studi di funzionalità epica e ripetere a intervalli di 24 ore. Amministrare l'antidoto N-acetilcisteina (NAC) il prima possibile. Come guida al trattamento dell'intensità acuta, il livello di paracetamolo può essere tracciato contro il tempo dall'intensità orale su un nomogramma Rumack-Matthew). La linea tossica più bassa sul nomogramma è equivalente a 150 mcg / mL a 4 ore e 37.5 mcg / ml a 12 ore. Se il livello siriano è superiore alla linea inferiore, amministrare l'intero ciclo di trattamento con NAC. Trattare la terapia NAC se il livello di paracetamolo è inferiore alla linea inferiore

La decontaminazione gastrica con carbone attivo deve essere somministrata appena prima della N-acetilcisteina (NAC) per ridurre l'assorbimento sistemico se l'ingestione di paracetamolo è nota o sospetta che si sia verificata entro poche ore dalla presentazione. I livelli sierici di paracetamolo devono essere ottenuti immediatamente se il paziente presenta 4 ore o più dopo l'entità per valutare il potenziale rischio di epatotossicità, i livelli di paracetamolo prelevati meno di 4 ore dopo l'entità possono essere fuorvianti. Per ottenere il miglior risultato possibile, il NAC deve essere amministrato il prima possibile quando si sospetta un danno epatico imminente o in evoluzione. NAC per via endovenosa può essere amministrativo quando le circostanze escludono la somministrazione orale

È necessaria una terapia di supporto vigorosa in caso di intossicazione grave. Le procedure per limitare l'assorbimento continuo del farmaco devono essere prontamente eseguite poiché la lesione epatica è dose-dipendente e si verifica all'inizio del corso dell'intossicazione.

Categoria farmacoterapeutica: Oppioidi in associazione con analgesici non oppioidi, tramadolo e paracetamolo

Codice ATC: N02A J 13

ANALGESICO

Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Tramadol è un agonista non selettivo puri dei recettori oppioidi μ, Î e κ con una maggiore affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l'inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l'aumento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitosse. A differenza della morfina, una vasta gamma di dosi analgesiche di tramadolo non ha alcun effetto depressivo respiratorio. Allo stesso modo, la motilità gastro-intestinale non viene modificata. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza del tramadolo è considerata da un decimo a un sesto quella della morfina

Il meccanismo preciso delle proprietà analgesiche del paracetamolo è sconosciuto e può comportare effetti centrali e periferici.

Diliban è posizionato come analgesico di fase II nella scala del dolore dell'OMS e deve essere utilizzato di conseguenza dal medico.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il tramadolo produce depressione respiratoria per azione diretta sui centri respiratori del tronco cerebrale. La depressione respiratoria comporta una riduzione della reattività dei centri respiratori del tronco cerebrale sia agli aumenti della tensione di anidride carbonica che alla stimolazione elettrica.

Tramadolo provoca miosi, anche nel buio più totale. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi ma non sono patognomoniche (ad esempio, lesioni pontine di origine emorragica o ischemica possono produrre risultati simili). Midriasi marcata piuttosto che miosi può essere visto a causa di ipossia in situazioni di sovrasfruttamento.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il tramadolo provoca una riduzione della motilità associata ad un aumento del tono muscolare liscio nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le controindicazioni propulsive sono diminuite. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono diminuite, mentre il tono può essere aumentato fino al punto di spa con conseguente stabilità. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliari e pancreatiche, spa dello sfintere di Oddi e aumenti transitori dell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Tramadolo produce vasodilatazione periferica che può causare ipotesi ortostatica o sincope. Manifestazioni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, spostamento, spostamento degli occhi, sudorazione e / o ipotesi ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi iniettano la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH), cortisolo e ormone luteinizzante (LH) negli esseri umani. Inoltre stimolano la prolattina, la secrezione dell'ormone della crescita (GH) e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadica, portando a carenza di androgeni che possono manifestarsi come bassa libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo è sconosciuto perché i vari fattori di stress, medici, fisici, dello stile di vita e psicologici che possono influenzare i livelli di ormone gonadico non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi.

Effetti sul sistema immunitario

Gli oppioidi hanno dimostrato di avere una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario in in vitro e modelli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sembrano essere modestamente immunosoppressivi.

Relazioni Concentrazione-efficacia

La concentrazione minima efficace di analgesici varierà notevolmente tra i pazienti, specialmente tra i pazienti che sono stati precedentemente trattati con potenti agonisti oppioidi. La concentrazione analgesica minima efficace di tramadolo per ogni singolo paziente può aumentare nel tempo a causa di un aumento del dolore, dello sviluppo di una nuova sindrome del dolore e/o dello sviluppo della tolleranza analgesica.

Relazioni concentrazione-Reazione avversa

Esiste una relazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica di tramadolo e l'aumento della frequenza delle reazioni avverse da oppioidi dose-correlate come nausea, vomito, effetti sul SNC e depressione respiratoria. Nei pazienti tolleranti agli oppioidi, la situazione può essere alterata dallo sviluppo di tolleranza alle reazioni avverse correlate agli oppioidi.

Il tramadolo cloridrato viene amministrato in forma racemica e le forme [ - ] e [] di tramadolo e del suo metabolita M1 vengono rilevate nel sangue. Se il tramadolo sia rapidamente assorbito dopo la somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) rispetto a quella del paracetamolo.

Dopo una singola somministrazione orale di una compressa effervescente di tramadolo cloridrato/paracetamolo (37,5 mg/325 mg), le concentrazioni plasmatiche medie di picco di 94,1 ng/ml al tramadolo racemico e 4,0 mcg/ml per paracetamolo vengono raggiunte rispettivamente dopo 1,1 h (tramadolo racemico) e 0,5 h (paracetamolo). L'emissione media della fase terminale (t1/2) è di 5,7 ore per il tramadolo racemico e di 2,8 ore per il paracetamolo.

Durante gli studi di farmacocinetica condotti su volontari sani dopo somministrazione orale singola e ripetuta di Diliban, non sono state osservate variazioni cliniche significative nei parametri cinetici di ciascun principio attivo rispetto ai parametri dei principi attivi utilizzati da soli.

Assorbimento:

Il tramadolo racemico viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose da 100 mg è di circa il 75%. Dopo somministrazione ripetuta, la biodisponibilità è aumentata e raggiunge circa il 90%.

Dopo somministrazione di Diliban, l ' assorbimento orale del paracetamolo è rapido e quasi completo e avviene principalmente nell'intestino tenue. Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo vengono raggiunte in un'ora e non vengono modificate dalla somministrazione concomitante di tramadolo cloridrato.

La somministrazione orale di Diliban con il cibo non ha effetti significativi sulla concentrazione plasmatica di picco o sul grado di assorbimento di tramadolo o paracetamolo, pertanto Diliban può essere assunto indipendentemente dall'orario dei pasti.

Distribuzione:

Il tramadolo ha un'elevata affinità tissutale (Vd,Î2=203 ± 40 l). Ha un legame alle proteine plasmatiche di circa il 20%.

Paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito in tutta la maggior parte dei tessuti del corpo, trascinare il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 l / kg. Una piccola porzione relativa (~20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Metabolismo:

Tramadolo è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Il tramadolo viene metabolizzato attraverso la O-demetilazione (catalizzata dall'enzima CYP2D6) al metabolita M1 e attraverso la N-demetilazione (catalizzata dal CYP3A) al metabolita M2. M1 viene ulteriormente metabolizzato mediante N-demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. L ' emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha proprietà analgesiche ed è più potente del farmaco genitore. Le concentrazioni plasmatiche di M1 sono parecchie volte inferiori a quelle del tramadolo ed è improbabile che il contributo all'effetto clinico cambi in caso di somministrazioni multiple.

Il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato attraverso due vie epatiche principali: glucuronidazione e solfatazione. Quest'ultima via può essere rapidamente satura a dosi superiori alle dosi terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) viene metabolizzata dal citocromo P 450 in un intermedio attivo (la N-acetil benzochinoneimina) che, in normali condizioni d'uso, viene rápidamente disintossicato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine dopo coniugazione una cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, durante il sovrasfruttamento massiccio, la quantità di questo metabolita è aumentata.

Eliminazione:

Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente dai reni. L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È più corto nei bambini e leggermente più lungo nel neonato e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato principalmente dalla formazione dose-dipendente di derivati glucuro-e sulfo-coniugati. Meno del 9% del paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine. Nell'insufficienza renale, l'emivita di entrambi i composti è prolungata.

Tramadolo viene amministrato come racemato e sia il [ - ] e [] forme di tramadolo e M1 sono rilevati nella circolazione.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di tramadolo dalle compresse di ULTRACET non è stata determinata. Tramadolo ha una biodisponibilità assoluta media di circa il 75% dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg di compresse ULTRAM. La concentrazione plasmatica media di picco di tramadolo racemico e M1 dopo somministrazione di due compresse di ULTRACET si verifica a circa due e tre ore, rispettivamente, dopo la somministrazione.

La farmacocinetica del tramadolo plasmatico e del paracetamolo dopo somministrazione orale di una compressa di ULTRACET è riportata nella Tabella 3. Il tramadolo ha un assorbimento più lento e un'emivita più lunga rispetto al paracetamolo.

Tabella 3: Riassunto dei parametri farmacocinetici medi (±DS) degli enantiomeri ( )- e (-) di Tramadolo e M1 e paracetamolo a seguito di una singola dose orale e di una compressa di associazione tramadolo/paracetamolo (37,5 mg/325 mg) in volontari

Parametro*	()- Tramadolo	(- )- Tramadolo	()- M1	(- )- M1	Acetaminophen
Cmax (ng / ml)	64.3 (9.3)	55.5 (8.1)	10.9 (5.7)	12.8 (4.2)	4.2 (0.8)
tmax (h)	1.8 (0.6)	1.8 (0.7)	2.1 (0.7)	2.2 (0.7)	0.9 (0.7)
CL / F (ml / min)	588 (226)	736 (244)	--	--	365 (84)
t½ (h)	5.1 (1.4)	4.7 (1.2)	7.8 (3.0)	6.2 (1.6)	2.5 (0.6)
*Per il paracetamolo, la cmax è stata misurata al massimo come mcg / mL.

Uno studio farmaceutico a dose singola di ULTRACET in volontari non ha mostrato interazioni farmacologiche tra tramadolo e paracetamolo.

Dopo somministrazione orale multipla allo steady state, tuttavia, la biodisponibilità di tramadolo e del metabolita M1 era inferiore per le compresse combinate rispetto al tramadolo somministrato da solo. La diminuzione dell'AUC è stata del 14% per ( )-tramadolo, del 10,4% per (-)-tramadolo, dell ' 11,9% per ( )-M1 e del 24,2% per (-)-M1. La causa di questa ridotta biodisponibilità non è chiara.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo si verificano entro un'ora e non sono influenzate dalla somministrazione concomitante con tramadolo. In seguito alla somministrazione di ULTRACET a dosi singole o multiple, non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del paracetamolo rispetto al paracetamolo somministrato da solo.

Effetto alimentare

Quando ULTRACET è stato amministrato con il cibo, il tempo di picco della concentrazione plasmatica è stato ritardato di circa 35 minuti per il tramadolo e di quasi un'ora per il paracetamolo. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di picco e l'entità dell'assorbimento di tramadolo e paracetamolo non sono state influenzate. Il significato clinico di questa differenza non è noto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del tramadolo è stato rispettivamente di 2,6 e 2,9 L/kg nei soggetti di sesso maschile e femminile, dopo una dose endovenosa di 100 mg. Il legame del tramadolo alle proteine plasmatiche umane è di circa il 20% e il legame sembra anche essere indipendente dalla concentrazione fino a 10 mcg/mL. La saturazione del legame con le proteine plasmatiche si verifica solo a concentrazioni al di fuori dell'intervallo clinicamente rilevante.

Paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito in tutta la maggior parte dei tessuti del corpo, trascinare il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 L / kg. Una piccola porzione relativa (~20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

Il tramadolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo dal fegato e i metaboliti vengono eliminati principalmente dai reni. La clearance totale apparente media (DS) del tramadolo dopo una singola dose di 37,5 mg è di 588 (226) ml/min per l'isomero () e di 736 (244) mL/min per l'isomero ( -). L ' emissione di eliminazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 è di circa 5-6 e 7 ore, rispettivamente, dopo la somministrazione di ULTRACET. L ' emissione di eliminazione plasmatica apparente del tramadolo racemico è aumentata a 7-9 ore dopo somministrazione multipla di ULTRACET.

L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È un po 'più corto nei bambini e un po' più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato dal corpo principalmente per formazione di glucuronide e coniugati di solfato in modo dose-dipendente.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il tramadolo è ampiamente metabolizzato da una serie di vie, tra cui CYP2D6 e CYP3A4, nonché dalla coniugazione del genitore e dei metaboliti. Le principali vie metaboliche sembrano essere N-e O-demetilazione e glucuronidazione o solfatazione nel fegato. Il metabolita M1 (O-desmetiltramadolo) è farmacologicamente attivo nei modelli animali. La formazione di M1 dipende dal CYP2D6 e come tale è soggetta ad introduzione, che può influenzare la risposta terapeutica.

Circa il 7% della popolazione ha ridotto l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Questi individui sono "metabolizzatori poveri" di debrisochina, destrometorfano e antidepressivi triciclici, tra gli altri farmaci. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 1 in soggetti sani, le concentrazioni di tramadolo erano circa il 20% più alte nei “metabolizzatori lenti” rispetto ai metabolizzatori estensivi”, mentre le concentrazioni di M1 erano del 40% più basse. In vitro studi di interazione farmacologica in microsomi epatici umani indicano che gli iniettori del CYP2D6 come fluoxetina e il suo metabolita norfluoxetina, amitriptilina e chinidina iniettano il metabolismo del tramadolo in vari gradi. L'impatto farmacologico completo di queste alterazioni in termini di efficacia o sicurezza non è noto.

Il paracetamolo è principalmente metabolizzato nel fegato dalla cinetica del primo ordine e coinvolge tre principali vie separate:

1. coniugazione con glucuronide,
2. coniugazione con solfato, e
3. ossidazione attraverso il citocromo, P450-dipendente, la via enzimatica ossidasi a funzione mista per formare onu metabolita intermedio reattivo, che si coniuga con il glutatione e viene quindi ulteriormente metabolizzato per formare coniugati di cisteina e acido mercapturico. Il principale simbolo del citocromo P450 coinvolto sembra essere CYP2E1, con CYP1A2 e CYP3A4 come vie aggiuntive.

Negli adulti, la maggior parte del paracetamolo è coniugata con acido glucuronico e, in misura minore, con solfato. Questi metaboliti derivati da glucuronide, solfato e glutatione mancano di attività biologica. Nei neonati prematuri, nei neonati e nei neonati, predomina il coniugato solfato.

Istruzione

Circa il 30% della dose di tramadolo viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Meno del 9% del paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine.