Артамин

Артамин

Penicillamina

Артамин è indicato nel trattamento della malattia di Wilson, della cistinuria e nei pazienti con artrite reumatoide grave e attiva che non hanno risposto ad un adeguato studio di terapia convenzionale. Le prove disponibili suggeriscono che Артамин non è di valore nella spondilite anchilosante.

Malattia di Wilson

La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) si verifica in individui che hanno ereditato un difetto autosomico recessivo che porta ad un accumulo di rame di gran lunga superiore ai requisiti metabolici. Il rame in eccesso si deposita in diversi organi e tessuti e alla fine produce effetti patologici principalmente nel fegato, dove il danno progredisce nella cirrosi postnecrotica e nel cervello, dove la degenerazione è diffusa. Il rame è anche depositato come anelli caratteristici, asintomatici, marrone dorato Kayser-Fleischer nelle cornee di tutti i pazienti con sintomatologia cerebrale e alcuni pazienti che sono asintomatici o manifestano solo sintomatologia epatica

Due tipi di pazienti richiedono un trattamento per la malattia di Wilson: (1) il sintomatico e (2) l'asintomatico in cui si può presumere che la malattia si svilupperà in futuro se il paziente non viene trattato.

La diagnosi, se sospettata sulla base di una storia familiare o individuale o di un esame fisico, può essere confermata se la ceruloplasmina plasmatica rame-proteina * * è < 20 mg / dL e una determinazione quantitativa in un campione di biopsia epatica mostra una concentrazione anormalmente elevata di rame (>250 mcg/g peso secco) o anelli Kayser-Fleischer sono presenti.

Il trattamento ha due obiettivi:

• per ridurre al minimo l'assunzione dietetica di rame,
• promuovere l'espressione e la formazione complessa (cioè la disintossicazione) del rame del tessuto in eccesso.

Il primo obiettivo è raggiunto da una dieta quotidiana che non contiene più di uno o due milligrammi di rame. Tale dieta dovrebbe escludere, soprattutto, cioccolato, noci, molluschi, funghi, fegato, melassa, broccoli e cereali e integratori alimentari arricchiti con rame, ed essere composto il più possibile da alimenti con un basso contenuto di rame. L'acqua distillata o demineralizzata deve essere utilizzata se l'acqua potabile del paziente contiene più di 0,1 mg di rame per litro.

Per il secondo obiettivo, viene utilizzato un agente chelante di rame.

Nei pazienti sintomatici questo trattamento di solito produce marcato miglioramento neurologico, dissolvenza degli anelli Kayser-Fleischer, e graduale miglioramento della disfunzione epatica e disturbi psichici.

L'esperienza clinica fino ad oggi suggerisce che la vita è prolungata con il regime di cui sopra.

Un miglioramento notevole potrebbe non verificarsi per uno o tre mesi. Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano durante l'inizio della terapia con Артамин. Nonostante questo, il farmaco non deve essere ritirato. L'interruzione temporanea comporta un aumentato rischio di sviluppare una reazione di sensibilità alla ripresa della terapia, sebbene possa comportare un miglioramento clinico dei sintomi neurologici (vedere AVVISO). Se i sintomi e i segni neurologici continuano a peggiorare per un mese dopo l'inizio della terapia con Артамин, possono essere presi in considerazione diversi brevi cicli di trattamento con 2,3 - dimercaprolo (BAL) mentre si continua con Артамин.

Il trattamento di pazienti asintomatici è stato effettuato per oltre trent'anni. I sintomi e i segni della malattia sembrano essere prevenuti indefinitamente se si continua il trattamento quotidiano con Артамин.

Cistinuria

La cistinuria è caratterizzata da un'eccessiva escrezione urinaria degli aminoacidi dibasici, arginina, lisina, ornitina e cistina e dal disolfuro misto di cisteina e omocisteina. Il difetto metabolico che porta alla cistinuria è ereditato come carattere autosomico recessivo. Il metabolismo degli amminoacidi colpiti è influenzato da almeno due fattori anormali: (1) assorbimento gastrointestinale difettoso e (2) disfunzione tubulare renale.

Arginina, lisina, ornitina e cisteina sono sostanze solubili, facilmente escrete. Non esiste una patologia apparente connessa alla loro escrezione in quantità eccessive.

La cistina, tuttavia, è così leggermente solubile al solito intervallo di pH urinario che non viene escreto facilmente e quindi cristallizza e forma calcoli nel tratto urinario. La formazione di calcoli è l'unica patologia nota nella cistinuria.

La normale produzione giornaliera di cistina è compresa tra 40 e 80 mg. Nella cistinuria, la produzione è notevolmente aumentata e può superare 1 g/die. A 500-600 mg / die, la formazione di calcoli è quasi certa. Quando è più di 300 mg/die, è indicato il trattamento.

Il trattamento convenzionale è diretto a mantenere la cistina urinaria abbastanza diluita da prevenire la formazione di calcoli, mantenendo l'urina abbastanza alcalina da sciogliere il più possibile la cistina e riducendo al minimo la produzione di cistina con una dieta a basso contenuto di metionina (il principale precursore dietetico della cistina). I pazienti devono bere abbastanza liquido per mantenere il peso specifico dell'urina al di sotto di 1.010, assumere abbastanza alcali per mantenere il pH urinario da 7,5 a 8 e mantenere una dieta a basso contenuto di metionina. Questa dieta non è raccomandata nei bambini in crescita e probabilmente è controindicata in gravidanza a causa del suo basso contenuto proteico (vedi PRECAUZIONE).

Quando queste misure sono inadeguate per controllare la formazione di calcoli ricorrenti, l'Артамин può essere usato come terapia aggiuntiva e quando i pazienti rifiutano di aderire al trattamento convenzionale, l'Артамин può essere un sostituto utile. È in grado di mantenere l'escrezione di cistina a valori quasi normali, ostacolando così la formazione di calcoli e le gravi conseguenze della pielonefrite e della funzionalità renale compromessa che si sviluppano in alcuni pazienti.

Bartter e colleghi descrivono il processo mediante il quale la penicillamina interagisce con la cistina per formare il disolfuro misto penicillamina-cisteina come:

CSSC = cistina
CS ' = cisteina deprotonata
PSSP = disolfuro di penicillamina
PS ' = penicillamina deprotonata sulfidrile
CSSP = disolfuro misto penicillamina-cisteina

In questo processo, si presume che la forma deprotonata di penicillamina, PS', sia il fattore attivo nel determinare lo scambio di disolfuro.

Artrite reumatoide

Poiché Артамин può causare gravi reazioni avverse, il suo uso nell'artrite reumatoide deve essere limitato ai pazienti che hanno una malattia grave e attiva e che non hanno risposto a un adeguato studio di terapia convenzionale. Anche allora, il rapporto beneficio-rischio dovrebbe essere attentamente considerato. Altre misure, come riposo, fisioterapia, salicilati e corticosteroidi dovrebbero essere usati, quando indicato, in combinazione con Артамин (vedi PRECAUZIONE).

In tutti i pazienti che ricevono penicillamina, è importante somministrare Артамин a stomaco vuoto, almeno un'ora prima dei pasti o due ore dopo i pasti, e ad almeno un'ora di distanza da qualsiasi altro farmaco, cibo o latte. Poiché la penicillamina aumenta il fabbisogno di piridossina, i pazienti possono richiedere un supplemento giornaliero di piridossina (vedere PRECAUZIONE).

Malattia di Wilson

Il dosaggio ottimale può essere determinato misurando l'escrezione urinaria di rame e la determinazione del rame libero nel siero. L'urina deve essere raccolta in vetreria priva di rame e deve essere analizzata quantitativamente per il rame prima e subito dopo l'inizio della terapia con Артамин.

La determinazione dell'escrezione urinaria di rame di 24 ore è di maggior valore nella prima settimana di terapia con penicillamina. In assenza di qualsiasi reazione al farmaco, una dose compresa tra 0.75 e 1.5 g che si traduce in una cupriuresi iniziale di 24 ore superiore a 2 mg devono essere continuati per circa tre mesi, tempo in cui il metodo più affidabile di monitoraggio del trattamento di mantenimento è la determinazione del rame libero nel siero. Ciò equivale alla differenza tra rame totale determinato quantitativamente e ceruloplasmina-rame. I pazienti adeguatamente trattati avranno solitamente meno di 10 mcg di rame libero / dL di siero. Di rado è necessario superare un dosaggio di 2 g / giorno. Se il paziente è intollerante alla terapia con Артамин, il trattamento alternativo è la trientina cloridrato

Nei pazienti che non possono tollerare fino a 1 g/die inizialmente, iniziare il dosaggio con 250 mg / die e aumentare gradualmente fino alla quantità richiesta, dà un controllo più stretto degli effetti del farmaco e può aiutare a ridurre l'incidenza di reazioni avverse.

Cistinuria

Si raccomanda di usare Артамин insieme alla terapia convenzionale. Riducendo la cistina urinaria, diminuisce la cristalluria e la formazione di calcoli. In alcuni casi, è stato segnalato per diminuire la dimensione di, e anche per sciogliere, pietre già formate.

Il dosaggio usuale di Артамин nel trattamento della cistinuria è di 2 g/die per gli adulti, con un intervallo da 1 a 4 g/die. Per i pazienti pediatrici, il dosaggio può essere basato su 30 mg / kg / die. La quantità giornaliera totale deve essere divisa in quattro dosi. Se quattro dosi uguali non sono fattibili, dare la porzione più grande prima di coricarsi. Se le reazioni avverse richiedono una riduzione del dosaggio, è importante mantenere la dose di andare a dormire.

Iniziare il dosaggio con 250 mg / die e aumentare gradualmente fino alla quantità richiesta, dà un controllo più stretto degli effetti del farmaco e può aiutare a ridurre l'incidenza di reazioni avverse.

Oltre a prendere Артамин, i pazienti dovrebbero bere abbondantemente. È particolarmente importante bere circa una pinta di liquido prima di coricarsi e un'altra pinta una volta durante la notte quando l'urina è più concentrata e più acida che durante il giorno. Maggiore è l'assunzione di liquidi, minore è il dosaggio richiesto di Артамин.

Il dosaggio deve essere individualizzato ad una quantità che limiti l'escrezione della cistina a 100-200 mg / die in quelli senza storia di calcoli e al di sotto di 100 mg/die in quelli che hanno avuto formazione di calcoli e/o dolore. Pertanto, nel determinare il dosaggio, il difetto tubulare intrinseco, le dimensioni, l'età e il tasso di crescita del paziente, la sua dieta e l'assunzione di acqua devono essere presi in considerazione.

Il test standard del cianuro di nitroprussiato è stato riportato utile come misura qualitativa della dose efficace:† Aggiungere 2 ml di cianuro di sodio al 5% appena preparato a 5 ml di un'aliquota di 24 ore di urina priva di proteine e lasciare riposare dieci minuti. Aggiungere 5 gocce di nitroprussiato di sodio al 5% appena preparato e mescolare. La cistina trasformerà la miscela magenta. Se il risultato è negativo, si può presumere che l'escrezione di cistina sia inferiore a 100 mg/g di creatinina.

Sebbene la penicillamina sia raramente escreta invariata, trasformerà anche la miscela magenta. Se c'è qualche domanda su quale sostanza sta causando la reazione, un test di cloruro ferrico può essere fatto per eliminare il dubbio: aggiungere il 3% di cloruro ferrico a goccia nelle urine. La penicillamina trasformerà l'urina in un blu immediato e rapidamente sbiadito. La cistina non produce alcun cambiamento nell'aspetto.

Artrite reumatoide

La regola principale del trattamento con Артамин nell'artrite reumatoide è la pazienza. L'inizio della risposta terapeutica è in genere ritardato. Possono essere necessari due o tre mesi prima che si noti la prima evidenza di una risposta clinica (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).

Quando il trattamento con Артамин è stato interrotto a causa di reazioni avverse o altri motivi, il farmaco deve essere reintrodotto con cautela iniziando con un dosaggio più basso e aumentando lentamente.

Terapia iniziale

Il regime posologico attualmente raccomandato nell'artrite reumatoide inizia con una singola dose giornaliera di 125 mg o 250 mg, che viene successivamente aumentata a intervalli di uno o tre mesi, di 125 mg o 250 mg / die, come indicano la risposta e la tolleranza del paziente. Se si ottiene una remissione soddisfacente dei sintomi, la dose associata alla remissione deve essere continuata (vedere Terapia di mantenimento). Se non vi è alcun miglioramento e non vi sono segni di tossicità potenzialmente grave dopo due o tre mesi di trattamento con dosi di 500-750 mg / die, aumenti di 250 mg/die a intervalli di due o tre mesi possono essere continuati fino a quando non si verifica una remissione soddisfacente (vedere Terapia di mantenimento) o si sviluppano segni di tossicità (vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI). Se non vi è alcun miglioramento visibile dopo tre o quattro mesi di trattamento con 1000-1500 mg di penicillamina/die, si può presumere che il paziente non risponderà e la terapia con Артамин deve essere interrotta.

Terapia di mantenimento

Il dosaggio di mantenimento di Артамин deve essere personalizzato e può richiedere un aggiustamento durante il corso del trattamento. Molti pazienti rispondono in modo soddisfacente a un dosaggio compreso tra 500 e 750 mg / die. Alcuni hanno bisogno di meno.

Le variazioni dei livelli di dosaggio di mantenimento possono non essere riflesse clinicamente o nella velocità di sedimentazione degli eritrociti per due o tre mesi dopo ogni aggiustamento del dosaggio.

Alcuni pazienti richiederanno successivamente un aumento del dosaggio di mantenimento per ottenere la massima soppressione della malattia. In quei pazienti che rispondono, ma che mostrano una soppressione incompleta della loro malattia dopo i primi sei-nove mesi di trattamento, la dose giornaliera di Артамин può essere aumentata di 125 mg o 250 mg/die a intervalli di tre mesi. È insolito nella pratica corrente impiegare un dosaggio superiore a 1 g / die, ma a volte è stato richiesto fino a 1,5 g/die.

Gestione delle esacerbazioni

Durante il corso del trattamento alcuni pazienti possono manifestare un peggioramento dell ' attività della malattia a seguito di una buona risposta iniziale. Questi possono essere auto-limitati e possono diminuire entro dodici settimane. Di solito sono controllati con l'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei e solo se il paziente ha dimostrato un vero fenomeno di “fuga” (come evidenziato dal fallimento del flare per placarsi entro questo periodo di tempo) dovrebbe essere considerato un aumento della dose di mantenimento di solito.

Nel paziente reumatoide, la poliartralgia migratoria dovuta alla penicillamina è estremamente difficile da differenziare da una esacerbazione dell'artrite reumatoide. L'interruzione o una sostanziale riduzione del dosaggio di Артамин per un massimo di diverse settimane di solito determinano quale di questi processi è responsabile dell'artralgia.

Durata della terapia

La durata ottimale della terapia con Артамин nell'artrite reumatoide non è stata determinata. Se il paziente è stato in remissione per sei mesi o più, si può tentare una riduzione graduale e graduale del dosaggio in decrementi di 125 mg o 250 mg/die a intervalli di circa tre mesi.

Terapia farmacologica concomitante

Артамин non deve essere usato in pazienti che stanno ricevendo gold therapy, farmaci antimalarici o citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone (vedere PRECAUZIONE). Altre misure, come salicilati, altri farmaci antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi sistemici, possono essere proseguite quando viene iniziata la penicillamina. Dopo che il miglioramento comincia, i farmaci analgesici ed antinfiammatori possono essere interrotti lentamente mentre i sintomi lo permettono. Ritiro degli steroidi deve essere fatto gradualmente, e molti mesi di trattamento con Артамин possono essere necessari prima steroidi possono essere completamente eliminati.

Frequenza di dosaggio

Sulla base dell'esperienza clinica, dosaggi fino a 500 mg/die possono essere somministrati in una singola dose giornaliera. Dosaggi superiori a 500 mg / die devono essere somministrati in dosi divise.

Ad eccezione del trattamento della malattia di Wilson o di alcuni pazienti con cistinuria, l'uso di penicillamina durante la gravidanza è controindicato (vedi AVVISO).

Sebbene non siano stati riportati studi sul latte materno negli animali o nell'uomo, le madri in terapia con penicillamina non devono allattare i loro bambini.

I pazienti con anamnesi di anemia aplastica correlata alla penicillamina o agranulocitosi non devono essere ripresi con penicillamina (vedere AVVISO e REAZIONI AVVERSE).

A causa del suo potenziale di causare danni renali, la penicillamina non deve essere somministrata a pazienti affetti da artrite reumatoide con anamnesi o altre evidenze di insufficienza renale.

AVVERTIMENTO

L'uso della penicillamina è stato associato a decessi dovuti a determinate malattie come anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, sindrome di Goodpasture e miastenia grave.

A causa del potenziale di gravi reazioni avverse ematologiche e renali che si verificano in qualsiasi momento, l'analisi delle urine di routine, la conta dei globuli bianchi e differenziali, la determinazione dell'emoglobina e la conta piastrinica diretta devono essere eseguite due volte alla settimana, insieme al monitoraggio della pelle del paziente, dei linfonodi e della temperatura corporea, durante il primo mese di terapia, . I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente lo sviluppo di segni e sintomi di granulocitopenia e / o trombocitopenia come febbre, mal di gola, brividi, ecchimosi o sanguinamento. Gli studi di laboratorio di cui sopra dovrebbero quindi essere prontamente ripetuti

Leucopenia e trombocitopenia sono state riportate fino al cinque per cento dei pazienti durante la terapia con penicillamina. La leucopenia è della serie granulocitica e può o non può essere associata ad un aumento degli eosinofili. Una riduzione confermata del WBC inferiore a 3500 / mm3 impone l'interruzione della terapia con penicillamina. La trombocitopenia può essere su base idiosincratica, con megacariociti diminuiti o assenti nel midollo, quando fa parte di un'anemia aplastica. In altri casi la trombocitopenia è presumibilmente su base immunitaria poiché il numero di megacariociti nel midollo è stato segnalato per essere normale o talvolta aumentato. Lo sviluppo di una conta piastrinica inferiore a 100.000 / mm3, anche in assenza di sanguinamento clinico, richiede almeno l'interruzione temporanea della terapia con penicillamina. Una progressiva diminuzione della conta piastrinica o del WBC in tre determinazioni successive, anche se i valori sono ancora all'interno dell'intervallo normale, richiede anche una cessazione almeno temporanea

Proteinuria e / o ematuria possono svilupparsi durante la terapia e possono essere segni premonitori di glomerulopatia membranosa che può progredire verso una sindrome nefrosica. Una stretta osservazione di questi pazienti è essenziale. In alcuni pazienti la proteinuria scompare con la terapia continuata, in altri la penicillamina deve essere interrotta. Quando un paziente sviluppa proteinuria o ematuria il medico deve accertare se è un segno di glomerulopatia indotta da farmaci o non è correlato alla penicillamina.

I pazienti affetti da artrite reumatoide che sviluppano un grado moderato di proteinuria possono continuare con cautela la terapia con penicillamina, a condizione che si ottengano determinazioni quantitative delle proteine urinarie di 24 ore ad intervalli di una o due settimane. Il dosaggio della penicillamina non deve essere aumentato in queste circostanze. La proteinuria che supera 1 g / 24 ore, o la proteinuria che sta aumentando progressivamente, richiede l'interruzione del farmaco o una riduzione del dosaggio. In alcuni pazienti, la proteinuria è stata riportata a clear in seguito alla riduzione del dosaggio.

Nei pazienti con artrite reumatoide la penicillamina deve essere interrotta se si sviluppa ematuria grossolana inspiegabile o ematuria microscopica persistente.

Nei pazienti con malattia di Wilson o cistinuria i rischi di continuare la terapia con penicillamina nei pazienti che manifestano anomalie urinarie potenzialmente gravi devono essere valutati rispetto ai benefici terapeutici attesi.

Quando la penicillamina viene utilizzata nella cistinuria, si consiglia una radiografia annuale per i calcoli renali. Le pietre di cistina si formano rapidamente, a volte in sei mesi. Possono essere necessari fino a un anno o più per la scomparsa di eventuali anomalie urinarie dopo la sospensione della penicillamina.

A causa di rare segnalazioni di colestasi intraepatica ed epatite tossica, i test di funzionalità epatica sono raccomandati ogni sei mesi per la durata della terapia. Nella malattia di Wilson, questi sono raccomandati ogni tre mesi, almeno durante il primo anno di trattamento.

La sindrome di Goodpasture si è verificata raramente. Lo sviluppo di risultati urinari anomali associati a emottisi e infiltrati polmonari su raggi X richiede l'immediata cessazione della penicillamina.

Bronchiolite obliterante è stata riportata raramente. Il paziente deve essere avvertito di segnalare immediatamente sintomi polmonari come dispnea da sforzo, tosse inspiegabile o respiro sibilante. In quel momento devono essere presi in considerazione studi sulla funzionalità polmonare.

Con Артамин è stata riportata l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici (vedere REAZIONI AVVERSE). Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano durante l'inizio della terapia con Артамин (vedere INDICAZIONE). La sindrome miastenica a volte progredendo a miastenia grave è stata riferita. Ptosi e diplopia, con debolezza dei muscoli extraoculari, sono spesso i primi segni di miastenia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi della miastenia si sono ritirati dopo il ritiro della penicillamina.

La maggior parte delle varie forme di pemfigo si sono verificate durante il trattamento con penicillamina. Il pemfigo vulgaris e il pemfigo foliaceo sono riportati più frequentemente, di solito come complicazione tardiva della terapia. Le caratteristiche simili alla seborrea del pemfigo foliaceo possono oscurare una diagnosi precoce. Quando si sospetta il pemfigo, la terapia deve essere interrotta. Il trattamento è consistito in alte dosi di corticosteroidi da soli o, in alcuni casi, in concomitanza con un immunosoppressore. Il trattamento può essere richiesto solo per poche settimane o mesi, ma può essere necessario continuare per più di un anno.

Una volta istituito per la malattia di Wilson o cistinuria, il trattamento con penicillamina deve, di regola, essere continuato su base giornaliera. Interruzioni anche per pochi giorni sono state seguite da reazioni di sensibilità dopo la ripresa della terapia.

Gravidanza Categoria D

La penicillamina può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. La penicillamina ha dimostrato di essere teratogena nei ratti quando somministrata in dosi 6 volte superiori alla dose più alta raccomandata per l'uso umano. Sono stati riportati difetti scheletrici, palati schisi e tossicità fetale (riassorbimento).

Non ci sono studi controllati sull'uso della penicillamina in donne in gravidanza. Sebbene siano stati riportati risultati normali, la caratteristica cutis laxa congenita e i difetti congeniti associati sono stati riportati nei bambini nati da madri che hanno ricevuto terapia con penicillamina durante la gravidanza. La penicillamina deve essere usata in donne in età fertile solo quando i benefici attesi superano i possibili rischi. Le donne in terapia con penicillamina che sono in età fertile devono essere informate di questo rischio, consigliate di segnalare tempestivamente eventuali periodi mestruali saltati o altre indicazioni di possibile gravidanza e seguite attentamente per il riconoscimento precoce della gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto

Malattia di Wilson

L'esperienza riportata * * * mostra che il trattamento continuato con penicillamina per tutta la gravidanza protegge la madre contro la recidiva della malattia di Wilson e che l'interruzione della penicillamina ha effetti deleteri sulla madre, che possono essere fatali.

Se la penicillamina viene somministrata durante la gravidanza a pazienti con malattia di Wilson, si raccomanda di limitare la dose giornaliera a 750 mg. Se è previsto il taglio cesareo, la dose giornaliera deve essere ridotta a 250 mg, ma non inferiore, per le ultime sei settimane di gravidanza e postoperatoria fino alla completa guarigione della ferita.

Cistinuria

Se possibile, la penicillamina non deve essere somministrata durante la gravidanza a donne con cistinuria (vedere CONTROINDICAZIONE). Ci sono segnalazioni di donne con cistinuria in terapia con penicillamina che hanno dato alla luce bambini con difetti del tessuto connettivo generalizzati che sono morti dopo un intervento chirurgico addominale. Se i calcoli continuano a formarsi in questi pazienti, i benefici della terapia per la madre devono essere valutati rispetto al rischio per il feto.

Artrite reumatoide

La penicillamina non deve essere somministrata a pazienti affetti da artrite reumatoide in gravidanza (vedere CONTROINDICAZIONE) e deve essere immediatamente interrotto nei pazienti in cui si sospetta o si diagnostica una gravidanza.

C'è un rapporto che una donna con artrite reumatoide trattata con meno di un grammo al giorno di penicillamina durante la gravidanza ha dato alla luce (parto cesareo) a un bambino con ritardo della crescita, viso appiattito con ampio ponte nasale, orecchie basse, collo corto con pieghe della pelle flaccida e pelle del corpo insolitamente lassista.

PRECAUZIONE

Alcuni pazienti possono manifestare febbre da farmaco, una marcata risposta febbrile alla penicillamina, di solito nella seconda-terza settimana dopo l'inizio della terapia. La febbre da farmaci può a volte essere accompagnata da un'eruzione cutanea maculare.

In caso di febbre da farmaco in pazienti con malattia di Wilson o cistinuria, la penicillamina deve essere temporaneamente interrotta fino a quando la reazione non si placa. Quindi la penicillamina deve essere reintegrata con una piccola dose che viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento del dosaggio desiderato. La terapia steroidea sistemica può essere necessaria, e di solito è utile, in tali pazienti in cui la febbre da farmaci e l'eruzione cutanea si sviluppano più volte.

In caso di febbre da farmaco nei pazienti con artrite reumatoide, poiché sono disponibili altri trattamenti, la penicillamina deve essere interrotta e si deve provare un'altra alternativa terapeutica poiché l'esperienza indica che la reazione febbrile si ripresenterà in una percentuale molto alta di pazienti dopo la riamministrazione della penicillamina.

La pelle e le mucose devono essere osservate per le reazioni allergiche. Si sono verificate eruzioni cutanee precoci e tardive. L'eruzione precoce si verifica durante i primi mesi di trattamento ed è più comune. Di solito è un'eruzione pruriginosa, eritematosa, maculopapulare o morbilliforme generalizzata e assomiglia all'eruzione allergica osservata con altri farmaci. L'eruzione precoce di solito scompare entro giorni dopo l'interruzione della penicillamina e raramente si ripresenta quando il farmaco viene riavviato a un dosaggio inferiore. Prurito e rash precoce possono spesso essere controllati dalla somministrazione concomitante di antistaminici. Meno comunemente, un rash tardivo può essere visto, di solito dopo sei mesi o più di trattamento, e richiede l'interruzione della penicillamina. Di solito è sul tronco, è accompagnato da prurito intenso e di solito non risponde alla terapia topica con corticosteroidi. L'eruzione tardiva può richiedere settimane per scomparire dopo l'interruzione della penicillamina e di solito si ripresenta se il farmaco viene riavviato

La comparsa di un'eruzione di droga accompagnata da febbre, artralgia, linfoadenopatia o altre manifestazioni allergiche di solito richiede l'interruzione della penicillamina.

Alcuni pazienti svilupperanno un test positivo per anticorpi antinucleari (ANA) e alcuni di questi potrebbero mostrare una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto da farmaci associato ad altri farmaci. La sindrome simile al lupus eritematoso non è associata a ipocomplementemia e può essere presente senza nefropatia. Lo sviluppo di un test ANA positivo non impone la sospensione del farmaco, tuttavia, il medico deve essere avvisato della possibilità che una sindrome simile al lupus eritematoso possa svilupparsi in futuro.

Alcuni pazienti possono sviluppare ulcerazioni orali che in alcuni casi hanno l'aspetto di stomatite aftosa. La stomatite di solito ricorre su rechallenge ma spesso si schiarisce a un dosaggio inferiore. Sebbene rari, sono stati riportati anche cheilosi, glossite e gengivostomatite. Queste lesioni orali sono frequentemente correlate alla dose e possono precludere un ulteriore aumento del dosaggio di penicillamina o richiedere l'interruzione del farmaco.

In alcuni pazienti si è verificata ipogeusia (ottundimento o diminuzione della percezione del gusto). Ciò può durare due - tre mesi o più e può svilupparsi in una perdita totale di gusto, tuttavia, è solitamente auto-limitato malgrado il trattamento continuato della penicillamina. Tale alterazione del gusto è rara nei pazienti con malattia di Wilson.

La penicillamina non deve essere utilizzata in pazienti che ricevono contemporaneamente terapia con oro, farmaci antimalarici o citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone perché questi farmaci sono anche associati a reazioni avverse ematologiche e renali gravi simili.

I pazienti che hanno avuto la terapia con sale d'oro interrotta a causa di una grave reazione tossica possono essere a maggior rischio di gravi reazioni avverse con penicillamina, ma non necessariamente dello stesso tipo.

I pazienti allergici alla penicillina possono teoricamente avere sensibilità crociata alla penicillamina. La possibilità di reazioni da contaminazione della penicillamina da tracce di penicillina è stata eliminata ora che la penicillamina viene prodotta sinteticamente piuttosto che come prodotto di degradazione della penicillina.

I pazienti con malattia di Wilson o cistinuria devono essere somministrati 25 mg/die di piridossina durante la terapia, poiché la penicillamina aumenta il fabbisogno di questa vitamina. I pazienti possono anche ricevere beneficio da una preparazione multivitaminica, sebbene non vi sia alcuna prova che la carenza di qualsiasi vitamina diversa dalla piridossina sia associata alla penicillamina. Nella malattia di Wilson, i preparati multivitaminici devono essere privi di rame.

I pazienti con artrite reumatoide la cui nutrizione è compromessa dovrebbero anche ricevere un supplemento giornaliero di piridossina. Gli integratori minerali non devono essere somministrati, poiché possono bloccare la risposta alla penicillamina.

La carenza di ferro può svilupparsi, specialmente nei pazienti pediatrici e nelle donne mestruate. Nella malattia di Wilson, questo può essere il risultato dell'aggiunta degli effetti della dieta a basso contenuto di rame, che probabilmente è anche a basso contenuto di ferro, e della penicillamina agli effetti della perdita o della crescita del sangue. Nella cistinuria, una dieta a bassa metionina può contribuire alla carenza di ferro, poiché è necessariamente povera di proteine. Se necessario, il ferro può essere somministrato in cicli brevi, ma deve trascorrere un periodo di due ore tra la somministrazione di penicillamina e ferro, poiché il ferro somministrato per via orale ha dimostrato di ridurre gli effetti della penicillamina.

Penicillamina provoca un aumento della quantità di collagene solubile. Nel ratto ciò provoca l'inibizione della normale guarigione e anche una diminuzione della resistenza alla trazione della pelle intatta. Nell'uomo questo può essere la causa di una maggiore friabilità della pelle in siti particolarmente soggetti a pressione o traumi, come spalle, gomiti, ginocchia, dita dei piedi e glutei. Possono verificarsi stravasi di sangue e possono apparire come aree purpuriche, con sanguinamento esterno se la pelle è rotta o come vescicole contenenti sangue scuro. Nessuno dei due tipi è progressivo. Non vi è alcuna associazione apparente con sanguinamento in altre parti del corpo e non è stato trovato alcun difetto di coagulazione associato. La terapia con penicillamina può essere continuata in presenza di queste lesioni. Essi non possono ripresentarsi se il dosaggio è ridotto. Altri effetti segnalati probabilmente a causa dell'azione della penicillamina sul collagene sono l'eccessiva rugosità della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche in venipuntura e siti chirurgici

Gli effetti della penicillamina sul collagene e sull'elastina rendono consigliabile considerare una riduzione del dosaggio a 250 mg/die, quando è previsto un intervento chirurgico. La ripresa della terapia completa deve essere ritardata fino al completamento della guarigione della ferita.

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con penicillamina. C'è un rapporto che cinque dei dieci topi ibridi NZB inclini alla malattia autoimmune hanno sviluppato leucemia linfocitica dopo un trattamento intraperitoneale di 6 mesi con una dose di 400 mg/kg di penicillamina 5 giorni alla settimana.

La penicillamina è direttamente mutagena al ceppo S. typhimurium TA92 nel test Ames, la mutagenicità è migliorata dalla frazione subcellulare postmitocondriale renale 9. La penicillamina non induce mutazioni genetiche nelle cellule di criceto cinese V79.

Penicillamina induce scambi sorella-cromatidi e aberrazioni cromosomiche in cellule di mammifero coltivate. Non sono disponibili studi sull'effetto della penicillamina sulla fertilità.

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

(vedere AVVISO, Gravidanza)

allatta

Vedere CONTROINDICAZIONE.

Uso pediatrico

L'efficacia di Артамин nell'artrite reumatoide giovanile non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Gli studi clinici su Артамин sono limitati in soggetti di età pari o superiore a 65 anni, non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti anziani di età pari o superiore a 65 anni per determinare adeguatamente se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. La revisione degli studi clinici riportati con penicillamina negli anziani suggerisce un rischio maggiore rispetto ai pazienti più giovani per rash cutaneo generale e anormalità del gusto. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, iniziando dalla fascia bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altri farmaci.

Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, si deve prestare attenzione nella selezione della dose e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

RIFERIMENTO

*** Scheinberg, I. H., Sternlieb , I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dic. 18, 1975. 8838-00

La penicillamina è un farmaco con un'alta incidenza di reazioni avverse, alcune delle quali sono potenzialmente fatali. Pertanto, è obbligatorio che i pazienti che ricevono la terapia con penicillamina rimangano sotto stretto controllo medico per tutto il periodo di somministrazione del farmaco (vedere AVVISO e PRECAUZIONE).

Sono state segnalate incidenze (%) per le reazioni avverse più comuni nei pazienti affetti da artrite reumatoide, sulla base di 17 studi clinici rappresentativi riportati in letteratura (1270 pazienti).

Allergico

Prurito generalizzato, eruzioni cutanee precoci e tardive (5%), pemfigo (vedi AVVISO), e si sono verificate eruzioni di farmaci che possono essere accompagnate da febbre, artralgia o linfoadenopatia (vedi AVVISO e PRECAUZIONE). Alcuni pazienti possono mostrare una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto da farmaci prodotto da altri agenti farmacologici (vedere PRECAUZIONE).

Si sono verificati orticaria e dermatite esfoliativa.

È stata riportata tiroidite, è stata riportata ipoglicemia in associazione con anticorpi anti-insulina. Queste reazioni sono estremamente rare.

Alcuni pazienti possono sviluppare una poliartralgia migratoria, spesso con sinovite oggettiva (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Gastrointestinale

Anoressia, dolore epigastrico, nausea, vomito o diarrea occasionale possono verificarsi (17%).

Si sono verificati casi isolati di ulcera peptica riattivata, disfunzione epatica inclusa insufficienza epatica e pancreatite. Raramente sono state riportate colestasi intraepatica ed epatite tossica. Ci sono state alcune segnalazioni di aumento della fosfatasi alcalina sierica, della lattica deidrogenasi e di flocculazione positiva della cefalina e test di torbidità del timolo.

Alcuni pazienti possono segnalare un ottundimento, diminuzione o perdita totale della percezione del gusto (12%), o possono sviluppare ulcerazioni orali. Sebbene rari, sono stati riportati cheilosi, glossite e gengivostomatite (vedere PRECAUZIONE).

Gli effetti collaterali gastrointestinali sono generalmente reversibili dopo la cessazione della terapia.

Ematologico

Penicillamina può causare depressione del midollo osseo (vedere AVVISO). Si sono verificate leucopenia (2%) e trombocitopenia (4%). I decessi sono stati riportati a seguito di trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia sideroblastica.

Sono stati riportati anche porpora trombotica trombocitopenica, anemia emolitica, aplasia della serie rossa, monocitosi, leucocitosi, eosinofilia e trombocitosi.

Renale

I pazienti in terapia con penicillamina possono sviluppare proteinuria (6%) e / o ematuria che, in alcuni, possono progredire allo sviluppo della sindrome nefrosica a seguito di una glomerulopatia membranosa immunocomplessa (vedi AVVISO). È stata riportata insufficienza renale.

Sistema nervoso centrale

Sono stati riportati acufene, neurite ottica e neuropatie sensoriali e motorie periferiche (inclusa poliradicoloneuropatia, cioè sindrome di Guillain-Barré). La debolezza muscolare può o non può accadere con le neuropatie periferiche. Sono stati segnalati disturbi visivi e psichici, disturbi mentali e agitazione e ansia.

Neuromuscolare

Miastenia grave (vedi AVVISO), distonia.

Altri

Le reazioni avverse che sono state riportate raramente includono tromboflebite, iperpiressia (vedere PRECAUZIONE), caduta di capelli o alopecia, lichen planus, polimiosite, dermatomiosite, iperplasia mammaria, elastosi perforans serpiginosa, necrolisi epidermica tossica, anetoderma (atrofia maculare cutanea) e sindrome di Goodpasture, una glomerulonefrite grave e infine fatale associata a emorragia intra-alveolare (vedi AVVISO). È stata riportata anche vasculite, inclusa vasculite renale fatale. Alveolite allergica, bronchiolite obliterante, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare sono state riportate in pazienti con artrite reumatoide grave, alcuni dei quali ricevevano penicillamina. È stata riportata anche asma bronchiale.

Sono stati riportati aumento della friabilità cutanea, eccessiva rugosità della pelle e sviluppo di piccole papule bianche in sede di venipuntura e di siti chirurgici (vedere PRECAUZIONE), sindrome del chiodo giallo.

L'azione chelante del farmaco può causare una maggiore escrezione di altri metalli pesanti come zinco, mercurio e piombo.

Ci sono stati rapporti che associano la penicillamina alla leucemia. Tuttavia, le circostanze coinvolte in questi rapporti sono tali che non è stata stabilita una relazione di causa ed effetto con il farmaco.

Nessuna informazione fornita.

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