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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 10.04.2022
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Cuprenyl è indicato nel trattamento della malattia di Wilson, della cistinuria e nei pazienti con artrite reumatoide grave e attiva che non hanno risposto a uno studio adeguato della terapia convenzionale. Le prove disponibili suggeriscono che Cuprenyl non ha valore nella spondilite anchilosante.
Malattia di Wilson
La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) si verifica in soggetti che hanno ereditato un difetto autosomico recessivo che porta ad un accumulo di rame molto superiore ai requisiti metabolici. L'eccesso di rame viene depositato in diversi organi e tessuti e alla fine produce effetti patologici principalmente nel fegato, dove il danno progredisce verso la cirrosi post-necrotica e nel cervello, dove la degenerazione è diffusa. Il rame viene anche depositato come anelli Kayser-Fleischer caratteristici, asintomatici, marrone dorato nelle cornee di tutti i pazienti con sintomatologia cerebrale e alcuni pazienti che sono asintomatici o manifestano solo sintomatologia epatica.
Due tipi di pazienti richiedono un trattamento per la malattia di Wilson: (1) sintomatico e (2) asintomatico in cui si può presumere che la malattia si svilupperà in futuro se il paziente non viene trattato.
La diagnosi, se sospettato sulla base di storia familiare o individuale o esame fisico, può essere confermato se la ceruloplasmina plasmatica di rame-proteina ** è <20 mg / dL e una determinazione quantitativa in un campione di biopsia epatica mostra una concentrazione anormalmente elevata di rame ( > 250 mcg / g di peso secco) o sono presenti anelli Kayser-Fleischer.
Il trattamento ha due obiettivi:
- minimizzare l'assunzione dietetica di rame ;
- promuovere l'escrezione e la formazione complessa (ad es., disintossicazione) dell'eccesso di rame dei tessuti.
Il primo obiettivo è raggiunto da una dieta quotidiana che contiene non più di uno o due milligrammi di rame. Tale dieta dovrebbe escludere, soprattutto, cioccolato, noci, crostacei, funghi, fegato, melassa, broccoli e cereali e integratori alimentari arricchiti con rame ed essere composti nella misura del possibile da alimenti a basso contenuto di rame. L'acqua distillata o demineralizzata deve essere utilizzata se l'acqua potabile del paziente contiene più di 0,1 mg di rame per litro.
Per il secondo obiettivo, viene utilizzato un agente chelante in rame.
Nei pazienti sintomatici questo trattamento di solito produce un marcato miglioramento neurologico, sbiadimento degli anelli Kayser-Fleischer e un graduale miglioramento della disfunzione epatica e dei disturbi psichici.
L'esperienza clinica fino ad oggi suggerisce che la vita è prolungata con il regime sopra.
Un notevole miglioramento potrebbe non verificarsi per uno o tre mesi. Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano durante l'inizio della terapia con Cuprenyl. Nonostante ciò, il farmaco non dovrebbe essere ritirato. L'interruzione temporanea comporta un aumentato rischio di sviluppare una reazione di sensibilità alla ripresa della terapia, sebbene possa comportare un miglioramento clinico dei sintomi neurologici (vedere AVVERTENZE). Se i sintomi e i segni neurologici continuano a peggiorare per un mese dopo l'inizio della terapia con Cuprenyl, possono essere presi in considerazione diversi brevi cicli di trattamento con 2,3 - dimercaprol (BAL) mentre si continua Cuprenyl.
Il trattamento dei pazienti asintomatici è stato effettuato per oltre trenta anni. Sintomi e segni della malattia sembrano essere prevenuti indefinitamente se il trattamento quotidiano con Cuprenyl continua.
cistinuria
La cistinuria è caratterizzata da un'eccessiva escrezione urinaria di aminoacidi dibasici, arginina, lisina, ornitina e cistina e il disolfuro misto di cisteina e omocisteina. Il difetto metabolico che porta alla cistinuria è ereditato come tratto autosomico e recessivo. Il metabolismo degli aminoacidi interessati è influenzato da almeno due fattori anormali: (1) assorbimento gastrointestinale difettoso e (2) disfunzione tubulare renale.
L'arginina, la lisina, l'ornitina e la cisteina sono sostanze solubili, prontamente escrete. Non esiste una patologia apparente connessa alla loro escrezione in quantità eccessive.
La cistina, tuttavia, è così leggermente solubile nella solita gamma di pH urinario che non viene escreta prontamente, e quindi si cristallizza e forma pietre nel tratto urinario. La formazione di pietre è l'unica patologia nota nella cistinuria.
La produzione giornaliera normale di cistina è compresa tra 40 e 80 mg. In cistinuria, la produzione è notevolmente aumentata e può superare 1 g / giorno. Da 500 a 600 mg / die, la formazione di pietre è quasi certa. Quando è superiore a 300 mg / die, viene indicato il trattamento.
Il trattamento convenzionale è diretto a mantenere la cistina urinaria diluita abbastanza da prevenire la formazione di pietre, mantenendo l'urina abbastanza alcalina da dissolvere quanta più cistina possibile e minimizzando la produzione di cistina con una dieta povera di metionina (il principale precursore dietetico della cistina). I pazienti devono bere abbastanza liquido per mantenere un peso specifico dell'urina inferiore a 1,010, assumere abbastanza alcali per mantenere il pH urinario da 7,5 a 8 e mantenere una dieta povera di metionina. Questa dieta non è raccomandata nei bambini in crescita e probabilmente è controindicata in gravidanza a causa del suo basso contenuto proteico (vedi PRECAUZIONI).
Quando queste misure sono inadeguate per controllare la formazione ricorrente di pietra, Cuprenyl può essere usato come terapia aggiuntiva e quando i pazienti si rifiutano di aderire al trattamento convenzionale, Cuprenyl può essere un utile sostituto. È in grado di mantenere l'escrezione di cistina a valori quasi normali, ostacolando così la formazione di pietre e le gravi conseguenze della pielonefrite e della compromissione della funzionalità renale che si sviluppano in alcuni pazienti.
Bartter e colleghi descrivono il processo mediante il quale la penicillamina interagisce con la cistina per formare disolfuro misto penicillamina-cisteina come :
CSSC = cistina
CS '= cisteina deprotonata
PSSP = disolfuro di penicillamina
PS '= penicillamina solfidrile deprotonata
CSSP = disolfuro misto penicillamina-cisteina
In questo processo, si presume che la forma deprotonata di penicillamina, PS ', sia il fattore attivo nel determinare l'interscambio del disolfuro.
Artrite reumatoide
Poiché Cuprenyl può causare gravi reazioni avverse, il suo uso nell'artrite reumatoide deve essere limitato ai pazienti con malattia grave e attiva e che non hanno risposto a uno studio adeguato della terapia convenzionale. Anche in questo caso, il rapporto beneficio-rischio deve essere attentamente considerato. Altre misure, come riposo, fisioterapia, salicilati e corticosteroidi devono essere utilizzate, quando indicato, in combinazione con Cuprenyl (vedi PRECAUZIONI).
In tutti i pazienti trattati con penicillamina, è importante che Cuprenyl venga somministrato a stomaco vuoto, almeno un'ora prima dei pasti o due ore dopo i pasti e almeno un'ora a parte qualsiasi altro farmaco, cibo o latte. Poiché la penicillamina aumenta il requisito della piridossina, i pazienti possono richiedere un supplemento giornaliero di piridossina (vedere PRECAUZIONI).
Malattia di Wilson
Il dosaggio ottimale può essere determinato misurando l'escrezione urinaria di rame e la determinazione del rame libero nel siero. L'urina deve essere raccolta in oggetti di vetro senza rame e deve essere analizzata quantitativamente per il rame prima e subito dopo l'inizio della terapia con Cuprenyl.
La determinazione dell'escrezione urinaria di rame 24 ore su 24 è di maggior valore nella prima settimana di terapia con penicillamina. In assenza di reazioni farmacologiche, una dose compresa tra 0,75 e 1,5 g che provoca una cupriuresi iniziale di 24 ore su 2 mg deve essere continuata per circa tre mesi, a quel punto il metodo più affidabile per monitorare il trattamento di mantenimento è la determinazione del rame libero nel siero. Ciò equivale alla differenza tra rame totale determinato quantitativamente e rame ceruloplasmin. I pazienti adeguatamente trattati di solito hanno meno di 10 mcg di rame / dL di siero liberi. Raramente è necessario superare un dosaggio di 2 g / giorno. Se il paziente è intollerante alla terapia con Cuprenyl, il trattamento alternativo è trientina cloridrato.
Nei pazienti che non possono tollerare inizialmente fino a 1 g / die, iniziare il dosaggio con 250 mg / die e aumentare gradualmente fino alla quantità richiesta, fornisce un controllo più attento degli effetti del farmaco e può aiutare a ridurre l'incidenza delle reazioni avverse.
cistinuria
Si raccomanda di usare Cuprenyl insieme alla terapia convenzionale. Riducendo la cistina urinaria, diminuisce la cristalluria e la formazione di pietre. In alcuni casi, è stato riportato che riduce le dimensioni e persino si dissolve le pietre già formate.
Il dosaggio abituale di Cuprenyl nel trattamento della cistinuria è di 2 g / die per gli adulti, con un intervallo da 1 a 4 g / die. Per i pazienti pediatrici, il dosaggio può essere basato su 30 mg / kg / die. La quantità giornaliera totale deve essere suddivisa in quattro dosi. Se non sono possibili quattro dosi uguali, somministrare la porzione più grande prima di coricarsi. Se le reazioni avverse richiedono una riduzione del dosaggio, è importante mantenere la dose prima di coricarsi.
L'avvio del dosaggio con 250 mg / die e l'aumento graduale della quantità richiesta, fornisce un controllo più attento degli effetti del farmaco e può aiutare a ridurre l'incidenza delle reazioni avverse.
Oltre a prendere Cuprenyl, i pazienti devono bere copiosamente. È particolarmente importante bere circa una pinta di liquido prima di coricarsi e un'altra pinta una volta durante la notte quando l'urina è più concentrata e più acida rispetto al giorno. Maggiore è l'assunzione di liquidi, minore è il dosaggio richiesto di Cuprenyl.
Il dosaggio deve essere personalizzato in una quantità che limiti l'escrezione di cistina a 100-200 mg / die in quelli senza storia di pietre e inferiore a 100 mg / die in coloro che hanno avuto formazione e / o dolore della pietra. Pertanto, nel determinare il dosaggio, devono essere presi in considerazione il difetto tubolare intrinseco, le dimensioni, l'età e il tasso di crescita del paziente e la sua dieta e l'assunzione di acqua.
Il test standard del cianuro di nitroprusside è stato riportato utile come misura qualitativa della dose efficace: † Aggiungi 2 ml di cianuro di sodio al 5% appena preparato a 5 ml di aliquota di 24 ore di urina priva di proteine e lascia riposare dieci minuti. Aggiungere 5 gocce di nitroprusside di sodio al 5% appena preparato e mescolare. Cystine trasformerà la miscela magenta. Se il risultato è negativo, si può presumere che l'escrezione di cistina sia inferiore a 100 mg / g di creatinina.
Sebbene la penicillamina venga raramente escreta invariata, trasformerà anche la miscela magenta. In caso di domande su quale sostanza stia causando la reazione, è possibile eseguire un test del cloruro ferrico per eliminare il dubbio: aggiungere il 3% di cloruro ferrico in modo cadente alle urine. La penicillamina trasformerà l'urina in un blu immediato e in rapida dissolvenza. La cistina non produrrà alcun cambiamento nell'aspetto.
Artrite reumatoide
La principale regola di trattamento con Cuprenyl nell'artrite reumatoide è la pazienza. L'inizio della risposta terapeutica è in genere ritardato. Potrebbero essere necessari due o tre mesi prima di notare la prima evidenza di una risposta clinica (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).
Quando il trattamento con Cuprenyl è stato interrotto a causa di reazioni avverse o altri motivi, il farmaco deve essere reintrodotto con cautela iniziando con un dosaggio più basso e aumentando lentamente.
Terapia iniziale
Il regime posologico attualmente raccomandato nell'artrite reumatoide inizia con una singola dose giornaliera di 125 mg o 250 mg, che viene successivamente aumentata ad intervalli da uno a tre mesi, di 125 mg o 250 mg / die, come indicano la risposta e la tolleranza del paziente. Se si ottiene una remissione soddisfacente dei sintomi, la dose associata alla remissione deve essere continuata (vedere Terapia di manutenzione). Se non vi è alcun miglioramento e non vi sono segni di tossicità potenzialmente grave dopo 2-3 mesi di trattamento con dosi di 500-750 mg / die, possono essere continuati aumenti di 250 mg / die a intervalli di 2-3 mesi fino a quando non si verifica una remissione soddisfacente si verifica (vedi Terapia di manutenzione) o si sviluppano segni di tossicità (vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI). Se non vi è alcun miglioramento evidente dopo 3-4 mesi di trattamento con 1000-1500 mg di penicillamina / giorno, si può presumere che il paziente non risponderà e Cuprenyl deve essere sospeso.
Terapia di manutenzione
Il dosaggio di mantenimento di Cuprenyl deve essere personalizzato e può richiedere un aggiustamento durante il corso del trattamento. Molti pazienti rispondono in modo soddisfacente a un dosaggio compreso tra 500 e 750 mg / die. Alcuni hanno bisogno di meno.
I cambiamenti nei livelli di dosaggio di mantenimento non possono essere riflessi clinicamente o nella velocità di sedimentazione degli eritrociti per due o tre mesi dopo ogni aggiustamento del dosaggio.
Alcuni pazienti richiederanno successivamente un aumento del dosaggio di mantenimento per ottenere la massima soppressione della malattia. In quei pazienti che rispondono, ma che manifestano una soppressione incompleta della loro malattia dopo i primi 6-9 mesi di trattamento, il dosaggio giornaliero di Cuprenyl può essere aumentato di 125 mg o 250 mg / die a intervalli di tre mesi. Nella pratica attuale è insolito impiegare un dosaggio superiore a 1 g / die, ma a volte è stato richiesto fino a 1,5 g / die.
Gestione delle esacerbazioni
Nel corso del trattamento alcuni pazienti possono manifestare un'esacerbazione dell'attività della malattia a seguito di una buona risposta iniziale. Questi possono essere auto-limitati e possono placarsi entro dodici settimane. Di solito sono controllati dall'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei e solo se il paziente ha dimostrato un vero fenomeno di "fuga" (come evidenziato dall'incapacità del bagliore di placarsi entro questo periodo di tempo) in caso di aumento della dose di mantenimento normalmente essere considerato.
Nel paziente reumatoide, la poliartralgia migratoria dovuta alla penicillamina è estremamente difficile da differenziare da un'esacerbazione dell'artrite reumatoide. L'interruzione o una sostanziale riduzione del dosaggio di Cuprenyl per un massimo di diverse settimane determineranno di solito quale di questi processi è responsabile dell'artralgia.
Durata della terapia
La durata ottimale della terapia con Cuprenyl nell'artrite reumatoide non è stata determinata. Se il paziente è in remissione da sei mesi o più, si può tentare una riduzione graduale e graduale del dosaggio dei decrementi di 125 mg o 250 mg / die a intervalli di circa tre mesi.
Terapia farmacologica concomitante
Cuprenyl non deve essere usato in pazienti in terapia con oro, farmaci antimalarici o citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone (vedere PRECAUZIONI). Altre misure, come salicilati, altri farmaci antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi sistemici, possono essere proseguite all'avvio della penicillamina. Dopo l'inizio del miglioramento, i farmaci analgesici e antinfiammatori possono essere lentamente interrotti quando i sintomi lo consentono. La sospensione degli steroidi deve essere eseguita gradualmente e potrebbero essere necessari molti mesi di trattamento con Cuprenyl prima che gli steroidi possano essere completamente eliminati.
Frequenza di dosaggio
Sulla base dell'esperienza clinica, è possibile somministrare dosaggi fino a 500 mg / die in una singola dose giornaliera. Dosaggi superiori a 500 mg / die devono essere somministrati in dosi divise.
Ad eccezione del trattamento della malattia di Wilson o di alcuni pazienti con cistinuria, l'uso di penicillamina durante la gravidanza è controindicato (vedere AVVERTENZE).
Sebbene non siano stati riportati studi sul latte materno su animali o esseri umani, le madri in terapia con penicillamina non devono allattare i loro bambini.
I pazienti con anamnesi di anemia aplastica o agranulocitosi correlata alla penicillamina non devono essere riavviati con penicillamina (vedere AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE).
A causa del suo potenziale di causare danni renali, la penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide con anamnesi o altre prove di insufficienza renale.
AVVERTENZE
L'uso della penicillamina è stato associato a decessi dovuti a determinate malattie come anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, sindrome di Goodpasture e miastenia grave.
A causa del potenziale che si verifichino gravi reazioni avverse ematologiche e renali in qualsiasi momento, analisi delle urine di routine, conta dei globuli bianchi e differenziali, determinazione dell'emoglobina, e la conta piastrinica diretta deve essere effettuata due volte a settimana, insieme al monitoraggio della pelle del paziente, linfonodi e temperatura corporea, durante il primo mese di terapia, ogni due settimane per i prossimi cinque mesi, e mensilmente in seguito. I pazienti devono essere istruiti a riferire prontamente lo sviluppo di segni e sintomi di granulocitopenia e / o trombocitopenia come febbre, mal di gola, brividi, lividi o sanguinamento. Gli studi di laboratorio di cui sopra devono quindi essere prontamente ripetuti.
Durante la terapia con penicillamina sono stati segnalati leucopenia e trombocitopenia in un massimo del cinque percento dei pazienti. La leucopenia appartiene alla serie granulocitica e può o meno essere associata ad un aumento degli eosinofili. Una riduzione confermata della WBC inferiore a 3500 / mm³ impone l'interruzione della terapia con penicillamina. La trombocitopenia può essere su base idiosincratica, con megacariociti diminuiti o assenti nel midollo, quando fa parte di un'anemia aplastica. In altri casi la trombocitopenia è presumibilmente su base immunitaria poiché il numero di megacariociti nel midollo è stato riportato come normale o talvolta aumentato. Lo sviluppo di una conta piastrinica inferiore a 100.000 / mm³, anche in assenza di sanguinamento clinico, richiede almeno l'interruzione temporanea della terapia con penicillamina. Un calo progressivo della conta piastrinica o del WBC in tre determinazioni successive, anche se i valori sono ancora nell'intervallo normale, richiede anche almeno una cessazione temporanea.
La proteinuria e / o l'ematuria possono svilupparsi durante la terapia e possono essere segni di avvertimento di glomerulopatia membranosa che può progredire verso una sindrome nefrosica. L'osservazione ravvicinata di questi pazienti è essenziale. In alcuni pazienti la proteinuria scompare con la terapia continua; in altri, la penicillamina deve essere interrotta. Quando un paziente sviluppa proteinuria o ematuria, il medico deve accertare se si tratta di un segno di glomerulopatia indotta da farmaci o non è correlato alla penicillamina.
I pazienti con artrite reumatoide che sviluppano moderati gradi di proteinuria possono essere proseguiti con cautela durante la terapia con penicillamina, a condizione che si ottengano determinazioni quantitative delle proteine urinarie 24 ore ad intervalli da una a due settimane. Il dosaggio di penicillamina non deve essere aumentato in queste circostanze. La proteinuria che supera 1 g / 24 ore o la proteinuria che sta progressivamente aumentando richiede l'interruzione del farmaco o una riduzione del dosaggio. In alcuni pazienti, è stato riportato che la proteinuria cancella dopo la riduzione del dosaggio.
Nell'artrite reumatoide i pazienti con penicillamina devono essere sospesi se si sviluppa ematuria grossolana inspiegabile o ematuria microscopica persistente.
Nei pazienti con malattia di Wilson o cistinuria, i rischi della continua terapia con penicillamina nei pazienti che manifestano anomalie urinarie potenzialmente gravi devono essere valutati rispetto ai benefici terapeutici previsti.
Quando la penicillamina viene utilizzata in cistinuria, si consiglia una radiografia annuale per le pietre renali. Le pietre di cistina si formano rapidamente, a volte in sei mesi. Potrebbe essere necessario fino a un anno o più per far scomparire eventuali anomalie urinarie dopo l'interruzione della penicillamina.
A causa di rari casi di colestasi intraepatica ed epatite tossica, si raccomandano test di funzionalità epatica ogni sei mesi per la durata della terapia. Nella malattia di Wilson, questi sono raccomandati ogni tre mesi, almeno durante il primo anno di trattamento.
La sindrome di Goodpasture si è verificata raramente. Lo sviluppo di risultati urinari anormali associati all'emottisi e agli infiltrati polmonari ai raggi X richiede l'interruzione immediata della penicillamina.
La bronchiolite obliterativa è stata segnalata raramente. Il paziente deve essere avvertito di segnalare immediatamente sintomi polmonari come dispnea da sforzo, tosse inspiegabile o respiro sibilante. Gli studi sulla funzione polmonare dovrebbero essere considerati in quel momento.
È stato riportato un insieme di nuovi sintomi neurologici con Cuprenyl (vedi REAZIONI AVVERSE). Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano durante l'inizio della terapia con Cuprenyl (vedere INDICAZIONI). È stata segnalata la sindrome miastenica che a volte progredisce verso la miastenia grave. La ptosi e la diplopia, con debolezza dei muscoli extraoculari, sono spesso primi segni di miastenia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi della miastenia si sono ritirati dopo l'astinenza della penicillamina.
La maggior parte delle varie forme di pemfigo si sono verificate durante il trattamento con penicillamina. Il pemfigo vulgaris e il pemfigo foliaceus sono riportati più frequentemente, di solito come una complicanza tardiva della terapia. Le caratteristiche simili alla seborrhea del pemfigo foliaceus possono oscurare una diagnosi precoce. Quando si sospetta il pemfigo, Cuprenyl deve essere sospeso. Il trattamento è consistito in alte dosi di corticosteroidi da solo o, in alcuni casi, in concomitanza con un immunosoppressore. Il trattamento può essere richiesto solo per poche settimane o mesi, ma potrebbe essere necessario continuare per più di un anno.
Una volta istituito per la malattia di Wilson o la cistinuria, il trattamento con penicillamina dovrebbe, di norma, essere continuato su base giornaliera. Interruzioni anche per alcuni giorni sono state seguite da reazioni di sensibilità dopo la reintegrazione della terapia.
Gravidanza Categoria D
La penicillamina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. La penicillamina ha dimostrato di essere teratogena nei ratti quando somministrata in dosi 6 volte superiori alla dose più alta raccomandata per l'uso umano. Sono stati segnalati difetti scheletrici, palatischisi e tossicità fetale (resorbimenti).
Non ci sono studi controllati sull'uso della penicillamina nelle donne in gravidanza. Sebbene siano stati riportati risultati normali, nei neonati nati da madri che hanno ricevuto terapia con penicillamina durante la gravidanza sono stati riportati caratteristici cutis laxa e difetti alla nascita associati. La penicillamina deve essere usata nelle donne in età fertile solo quando i benefici attesi superano i possibili pericoli. Le donne in terapia con penicillamina che hanno un potenziale fertile devono essere informate di questo rischio, consigliate di segnalare prontamente eventuali periodi mestruali persi o altre indicazioni di una possibile gravidanza e seguite da vicino per il riconoscimento precoce della gravidanza. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Malattia di Wilson
L'esperienza riportata *** mostra che il trattamento continuato con penicillamina durante la gravidanza protegge la madre dalla ricaduta della malattia di Wilson e che l'interruzione della penicillamina ha effetti deleteri sulla madre, che possono essere fatali.
Se la penicillamina viene somministrata durante la gravidanza a pazienti con malattia di Wilson, si raccomanda di limitare il dosaggio giornaliero a 750 mg. Se è prevista la sezione cesarea, la dose giornaliera deve essere ridotta a 250 mg, ma non inferiore, per le ultime sei settimane di gravidanza e post-operatoria fino al completamento della guarigione della ferita.
cistinuria
Se possibile, la penicillamina non deve essere somministrata durante la gravidanza a donne con cistinuria (vedere CONTRAINDICAZIONI). Sono state segnalate donne con cistinuria in terapia con penicillamina che hanno dato alla luce neonati con difetti generalizzati del tessuto connettivo che sono morti a seguito di chirurgia addominale. Se le pietre continuano a formarsi in questi pazienti, i benefici della terapia per la madre devono essere valutati rispetto al rischio per il feto.
Artrite reumatoide
La penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI) e deve essere interrotto prontamente nei pazienti in cui si sospetta o diagnostica la gravidanza.
È stato riferito che una donna con artrite reumatoide trattata con meno di un grammo al giorno di penicillamina durante la gravidanza ha partorito (consegna cesareo) a un bambino con ritardo della crescita, faccia appiattita con ampio ponte nasale, orecchie basse, collo corto con pieghe di pelle sciolte, e pelle corporea insolitamente rilassata.
PRECAUZIONI
Alcuni pazienti possono manifestare febbre da farmaco, una marcata risposta febbrile alla penicillamina, di solito dalla seconda alla terza settimana dopo l'inizio della terapia. La febbre da droga a volte può essere accompagnata da un'eruzione cutanea maculare.
Nel caso della febbre da farmaco in pazienti con malattia di Wilson o cistinuria, la penicillamina deve essere temporaneamente interrotta fino a quando la reazione non si attenua. Quindi la penicillamina deve essere ripristinata con una piccola dose che viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento del dosaggio desiderato. La terapia con steroidi sistemici può essere necessaria ed è generalmente utile in tali pazienti in cui la febbre da droghe e l'eruzione cutanea si sviluppano più volte.
Nel caso della febbre da farmaco nei pazienti con artrite reumatoide, poiché sono disponibili altri trattamenti, la penicillamina deve essere interrotta e un'altra alternativa terapeutica provata poiché l'esperienza indica che la reazione febbrile si ripresenterà in una percentuale molto elevata di pazienti dopo la riammissione della penicillamina.
La pelle e le mucose devono essere osservate per reazioni allergiche. Si sono verificate eruzioni cutanee precoci e tardive. L'eruzione cutanea precoce si verifica durante i primi mesi di trattamento ed è più comune. Di solito è un'eruzione pruriginosa generalizzata, eritematosa, maculopapolare o morbilliforme e ricorda l'eruzione allergica osservata con altri farmaci. L'eruzione cutanea precoce di solito scompare entro pochi giorni dall'arresto della penicillamina e raramente si ripresenta quando il farmaco viene riavviato a un dosaggio inferiore. Prurito ed eruzione cutanea precoce possono spesso essere controllati dalla somministrazione concomitante di antistaminici. Meno comunemente, si può vedere un'eruzione cutanea tardiva, di solito dopo sei mesi o più di trattamento, e richiede l'interruzione della penicillamina. Di solito è sul tronco, è accompagnato da un intenso prurito e di solito non risponde alla terapia topica con corticosteroidi. L'eruzione cutanea tardiva può richiedere settimane per scomparire dopo l'arresto della penicillamina e di solito si ripresenta se il farmaco viene riavviato.
La comparsa di un'eruzione farmacologica accompagnata da febbre, artralgia, linfoadenopatia o altre manifestazioni allergiche di solito richiede l'interruzione della penicillamina.
Alcuni pazienti svilupperanno un test anticorpale antinucleare positivo (ANA) e alcuni di questi possono mostrare una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto da farmaci associato ad altri farmaci. La sindrome del lupus eritematoso non è associata a ipocomplementemia e può essere presente senza nefropatia. Lo sviluppo di un test ANA positivo non impone l'interruzione del farmaco; tuttavia, il medico deve essere avvisato della possibilità che in futuro possa svilupparsi una sindrome simile al lupus eritematoso.
Alcuni pazienti possono sviluppare ulcerazioni orali che in alcuni casi hanno la comparsa di stomatite aftosa. La stomatite di solito si ripresenta in caso di rivalutazione ma spesso si cancella con un dosaggio inferiore. Sebbene rari, sono stati segnalati anche cheilosi, glossite e gengivostomatite. Queste lesioni orali sono spesso correlate alla dose e possono precludere un ulteriore aumento del dosaggio di penicillamina o richiedere l'interruzione del farmaco.
In alcuni pazienti si è verificata ipogeusia (un'evidente o una diminuzione della percezione del gusto). Questo può durare da due a tre mesi o più e può svilupparsi in una perdita totale di gusto; tuttavia, di solito è auto-limitato nonostante il continuo trattamento con penicillamina. Tale compromissione del gusto è rara nei pazienti con malattia di Wilson.
La penicillamina non deve essere usata in pazienti sottoposti a terapia contemporaneamente in oro, farmaci antimalarici o citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone perché questi farmaci sono anche associati a reazioni avverse ematologiche e renali simili.
I pazienti che hanno avuto una terapia con sale d'oro interrotta a causa di una grave reazione tossica possono essere maggiormente a rischio di gravi reazioni avverse con penicillamina ma non necessariamente dello stesso tipo.
I pazienti allergici alla penicillina possono teoricamente avere sensibilità crociata alla penicillamina. La possibilità di reazioni dalla contaminazione della penicillamina da tracce di penicillina è stata eliminata ora che la penicillamina viene prodotta sinteticamente piuttosto che come prodotto di degradazione della penicillina.
I pazienti con malattia di Wilson o cistinuria devono ricevere 25 mg / die di piridossina durante la terapia, poiché la penicillamina aumenta il fabbisogno di questa vitamina. I pazienti possono anche ricevere benefici da una preparazione multivitaminica, sebbene non vi siano prove che la carenza di vitamina diversa dalla piridossina sia associata alla penicillamina. Nella malattia di Wilson, i preparati multivitaminici devono essere privi di rame.
I pazienti con artrite reumatoide la cui alimentazione è compromessa devono anche ricevere un supplemento giornaliero di piridossina. Gli integratori minerali non devono essere somministrati, poiché possono bloccare la risposta alla penicillamina.
La carenza di ferro può svilupparsi, specialmente nei pazienti pediatrici e nelle donne mestruate. Nella malattia di Wilson, questo può essere il risultato dell'aggiunta degli effetti della dieta a basso contenuto di rame, che è probabilmente anche a basso contenuto di ferro, e della penicillamina agli effetti della perdita o della crescita del sangue. In cistinuria, una dieta a basso contenuto di metionina può contribuire alla carenza di ferro, poiché è necessariamente povera di proteine. Se necessario, il ferro può essere somministrato in brevi cicli, ma dovrebbe trascorrere un periodo di due ore tra la somministrazione di penicillamina e ferro, poiché è stato dimostrato che il ferro somministrato per via orale riduce gli effetti della penicillamina.
La penicillamina provoca un aumento della quantità di collagene solubile. Nel ratto ciò provoca l'inibizione della normale guarigione e anche una diminuzione della resistenza alla trazione della pelle intatta. Nell'uomo questa può essere la causa dell'aumento della friabilità della pelle nei siti particolarmente soggetti a pressione o trauma, come spalle, gomiti, ginocchia, dita dei piedi e glutei. Estravasazioni di sangue possono verificarsi e possono apparire come aree purpuriche, con sanguinamento esterno se la pelle è rotta o come vescicole contenenti sangue scuro. Nessuno dei due tipi è progressivo. Non esiste un'apparente associazione con sanguinamento altrove nel corpo e non è stato riscontrato alcun difetto di coagulazione associato. La terapia con penicillamina può essere continuata in presenza di queste lesioni. Non possono ripresentarsi se il dosaggio è ridotto. Altri effetti riportati probabilmente dovuti all'azione della penicillamina sul collagene sono l'eccessiva rugatura della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche a venipuntura e siti chirurgici.
Gli effetti della penicillamina sul collagene e sull'elastina rendono consigliabile considerare una riduzione del dosaggio a 250 mg / die, quando è previsto un intervento chirurgico. La reintegrazione della terapia completa deve essere ritardata fino al completamento della guarigione della ferita.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con penicillamina. È stato riferito che cinque su dieci topi ibridi NZB autoimmuni soggetti a malattia hanno sviluppato leucemia linfocitica dopo 6 mesi di trattamento intraperitoneale con una dose di 400 mg / kg di penicillamina 5 giorni alla settimana.
La penicillamina è direttamente mutagena al ceppo di S. typhimurium TA92 nel test di Ames; la mutagenicità è potenziata dalla frazione subcellulare postmitocondriale renale 9. La penicillamina non induce mutazioni geniche nelle cellule V79 del criceto cinese.
La penicillamina induce scambi di cromatidi fratelli e aberrazioni cromosomiche nelle cellule di mammiferi coltivate. Non sono disponibili studi sull'effetto della penicillamina sulla fertilità.
Gravidanza
Gravidanza Categoria D
(Vedere AVVERTENZE, Gravidanza)
Madri infermieristiche
Vedere CONTRAINDICAZIONI.
Uso pediatrico
L'efficacia di Cuprenyl nell'artrite reumatoide giovanile non è stata stabilita.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Cuprenyl sono limitati in soggetti di età pari o superiore a 65 anni; non includevano un numero sufficiente di soggetti anziani di età pari o superiore a 65 anni per determinare adeguatamente se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. La revisione degli studi clinici riportati con penicillamina negli anziani suggerisce un rischio maggiore rispetto ai pazienti più giovani per l'eruzione cutanea complessiva e l'anomalia del gusto. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altri farmaci.
È noto che questo farmaco viene sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, è necessario prestare attenzione nella selezione della dose e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.
RIFERIMENTI
*** Scheinberg, I.H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dicembre. 18, 1975. 8838-00
La penicillamina è un farmaco con un'alta incidenza di reazioni indesiderate, alcune delle quali sono potenzialmente fatali. Pertanto, è obbligatorio che i pazienti sottoposti a terapia con penicillamina rimangano sotto stretto controllo medico per tutto il periodo di somministrazione del farmaco (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
Si notano incidenze riportate (%) per le reazioni avverse più comunemente presenti nei pazienti con artrite reumatoide, sulla base di 17 studi clinici rappresentativi riportati in letteratura (1270 pazienti).
Allergico
Prurito generalizzato, eruzioni precoci e tardive (5%), pemfigo (vedi AVVERTENZE) e si sono verificate eruzioni di farmaci che possono essere accompagnate da febbre, artralgia o linfoadenopatia (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI). Alcuni pazienti possono mostrare una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto da farmaci prodotto da altri agenti farmacologici (vedere PRECAUZIONI).
Si sono verificate orticaria e dermatite esfoliativa.
È stata segnalata tiroidite; è stata segnalata ipoglicemia in associazione con anticorpi anti-insulina. Queste reazioni sono estremamente rare.
Alcuni pazienti possono sviluppare una poliartralgia migratoria, spesso con sinovite oggettiva (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Gastrointestinale
Possono verificarsi anoressia, dolore epigastrico, nausea, vomito o diarrea occasionale (17%).
Si sono verificati casi isolati di ulcera peptica riattivata, così come disfunzione epatica inclusa insufficienza epatica e pancreatite. Colestasi intraepatica ed epatite tossica sono state riportate raramente. Sono stati segnalati alcuni casi di aumento della fosfatasi alcalina sierica, deidrogenasi lattica e test positivi di flocculazione di cefalina e torbidità del timolo.
Alcuni pazienti possono segnalare un smussamento, una diminuzione o una perdita totale della percezione del gusto (12%); o può sviluppare ulcerazioni orali. Sebbene rari, sono stati segnalati cheilosi, glossite e gengivostomatite (vedere PRECAUZIONI).
Gli effetti collaterali gastrointestinali sono generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia.
Ematologico
La penicillamina può causare depressione del midollo osseo (vedi AVVERTENZE). Si sono verificate leucopenia (2%) e trombocitopenia (4%). Sono state riportate vittime a causa di trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia sideroblastica.
Sono stati segnalati anche porpora trombotica trombocitopenica, anemia emolitica, aplasia dei globuli rossi, monocitosi, leucocitosi, eosinofilia e trombocitosi.
Renale
I pazienti in terapia con penicillamina possono sviluppare proteinuria (6%) e / o ematuria che, in alcuni, possono progredire allo sviluppo della sindrome nefrosica a seguito di una glomerulopatia membranosa del complesso immunitario (vedere AVVERTENZE). È stato segnalato un fallimento renale.
Sistema nervoso centrale
Tinnito, neurite ottica e neuropatie sensoriali e motorie periferiche (inclusa poliradiculoneuropatia, ad es., Sindrome di Guillain-Barré) sono stati segnalati. La debolezza muscolare può o meno verificarsi con le neuropatie periferiche. Disturbi visivi e psichici; disturbi mentali; e sono state riportate agitazione e ansia.
Neuromuscolare
Miastenia grave (vedi AVVERTENZE); distonia.
Altro
Le reazioni avverse che sono state riportate raramente includono tromboflebite; iperpiressia (vedi PRECAUZIONI); caduta di capelli o alopecia; lichen planus; polimiosite; dermatomiosite; iperplasia mammaria; elastosi perforans serpiginosa; necrolisi epidermica tossica; anetoderma (atrofia maculare cutanea); e la sindrome di Goodpasture, una glomerulonefrite grave e infine fatale associata all'emorragia intra-alveolare AVVERTENZE). È stata anche segnalata vasculite, inclusa la vasculite renale fatale. Alveolite allergica, bronchiolite obliterativa, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare sono state riportate in pazienti con artrite reumatoide grave, alcuni dei quali ricevevano penicillamina. È stato anche riportato l'asma bronchiale.
Sono stati segnalati un aumento della friabilità della pelle, un'eccessiva rugatura della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche a venipuntura e siti chirurgici (vedere PRECAUZIONI); sindrome dell'unghia gialla.
L'azione chelante del farmaco può causare una maggiore escrezione di altri metalli pesanti come zinco, mercurio e piombo.
Sono stati segnalati casi di associazione della penicillamina con la leucemia. Tuttavia, le circostanze coinvolte in questi rapporti sono tali da non stabilire una relazione di causa ed effetto con il farmaco.
Nessuna informazione fornita.
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