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Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 25.03.2022
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Retadel è indicato nel trattamento della malattia di Wilson, della cistinuria e nei pazienti con artrite reumatoide grave e attiva che non hanno risposto a uno studio adeguato sulla terapia convenzionale. Le prove disponibili suggeriscono che la retadel non ha valore nella spondilite anchilosante.
Malattia di Wilson
La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) si verifica nelle persone che hanno ereditato un difetto autosomico recessivo che porta a un accumulo di rame che supera di gran lunga la necessità di metabolismo. L'eccesso di rame viene depositato in diversi organi e tessuti e alla fine produce effetti patologici principalmente nel fegato, dove il danno progredisce verso la cirrosi post-necrotica e nel cervello, dove la degenerazione è diffusa. Il rame viene anche depositato come anelli Kayser-Fleischer caratteristici, asintomatici, marrone dorato nelle cornee di tutti i pazienti con sintomi cerebrali e alcuni pazienti che sono asintomatici o mostrano solo sintomi epatici.
Due tipi di pazienti richiedono un trattamento per la malattia di Wilson: (1) sintomatico e (2) asintomatico, che ci si può aspettare che si sviluppi in futuro se il paziente non viene trattato.
La diagnosi può essere confermata se si sospetta una storia medica familiare o individuale o un esame fisico, se è presente la proteina plasma-rame ceruloplasmina ** <20 mg / dL e una determinazione quantitativa in una biopsia epatica mostra una concentrazione insolitamente alta di rame ( > 250 mcg / g di peso secco) o sono presenti anelli Kayser-Fleischer.
il trattamento ha due obiettivi:
- minimizzare l'assorbimento del rame dagli alimenti;
- promuovere l'escrezione e l'educazione complessa (dossificazione di D. H.) dell'eccesso di rame dei tessuti.
Il primo obiettivo viene raggiunto attraverso una dieta quotidiana che contiene non più di uno o due milligrammi di rame. Tale dieta dovrebbe principalmente escludere cioccolato, noci, molluschi, funghi, fegato, melassa, broccoli, cereali e integratori alimentari arricchiti di rame e consistere il più possibile in alimenti a basso contenuto di rame. L'acqua distillata o demineralizzata deve essere utilizzata se l'acqua potabile del paziente contiene più di 0,1 mg di rame per litro.
Un primo chelato di rame viene utilizzato per il secondo bersaglio.
Nei pazienti sintomatici, questo trattamento di solito porta a un significativo miglioramento neurologico, uno sbiadimento degli anelli Kayser-Fleischer e un graduale miglioramento della disfunzione epatica e dei disturbi mentali.
L'esperienza clinica fino ad oggi suggerisce che la vita con il regime di cui sopra sarà estesa.
Non ci possono essere miglioramenti evidenti per uno o tre mesi. Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano all'inizio della terapia con retadel. Tuttavia, il farmaco non dovrebbe essere ritirato. Un'interruzione temporanea presenta un aumentato rischio di sviluppare una reazione di sensibilità al riavvio della terapia, sebbene ciò possa portare a un miglioramento clinico dei sintomi neurologici (vedere AVVERTENZE). Se i sintomi e i segni neurologici peggiorano per un mese dopo l'inizio della terapia con retadel, è possibile prendere in considerazione diversi cicli di trattamento brevi con 2,3-dimercaprol (BAL) mentre la retadel continua.
Il trattamento dei pazienti asintomatici dura da oltre trent'anni. Sintomi e segni della malattia sembrano essere prevenuti indefinitamente se il trattamento quotidiano con retadel continua.
cistinuria
La cistinuria è caratterizzata da un'eccessiva escrezione di aminoacidi a due basi arginina, lisina, ornitina e cistina, nonché dal disolfuro misto di cisteina e omocisteina nelle urine. Il difetto metabolico che porta alla cistinuria è ereditato autosomiale, recessivo. Il metabolismo degli aminoacidi in questione è influenzato da almeno due fattori anormali: (1) assorbimento gastrointestinale difettoso e (2) insufficienza renale tubolare.
L'arginina, la lisina, l'ornitina e la cisteina sono sostanze solubili che possono essere facilmente escrete. Non esiste una patologia ovvia associata alla tua escrezione in quantità eccessive.
Tuttavia, la cistina è così facilmente solubile nella solita gamma del valore del pH urinario che non viene facilmente escreta e quindi cristallizza e forma pietre nel tratto urinario. La formazione di pietre è l'unica patologia nota nella cistinuria.
La normale produzione giornaliera di cistina è compresa tra 40 e 80 mg. Con la cistinuria, le prestazioni sono notevolmente aumentate e possono superare 1 g / giorno. Da 500 a 600 mg / die, la formazione di pietre è quasi sicura. Se supera i 300 mg / die, viene indicato il trattamento.
Il trattamento convenzionale mira a mantenere la cistina sufficientemente diluita nelle urine per prevenire la formazione di pietre, mantenere l'urina abbastanza alcalina da dissolvere quanta più cistina possibile e produrre cistina attraverso una dieta a bassa metionina (il principale precursore della cistina negli alimenti ). I pazienti devono bere abbastanza liquidi per mantenere il peso specifico dell'urina al di sotto di 1.010, assumere abbastanza alcali per mantenere il pH dell'urina da 7,5 a 8 e seguire una dieta a basso contenuto di metionina. Questa dieta non è raccomandata nei bambini adolescenti ed è probabile che sia controindicata durante la gravidanza a causa del suo basso contenuto proteico (vedere PRECAUZIONI).
Se queste misure non sono sufficienti per controllare la formazione ricorrente di pietre, la retadel può essere utilizzata come terapia aggiuntiva e se i pazienti si rifiutano di seguire il trattamento convenzionale, la retadel può essere un sostituto utile. È in grado di mantenere l'escrezione di cistina a livelli quasi normali, il che ostacola la formazione di calcoli e le gravi conseguenze della pielonefrite e della compromissione della funzionalità renale che alcuni pazienti sviluppano.
Bartter e colleghi rappresentano il processo mediante il quale la penicillamina interagisce con la cistina per formare la cisteina penicillamina - disolfuro misto come:
CSSC = Cystin
CS '= cisteina deprotonata
PSSP = disolfuro di penicillamina
PS '= penicillamina solfidrile deprotonata
CSSP = disolfuro misto di cisteina penicillamina
In questo processo, si ritiene che la forma deprotonata di penicillamina, PS ', sia il fattore attivo per lo scambio di disolfuro.
Artrite reumatoide
Poiché la retadel può causare gravi effetti collaterali, il suo uso nell'artrite reumatoide deve essere limitato ai pazienti che hanno una malattia grave e attiva e non rispondono a un'adeguata terapia convenzionale. Anche in questo caso, il rapporto rischi / benefici deve essere attentamente valutato. Altre misure come riposo, fisioterapia, salicilati e corticosteroidi devono essere usate insieme alla retadel quando indicato (vedere PRECAUZIONI).
AVVERTENZE
L'uso della penicillamina è stato associato a decessi per alcune malattie come anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, sindrome di buon pascolo e miastenia grave.
Perché possono verificarsi gravi effetti collaterali ematologici e renali in qualsiasi momento, deve essere un'analisi delle urine di routine, il numero di globuli bianchi e differenziali, la determinazione dell'emoglobina e la conta piastrinica diretta due volte a settimana insieme al monitoraggio della pelle, i linfonodi del paziente e la temperatura corporea vengono eseguiti ogni due settimane per i successivi cinque mesi nel primo mese di terapia e successivamente mensilmente. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente sullo sviluppo di segni e sintomi di granulocitopenia e / o trombocitopenia come febbre, mal di gola, brividi, lividi o sanguinamento. I test di laboratorio di cui sopra devono quindi essere ripetuti immediatamente.
Durante la terapia con penicillamina sono stati segnalati leucopenia e trombocitopenia in un massimo del cinque percento dei pazienti. La leucopenia appartiene alla serie granulocitica e può o meno essere associata ad un aumento degli eosinofili. Una riduzione confermata in WBC inferiore a 3500 / mm e sup3; richiede l'interruzione della terapia con penicillamina. La trombocitopenia può essere basata su idiosincratica, con megacariociti diminuiti o mancanti nel midollo osseo se fa parte di un'anemia aplastica. In altri casi, si ritiene che la trombocitopenia sia immune perché è stato riferito che il numero di megacariociti nel midollo osseo è normale o talvolta aumentato. Lo sviluppo di una conta piastrinica inferiore a 100.000 / mm e sup3; anche in assenza di sanguinamento clinico, richiede almeno l'interruzione temporanea della terapia con penicillamina. Un calo progressivo della conta piastrinica o WBC in tre determinazioni successive, anche se i valori sono ancora nell'intervallo normale, richiede anche un atteggiamento almeno temporaneo.
Proteinuria e / o ematuria possono svilupparsi durante la terapia e possono essere segni di avvertimento di glomerulopatia a membrana, che può portare alla sindrome nefrosica. L'osservazione ravvicinata di questi pazienti è essenziale. In alcuni pazienti, la proteinuria scompare con la terapia continua; in altri la penicillamina deve essere interrotta. Se un paziente sviluppa proteinuria o ematuria, il medico deve determinare se si tratta di un segno di glomerulopatia indotta da farmaci o non correlato alla penicillamina.
I pazienti con artrite reumatoide che sviluppano proteinuria moderata possono essere attentamente proseguiti con la terapia con penicillamina, a condizione che le determinazioni quantitative delle proteine nelle urine siano mantenute ad intervalli di una o due settimane. Il dosaggio di penicillamina non deve essere aumentato in queste circostanze. La proteinuria, che supera 1 g / 24 ore, o la proteinuria, che aumenta progressivamente, richiede l'interruzione del farmaco o una riduzione del dosaggio. Alcuni pazienti hanno riportato proteinuria dopo un aspetto di riduzione della dose.
La penicillamina deve essere interrotta nei pazienti con artrite reumatoide se si sviluppa ematuria grossolana inspiegabile o ematuria microscopica persistente.
Nei pazienti con Wilson o malattia da cistinuria, i rischi della terapia continua con penicillamina nei pazienti che possono presentare gravi anomalie urinarie devono essere valutati rispetto ai benefici terapeutici previsti.
Quando la penicillamina viene utilizzata in cistinuria, si raccomanda una radiografia annuale per i calcoli renali. Le pietre di cistina si formano rapidamente, a volte in sei mesi. Le arnanomalie possono scomparire fino a un anno o più dopo l'interruzione della penicillamina.
A causa di rari casi di colestasi intraepatica ed epatite tossica, si raccomandano test di funzionalità epatica ogni sei mesi per la durata della terapia. Nella malattia di Wilson, questi sono raccomandati ogni tre mesi, almeno durante il primo anno di trattamento.
La sindrome di Goodpasture si è verificata raramente. Lo sviluppo di risultati anomali delle urine in relazione a emottisi e infiltrati polmonari ai raggi X richiede un aggiustamento immediato della penicillamina.
La bronchiolite obliterativa è stata segnalata raramente. Il paziente deve essere avvertito di segnalare immediatamente sintomi polmonari come dispnea da stress, tosse inspiegabile o respiro sibilante. Gli studi sulla funzione polmonare dovrebbero essere considerati in questo momento.
La comparsa di nuovi sintomi neurologici è stata segnalata con retadel (vedi EFFETTI LATERALI). Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano all'inizio della terapia con retadel (vedere INDICAZIONI). È stato riferito che la sindrome miastenica a volte progredisce nella miastenia grave. La ptosi e la diplopia, con debolezza dei muscoli extraoculari, sono spesso primi segni di miastenia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi della miastenia sono diminuiti dopo l'astinenza da penicillamina.
Durante il trattamento con penicillamina si sono verificate le più diverse forme di pemfigo. Il pemfigo vulgaris e il pemfigo foliaceus sono riportati più frequentemente, di solito come una complicanza tardiva della terapia. Le proprietà simili alla seborrhea del pemfigo foliaceus possono nascondere una diagnosi precoce. Se si sospetta il pemfigo, la rivallazione deve essere interrotta. Il trattamento consisteva in alte dosi di corticosteroidi da solo o in alcuni casi contemporaneamente a un immunosoppressore. Il trattamento può essere richiesto solo per alcune settimane o mesi, ma potrebbe essere necessario continuare per più di un anno.
Una volta iniziato per Wilson o la malattia da cistinuria, il trattamento con penicillamina deve di solito continuare ogni giorno. Interruzioni per alcuni giorni sono state seguite da reazioni di sensibilità dopo una ricostituzione della terapia.
Categoria di gravidanza D
La penicillamina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. La penicillamina ha dimostrato di essere teratogena nei ratti quando somministrata in dosi sei volte superiori alla dose più alta raccomandata per l'uso umano. Sono stati segnalati difetti scheletrici, palatoschisi e tossicità fetale (resorbimenti).
Non ci sono studi controllati sull'uso della penicillamina nelle donne in gravidanza. Sebbene siano stati riportati risultati normali, nei neonati nati da madri che hanno ricevuto terapia con penicillamina durante la gravidanza sono stati riportati caratteristici cutis laxa e relativi difetti alla nascita. La penicillamina deve essere usata nelle donne in età fertile solo se l'uso previsto supera i possibili pericoli. Le donne che ricevono la terapia con penicillamina e hanno un potenziale di gravidanza devono essere informate di questo rischio, si raccomanda di segnalare immediatamente periodi di mestruazioni persi o altri segni di possibile gravidanza e di monitorare attentamente la diagnosi precoce della gravidanza. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Malattia di Wilson
L'esperienza riportata * * * mostra che il trattamento continuato con penicillamina durante la gravidanza protegge la madre dalla ricaduta della malattia di Wilson e che l'interruzione della penicillamina ha effetti dannosi sulla madre, che possono essere fatali.
Se la penicillamina viene somministrata a pazienti con malattia di Wilson durante la gravidanza, si raccomanda di limitare la dose giornaliera a 750 mg. Se è pianificato un taglio cesareo, la dose giornaliera deve essere ridotta a 250 mg ma non inferiore nelle ultime sei settimane di gravidanza e post-operatoria fino al completamento della guarigione della ferita.
cistinuria
Se possibile, la penicillamina non deve essere somministrata a donne con cistinuria durante la gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI). Sono state segnalate donne con cistinuria con terapia con penicillamina che hanno dato alla luce neonati con difetti generalizzati del tessuto connettivo che sono morti dopo un intervento chirurgico addominale. Se le pietre continuano a formarsi in questi pazienti, i benefici della terapia per la madre devono essere valutati rispetto al rischio per il feto.
Artrite reumatoide
La penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI) e deve essere immediatamente sospeso nei pazienti sospettati o diagnosticati con una gravidanza.
È stato riferito che una donna con artrite reumatoide è stata trattata con meno di un grammo di penicillamina al giorno durante la gravidanza, un bambino con un ritardo di crescita, faccia appiattita con un ampio ponte del naso, orecchie basse, collo corto con pieghe di pelle sciolte e insolita pelle del corpo Laxer nata (sezione imperiale).
PRECAUZIONI
Alcuni pazienti possono manifestare febbre da droghe, una pronunciata reazione febbrile alla penicillamina, di solito dalla seconda alla terza settimana dopo l'inizio della terapia. La febbre da droga a volte può essere accompagnata da un'eruzione maculare.
In caso di febbre da farmaco in pazienti con Wilson o malattia da cistinuria, la penicillamina deve essere temporaneamente interrotta fino a quando la reazione non si attenua. Quindi la penicillamina deve essere ricostituita con una piccola dose che viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento del dosaggio desiderato. La terapia con steroidi sistemici può essere necessaria e di solito utile nei pazienti che sviluppano più volte febbre da farmaci ed eruzione cutanea.
Nel caso della febbre da farmaco in pazienti con artrite reumatoide, la penicillamina deve essere interrotta e deve essere provata un'altra alternativa terapeutica, poiché l'esperienza ha dimostrato che la reazione della febbre si verifica nuovamente in una percentuale molto elevata di pazienti dopo la gestione della schiena della penicillamina.
Le mucose e della pelle devono essere osservate nelle reazioni allergiche. Si sono verificate eruzioni cutanee precoci e tardive. L'eruzione cutanea precedente si verifica nei primi mesi di trattamento ed è più comune. Di solito è un'eruzione cutanea pruriginosa, eritematosa, maculopapolare o morbilliforme generalizzata ed è simile all'eruzione allergica osservata in altri medicinali. L'eruzione cutanea precedente di solito scompare entro pochi giorni dall'arresto della penicillamina e raramente riappare quando il farmaco viene riavviato a una dose più bassa. Il prurito e l'eruzione cutanea precoce possono spesso essere controllati dalla somministrazione concomitante di antistaminici. Un'eruzione cutanea successiva può essere meno comune, di solito dopo sei mesi o più di trattamento, e richiede l'interruzione della penicillamina. Di solito si trova sul tronco, è accompagnato da un intenso prurito e di solito non risponde alla terapia topica con corticosteroidi. Le eruzioni tardive possono richiedere settimane per scomparire dopo l'interruzione della penicillamina e di solito si ripresentano quando il farmaco viene riavviato.
Il verificarsi di un focolaio di droga accompagnato da febbre, artralgia, linfoadenopatia o altre manifestazioni allergiche di solito richiede l'interruzione della penicillamina.
Alcuni pazienti sviluppano un test anticorpale antinucleare positivo (ANA) e alcuni di essi possono avere una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto associato ad altri medicinali. La sindrome del lupus eritematoso non è associata a ipocomplementemia e può essere presente senza nefropatia. Lo sviluppo di un test ANA positivo non richiede l'interruzione del farmaco, ma il medico deve essere consapevole della possibilità che una sindrome simile al lupus eritematoso possa svilupparsi in futuro.
Alcuni pazienti possono sviluppare ulcerazioni orali, che in alcuni casi ha stomatite aftosa. La stomatite di solito si ripresenta a un livello casuale, ma viene spesso risolta a una dose più bassa. Sebbene rari, sono stati segnalati anche cheilosi, glossite e gengivostomatite. Queste lesioni orali sono spesso dose-dipendenti e possono precludere un ulteriore aumento della dose di penicillamina o possono richiedere l'interruzione del farmaco.
In alcuni pazienti si è verificata ipogeusia (un'ottusità o una riduzione della percezione del gusto). Questo può richiedere da due a tre mesi o più e svilupparsi in una completa perdita di gusto; tuttavia, di solito è limitato se stesso nonostante il continuo trattamento con penicillamina. Un tale disturbo del gusto è raro nei pazienti con malattia di Wilson.
La penicillamina non deve essere usata contemporaneamente in pazienti in terapia con oro, malaria o medicinali citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone, poiché questi medicinali sono anche associati a effetti collaterali ematologici e renali altrettanto gravi.
I pazienti che hanno interrotto la terapia con sale d'oro a causa di una grave reazione tossica possono essere ad alto rischio di gravi effetti collaterali con penicillamina, ma non sono necessariamente dello stesso tipo.
I pazienti allergici alla penicillina possono teoricamente avere sensibilità crociata alla penicillamina. La possibilità di reazioni dalla contaminazione della penicillamina da tracce di penicillina è stata eliminata perché la penicillamina viene prodotta sinteticamente e non come prodotto di decomposizione della penicillina.
I pazienti con Wilson o la malattia da cistinuria devono ricevere 25 mg di piridossina al giorno durante la terapia perché la penicillamina aumenta la necessità di questa vitamina. I pazienti possono anche beneficiare di una preparazione multivitaminica, sebbene non vi siano prove che una mancanza di vitamina diversa dalla piridossina sia associata alla penicillamina. Nella malattia di Wilson, i preparati multivitaminici devono essere privi di rame.
Artrite reumatoide I pazienti con dieta compromessa devono anche ricevere un supplemento giornaliero alla piridossina. Gli integratori minerali non devono essere somministrati in quanto è possibile bloccare la reazione alla penicillamina.
La carenza di ferro può svilupparsi in particolare nei pazienti pediatrici e nelle donne mestruate. Nella malattia di Wilson, ciò può essere dovuto agli effetti della dieta a basso contenuto di rame, che è anche probabile che sia un braccio di ferro, e la penicillamina sugli effetti della perdita o della crescita del sangue. Con la cistinuria, una dieta a basso contenuto di metionina può contribuire alla carenza di ferro perché è necessariamente povera di proteine. Se necessario, il ferro può essere somministrato in brevi cicli, ma dovrebbe esserci un periodo di due ore tra la penicillamina e la somministrazione del ferro, poiché è stato dimostrato che il ferro somministrato per via orale riduce gli effetti della penicillamina.
La penicillamina provoca un aumento della quantità di collagene solubile. Nel ratto, questo porta a un'inibizione della normale guarigione e anche a una diminuzione della resistenza alla trazione della pelle intatta. Nell'uomo, questa può essere la causa di un aumento dell'odore della pelle, che sono particolarmente sotto pressione o traumi, come spalle, gomiti, ginocchia, dita dei piedi e glutei. Estravasazioni di sangue possono verificarsi e possono verificarsi come aree viola, con sanguinamento esterno quando la pelle è rotta o come vescicole che contengono sangue scuro. Nessuno dei due tipi è progressivo. Non esiste una connessione evidente con il sanguinamento altrove nel corpo e non è stato riscontrato alcun difetto di coagulazione associato. La terapia con penicillamina può essere continuata con queste lesioni. Non è possibile restituire se il dosaggio è ridotto. Altri effetti riportati che potrebbero essere dovuti agli effetti della penicillamina sul collagene includono eccessive rughe della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche a venipuntura e siti chirurgici.
Gli effetti della penicillamina sul collagene e sull'elastina rendono consigliabile considerare la possibilità di ridurre la dose a 250 mg / die quando si considera un intervento chirurgico. Il ripristino della terapia completa deve essere ritardato fino al completamento della guarigione della ferita.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con penicillamina. È stato riferito che cinque topi ibridi BCN inclini all'autoimmune sviluppano leucemia linfocitica 5 giorni alla settimana dopo 6 mesi di trattamento intraperitoneale alla dose di 400 mg / kg di penicillamina.
La penicillamina è mutagena nel test delle ame direttamente contro il ceppo di S. typhimurium TA92; la mutagenicità è potenziata dalla frazione renale subcellulare postmitocondriale 9. La penicillamina non induce mutazioni geniche nelle cellule V79 del criceto cinese.
La penicillamina induce lo scambio cromatidico gemello e le aberrazioni cromosomiche nelle cellule di mammifero coltivate. Non ci sono studi sugli effetti della penicillamina sulla fertilità.
Gravidanza
Categoria di gravidanza D
(Vedere AVVERTENZE, Gravidanza)
Madri che allattano al seno
Si prega di fare riferimento CONTRAINDICAZIONI.
Uso pediatrico
L'efficacia della retadel nell'artrite reumatoide giovanile non è stata stabilita.
Applicazione geriatrica
Gli studi clinici con retadel sono limitati in soggetti di età pari o superiore a 65 anni; Non includevano un numero sufficiente di soggetti più anziani di età pari o superiore a 65 anni per determinare adeguatamente se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. La revisione degli studi clinici riportati con penicillamina negli anziani indica un rischio più elevato rispetto ai pazienti più giovani per eruzioni cutanee e disturbi del gusto. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere attenta, a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e concomitanti malattie o altri medicinali.
È noto che questo medicinale viene escreto essenzialmente attraverso il rene e il rischio di reazioni tossiche a questo medicinale può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, si deve usare cautela quando si seleziona la dose e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.
RIFERIMENTI
*** Scheinberg, I. H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dicembre. 18, 1975. 8838-00
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