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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 19.03.2022
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La byanodina è indicata nel trattamento della malattia di Wilson, della cistinuria e nei pazienti con artrite reumatoide grave e attiva che non hanno risposto a uno studio adeguato sulla terapia convenzionale. Le prove disponibili suggeriscono che la byanodina non ha valore nella spondilite anchilosante.
Malattia di Wilson
La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) si verifica nelle persone che hanno ereditato un difetto autosomico recessivo che porta a un accumulo di rame che supera di gran lunga la necessità di metabolismo. L'eccesso di rame viene depositato in diversi organi e tessuti e alla fine produce effetti patologici principalmente nel fegato, dove il danno progredisce verso la cirrosi post-necrotica e nel cervello, dove la degenerazione è diffusa. Il rame viene anche depositato come anelli Kayser-Fleischer caratteristici, asintomatici, marrone dorato nelle cornee di tutti i pazienti con sintomi cerebrali e alcuni pazienti che sono asintomatici o mostrano solo sintomi epatici.
Due tipi di pazienti richiedono un trattamento per la malattia di Wilson: (1) sintomatico e (2) asintomatico, che ci si può aspettare che si sviluppi in futuro se il paziente non viene trattato.
La diagnosi può essere confermata se si sospetta una storia medica familiare o individuale o un esame fisico, se è presente la proteina plasma-rame ceruloplasmina ** <20 mg / dL e una determinazione quantitativa in una biopsia epatica mostra una concentrazione insolitamente alta di rame ( > 250 mcg / g di peso secco) o sono presenti anelli Kayser-Fleischer.
il trattamento ha due obiettivi:
- minimizzare l'assorbimento del rame dagli alimenti;
- promuovere l'escrezione e l'educazione complessa (dossificazione di D. H.) dell'eccesso di rame dei tessuti.
Il primo obiettivo viene raggiunto attraverso una dieta quotidiana che contiene non più di uno o due milligrammi di rame. Tale dieta dovrebbe principalmente escludere cioccolato, noci, molluschi, funghi, fegato, melassa, broccoli, cereali e integratori alimentari arricchiti di rame e consistere il più possibile in alimenti a basso contenuto di rame. L'acqua distillata o demineralizzata deve essere utilizzata se l'acqua potabile del paziente contiene più di 0,1 mg di rame per litro.
Un primo chelato di rame viene utilizzato per il secondo bersaglio.
Nei pazienti sintomatici, questo trattamento di solito porta a un significativo miglioramento neurologico, uno sbiadimento degli anelli Kayser-Fleischer e un graduale miglioramento della disfunzione epatica e dei disturbi mentali.
L'esperienza clinica fino ad oggi suggerisce che la vita con il regime di cui sopra sarà estesa.
Non ci possono essere miglioramenti evidenti per uno o tre mesi. Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano all'inizio della terapia con Byanodine. Tuttavia, il farmaco non dovrebbe essere ritirato. Un'interruzione temporanea presenta un aumentato rischio di sviluppare una reazione di sensibilità al riavvio della terapia, sebbene ciò possa portare a un miglioramento clinico dei sintomi neurologici (vedere AVVERTENZE). Se i sintomi e i segni neurologici peggiorano per un mese dopo l'inizio della terapia con byanodina, possono essere considerati più cicli di trattamento brevi di 2,3-dimercaprol (BAL) continuando la byanodina.
Il trattamento dei pazienti asintomatici dura da oltre trent'anni. Sintomi e segni della malattia sembrano essere prevenuti indefinitamente se il trattamento quotidiano con byanodina continua.
cistinuria
La cistinuria è caratterizzata da un'eccessiva escrezione di aminoacidi a due basi arginina, lisina, ornitina e cistina, nonché dal disolfuro misto di cisteina e omocisteina nelle urine. Il difetto metabolico che porta alla cistinuria è ereditato autosomiale, recessivo. Il metabolismo degli aminoacidi in questione è influenzato da almeno due fattori anormali: (1) assorbimento gastrointestinale difettoso e (2) insufficienza renale tubolare.
L'arginina, la lisina, l'ornitina e la cisteina sono sostanze solubili che possono essere facilmente escrete. Non esiste una patologia ovvia associata alla tua escrezione in quantità eccessive.
Tuttavia, la cistina è così facilmente solubile nella solita gamma del valore del pH urinario che non viene facilmente escreta e quindi cristallizza e forma pietre nel tratto urinario. La formazione di pietre è l'unica patologia nota nella cistinuria.
La normale produzione giornaliera di cistina è compresa tra 40 e 80 mg. Con la cistinuria, le prestazioni sono notevolmente aumentate e possono superare 1 g / giorno. Da 500 a 600 mg / die, la formazione di pietre è quasi sicura. Se supera i 300 mg / die, viene indicato il trattamento.
Il trattamento convenzionale mira a mantenere la cistina sufficientemente diluita nelle urine per prevenire la formazione di pietre, mantenere l'urina abbastanza alcalina da dissolvere quanta più cistina possibile e produrre cistina attraverso una dieta a bassa metionina (il principale precursore della cistina negli alimenti ). I pazienti devono bere abbastanza liquidi per mantenere il peso specifico dell'urina al di sotto di 1.010, assumere abbastanza alcali per mantenere il pH dell'urina da 7,5 a 8 e seguire una dieta a basso contenuto di metionina. Questa dieta non è raccomandata nei bambini adolescenti ed è probabile che sia controindicata durante la gravidanza a causa del suo basso contenuto proteico (vedere PRECAUZIONI).
Se queste misure non sono sufficienti per controllare la formazione ricorrente di pietra, la byanodina può essere utilizzata come terapia aggiuntiva e se i pazienti si rifiutano di seguire il trattamento convenzionale, la byanodina può essere un utile sostituto. È in grado di mantenere l'escrezione di cistina a livelli quasi normali, il che ostacola la formazione di calcoli e le gravi conseguenze della pielonefrite e della compromissione della funzionalità renale che alcuni pazienti sviluppano.
Bartter e colleghi rappresentano il processo mediante il quale la penicillamina interagisce con la cistina per formare la cisteina penicillamina - disolfuro misto come:
CSSC = Cystin
CS '= cisteina deprotonata
PSSP = disolfuro di penicillamina
PS '= penicillamina solfidrile deprotonata
CSSP = disolfuro misto di cisteina penicillamina
In questo processo, si ritiene che la forma deprotonata di penicillamina, PS ', sia il fattore attivo per lo scambio di disolfuro.
Artrite reumatoide
Poiché la byanodina può causare gravi effetti collaterali, il suo uso nell'artrite reumatoide deve essere limitato ai pazienti che hanno una malattia grave e attiva e non rispondono a un'adeguata terapia convenzionale. Anche in questo caso, il rapporto rischi / benefici deve essere attentamente valutato. Altre misure come riposo, fisioterapia, salicilati e corticosteroidi devono essere usate in associazione con byanodina quando indicato (vedere PRECAUZIONI).
In tutti i pazienti trattati con penicillamina, è importante che la byanodina venga somministrata almeno un'ora prima dei pasti o due ore dopo i pasti e almeno un'ora a parte altri medicinali, alimenti o latte a stomaco vuoto. Poiché la penicillamina aumenta la necessità di piridossina, i pazienti potrebbero aver bisogno di un supplemento giornaliero alla piridossina (vedere PRECAUZIONI).
Malattia di Wilson
Il dosaggio ottimale può essere determinato misurando l'escrezione di rame nelle urine e determinando il rame libero nel siero. L'urina deve essere raccolta in oggetti di vetro senza rame e analizzata quantitativamente per il rame prima e poco dopo l'inizio della terapia con byanodina.
La determinazione dell'escrezione di rame 24 ore su 24 nelle urine ha il massimo valore nella prima settimana di terapia con penicillamina. In assenza di una reazione farmacologica, una dose compresa tra 0,75 e 1,5 g, che porta a una cupriuresi iniziale di 24 ore di oltre 2 mg, dovrebbe essere continuato per circa tre mesi, il metodo più affidabile per monitorare il trattamento di mantenimento è la determinazione del rame libero nel siero. Ciò corrisponde alla differenza tra rame totale determinato quantitativamente e rame ceruloplasmin. I pazienti adeguatamente trattati di solito hanno meno di 10 mcg di siero di rame / dL libero. Raramente è necessario superare un dosaggio di 2 g / giorno. Se il paziente non può tollerare la terapia con byanodina, un trattamento alternativo è trientina cloridrato.
Nei pazienti che inizialmente non possono tollerare più di 1 g / die, la dose viene iniziata a 250 mg / die e gradualmente aumentata alla quantità richiesta, il che controlla meglio l'efficacia del farmaco e riduce la frequenza degli effetti collaterali.
cistinuria
Si raccomanda di usare byanodina con terapia convenzionale. Riducendo lo stin urinario, riduce la cristalluria e la formazione di pietre. In alcuni casi, è stato riferito che la dimensione delle pietre già formate diminuisce e addirittura si dissolve.
La dose abituale di byanodina nel trattamento della cistinuria è di 2 g / die per gli adulti con un intervallo da 1 a 4 g / die. Per i pazienti pediatrici, il dosaggio può essere basato su 30 mg / kg / die. La quantità giornaliera totale deve essere suddivisa in quattro dosi. Se non sono possibili quattro dosi identiche, somministrare la porzione più grande prima di andare a letto. Se gli effetti collaterali richiedono una riduzione della dose, è importante mantenere la dose prima di coricarsi.
L'inizio della dose di 250 mg / die e il graduale aumento della quantità richiesta forniscono un controllo più preciso degli effetti del farmaco e possono aiutare a ridurre gli effetti collaterali che si verificano.
Oltre all'assunzione di byanodina, i pazienti devono bere molto. È particolarmente importante bere una pinta di liquido e un'altra pinta una volta di notte prima di coricarsi quando l'urina è più concentrata e acida rispetto al giorno. Maggiore è l'assunzione di liquidi, minore è la dose richiesta di byanodina.
Il dosaggio deve essere personalizzato in una quantità che limita l'escrezione di cistina a 100-200 mg / die in pazienti senza anamnesi di pietre e inferiore a 100 mg / die in pazienti con formazione di pietre e / o dolore. Nel determinare il dosaggio, è necessario tenere conto del difetto tubolare intrinseco, delle dimensioni, dell'età e del tasso di crescita del paziente, nonché della sua dieta e assunzione di acqua.
Il test standard del cianuro di nitroprusside è stato riportato come misura qualitativa della dose efficace utile: e pugnale; aggiungere 2 ml di cianuro di sodio al 5% appena preparato a 5 ml di aliquota di 24 ore di urina priva di proteine e lasciarlo per dieci minuti. Aggiungere 5 gocce di nitroprussid di sodio al 5% appena preparato e mescolare. Cystin produrrà la miscela magenta. Se il risultato è negativo, si può presumere che l'escrezione di cistina sia inferiore a 100 mg / g di creatinina.
Sebbene la penicillamina venga raramente escreta invariata, produrrà anche la miscela magenta. Se si tratta di quale sostanza provoca la reazione, è possibile eseguire un test del cloruro di ferro per dissipare i dubbi: il 3% di cloruro di ferro cade nelle urine. La penicillamina renderà l'urina blu immediatamente e rapidamente. Cystin non cambia aspetto.
Artrite reumatoide
La principale regola di trattamento con byanodina nell'artrite reumatoide è la pazienza. L'inizio della risposta terapeutica è in genere ritardato. Potrebbero essere necessari due o tre mesi prima di trovare la prima evidenza di risposta clinica (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).
Se il trattamento con byanodina è stato interrotto a causa di effetti collaterali o altri motivi, il medicinale deve essere accuratamente reintrodotto iniziando con una dose più bassa e aumentando lentamente.
Prima terapia
Il programma posologico attualmente raccomandato per l'artrite reumatoide inizia con una dose singola giornaliera di 125 mg o 250 mg, che viene quindi aumentata di 125 mg o 250 mg / die ogni uno o tre mesi, come nel caso e indica la tollerabilità del paziente. Se i sintomi vengono remissionati in modo soddisfacente, la dose associata alla remissione deve continuare (vedere Terapia di mantenimento). Se dopo due o tre mesi di trattamento con dosi di 500-750 mg / die non vi è alcun miglioramento e nessun segno di tossicità potenzialmente grave, è possibile continuare aumenti di 250 mg / die ogni 2-3 mesi fino a quando non si verifica una remissione soddisfacente (vedere Terapia di mantenimento) o segni di tossicità (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI). Se dopo 3-4 mesi di trattamento con penicillamina da 1000 a 1500 mg / die non si riscontra un notevole miglioramento, si può presumere che il paziente non risponda e che la berodina debba essere interrotta.
Terapia di mantenimento
La dose di mantenimento di byanodina deve essere personalizzata e può essere aggiustata durante il trattamento. Molti pazienti rispondono in modo soddisfacente a una dose nell'intervallo 500-750 mg / die. Alcuni hanno bisogno di meno.
I cambiamenti nelle dosi di mantenimento non possono essere clinicamente riflessi nella velocità di sedimentazione degli eritrociti da due a tre mesi dopo ogni aggiustamento della dose.
Alcuni pazienti necessitano quindi di un aumento della dose di mantenimento per ottenere la massima soppressione della malattia. Nei pazienti che rispondono ma che hanno una soppressione incompleta della malattia dopo i primi 6-9 mesi di trattamento, la dose giornaliera di byanodina può essere aumentata di 125 mg o 250 mg / die a intervalli di tre mesi. Nella pratica attuale, è insolito utilizzare un dosaggio superiore a 1 g / giorno, ma a volte era necessario fino a 1,5 g / giorno.
Gestione delle esacerbazioni
Durante il trattamento, alcuni pazienti possono manifestare un peggioramento dell'attività della malattia dopo una buona risposta iniziale. Questi possono limitarsi e placarsi entro dodici settimane. Di solito sono controllati dall'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei e solo se il paziente ha mostrato un vero fenomeno di "fuga" (come indicato dall'incapacità del bagliore di placarsi entro questo periodo) dovrebbe normalmente aumentare la dose di mantenimento considerare .
Nei pazienti reumatoidi, la poliartralgia migratoria è estremamente difficile da distinguere dal peggioramento dell'artrite reumatoide dovuta alla penicillamina. Una sospensione o una riduzione significativa della dose di byanodina per un massimo di diverse settimane di solito determina quale di questi processi è responsabile dell'artralgia.
Durata della terapia
La durata ottimale della terapia con byanodina nell'artrite reumatoide non è stata determinata. Se il paziente è in remissione da sei mesi o più, è possibile tentare una riduzione graduale della dose nei decrementi di 125 mg o 250 mg / die a intervalli di circa tre mesi.
Ad accompagnare la terapia farmacologica
La byanodina non deve essere usata in pazienti in terapia con oro, malaria o medicinali citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone (vedere PRECAUZIONI). Altre misure come salicilati, altri farmaci antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi sistemici possono essere proseguite quando viene introdotta la penicillamina. Dopo l'inizio del miglioramento, i farmaci anti-infiammatori e anti-infiammatori possono essere lentamente interrotti se i sintomi lo consentono. La sospensione di steroidi deve essere eseguita gradualmente e possono essere necessari molti mesi di trattamento con byanodina prima che gli steroidi possano essere completamente eliminati.
Frequenza di dosaggio
Sulla base dell'esperienza clinica, dosi fino a 500 mg / die possono essere somministrate in una singola dose giornaliera. Dosaggi superiori a 500 mg / die devono essere somministrati in dosi divise.
Ad eccezione del trattamento per la malattia di Wilson o di alcuni pazienti con cistinuria, l'uso della penicillamina durante la gravidanza è controindicato (vedere AVVERTENZE).
Sebbene non siano stati riportati studi sul latte materno su animali o esseri umani, le madri in terapia con penicillamina non devono allattare al seno i loro bambini.
I pazienti con anamnesi di anemia aplastica o agranulocitosi correlata alla penicillamina non devono essere riavviati con penicillamina (vedere AVVERTENZE e EFFETTI LATERALI).
A causa del suo potenziale di causare danni ai reni, la penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide con anamnesi o altri segni di insufficienza renale.
AVVERTENZE
L'uso della penicillamina è stato associato a decessi per alcune malattie come anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, sindrome da buon pascolo e miastenia grave.
Perché possono verificarsi gravi effetti collaterali ematologici e renali in qualsiasi momento, deve essere un'analisi delle urine di routine, il numero di globuli bianchi e differenziali, la determinazione dell'emoglobina e la conta piastrinica diretta due volte a settimana insieme al monitoraggio della pelle, i linfonodi del paziente e la temperatura corporea vengono eseguiti ogni due settimane per i successivi cinque mesi nel primo mese di terapia e successivamente mensilmente. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente sullo sviluppo di segni e sintomi di granulocitopenia e / o trombocitopenia come febbre, mal di gola, brividi, lividi o sanguinamento. I test di laboratorio di cui sopra devono quindi essere ripetuti immediatamente.
Durante la terapia con penicillamina sono stati segnalati leucopenia e trombocitopenia in un massimo del cinque percento dei pazienti. La leucopenia appartiene alla serie granulocitica e può o meno essere associata ad un aumento degli eosinofili. Una riduzione confermata in WBC inferiore a 3500 / mm e sup3; richiede l'interruzione della terapia con penicillamina. La trombocitopenia può essere basata su idiosincratica, con megacariociti diminuiti o mancanti nel midollo osseo se fa parte di un'anemia aplastica. In altri casi, si ritiene che la trombocitopenia sia immune perché è stato riferito che il numero di megacariociti nel midollo osseo è normale o talvolta aumentato. Lo sviluppo di una conta piastrinica inferiore a 100.000 / mm e sup3; anche in assenza di sanguinamento clinico, richiede almeno l'interruzione temporanea della terapia con penicillamina. Un calo progressivo della conta piastrinica o WBC in tre determinazioni successive, anche se i valori sono ancora nell'intervallo normale, richiede anche un atteggiamento almeno temporaneo.
Proteinuria e / o ematuria possono svilupparsi durante la terapia e possono essere segni di avvertimento di glomerulopatia a membrana, che può portare alla sindrome nefrosica. L'osservazione ravvicinata di questi pazienti è essenziale. In alcuni pazienti, la proteinuria scompare con la terapia continua; in altri la penicillamina deve essere interrotta. Se un paziente sviluppa proteinuria o ematuria, il medico deve determinare se si tratta di un segno di glomerulopatia indotta da farmaci o non correlato alla penicillamina.
I pazienti con artrite reumatoide che sviluppano proteinuria moderata possono essere attentamente proseguiti con la terapia con penicillamina, a condizione che le determinazioni quantitative delle proteine nelle urine siano mantenute ad intervalli di una o due settimane. Il dosaggio di penicillamina non deve essere aumentato in queste circostanze. La proteinuria, che supera 1 g / 24 ore, o la proteinuria, che aumenta progressivamente, richiede l'interruzione del farmaco o una riduzione del dosaggio. Alcuni pazienti hanno riportato proteinuria dopo un aspetto di riduzione della dose.
La penicillamina deve essere interrotta nei pazienti con artrite reumatoide se si sviluppa ematuria grossolana inspiegabile o ematuria microscopica persistente.
Nei pazienti con Wilson o malattia da cistinuria, i rischi della terapia continua con penicillamina nei pazienti che possono presentare gravi anomalie urinarie devono essere valutati rispetto ai benefici terapeutici previsti.
Quando la penicillamina viene utilizzata in cistinuria, si raccomanda una radiografia annuale per i calcoli renali. Le pietre di cistina si formano rapidamente, a volte in sei mesi. Le arnanomalie possono scomparire fino a un anno o più dopo l'interruzione della penicillamina.
A causa di rari casi di colestasi intraepatica ed epatite tossica, si raccomandano test di funzionalità epatica ogni sei mesi per la durata della terapia. Nella malattia di Wilson, questi sono raccomandati ogni tre mesi, almeno durante il primo anno di trattamento.
La sindrome di Goodpasture si è verificata raramente. Lo sviluppo di risultati anomali delle urine in relazione a emottisi e infiltrati polmonari ai raggi X richiede un aggiustamento immediato della penicillamina.
La bronchiolite obliterativa è stata segnalata raramente. Il paziente deve essere avvertito di segnalare immediatamente sintomi polmonari come dispnea da stress, tosse inspiegabile o respiro sibilante. Gli studi sulla funzione polmonare dovrebbero essere considerati in questo momento.
La comparsa di nuovi sintomi neurologici è stata segnalata con byanodina (vedi EFFETTI LATERALI). Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano all'inizio della terapia con byanodina (vedere INDICAZIONI). È stato riferito che la sindrome miastenica a volte progredisce nella miastenia grave. La ptosi e la diplopia, con debolezza dei muscoli extraoculari, sono spesso primi segni di miastenia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi della miastenia sono diminuiti dopo l'astinenza da penicillamina.
Durante il trattamento con penicillamina si sono verificate le più diverse forme di pemfigo. Il pemfigo vulgaris e il pemfigo foliaceus sono riportati più frequentemente, di solito come una complicanza tardiva della terapia. Le proprietà simili alla seborrhea del pemfigo foliaceus possono nascondere una diagnosi precoce. Se si sospetta il pemfigo, la banodina deve essere interrotta. Il trattamento consisteva in alte dosi di corticosteroidi da solo o in alcuni casi contemporaneamente a un immunosoppressore. Il trattamento può essere richiesto solo per alcune settimane o mesi, ma potrebbe essere necessario continuare per più di un anno.
Una volta iniziato per Wilson o la malattia da cistinuria, il trattamento con penicillamina deve di solito continuare ogni giorno. Interruzioni per alcuni giorni sono state seguite da reazioni di sensibilità dopo una ricostituzione della terapia.
Categoria di gravidanza D
La penicillamina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. La penicillamina ha dimostrato di essere teratogena nei ratti quando somministrata in dosi sei volte superiori alla dose più alta raccomandata per l'uso umano. Sono stati segnalati difetti scheletrici, palatoschisi e tossicità fetale (resorbimenti).
Non ci sono studi controllati sull'uso della penicillamina nelle donne in gravidanza. Sebbene siano stati riportati risultati normali, nei neonati nati da madri che hanno ricevuto terapia con penicillamina durante la gravidanza sono stati riportati caratteristici cutis laxa e relativi difetti alla nascita. La penicillamina deve essere usata nelle donne in età fertile solo se l'uso previsto supera i possibili pericoli. Le donne che ricevono la terapia con penicillamina e hanno un potenziale di gravidanza devono essere informate di questo rischio, si raccomanda di segnalare immediatamente periodi di mestruazioni persi o altri segni di possibile gravidanza e di monitorare attentamente la diagnosi precoce della gravidanza. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Malattia di Wilson
L'esperienza riportata * * * mostra che il trattamento continuato con penicillamina durante la gravidanza protegge la madre dalla ricaduta della malattia di Wilson e che l'interruzione della penicillamina ha effetti dannosi sulla madre, che possono essere fatali.
Se la penicillamina viene somministrata a pazienti con malattia di Wilson durante la gravidanza, si raccomanda di limitare la dose giornaliera a 750 mg. Se è pianificato un taglio cesareo, la dose giornaliera deve essere ridotta a 250 mg ma non inferiore nelle ultime sei settimane di gravidanza e post-operatoria fino al completamento della guarigione della ferita.
cistinuria
Se possibile, la penicillamina non deve essere somministrata a donne con cistinuria durante la gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI). Sono state segnalate donne con cistinuria con terapia con penicillamina che hanno dato alla luce neonati con difetti generalizzati del tessuto connettivo che sono morti dopo un intervento chirurgico addominale. Se le pietre continuano a formarsi in questi pazienti, i benefici della terapia per la madre devono essere valutati rispetto al rischio per il feto.
Artrite reumatoide
La penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI) e deve essere immediatamente sospeso nei pazienti sospettati o diagnosticati con una gravidanza.
È stato riferito che una donna con artrite reumatoide è stata trattata con meno di un grammo di penicillamina al giorno durante la gravidanza, un bambino con un ritardo di crescita, faccia appiattita con un ampio ponte del naso, orecchie basse, collo corto con pieghe della pelle sciolte e insolita pelle del corpo Laxer nata (sezione imperiale).
PRECAUZIONI
Alcuni pazienti possono manifestare febbre da droghe, una pronunciata reazione febbrile alla penicillamina, di solito dalla seconda alla terza settimana dopo l'inizio della terapia. La febbre da droga a volte può essere accompagnata da un'eruzione maculare.
In caso di febbre da farmaco in pazienti con Wilson o malattia da cistinuria, la penicillamina deve essere temporaneamente interrotta fino a quando la reazione non si attenua. Quindi la penicillamina deve essere ricostituita con una piccola dose che viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento del dosaggio desiderato. La terapia con steroidi sistemici può essere necessaria e di solito utile nei pazienti che sviluppano più volte febbre da farmaci ed eruzione cutanea.
Nel caso della febbre da farmaco in pazienti con artrite reumatoide, la penicillamina deve essere interrotta e deve essere provata un'altra alternativa terapeutica, poiché l'esperienza ha dimostrato che la reazione della febbre si verifica nuovamente in una percentuale molto elevata di pazienti dopo la gestione della schiena della penicillamina.
Le mucose e della pelle devono essere osservate nelle reazioni allergiche. Si sono verificate eruzioni cutanee precoci e tardive. L'eruzione cutanea precedente si verifica nei primi mesi di trattamento ed è più comune. Di solito è un'eruzione cutanea pruriginosa, eritematosa, maculopapolare o morbilliforme generalizzata ed è simile all'eruzione allergica osservata in altri medicinali. L'eruzione cutanea precedente di solito scompare entro pochi giorni dall'arresto della penicillamina e raramente riappare quando il farmaco viene riavviato a una dose più bassa. Il prurito e l'eruzione cutanea precoce possono spesso essere controllati dalla somministrazione concomitante di antistaminici. Un'eruzione cutanea successiva può essere meno comune, di solito dopo sei mesi o più di trattamento, e richiede l'interruzione della penicillamina. Di solito si trova sul tronco, è accompagnato da un intenso prurito e di solito non risponde alla terapia topica con corticosteroidi. Le eruzioni tardive possono richiedere settimane per scomparire dopo l'interruzione della penicillamina e di solito si ripresentano quando il farmaco viene riavviato.
Il verificarsi di un focolaio di droga accompagnato da febbre, artralgia, linfoadenopatia o altre manifestazioni allergiche di solito richiede l'interruzione della penicillamina.
Alcuni pazienti sviluppano un test anticorpale antinucleare positivo (ANA) e alcuni di essi possono avere una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto associato ad altri medicinali. La sindrome del lupus eritematoso non è associata a ipocomplementemia e può essere presente senza nefropatia. Lo sviluppo di un test ANA positivo non richiede l'interruzione del farmaco, ma il medico deve essere consapevole della possibilità che una sindrome simile al lupus eritematoso possa svilupparsi in futuro.
Alcuni pazienti possono sviluppare ulcerazioni orali, che in alcuni casi ha stomatite aftosa. La stomatite di solito si ripresenta a un livello casuale, ma viene spesso risolta a una dose più bassa. Sebbene rari, sono stati segnalati anche cheilosi, glossite e gengivostomatite. Queste lesioni orali sono spesso dose-dipendenti e possono precludere un ulteriore aumento della dose di penicillamina o possono richiedere l'interruzione del farmaco.
In alcuni pazienti si è verificata ipogeusia (un'ottusità o una riduzione della percezione del gusto). Questo può richiedere da due a tre mesi o più e svilupparsi in una completa perdita di gusto; tuttavia, di solito è limitato se stesso nonostante il continuo trattamento con penicillamina. Un tale disturbo del gusto è raro nei pazienti con malattia di Wilson.
La penicillamina non deve essere usata contemporaneamente in pazienti in terapia con oro, malaria o medicinali citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone, poiché questi medicinali sono anche associati a effetti collaterali ematologici e renali altrettanto gravi.
I pazienti che hanno interrotto la terapia con sale d'oro a causa di una grave reazione tossica possono essere ad alto rischio di gravi effetti collaterali con penicillamina, ma non sono necessariamente dello stesso tipo.
I pazienti allergici alla penicillina possono teoricamente avere sensibilità crociata alla penicillamina. La possibilità di reazioni dalla contaminazione della penicillamina da tracce di penicillina è stata eliminata perché la penicillamina viene prodotta sinteticamente e non come prodotto di decomposizione della penicillina.
I pazienti con Wilson o la malattia da cistinuria devono ricevere 25 mg di piridossina al giorno durante la terapia perché la penicillamina aumenta la necessità di questa vitamina. I pazienti possono anche beneficiare di una preparazione multivitaminica, sebbene non vi siano prove che una mancanza di vitamina diversa dalla piridossina sia associata alla penicillamina. Nella malattia di Wilson, i preparati multivitaminici devono essere privi di rame.
Artrite reumatoide I pazienti con dieta compromessa devono anche ricevere un supplemento giornaliero alla piridossina. Gli integratori minerali non devono essere somministrati in quanto è possibile bloccare la reazione alla penicillamina.
La carenza di ferro può svilupparsi in particolare nei pazienti pediatrici e nelle donne mestruate. Nella malattia di Wilson, ciò può essere dovuto agli effetti della dieta a basso contenuto di rame, che è anche probabile che sia un braccio di ferro, e la penicillamina sugli effetti della perdita o della crescita del sangue. Con la cistinuria, una dieta a basso contenuto di metionina può contribuire alla carenza di ferro perché è necessariamente povera di proteine. Se necessario, il ferro può essere somministrato in brevi cicli, ma dovrebbe esserci un periodo di due ore tra la penicillamina e la somministrazione del ferro, poiché è stato dimostrato che il ferro somministrato per via orale riduce gli effetti della penicillamina.
La penicillamina provoca un aumento della quantità di collagene solubile. Nel ratto, questo porta a un'inibizione della normale guarigione e anche a una diminuzione della resistenza alla trazione della pelle intatta. Nell'uomo, questa può essere la causa di un aumento dell'odore della pelle, che sono particolarmente sotto pressione o traumi, come spalle, gomiti, ginocchia, dita dei piedi e glutei. Estravasazioni di sangue possono verificarsi e possono verificarsi come aree viola, con sanguinamento esterno quando la pelle è rotta o come vescicole che contengono sangue scuro. Nessuno dei due tipi è progressivo. Non esiste una connessione evidente con il sanguinamento altrove nel corpo e non è stato riscontrato alcun difetto di coagulazione associato. La terapia con penicillamina può essere continuata con queste lesioni. Non è possibile restituire se il dosaggio è ridotto. Altri effetti riportati che potrebbero essere dovuti agli effetti della penicillamina sul collagene includono eccessive rughe della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche a venipuntura e siti chirurgici.
Gli effetti della penicillamina sul collagene e sull'elastina rendono consigliabile considerare la possibilità di ridurre la dose a 250 mg / die quando si considera un intervento chirurgico. Il ripristino della terapia completa deve essere ritardato fino al completamento della guarigione della ferita.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con penicillamina. È stato riferito che cinque topi ibridi BCN inclini all'autoimmune sviluppano leucemia linfocitica 5 giorni alla settimana dopo 6 mesi di trattamento intraperitoneale alla dose di 400 mg / kg di penicillamina.
La penicillamina è mutagena nel test delle ame direttamente contro il ceppo di S. typhimurium TA92; la mutagenicità è potenziata dalla frazione renale subcellulare postmitocondriale 9. La penicillamina non induce mutazioni geniche nelle cellule V79 del criceto cinese.
La penicillamina induce lo scambio cromatidico gemello e le aberrazioni cromosomiche nelle cellule di mammifero coltivate. Non ci sono studi sugli effetti della penicillamina sulla fertilità.
Gravidanza
Categoria di gravidanza D
(Vedere AVVERTENZE, Gravidanza)
Madri che allattano al seno
Si prega di fare riferimento CONTRAINDICAZIONI.
Uso pediatrico
L'efficacia della byanodina nell'artrite reumatoide giovanile non è stata stabilita.
Applicazione geriatrica
Gli studi clinici con byanodina sono limitati in soggetti di età pari o superiore a 65 anni; Non includevano un numero sufficiente di soggetti più anziani di età pari o superiore a 65 anni per determinare adeguatamente se si stava affrontando in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. La revisione degli studi clinici riportati con penicillamina negli anziani indica un rischio più elevato rispetto ai pazienti più giovani per eruzioni cutanee e disturbi del gusto. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere attenta, a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e concomitanti malattie o altri medicinali.
È noto che questo medicinale viene escreto essenzialmente attraverso il rene e il rischio di reazioni tossiche a questo medicinale può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, si deve usare cautela quando si seleziona la dose e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.
RIFERIMENTI
*** Scheinberg, I. H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dicembre. 18, 1975. 8838-00
Penicillamin ist ein Medikament mit einer hohen Inzidenz von unerwünschten Reaktionen, von denen einige potenziell tödlich sind. Daher ist es zwingend erforderlich, dass Patienten, die eine penicillamintherapie erhalten, während der gesamten Dauer der arzneimittelverabreichung unter strenger ärztlicher Aufsicht bleiben (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
Gemeldete Inzidenz ( % ) für die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei Patienten mit rheumatoider arthritis werden anhand von 17 repräsentativen klinischen Studien in der Literatur (1270 Patienten) festgestellt.
Allergisch
Generalisierter Juckreiz, frühe und späte Hautausschläge (5%), pemphigus (siehe WARNHINWEISE) und arzneimittelausschläge, die mit Fieber, Arthralgie oder Lymphadenopathie einhergehen können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN). Einige Patienten können ein lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom aufweisen, das dem medikamenteninduzierten lupus ähnelt, der von anderen pharmakologischen Wirkstoffen produziert wird (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).
Urtikaria und exfoliative dermatitis sind aufgetreten.
Thyreoiditis wurde berichtet; Hypoglykämie in Verbindung mit Anti-insulin-Antikörpern wurde berichtet. Diese Reaktionen sind extrem selten.
Einige Patienten können eine wandernde polyarthralgie entwickeln, Häufig mit objektiver synovitis (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Verdauungstrakt
Magersucht, epigastrische Schmerzen, übelkeit, Erbrechen oder gelegentlicher Durchfall können auftreten (17%).
Isolierte Fälle von reaktiviertem Magengeschwür sind aufgetreten, ebenso wie Leberfunktionsstörungen einschließlich Leberversagen und Pankreatitis. Intrahepatische Cholestase und toxische hepatitis wurden selten berichtet. Es gab einige Berichte über erhöhte alkalische phosphatase im serum, milchdehydrogenase und positive cephalinflockungstests und thymoltrübungstests.
Einige Patienten berichten möglicherweise von Abstumpfung, Verminderung oder totalem Verlust der Geschmackswahrnehmung (12%). oder kann orale Ulzerationen entwickeln. Obwohl selten, wurden cheilosis, glossitis und gingivostomatitis berichtet (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).
Gastrointestinale Nebenwirkungen sind in der Regel nach Beendigung der Therapie reversibel.
Hämatologisch
Penicillamin kann knochenmarkdepression verursachen (siehe WARNUNGEN). Leukopenie (2%) und Thrombozytopenie (4%) sind aufgetreten. Todesfälle wurden als Folge von Thrombozytopenie, Agranulozytose, aplastischer Anämie und sideroblastischer Anämie berichtet.
Thrombotische thrombozytopenische purpura, hämolytische Anämie, rote zellaplasie, monozytose, Leukozytose, Eosinophilie und Thrombozytose wurden ebenfalls berichtet.
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Patienten mit penicillamintherapie können Proteinurie (6%) und/oder Hämaturie entwickeln, die in einigen Fällen zur Entwicklung des nephrotischen Syndroms als Folge einer membranösen glomerulopathie des immunkomplexes führen kann (siehe Warnungen). Nierenversagen wurde berichtet.
zentrales Nervensystem
Tinnitus, Optikusneuritis und periphere sensorische und Motorische Neuropathien (einschließlich polyradikuloneuropathie, D. H. Guillain-Barr-Syndrom) wurden berichtet. Muskelschwäche kann bei den peripheren Neuropathien auftreten oder auch nicht. Visuelle und psychische Störungen; psychische Störungen; und Unruhe und Angst wurden berichtet.
Neuromuskulär
Myasthenia gravis (siehe WARNUNGEN); Dystonie.
Sonstige
Nebenwirkungen, über die selten berichtet wurde, sind thrombophlebitis; hyperpyrexie (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN); fallende Haare oder Alopezie; lichen planus; polymyositis; dermatomyositis; brusthyperplasie; elastose perforans serpiginosa; toxische epidermale Nekrolyse; anetodermie (kutane makulaatrophie); und Goodpasture-Syndrom, eine schwere und letztendlich tödliche glomerulonephritis im Zusammenhang mit intraalveolären Blutungen (siehe WARNUNGEN). Vaskulitis, einschließlich tödlicher nierenvaskulitis, wurde ebenfalls berichtet. Allergische alveolitis, obliterative bronchiolitis, interstitielle pneumonitis und Lungenfibrose wurden bei Patienten mit schwerer rheumatoider arthritis berichtet, von denen einige Penicillamin erhielten. Bronchialasthma wurde auch berichtet.
Es wurde über eine erhöhte Brüchigkeit der Haut, übermäßige Faltenbildung der Haut und die Entwicklung kleiner weißer Papeln an venenpunktions-und operationsstellen berichtet (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN); gelbes nagelsyndrom.
Die chelatisierende Wirkung des Arzneimittels kann zu einer erhöhten Ausscheidung anderer Schwermetalle wie Zink, Quecksilber und Blei führen.
Es gab Berichte, die Penicillamin mit Leukämie assoziierten. Die in diesen berichten enthaltenen Umstände sind jedoch so, dass keine Ursache-Wirkungs-Beziehung zum Arzneimittel hergestellt wurde.
nessuna informazione fornita.
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