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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 19.03.2022
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La penicillamina Kent è indicata nel trattamento della malattia di Wilson, della cistinuria e nei pazienti con artrite reumatoide grave e attiva che non hanno risposto a uno studio adeguato sulla terapia convenzionale. Le prove disponibili suggeriscono che la penicillamina Kent non ha valore nella spondilite anchilosante.
Malattia di Wilson
La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) si verifica nelle persone che hanno ereditato un difetto autosomico recessivo che porta a un accumulo di rame che supera di gran lunga la necessità di metabolismo. L'eccesso di rame viene depositato in diversi organi e tessuti e alla fine produce effetti patologici principalmente nel fegato, dove il danno progredisce verso la cirrosi post-necrotica e nel cervello, dove la degenerazione è diffusa. Il rame viene anche depositato come anelli Kayser-Fleischer caratteristici, asintomatici, marrone dorato nelle cornee di tutti i pazienti con sintomi cerebrali e alcuni pazienti che sono asintomatici o mostrano solo sintomi epatici.
Due tipi di pazienti richiedono un trattamento per la malattia di Wilson: (1) sintomatico e (2) asintomatico, che ci si può aspettare che si sviluppi in futuro se il paziente non viene trattato.
La diagnosi può essere confermata se si sospetta una storia medica familiare o individuale o un esame fisico, se è presente la proteina plasma-rame ceruloplasmina ** <20 mg / dL e una determinazione quantitativa in una biopsia epatica mostra una concentrazione insolitamente alta di rame ( > 250 mcg / g di peso secco) o sono presenti anelli Kayser-Fleischer.
il trattamento ha due obiettivi:
- minimizzare l'assorbimento del rame dagli alimenti;
- promuovere l'escrezione e l'educazione complessa (dossificazione di D. H.) dell'eccesso di rame dei tessuti.
Il primo obiettivo viene raggiunto attraverso una dieta quotidiana che contiene non più di uno o due milligrammi di rame. Tale dieta dovrebbe principalmente escludere cioccolato, noci, molluschi, funghi, fegato, melassa, broccoli, cereali e integratori alimentari arricchiti di rame e consistere il più possibile in alimenti a basso contenuto di rame. L'acqua distillata o demineralizzata deve essere utilizzata se l'acqua potabile del paziente contiene più di 0,1 mg di rame per litro.
Un primo chelato di rame viene utilizzato per il secondo bersaglio.
Nei pazienti sintomatici, questo trattamento di solito porta a un significativo miglioramento neurologico, uno sbiadimento degli anelli Kayser-Fleischer e un graduale miglioramento della disfunzione epatica e dei disturbi mentali.
L'esperienza clinica fino ad oggi suggerisce che la vita con il regime di cui sopra sarà estesa.
Non ci possono essere miglioramenti evidenti per uno o tre mesi. Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano all'inizio della terapia con penicillamina.. Tuttavia, il farmaco non dovrebbe essere ritirato. Un'interruzione temporanea presenta un aumentato rischio di sviluppare una reazione di sensibilità al riavvio della terapia, sebbene ciò possa portare a un miglioramento clinico dei sintomi neurologici (vedere AVVERTENZE). Se i sintomi e i segni neurologici peggiorano per un mese dopo l'inizio della terapia con penicillamina Kent, è possibile prendere in considerazione diversi brevi cicli di trattamento con 2,3-dimercaprol (BAL) continuando la penicillamina Kent.
Il trattamento dei pazienti asintomatici dura da oltre trent'anni. Sintomi e segni della malattia sembrano essere prevenuti indefinitamente se il trattamento quotidiano con Penicillamin Kent continua.
cistinuria
La cistinuria è caratterizzata da un'eccessiva escrezione di aminoacidi a due basi arginina, lisina, ornitina e cistina, nonché dal disolfuro misto di cisteina e omocisteina nelle urine. Il difetto metabolico che porta alla cistinuria è ereditato autosomiale, recessivo. Il metabolismo degli aminoacidi in questione è influenzato da almeno due fattori anormali: (1) assorbimento gastrointestinale difettoso e (2) insufficienza renale tubolare.
L'arginina, la lisina, l'ornitina e la cisteina sono sostanze solubili che possono essere facilmente escrete. Non esiste una patologia ovvia associata alla tua escrezione in quantità eccessive.
Tuttavia, la cistina è così facilmente solubile nella solita gamma del valore del pH urinario che non viene facilmente escreta e quindi cristallizza e forma pietre nel tratto urinario. La formazione di pietre è l'unica patologia nota nella cistinuria.
La normale produzione giornaliera di cistina è compresa tra 40 e 80 mg. Con la cistinuria, le prestazioni sono notevolmente aumentate e possono superare 1 g / giorno. Da 500 a 600 mg / die, la formazione di pietre è quasi sicura. Se supera i 300 mg / die, viene indicato il trattamento.
Il trattamento convenzionale mira a mantenere la cistina sufficientemente diluita nelle urine per prevenire la formazione di pietre, mantenere l'urina abbastanza alcalina da dissolvere quanta più cistina possibile e produrre cistina attraverso una dieta a bassa metionina (il principale precursore della cistina negli alimenti ). I pazienti devono bere abbastanza liquidi per mantenere il peso specifico dell'urina al di sotto di 1.010, assumere abbastanza alcali per mantenere il pH dell'urina da 7,5 a 8 e seguire una dieta a basso contenuto di metionina. Questa dieta non è raccomandata nei bambini adolescenti ed è probabile che sia controindicata durante la gravidanza a causa del suo basso contenuto proteico (vedere PRECAUZIONI).
Se queste misure non sono sufficienti per controllare la formazione ricorrente di pietra, la penicillamina Kent può essere utilizzata come terapia aggiuntiva e se i pazienti si rifiutano di seguire il trattamento convenzionale, la penicillamina Kent può essere un utile sostituto. È in grado di mantenere l'escrezione di cistina a livelli quasi normali, il che ostacola la formazione di calcoli e le gravi conseguenze della pielonefrite e della compromissione della funzionalità renale che alcuni pazienti sviluppano.
Bartter e colleghi rappresentano il processo mediante il quale la penicillamina interagisce con la cistina per formare la cisteina penicillamina - disolfuro misto come:
CSSC = Cystin
CS '= cisteina deprotonata
PSSP = disolfuro di penicillamina
PS '= penicillamina solfidrile deprotonata
CSSP = disolfuro misto di cisteina penicillamina
In questo processo, si ritiene che la forma deprotonata di penicillamina, PS ', sia il fattore attivo per lo scambio di disolfuro.
Artrite reumatoide
Poiché la penicillamina Kent può causare gravi effetti collaterali, il suo uso nell'artrite reumatoide deve essere limitato ai pazienti che hanno una malattia grave e attiva e non rispondono a un'adeguata terapia convenzionale. Anche in questo caso, il rapporto rischi / benefici deve essere attentamente valutato. Altre misure come riposo, fisioterapia, salicilati e corticosteroidi devono essere utilizzate in combinazione con i preparati di penicillamina quando indicato (vedere PRECAUZIONI).
In tutti i pazienti trattati con penicillamina, è importante che la penicillamina venga somministrata almeno un'ora prima dei pasti o due ore dopo i pasti e almeno un'ora a parte altri medicinali, alimenti o latte a stomaco vuoto. Poiché la penicillamina aumenta la necessità di piridossina, i pazienti potrebbero aver bisogno di un supplemento giornaliero alla piridossina (vedere PRECAUZIONI).
Malattia di Wilson
Il dosaggio ottimale può essere determinato misurando l'escrezione di rame nelle urine e determinando il rame libero nel siero. L'urina deve essere raccolta in oggetti di vetro senza rame e analizzata quantitativamente per il rame prima e poco dopo l'inizio della terapia con penicillamina Kent.
La determinazione dell'escrezione di rame 24 ore su 24 nelle urine ha il massimo valore nella prima settimana di terapia con penicillamina. In assenza di una reazione farmacologica, una dose compresa tra 0,75 e 1,5 g, che porta a una cupriuresi iniziale di 24 ore di oltre 2 mg, dovrebbe essere continuato per circa tre mesi, il metodo più affidabile per monitorare il trattamento di mantenimento è la determinazione del rame libero nel siero. Ciò corrisponde alla differenza tra rame totale determinato quantitativamente e rame ceruloplasmin. I pazienti adeguatamente trattati di solito hanno meno di 10 mcg di siero di rame / dL libero. Raramente è necessario superare un dosaggio di 2 g / giorno. Se il paziente non può tollerare la terapia con penicillamina Kent, un trattamento alternativo è la trientina cloridrato.
Nei pazienti che inizialmente non possono tollerare più di 1 g / die, la dose viene iniziata a 250 mg / die e gradualmente aumentata alla quantità richiesta, il che controlla meglio l'efficacia del farmaco e riduce la frequenza degli effetti collaterali.
cistinuria
Si consiglia di usare penicillamina con terapia convenzionale. Riducendo lo stin urinario, riduce la cristalluria e la formazione di pietre. In alcuni casi, è stato riferito che la dimensione delle pietre già formate diminuisce e addirittura si dissolve.
Il dosaggio abituale di penicillamina Kent nel trattamento della cistinuria è di 2 g / die per gli adulti con un intervallo da 1 a 4 g / die. Per i pazienti pediatrici, il dosaggio può essere basato su 30 mg / kg / die. La quantità giornaliera totale deve essere suddivisa in quattro dosi. Se non sono possibili quattro dosi identiche, somministrare la porzione più grande prima di andare a letto. Se gli effetti collaterali richiedono una riduzione della dose, è importante mantenere la dose prima di coricarsi.
L'inizio della dose di 250 mg / die e il graduale aumento della quantità richiesta forniscono un controllo più preciso degli effetti del farmaco e possono aiutare a ridurre gli effetti collaterali che si verificano.
Oltre a prendere compresse di penicillamina, i pazienti devono bere molto. È particolarmente importante bere una pinta di liquido e un'altra pinta una volta di notte prima di coricarsi quando l'urina è più concentrata e acida rispetto al giorno. Maggiore è l'assunzione di liquidi, minore è il dosaggio richiesto di penicillamina Kent.
Il dosaggio deve essere personalizzato in una quantità che limita l'escrezione di cistina a 100-200 mg / die in pazienti senza anamnesi di pietre e inferiore a 100 mg / die in pazienti con formazione di pietre e / o dolore. Nel determinare il dosaggio, è necessario tenere conto del difetto tubolare intrinseco, delle dimensioni, dell'età e del tasso di crescita del paziente, nonché della sua dieta e assunzione di acqua.
Il test standard del cianuro di nitroprusside è stato riportato come misura qualitativa della dose efficace utile: e pugnale; aggiungere 2 ml di cianuro di sodio al 5% appena preparato a 5 ml di aliquota di 24 ore di urina priva di proteine e lasciarlo per dieci minuti. Aggiungere 5 gocce di nitroprussid di sodio al 5% appena preparato e mescolare. Cystin produrrà la miscela magenta. Se il risultato è negativo, si può presumere che l'escrezione di cistina sia inferiore a 100 mg / g di creatinina.
Sebbene la penicillamina venga raramente escreta invariata, produrrà anche la miscela magenta. Se si tratta di quale sostanza provoca la reazione, è possibile eseguire un test del cloruro di ferro per dissipare i dubbi: il 3% di cloruro di ferro cade nelle urine. La penicillamina renderà l'urina blu immediatamente e rapidamente. Cystin non cambia aspetto.
Artrite reumatoide
La principale regola di trattamento con penicillamina Kent per l'artrite reumatoide è la pazienza. L'inizio della risposta terapeutica è in genere ritardato. Potrebbero essere necessari due o tre mesi prima di trovare la prima evidenza di risposta clinica (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).
Se il trattamento con Penicillamin Kent è stato interrotto a causa di effetti collaterali o altri motivi, il medicinale deve essere accuratamente reintrodotto iniziando con una dose più bassa e aumentando lentamente.
Prima terapia
Il programma posologico attualmente raccomandato per l'artrite reumatoide inizia con una dose singola giornaliera di 125 mg o 250 mg, che viene quindi aumentata di 125 mg o 250 mg / die ogni uno o tre mesi, come nel caso e indica la tollerabilità del paziente. Se i sintomi vengono remissionati in modo soddisfacente, la dose associata alla remissione deve continuare (vedere Terapia di mantenimento). Se dopo due o tre mesi di trattamento con dosi di 500-750 mg / die non vi è alcun miglioramento e nessun segno di tossicità potenzialmente grave, è possibile continuare aumenti di 250 mg / die ogni 2-3 mesi fino a quando non si verifica una remissione soddisfacente (vedere Terapia di mantenimento) o segni di tossicità (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI). Se dopo 3-4 mesi di trattamento con penicillamina da 1000 a 1500 mg / die non si riscontra un notevole miglioramento, si può presumere che il paziente non risponda e che la terapia con penicillamina debba essere interrotta.
Terapia di mantenimento
La dose di mantenimento di Penicillamin Kent deve essere personalizzata e può essere aggiustata durante il trattamento. Molti pazienti rispondono in modo soddisfacente a una dose nell'intervallo 500-750 mg / die. Alcuni hanno bisogno di meno.
I cambiamenti nelle dosi di mantenimento non possono essere clinicamente riflessi nella velocità di sedimentazione degli eritrociti da due a tre mesi dopo ogni aggiustamento della dose.
Alcuni pazienti necessitano quindi di un aumento della dose di mantenimento per ottenere la massima soppressione della malattia. Nei pazienti che rispondono ma che hanno una soppressione incompleta della malattia dopo i primi 6-9 mesi di trattamento, la dose giornaliera di Penicillamin Kent può essere aumentata di 125 mg o 250 mg / die a intervalli di tre mesi. Nella pratica attuale, è insolito utilizzare un dosaggio superiore a 1 g / giorno, ma a volte era necessario fino a 1,5 g / giorno.
Gestione delle esacerbazioni
Durante il trattamento, alcuni pazienti possono manifestare un peggioramento dell'attività della malattia dopo una buona risposta iniziale. Questi possono limitarsi e placarsi entro dodici settimane. Di solito sono controllati dall'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei e solo se il paziente ha mostrato un vero fenomeno di "fuga" (come indicato dall'incapacità del bagliore di placarsi entro questo periodo) dovrebbe normalmente aumentare la dose di mantenimento considerare .
Nei pazienti reumatoidi, la poliartralgia migratoria è estremamente difficile da distinguere dal peggioramento dell'artrite reumatoide dovuta alla penicillamina. Una sospensione o una significativa riduzione del dosaggio di penicillamina Kent per un massimo di diverse settimane di solito determina quale di questi processi è responsabile dell'artralgia.
Durata della terapia
La durata ottimale della terapia con penicillamina Kent per l'artrite reumatoide non è stata determinata. Se il paziente è in remissione da sei mesi o più, è possibile tentare una riduzione graduale della dose nei decrementi di 125 mg o 250 mg / die a intervalli di circa tre mesi.
Ad accompagnare la terapia farmacologica
Penicillamina Kent non deve essere usata in pazienti in terapia con oro, malaria o medicinali citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone (vedere PRECAUZIONI). Altre misure come salicilati, altri farmaci antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi sistemici possono essere proseguite quando viene introdotta la penicillamina. Dopo l'inizio del miglioramento, i farmaci anti-infiammatori e anti-infiammatori possono essere lentamente interrotti se i sintomi lo consentono. La sospensione degli steroidi deve essere eseguita gradualmente e potrebbero essere necessari molti mesi di trattamento con preparati di penicillamina prima che gli steroidi possano essere completamente eliminati.
Frequenza di dosaggio
Sulla base dell'esperienza clinica, dosi fino a 500 mg / die possono essere somministrate in una singola dose giornaliera. Dosaggi superiori a 500 mg / die devono essere somministrati in dosi divise.
Ad eccezione del trattamento per la malattia di Wilson o di alcuni pazienti con cistinuria, l'uso della penicillamina durante la gravidanza è controindicato (vedere AVVERTENZE).
Sebbene non siano stati riportati studi sul latte materno su animali o esseri umani, le madri in terapia con penicillamina non devono allattare al seno i loro bambini.
I pazienti con anamnesi di anemia aplastica o agranulocitosi correlata alla penicillamina non devono essere riavviati con penicillamina (vedere AVVERTENZE e EFFETTI LATERALI).
A causa del suo potenziale di causare danni ai reni, la penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide con anamnesi o altri segni di insufficienza renale.
AVVERTENZE
L'uso della penicillamina è stato associato a decessi per alcune malattie come anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, sindrome di buon pascolo e miastenia grave.
Perché possono verificarsi gravi effetti collaterali ematologici e renali in qualsiasi momento, deve essere un'analisi delle urine di routine, il numero di globuli bianchi e differenziali, la determinazione dell'emoglobina e la conta piastrinica diretta due volte a settimana insieme al monitoraggio della pelle, i linfonodi del paziente e la temperatura corporea vengono eseguiti ogni due settimane per i successivi cinque mesi nel primo mese di terapia e successivamente mensilmente. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente sullo sviluppo di segni e sintomi di granulocitopenia e / o trombocitopenia come febbre, mal di gola, brividi, lividi o sanguinamento. I test di laboratorio di cui sopra devono quindi essere ripetuti immediatamente.
Durante la terapia con penicillamina sono stati segnalati leucopenia e trombocitopenia in un massimo del cinque percento dei pazienti. La leucopenia appartiene alla serie granulocitica e può o meno essere associata ad un aumento degli eosinofili. Una riduzione confermata in WBC inferiore a 3500 / mm e sup3; richiede l'interruzione della terapia con penicillamina. La trombocitopenia può essere basata su idiosincratica, con megacariociti diminuiti o mancanti nel midollo osseo se fa parte di un'anemia aplastica. In altri casi, si ritiene che la trombocitopenia sia immune perché è stato riferito che il numero di megacariociti nel midollo osseo è normale o talvolta aumentato. Lo sviluppo di una conta piastrinica inferiore a 100.000 / mm e sup3; anche in assenza di sanguinamento clinico, richiede almeno l'interruzione temporanea della terapia con penicillamina. Un calo progressivo della conta piastrinica o WBC in tre determinazioni successive, anche se i valori sono ancora nell'intervallo normale, richiede anche un atteggiamento almeno temporaneo.
Proteinuria e / o ematuria possono svilupparsi durante la terapia e possono essere segni di avvertimento di glomerulopatia a membrana, che può portare alla sindrome nefrosica. L'osservazione ravvicinata di questi pazienti è essenziale. In alcuni pazienti, la proteinuria scompare con la terapia continua; in altri la penicillamina deve essere interrotta. Se un paziente sviluppa proteinuria o ematuria, il medico deve determinare se si tratta di un segno di glomerulopatia indotta da farmaci o non correlato alla penicillamina.
I pazienti con artrite reumatoide che sviluppano proteinuria moderata possono essere attentamente proseguiti con la terapia con penicillamina, a condizione che le determinazioni quantitative delle proteine nelle urine siano mantenute ad intervalli di una o due settimane. Il dosaggio di penicillamina non deve essere aumentato in queste circostanze. La proteinuria, che supera 1 g / 24 ore, o la proteinuria, che aumenta progressivamente, richiede l'interruzione del farmaco o una riduzione del dosaggio. Alcuni pazienti hanno riportato proteinuria dopo un aspetto di riduzione della dose.
La penicillamina deve essere interrotta nei pazienti con artrite reumatoide se si sviluppa ematuria grossolana inspiegabile o ematuria microscopica persistente.
Nei pazienti con Wilson o malattia da cistinuria, i rischi della terapia continua con penicillamina nei pazienti che possono presentare gravi anomalie urinarie devono essere valutati rispetto ai benefici terapeutici previsti.
Quando la penicillamina viene utilizzata in cistinuria, si raccomanda una radiografia annuale per i calcoli renali. Le pietre di cistina si formano rapidamente, a volte in sei mesi. Le arnanomalie possono scomparire fino a un anno o più dopo l'interruzione della penicillamina.
A causa di rari casi di colestasi intraepatica ed epatite tossica, si raccomandano test di funzionalità epatica ogni sei mesi per la durata della terapia. Nella malattia di Wilson, questi sono raccomandati ogni tre mesi, almeno durante il primo anno di trattamento.
La sindrome di Goodpasture si è verificata raramente. Lo sviluppo di risultati anomali delle urine in relazione a emottisi e infiltrati polmonari ai raggi X richiede un aggiustamento immediato della penicillamina.
La bronchiolite obliterativa è stata segnalata raramente. Il paziente deve essere avvertito di segnalare immediatamente sintomi polmonari come dispnea da stress, tosse inspiegabile o respiro sibilante. Gli studi sulla funzione polmonare dovrebbero essere considerati in questo momento.
Penicillamine Kent ha riportato nuovi sintomi neurologici (vedi EFFETTI LATERALI ). Occasionalmente, i sintomi neurologici peggiorano all'inizio della terapia con penicillamina Kent (vedi INDICAZIONI). È stato riferito che la sindrome miastenica a volte progredisce nella miastenia grave. La ptosi e la diplopia, con debolezza dei muscoli extraoculari, sono spesso primi segni di miastenia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi della miastenia sono diminuiti dopo l'astinenza da penicillamina.
Durante il trattamento con penicillamina si sono verificate le più diverse forme di pemfigo. Il pemfigo vulgaris e il pemfigo foliaceus sono riportati più frequentemente, di solito come una complicanza tardiva della terapia. Le proprietà simili alla seborrhea del pemfigo foliaceus possono nascondere una diagnosi precoce. Se si sospetta il pemfigo, la terapia con penicillamina deve essere interrotta. Il trattamento consisteva in alte dosi di corticosteroidi da solo o in alcuni casi contemporaneamente a un immunosoppressore. Il trattamento può essere richiesto solo per alcune settimane o mesi, ma potrebbe essere necessario continuare per più di un anno.
Una volta iniziato per Wilson o la malattia da cistinuria, il trattamento con penicillamina deve di solito continuare ogni giorno. Interruzioni per alcuni giorni sono state seguite da reazioni di sensibilità dopo una ricostituzione della terapia.
Categoria di gravidanza D
La penicillamina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. La penicillamina ha dimostrato di essere teratogena nei ratti quando somministrata in dosi sei volte superiori alla dose più alta raccomandata per l'uso umano. Sono stati segnalati difetti scheletrici, palatoschisi e tossicità fetale (resorbimenti).
Non ci sono studi controllati sull'uso della penicillamina nelle donne in gravidanza. Sebbene siano stati riportati risultati normali, nei neonati nati da madri che hanno ricevuto terapia con penicillamina durante la gravidanza sono stati riportati caratteristici cutis laxa e relativi difetti alla nascita. La penicillamina deve essere usata nelle donne in età fertile solo se l'uso previsto supera i possibili pericoli. Le donne che ricevono la terapia con penicillamina e hanno un potenziale di gravidanza devono essere informate di questo rischio, si raccomanda di segnalare immediatamente periodi di mestruazioni persi o altri segni di possibile gravidanza e di monitorare attentamente la diagnosi precoce della gravidanza. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Malattia di Wilson
L'esperienza riportata * * * mostra che il trattamento continuato con penicillamina durante la gravidanza protegge la madre dalla ricaduta della malattia di Wilson e che l'interruzione della penicillamina ha effetti dannosi sulla madre, che possono essere fatali.
Se la penicillamina viene somministrata a pazienti con malattia di Wilson durante la gravidanza, si raccomanda di limitare la dose giornaliera a 750 mg. Se è pianificato un taglio cesareo, la dose giornaliera deve essere ridotta a 250 mg ma non inferiore nelle ultime sei settimane di gravidanza e post-operatoria fino al completamento della guarigione della ferita.
cistinuria
Se possibile, la penicillamina non deve essere somministrata a donne con cistinuria durante la gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI). Sono state segnalate donne con cistinuria con terapia con penicillamina che hanno dato alla luce neonati con difetti generalizzati del tessuto connettivo che sono morti dopo un intervento chirurgico addominale. Se le pietre continuano a formarsi in questi pazienti, i benefici della terapia per la madre devono essere valutati rispetto al rischio per il feto.
Artrite reumatoide
La penicillamina non deve essere somministrata a pazienti con artrite reumatoide in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI) e deve essere immediatamente sospeso nei pazienti sospettati o diagnosticati con una gravidanza.
È stato riferito che una donna con artrite reumatoide è stata trattata con meno di un grammo di penicillamina al giorno durante la gravidanza, un bambino con un ritardo di crescita, faccia appiattita con un ampio ponte del naso, orecchie basse, collo corto con pieghe di pelle sciolte e insolita pelle del corpo Laxer nata (sezione imperiale).
PRECAUZIONI
Alcuni pazienti possono manifestare febbre da droghe, una pronunciata reazione febbrile alla penicillamina, di solito dalla seconda alla terza settimana dopo l'inizio della terapia. La febbre da droga a volte può essere accompagnata da un'eruzione maculare.
In caso di febbre da farmaco in pazienti con Wilson o malattia da cistinuria, la penicillamina deve essere temporaneamente interrotta fino a quando la reazione non si attenua. Quindi la penicillamina deve essere ricostituita con una piccola dose che viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento del dosaggio desiderato. La terapia con steroidi sistemici può essere necessaria e di solito utile nei pazienti che sviluppano più volte febbre da farmaci ed eruzione cutanea.
Nel caso della febbre da farmaco in pazienti con artrite reumatoide, la penicillamina deve essere interrotta e deve essere provata un'altra alternativa terapeutica, poiché l'esperienza ha dimostrato che la reazione della febbre si verifica nuovamente in una percentuale molto elevata di pazienti dopo la gestione della schiena della penicillamina.
Le mucose e della pelle devono essere osservate nelle reazioni allergiche. Si sono verificate eruzioni cutanee precoci e tardive. L'eruzione cutanea precedente si verifica nei primi mesi di trattamento ed è più comune. Di solito è un'eruzione cutanea pruriginosa, eritematosa, maculopapolare o morbilliforme generalizzata ed è simile all'eruzione allergica osservata in altri medicinali. L'eruzione cutanea precedente di solito scompare entro pochi giorni dall'arresto della penicillamina e raramente riappare quando il farmaco viene riavviato a una dose più bassa. Il prurito e l'eruzione cutanea precoce possono spesso essere controllati dalla somministrazione concomitante di antistaminici. Un'eruzione cutanea successiva può essere meno comune, di solito dopo sei mesi o più di trattamento, e richiede l'interruzione della penicillamina. Di solito si trova sul tronco, è accompagnato da un intenso prurito e di solito non risponde alla terapia topica con corticosteroidi. Le eruzioni tardive possono richiedere settimane per scomparire dopo l'interruzione della penicillamina e di solito si ripresentano quando il farmaco viene riavviato.
Il verificarsi di un focolaio di droga accompagnato da febbre, artralgia, linfoadenopatia o altre manifestazioni allergiche di solito richiede l'interruzione della penicillamina.
Alcuni pazienti sviluppano un test anticorpale antinucleare positivo (ANA) e alcuni di essi possono avere una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus indotto associato ad altri medicinali. La sindrome del lupus eritematoso non è associata a ipocomplementemia e può essere presente senza nefropatia. Lo sviluppo di un test ANA positivo non richiede l'interruzione del farmaco, ma il medico deve essere consapevole della possibilità che una sindrome simile al lupus eritematoso possa svilupparsi in futuro.
Alcuni pazienti possono sviluppare ulcerazioni orali, che in alcuni casi ha stomatite aftosa. La stomatite di solito si ripresenta a un livello casuale, ma viene spesso risolta a una dose più bassa. Sebbene rari, sono stati segnalati anche cheilosi, glossite e gengivostomatite. Queste lesioni orali sono spesso dose-dipendenti e possono precludere un ulteriore aumento della dose di penicillamina o possono richiedere l'interruzione del farmaco.
In alcuni pazienti si è verificata ipogeusia (un'ottusità o una riduzione della percezione del gusto). Questo può richiedere da due a tre mesi o più e svilupparsi in una completa perdita di gusto; tuttavia, di solito è limitato se stesso nonostante il continuo trattamento con penicillamina. Un tale disturbo del gusto è raro nei pazienti con malattia di Wilson.
La penicillamina non deve essere usata contemporaneamente in pazienti in terapia con oro, malaria o medicinali citotossici, ossifenbutazone o fenilbutazone, poiché questi medicinali sono anche associati a effetti collaterali ematologici e renali altrettanto gravi.
I pazienti che hanno interrotto la terapia con sale d'oro a causa di una grave reazione tossica possono essere ad alto rischio di gravi effetti collaterali con penicillamina, ma non sono necessariamente dello stesso tipo.
I pazienti allergici alla penicillina possono teoricamente avere sensibilità crociata alla penicillamina. La possibilità di reazioni dalla contaminazione della penicillamina da tracce di penicillina è stata eliminata perché la penicillamina viene prodotta sinteticamente e non come prodotto di decomposizione della penicillina.
I pazienti con Wilson o la malattia da cistinuria devono ricevere 25 mg di piridossina al giorno durante la terapia perché la penicillamina aumenta la necessità di questa vitamina. I pazienti possono anche beneficiare di una preparazione multivitaminica, sebbene non vi siano prove che una mancanza di vitamina diversa dalla piridossina sia associata alla penicillamina. Nella malattia di Wilson, i preparati multivitaminici devono essere privi di rame.
Artrite reumatoide I pazienti con dieta compromessa devono anche ricevere un supplemento giornaliero alla piridossina. Gli integratori minerali non devono essere somministrati in quanto è possibile bloccare la reazione alla penicillamina.
La carenza di ferro può svilupparsi in particolare nei pazienti pediatrici e nelle donne mestruate. Nella malattia di Wilson, ciò può essere dovuto agli effetti della dieta a basso contenuto di rame, che è anche probabile che sia un braccio di ferro, e la penicillamina sugli effetti della perdita o della crescita del sangue. Con la cistinuria, una dieta a basso contenuto di metionina può contribuire alla carenza di ferro perché è necessariamente povera di proteine. Se necessario, il ferro può essere somministrato in brevi cicli, ma dovrebbe esserci un periodo di due ore tra la penicillamina e la somministrazione del ferro, poiché è stato dimostrato che il ferro somministrato per via orale riduce gli effetti della penicillamina.
La penicillamina provoca un aumento della quantità di collagene solubile. Nel ratto, questo porta a un'inibizione della normale guarigione e anche a una diminuzione della resistenza alla trazione della pelle intatta. Nell'uomo, questa può essere la causa di un aumento dell'odore della pelle, che sono particolarmente sotto pressione o traumi, come spalle, gomiti, ginocchia, dita dei piedi e glutei. Estravasazioni di sangue possono verificarsi e possono verificarsi come aree viola, con sanguinamento esterno quando la pelle è rotta o come vescicole che contengono sangue scuro. Nessuno dei due tipi è progressivo. Non esiste una connessione evidente con il sanguinamento altrove nel corpo e non è stato riscontrato alcun difetto di coagulazione associato. La terapia con penicillamina può essere continuata con queste lesioni. Non è possibile restituire se il dosaggio è ridotto. Altri effetti riportati che potrebbero essere dovuti agli effetti della penicillamina sul collagene includono eccessive rughe della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche a venipuntura e siti chirurgici.
Gli effetti della penicillamina sul collagene e sull'elastina rendono consigliabile considerare la possibilità di ridurre la dose a 250 mg / die quando si considera un intervento chirurgico. Il ripristino della terapia completa deve essere ritardato fino al completamento della guarigione della ferita.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con penicillamina. È stato riferito che cinque topi ibridi BCN inclini all'autoimmune sviluppano leucemia linfocitica 5 giorni alla settimana dopo 6 mesi di trattamento intraperitoneale alla dose di 400 mg / kg di penicillamina.
La penicillamina è mutagena nel test delle ame direttamente contro il ceppo di S. typhimurium TA92; la mutagenicità è potenziata dalla frazione renale subcellulare postmitocondriale 9. La penicillamina non induce mutazioni geniche nelle cellule V79 del criceto cinese.
La penicillamina induce lo scambio cromatidico gemello e le aberrazioni cromosomiche nelle cellule di mammifero coltivate. Non ci sono studi sugli effetti della penicillamina sulla fertilità.
Gravidanza
Categoria di gravidanza D
(Vedere AVVERTENZE, Gravidanza)
Madri che allattano al seno
Si prega di fare riferimento CONTRAINDICAZIONI.
Uso pediatrico
L'efficacia della penicillamina Kent nell'artrite reumatoide giovanile non è stata stabilita.
Applicazione geriatrica
Gli studi clinici sulla terapia con penicillamina sono limitati in soggetti di età pari o superiore a 65 anni; Non includevano un numero sufficiente di soggetti più anziani di età pari o superiore a 65 anni per determinare adeguatamente se hai risposto in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. La revisione degli studi clinici riportati con penicillamina negli anziani indica un rischio più elevato rispetto ai pazienti più giovani per eruzioni cutanee e disturbi del gusto. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere attenta, a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e concomitanti malattie o altri medicinali.
È noto che questo medicinale viene escreto essenzialmente attraverso il rene e il rischio di reazioni tossiche a questo medicinale può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, si deve usare cautela quando si seleziona la dose e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.
RIFERIMENTI
*** Scheinberg, I. H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dicembre. 18, 1975. 8838-00
La penicillamina è un farmaco con un'alta incidenza di reazioni avverse, alcune delle quali sono potenzialmente fatali. È quindi indispensabile che i pazienti sottoposti a terapia con penicillamina rimangano sotto stretto controllo medico per l'intera durata della consegna del farmaco (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
L'incidenza riportata (%) degli effetti indesiderati più comuni nei pazienti con artrite reumatoide è determinata utilizzando 17 studi clinici rappresentativi in letteratura (1270 pazienti).
Allergico
Prurito generalizzato, eruzioni cutanee precoci e tardive (5%), pemfigo (vedi AVVERTENZE) e integratori di farmaci che possono essere associati a febbre, artralgia o linfoadenopatia (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI). Alcuni pazienti possono avere una sindrome simile al lupus eritematoso simile al lupus che è simile al lupus indotto dal farmaco prodotto da altri agenti farmacologici (vedere PRECAUZIONI).
Si sono verificate orticaria e dermatite esfoliativa.
È stata segnalata tiroidite; È stata segnalata ipoglicemia associata ad anticorpi anti-insulina. Queste reazioni sono estremamente rare.
Alcuni pazienti possono sviluppare poliartralgia migratoria, spesso con sinovite oggettiva (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE).
Tratto digestivo
Possono verificarsi anoressia, dolore epigastico, nausea, vomito o diarrea occasionale (17%).
Si sono verificati casi isolati di ulcere allo stomaco riattivate, così come disfunzione epatica inclusa insufficienza epatica e pancreatite. Colestasi intraepatica ed epatite tossica sono state riportate raramente. Sono stati segnalati alcuni casi di aumento della fosfatasi alcalina nel siero, test di deidrogenasi del latte e di flocculazione positiva di cefalina e test di opacità del timolo.
Alcuni pazienti possono segnalare opacizzazione, riduzione o perdita totale della percezione del gusto (12%). o può sviluppare ulcerazione orale. Sebbene rari, sono stati segnalati cheilosi, glossite e gengivostomatite (vedere PRECAUZIONI).
Gli effetti collaterali gastrointestinali sono generalmente reversibili dopo la fine della terapia.
Ematologico
La penicillamina può causare depressione del midollo osseo (vedi AVVERTENZE). Si sono verificate leucopenia (2%) e trombocitopenia (4%). Sono stati segnalati decessi a causa di trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia sideroblastica.
Sono stati segnalati anche porpora trombotica trombocitopenica, anemia emolitica, cellulaplasia rossa, monocitosi, leucocitosi, eosinofilia e trombocitosi.
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I pazienti con terapia con penicillamina possono sviluppare proteinuria (6%) e / o ematuria, che in alcuni casi può portare allo sviluppo della sindrome nefrosica a seguito della glomerulopatia a membrana del complesso immunitario (vedere Avvertenze). È stato segnalato un fallimento renale.
sistema nervoso centrale
Sono stati segnalati acufene, neurite ottica e neuropatie sensoriali e motorie periferiche (inclusa poliradiculoneuropatia, sindrome di D.H. Guillain-Barr). La debolezza muscolare può o meno verificarsi nelle neuropatie periferiche. Disturbi visivi e mentali; disturbi mentali; e sono state segnalate irrequietezza e ansia.
Neuromuscolare
Miastenia grave (vedi AVVERTENZE); Distonia.
Altro
Gli effetti collaterali che sono stati segnalati raramente sono tromboflebite; iperpiressia (vedi PRECAUZIONI); caduta di capelli o alopecia; lichen planus; polimiosite; dermatomiosite; iperplasia mammaria; perforani elastosi serpiginosa; necrolisi epidermica tossica; anetoderma (maculaatrofia cutanea); e sindrome di Goodpasture, glomerulonefrite grave e infine fatale associata AVVERTENZE). È stata anche segnalata vasculite, inclusa la vasculite renale fatale. Alveolite allergica, bronchiolite obliterativa, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare sono state riportate in pazienti con artrite reumatoide grave, alcuni dei quali hanno ricevuto penicillamina. È stato anche riportato l'asma bronchiale.
Sono state segnalate una maggiore fragilità della pelle, un'eccessiva rugatura della pelle e lo sviluppo di piccole papule bianche a venipuntura e siti chirurgici (vedere PRECAUZIONI); sindrome dell'unghia gialla.
L'effetto chelante del farmaco può portare ad una maggiore escrezione di altri metalli pesanti come zinco, mercurio e piombo.
Sono stati segnalati casi di penicillamina associata a leucemia. Tuttavia, le circostanze contenute in questi rapporti sono tali che non è stata stabilita alcuna relazione causa-effetto con il farmaco.
nessuna informazione fornita.
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