Actemra è impiegato in diversi ambiti terapeutici per aiutare a gestire i sintomi legati a stati infiammatori o irritativi e il conseguente carico sintomatico. Viene applicato quando i pazienti manifestano sintomi correlati a un'accresciuta attività fisiologica che crea un notevole sforzo funzionale.

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Supporto al Benessere Articolare nelle Condizioni Croniche

Actemra è generalmente considerato rilevante per alleviare i sintomi che interferiscono con il funzionamento quotidiano in pazienti con Artrite Reumatoide da Moderata a Gravemente Attiva e Artrite Idiopatica Giovanile (sia forme sistemiche che poliarticolari) nei bambini dai due anni in su. Può essere d'aiuto nella gestione di gruppi di sintomi legati al disagio fisico, come il gonfiore e la rigidità articolare, che spesso diventano più dirompenti durante le riacutizzazioni. Questo supporto contribuisce a un miglioramento del benessere quotidiano, il che aiuta i pazienti ad affrontare in modo più costante le fluttuazioni dei sintomi.

Affrontare lo Stress Sistemico Acuto e l'Infiammazione Specifica

Il farmaco viene applicato in contesti clinici che coinvolgono schemi sintomatici acuti o instabili, in particolare per condizioni associate a un maggiore stress fisiologico come la Sindrome da Rilascio di Citochine (CRS) Grave, nonché per adulti ospedalizzati con COVID-19 in contesti che richiedono supporto respiratorio. Actemra svolge un ruolo nella gestione delle condizioni che si presentano con disagio sistemico, offrendo sollievo di supporto durante questi episodi critici. Il farmaco è anche applicabile in ambiti in cui è necessario un supporto sintomatico aggiuntivo, come nell'Arterite a Cellule Giganti (ACG) e nella Malattia Polmonare Interstiziale Associata a Sclerosi Sistemica (SSc-ILD). Per queste condizioni, aiuta ad affrontare i sintomi collegati allo stress funzionale specifico dell'organo.

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Fatto Rapido: Ambiti Sintomatici Supportati
Focus d'Uso Primario	Gestione del dolore e della rigidità articolare cronica, specialmente quando i sintomi sono gravi o persistenti.
Supporto Sintomatico Sistemico	Utilizzato per alleviare i sintomi di squilibrio sistemico, come la febbre alta e i sintomi costituzionali nell'AIG.
Contesto di Supporto Acuto	Applicato in contesti di assistenza acuta per gestire episodi iper-infiammatori gravi e potenzialmente letali (ad esempio, CRS).
Sollievo Specifico per Organo	Contribuisce ad alleviare i sintomi legati all'infiammazione in tessuti specifici (ad esempio, grandi arterie nell'ACG, polmoni nella SSc-ILD).

Mappa di Idoneità: Chi Può e Chi Non Può Usare Actemra (Tocilizumab) — Informazioni Regolatorie Ufficiali

Questa mappa sintetizza i requisiti ufficiali di idoneità e non idoneità della popolazione per Actemra (tocilizumab), derivati strettamente dai documenti regolatori governativi.

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Ambito di Idoneità

Categoria	Dichiarazione Regolatoria Ufficiale
Popolazioni per cui l'uso è permesso (come indicato nell'etichetta)	Adulti (ge18 anni) per le indicazioni approvate (AR, ACG, SSc-ILD, CRS, COVID-19). Pazienti pediatrici (ge2 anni) per le indicazioni approvate (APIJ, ASIJ, CRS, COVID-19).
Popolazioni per cui l'uso è controindicato	Pazienti con ipersensibilità nota a tocilizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
Popolazioni per cui l'uso non è raccomandato	Individui con Malattia Epatica Attiva o Compromissione Epatica. Inoltre, l'inizio del trattamento non è raccomandato se i valori di laboratorio basali del paziente scendono al di sotto di soglie specifiche per la Conta Assoluta dei Neutrofili (ANC), la Conta Piastrinica o i livelli di ALT/AST, che variano in base all'indicazione.
Regole di idoneità correlate all'età	L'età minima per l'uso autorizzato è di 2 anni; sicurezza ed efficacia non sono state stabilite per i pazienti di età inferiore a 2 anni.

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Classificazioni di Idoneità (di Alto Livello)

Categoria	Classificazione Regolatoria Ufficiale
Classificazione della gravità dell'idoneità (come definita nei documenti ufficiali)	Controindicato (Ipersensibilità); Non Raccomandato per l'Inizio (Bassi ANC/Piastrine, Alti ALT/AST); Non Stabilito (Bambini <2 anni).
Vincoli di contesto per l'idoneità (come definiti nei documenti ufficiali)	Stato di Infezione (TBC Attiva/Latente); Funzione d'Organo (Epatica/Renale); Valori Basali Ematologici/Epatologici).

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Struttura di Idoneità Risultante

Dichiarazioni ufficiali di idoneità:

• Il farmaco è formalmente controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al componente del farmaco o agli eccipienti.
• Il trattamento deve essere interrotto o differito nei pazienti con infezione attiva e il trattamento precedente per la tubercolosi latente deve essere completato prima di iniziare il farmaco.
• L'uso non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio non giustifichi il potenziale rischio, e si deve prendere la decisione di interrompere il farmaco o l'allattamento durante l'allattamento.

Connessione al profilo di idoneità complessivo (2–4 frasi): I documenti regolatori ufficiali definiscono l'idoneità stabilendo una controindicazione assoluta e diverse restrizioni condizionali, dipendenti dal laboratorio (ANC, piastrine, enzimi epatici) che rendono il farmaco non raccomandato per l'inizio quando specifiche soglie non vengono soddisfatte. Il profilo stabilisce anche età minime esplicite (ge2 anni) e impone azioni riguardanti lo stato di infezione attiva del paziente prima che il trattamento possa iniziare.

Interazioni con Altri Farmaci e Prodotti

Actemra (tocilizumab) presenta schemi di interazione formalmente documentati, dovuti principalmente al suo effetto su alcuni enzimi epatici e alla sua classificazione come farmaco biologico immunosoppressore. Questa struttura comporta specifiche restrizioni regolatorie per la co-somministrazione.

Interazioni Farmaco-Farmaco Documentate

Tipo di Interazione	Sostanze/Classe Interagenti	Dichiarazione Ufficiale sull'Interazione
Metabolica	Substrati del CYP450 (es. Warfarin, Ciclosporina, Teofillina)	Il Tocilizumab può normalizzare l'attività degli enzimi CYP450 (in particolare CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9) soppressa durante l'infiammazione, potenzialmente riducendo la concentrazione plasmatica di questi substrati co-somministrati. È richiesto il monitoraggio terapeutico.
Immunosoppressiva	DMARD Biologici (es. antagonisti del TNF)	La co-somministrazione è formalmente evitata a causa del rischio di aumento dell'immunosoppressione e di infezioni gravi.
Immunosoppressiva	Vaccini Vivi	La co-somministrazione è limitata e dovrebbe essere evitata a causa del potenziale rischio di aumento dell'immunosoppressione.

Restrizione Procedurale di Interazione

La documentazione regolatoria stabilisce che la soluzione di Actemra non deve essere infusa in concomitanza nella stessa linea endovenosa con altri farmaci. Questa restrizione si basa sulla mancanza di una confermata compatibilità fisica e biochimica quando miscelata con altri medicinali.

Come Funziona Actemra

Il meccanismo d'azione di Actemra (tocilizumab) comporta il bersagliamento della citochina Interleuchina-6 (IL-6) al fine di modulare specifici processi fisiologici.

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Blocco Specifico del Recettore per l'IL-6

Actemra agisce prendendo di mira la segnalazione mediata dai recettori, legandosi specificamente al Recettore dell'Interleuchina-6 (IL-6R), che si presenta sia in forma legata alla membrana che in forma solubile. Questo blocco mirato impedisce all'IL-6 di legarsi al suo recettore, attivando o sopprimendo sequenze di segnalazione chiave che portano a effetti a valle e contribuisce a una riduzione dell'effetto dell'attività eccessiva dei mediatori.

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Attenuazione delle Cascate di Trasduzione del Segnale

Bloccando l'IL-6R, il farmaco innesca meccanismi che influenzano l'attività tramite l'inibizione della cascata di segnalazione intracellulare JAK/STAT. La modifica di questi primi passaggi molecolari aiuta ad alterare l'attività del percorso che potrebbe intensificarsi in determinate condizioni, influenzando i percorsi mirati verso un modello di attività ridotta.

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Modulazione delle Risposte Sistemiche

Il meccanismo è rilevante nei sistemi biologici che dipendono dalla segnalazione dell'IL-6, influenzando la regolazione dei processi di fase acuta guidati da specifici schemi di segnalazione. Questa interferenza mirata modifica i primi passaggi molecolari che definiscono gli esiti fisiologici sistemici, determinando specifiche modulazioni fisiologiche che riflettono la riduzione sistemica della segnalazione dell'IL-6.

Modalità di Somministrazione e Linee Guida di Dosaggio di Actemra

Actemra (tocilizumab) viene somministrato attraverso una delle due vie parenterali ufficiali: come infusione endovenosa (e.v.) o tramite iniezione sottocutanea (s.c.). La scelta della via e il dosaggio specifico dipendono dal peso del paziente, dalla condizione da trattare e dal fatto che il trattamento sia per uno stato cronico o acuto.

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Schemi di Dosaggio Standard e Frequenza

Per le condizioni croniche come l'Artrite Reumatoide (AR), l'infusione e.v. viene generalmente somministrata ogni quattro settimane. La dose e.v. iniziale è spesso di 4 mg/kg, con la possibilità di aumentare a 8 mg/kg ogni quattro settimane, in base alla valutazione del medico e ai criteri ufficiali. La forma sottocutanea, somministrata in dosi di 162 mg, segue un programma di iniezioni settimanali o a settimane alterne, a seconda del peso corporeo e della risposta del paziente.

Per le condizioni acute e potenzialmente letali come la Sindrome da Rilascio di Citochine (CRS) Grave, il farmaco viene somministrato come una singola infusione e.v. di 8 mg/kg, non superando gli 800 mg. Una seconda dose può essere somministrata se necessario, purché sia trascorso un intervallo minimo di otto ore dalla prima infusione.

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Requisiti di Somministrazione

Requisito Procedurale	Dettaglio
Tempo di Infusione E.V.	Deve essere somministrato in un periodo di tempo di 60 minuti.
Preparazione E.V.	Il concentrato deve essere diluito da un professionista sanitario in Soluzione di Cloruro di Sodio per Iniezione allo 0,9% o allo 0,45% prima dell'infusione.
Dosaggio Pediatrico	Il dosaggio per l'Artrite Idiopatica Giovanile è basato sul peso ed è diverso tra i pazienti che pesano meno di 30 kg e quelli che pesano 30 kg o più.
Primo Uso S.C.	La prima iniezione s.c. deve avvenire sotto la supervisione di un professionista qualificato.

Le istruzioni ufficiali stabiliscono che la soluzione e.v. non deve essere co-somministrata con altri farmaci nella stessa linea e.v. e che la soluzione deve essere lasciata raggiungere la temperatura ambiente prima della preparazione o dell'iniezione.

Evidenza di Ricerca / Panoramica degli Studi per Actemra

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Evidenza per l'Uso nelle Condizioni di Artrite Cronica (AR e AIG)

La ricerca ha esaminato Actemra (tocilizumab) per l'uso in adulti con Artrite Reumatoide (AR) da moderata a gravemente attiva e in bambini di età pari o superiore a due anni con Artrite Idiopatica Giovanile (AIG). La maggior parte della ricerca fondamentale ha incluso Studi Controllati Randomizzati (RCT) su larga scala e a breve termine, seguiti da studi di estensione a lungo termine in aperto (open-label). I ricercatori hanno principalmente esaminato gli esiti relativi al disagio fisico e allo squilibrio funzionale, utilizzando punteggi standard per misurare l'attività della malattia. Hanno anche tracciato l'evidenza radiografica relativa alla progressione del danno articolare.

In questi studi, i risultati hanno descritto i pattern osservati nelle popolazioni studiate, inclusi i cambiamenti misurati relativi ai marker di attività della malattia e alle scale di funzione fisica rispetto ai gruppi di controllo. Per l'AIG, la ricerca ha esplorato gli esiti relativi alle manifestazioni sistemiche, come la febbre, e i cambiamenti nel numero di articolazioni attive. I risultati riportano come si sono evoluti i sintomi in queste giovani popolazioni, inclusi i pattern correlati all'uso di corticosteroidi sistemici durante i periodi di studio.

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Evidenza per l'Uso nella Vasculite Autoimmune (Arterite a Cellule Giganti)

Per l'Arterite a Cellule Giganti (ACG), la base di evidenza include uno Studio Controllato Randomizzato di Fase III (RCT) Pivotal. I ricercatori si sono concentrati su un esito chiave: la remissione sostenuta senza glucocorticoidi nel corso di un anno. I risultati di questo studio chiave suggeriscono pattern in cui sono state osservate misurazioni di remissione sostenuta senza glucocorticoidi in una proporzione maggiore di pazienti nei gruppi trattati con tocilizumab rispetto al placebo più una riduzione graduale standardizzata di steroidi. L'analisi ha descritto pattern correlati al tempo alla prima ricaduta per i pazienti che ricevevano tocilizumab.

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Evidenza per l'Uso nelle Condizioni Infiammatorie Organo-Specifiche (SSc-ILD)

La ricerca per la Malattia Polmonare Interstiziale Associata a Sclerosi Sistemica (SSc-ILD) ha incluso uno Studio di Fase III Randomizzato, in Doppio Cieco, Controllato con Placebo. I ricercatori si sono concentrati sulla misurazione del tasso di declino della capacità polmonare, in particolare la Capacità Vitale Forzata (CVF), nell'arco di circa un anno. I dati dello studio hanno descritto misurazioni del tasso di declino della CVF (funzione polmonare) nel gruppo tocilizumab rispetto al gruppo placebo durante il periodo di osservazione di 48 settimane.

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Evidenza per l'Uso negli Stati Iperinfiammatori Acuti e Potenziamente Letali (COVID-19 e CRS)

Per il COVID-19, sono stati condotti ampi RCT in pazienti ospedalizzati che necessitavano di supporto respiratorio e steroidi sistemici. I ricercatori hanno esaminato gli esiti relativi agli endpoint di sopravvivenza misurati, alla necessità di ventilazione meccanica e al tempo di dimissione dall'ospedale. I dati aggregati provenienti dai principali studi hanno riportato pattern correlati agli endpoint di sopravvivenza misurati e alla necessità di supporto respiratorio che sono stati osservati quando tocilizumab è stato utilizzato con la cura standard.

Per la Sindrome da Rilascio di Citochine (CRS) Grave, la ricerca comprende Analisi Retrospettive e Studi di Coorte Osservazionali. Gli studi hanno esplorato il tempo di risoluzione dei sintomi acuti della CRS. I risultati suggeriscono cambiamenti misurati su brevi intervalli di tempo nei sintomi successivi alla somministrazione.

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Ricerca a Lungo Termine e Durabilità degli Esiti degli Studi

Gli effetti del trattamento sono stati osservati negli Studi di Estensione a Lungo Termine che hanno seguito i pazienti oltre i periodi RCT primari a breve termine. Questi studi aiutano a mostrare cosa è stato osservato finora riguardo al mantenimento degli esiti. Tuttavia, questi studi di estensione sono spesso in aperto (open-label) e non controllati rispetto a un placebo. Pertanto, gli effetti a lungo termine non sono completamente stabiliti attraverso i rigorosi metodi controllati degli studi iniziali.

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Evidenza in Gruppi di Pazienti Speciali e Sottopopolazioni

La ricerca dedicata per le popolazioni pediatriche è stata dimostrata dagli specifici RCT condotti per i bambini di età pari o superiore a due anni con AIG. I risultati per questi giovani pazienti forniscono contesto, ma la dimensione del campione era modesta. I dati per altri gruppi speciali, come gli adulti più anziani, sono tipicamente derivati dai criteri di inclusione più ampi degli studi principali, ma i dati per alcuni gruppi rimangono insufficienti per un'analisi dettagliata.

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Lacune di Ricerca e Aree di Incertezza

Per condizioni come l'ACG e l'SSc-ILD, l'evidenza primaria si basa in gran parte su un singolo ampio studio controllato. Per la condizione acuta CRS Grave, manca l'evidenza comparativa controllata. Inoltre, gli effetti a lungo termine non sono completamente stabiliti oltre i periodi di osservazione degli studi di estensione e i risultati si applicano solo alle popolazioni studiate e alle specifiche condizioni in cui è stata condotta la ricerca.

Domande Frequenti (FAQ) su Actemra

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D: In che modo Actemra differisce dai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) tradizionali?

Actemra è classificato come un Farmaco Antireumatico Modificante la Malattia (DMARD) biologico, il che significa che è un medicinale a base di proteine prodotto da organismi viventi. Specificamente, agisce bloccando il Recettore dell'Interleuchina-6 (IL-6). I DMARD tradizionali, al contrario, sono agenti sintetici non biologici.

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D: Quali condizioni specifiche è approvato per trattare Actemra dagli enti regolatori?

Gli enti regolatori hanno approvato Actemra per una serie di condizioni. Queste indicazioni includono l'Artrite Reumatoide (AR), diverse forme di Artrite Idiopatica Giovanile (AIG), l'Arterite a Cellule Giganti (ACG) e la Malattia Polmonare Interstiziale Associata a Sclerosi Sistemica (SSc-ILD). È anche approvato per il trattamento acuto della Sindrome da Rilascio di Citochine (CRS) grave.

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D: Quali sono le principali differenze tra un'infusione endovenosa (e.v.) e un'iniezione sottocutanea (s.c.) di Actemra?

Le differenze chiave riguardano il processo di somministrazione e la frequenza. L'infusione e.v. viene somministrata nell'arco di 60 minuti in un contesto clinico, spesso ogni quattro settimane, e la dose è calcolata in base al peso. L'iniezione sottocutanea (s.c.) è tipicamente auto-somministrata e segue un programma più frequente, come settimanale o a settimane alterne, a seconda della condizione e della dose.

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D: I pazienti devono generalmente assumere Actemra a tempo indeterminato, o esiste una durata tipica del ciclo di trattamento?

Le informazioni ufficiali indicano che il trattamento continuato si basa generalmente sul raggiungimento o sul mantenimento di una risposta clinica positiva. Non esiste una durata standard e fissa per il trattamento con questo medicinale; il ciclo di trattamento è basato su una valutazione della condizione attuale del paziente.

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D: Cosa succede ai marker infiammatori dell'organismo, come la CRP, durante l'assunzione di Actemra?

Poiché Actemra agisce mirando alla via di segnalazione dell'IL-6, il suo uso è associato a un calo dei reagenti della fase acuta. La Proteina C Reattiva (CRP) è un comune marker infiammatorio che mostra tipicamente una diminuzione mentre un paziente è sottoposto a trattamento con questo medicinale.

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D: Actemra ha interazioni note con comuni farmaci da banco o integratori?

I documenti regolatori indicano che tocilizumab può alterare i livelli ematici dei medicinali metabolizzati da determinati enzimi CYP450, il che richiede un monitoraggio terapeutico. Inoltre, le avvertenze ufficiali sottolineano che il rischio di lacerazioni nello stomaco o nell'intestino può essere aumentato quando Actemra viene utilizzato contemporaneamente a determinati farmaci, inclusi i Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS).

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D: Quali informazioni sono disponibili sul profilo di sicurezza a lungo termine di Actemra?

Gli effetti a lungo termine sono descritti principalmente negli studi di estensione in aperto (open-label) che seguono i pazienti oltre gli studi controllati iniziali. Le avvertenze ufficiali notano che rischi gravi, come alcuni casi di epatotossicità (gravi problemi al fegado), sono stati osservati con un'insorgenza che varia da mesi ad anni dopo l'inizio del trattamento.

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D: Perché ci sono diversi schemi di dosaggio per Actemra a seconda della condizione trattata?

Gli schemi di dosaggio, le quantità e la frequenza sono specifici per la condizione trattata (come AR, AIG o CRS) e per il peso corporeo del paziente. Questa variabilità riflette gli specifici dati degli studi clinici che supportano il dosaggio per ciascuna indicazione approvata.

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D: Qual è la differenza tra una reazione all'infusione e una reazione allergica generale?

L'etichettatura ufficiale discute il rischio di reazioni di ipersensibilità, che includono reazioni allergiche gravi come l'anafilassi. Le informazioni ufficiali indicano che è richiesto supporto medico durante l'infusione per gestire eventuali reazioni che potrebbero verificarsi.

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D: Actemra può riattivare un'infezione passata, come l'Epatite B?

Le informazioni ufficiali sull'etichettatura includono un'avvertenza secondo cui, se un paziente è portatore o ha avuto il virus dell'epatite B, il virus può potenzialmente diventare attivo di nuovo (riattivazione) durante l'uso del medicinale.

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D: Ci sono sintomi specifici che dovrebbero portare un paziente a contattare immediatamente il proprio medico?

Le informazioni ufficiali elencano diversi sintomi che richiedono una segnalazione tempestiva. Questi includono segni di una reazione allergica grave (ad esempio, gonfiore del viso, difficoltà respiratorie), indicazioni di problemi al fegato (ad esempio, urine scure, ingiallimento della pelle) o segni di perforazione gastrointestinale (ad esempio, dolore addominale nuovo, grave e non risolutivo).

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D: Come si confrontano gli effetti di Actemra con un farmaco biosimilare, come Avtozma?

Quando un medicinale biologico ha un biosimilare, gli enti regolatori stabiliscono che il biosimilare deve dimostrare nessuna differenza clinicamente significativa rispetto al prodotto di riferimento. Questo si applica ai suoi effetti complessivi in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità (il modo in cui influenza il sistema immunitario) per ricevere l'approvazione.

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D: Qual è lo scopo di un registro di gravidanza per le pazienti che assumono Actemra?

Un registro di esposizione in gravidanza è un tipo di studio di ricerca osservazionale. Il suo scopo è raccogliere attivamente informazioni sulla salute relative agli effetti dei prodotti medici, come Actemra, quando vengono utilizzati dalle pazienti durante la gravidanza.

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D: È sicuro usare farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) con Actemra?

Le avvertenze ufficiali notano che il rischio di lacerazioni (perforazioni) nello stomaco o nell'intestino può essere maggiore quando Actemra viene utilizzato contemporaneamente a determinati farmaci, inclusi i Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS). Questo potenziale rischio è un'avvertenza chiave nella documentazione ufficiale.

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D: Qual è il rischio di problemi al sistema nervoso, come i disturbi demielinizzanti, durante l'assunzione di Actemra?

Le informazioni regolatorie per i pazienti evidenziano l'importanza di discutere una storia di determinate condizioni del sistema nervoso. Questi includono disturbi come la Sclerosi Multipla o la Polineuropatia Demielinizzante Infiammatoria Cronica (CIDP).

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D: Ci sono aree di viaggio specifiche (come le valli fluviali) dove i rischi di infezione fungina sono più alti per gli utilizzatori di Actemra?

Le avvertenze ufficiali consigliano ai pazienti di informare il proprio medico se hanno vissuto o viaggiato in parti degli Stati Uniti dove la probabilità di determinate infezioni fungine gravi è maggiore. Ciò include aree come le valli dei fiumi Ohio e Mississippi e il sud-ovest.

Come Conservare ed Eliminare Actemra

Actemra (tocilizumab) deve essere conservato ed eliminato secondo rigorosi requisiti normativi per mantenere l'integrità e la sicurezza del prodotto.

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Condizioni Ufficiali di Conservazione

Le fiale, le siringhe pre-riempite e gli autoiniettori di Actemra devono essere conservati in frigorifero tra 2°C e 8°C (36°F e 46°F). Il prodotto deve essere conservato nella sua confezione originale per proteggerlo dalla luce e non deve essere congelato; se congelato, deve essere scartato. Le forme sottocutanee (s.c.) rimosse dal frigorifero possono essere conservate a una temperatura pari o inferiore a 30°C per un unico periodo massimo di 14 giorni, dopodiché devono essere utilizzate o scartate. Tutte le forme devono essere tenute fuori dalla portata dei bambini.

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Requisiti di Smaltimento

Gli aghi, le siringhe e gli autoiniettori usati devono essere immediatamente collocati in un contenitore per oggetti taglienti approvato dalla FDA. Non gettare oggetti taglienti o il contenitore di smaltimento nei rifiuti domestici e non smaltire il medicinale nelle acque reflue. Lo smaltimento del contenitore pieno di oggetti taglienti deve essere conforme alle normative locali.