Xigduoxr

Xigduoxr (dapagliflozine et metformine HCl à libération prolongée) est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par la dapagliflozine et la metformine est approprié.

Limitations d'utilisation

Xigduoxr n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou d'acidocétose diabétique.

Dosage recommandé

• Les prestataires de soins de santé doivent individualiser la dose initiale de Xigduoxr en fonction du traitement actuel du patient.

Patients atteints de déficience rénale

Évaluez la fonction rénale avant de commencer le traitement par Xigduoxr et périodiquement par la suite.

Xigduoxr est contre-indiqué chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².

Aucun ajustement posologique de Xigduoxr n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR de 60 ml / min / 1,73 m² ou plus).

Arrêt pour les procédures d'imagerie du contraste iodé

Cesser le xigduoxr au moment ou avant une procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrez Xigduoxr si la fonction rénale est stable.

Xigduoxr est contre-indiqué chez les patients présentant:

• Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m²), maladie rénale terminale ou patients dialysés.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à la dapagliflozine ou d'hypersensibilité au chlorhydrate de metformine.
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique, avec ou sans coma. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Acidose lactique

Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris des cas mortels. Ces cas ont eu une apparition subtile et se sont accompagnés de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgies, douleurs abdominales, détresse respiratoire ou somnolence accrue; cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes sont survenues avec une acidose sévère.

L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang ( > 5 mmol / litre) acidose de l'écart d'anion (sans preuve de kétonurie ou de kétonémie) et un rapport lactate / pyruvate accru; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. La metformine diminue l'absorption hépatique de lactate augmentant les taux sanguins de lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, surtout chez les patients à risque.

Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures de soutien générales doivent être instituées rapidement en milieu hospitalier, ainsi que l'arrêt immédiat de Xigduoxr.

Chez les patients traités par Xigduoxr avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine est dialyzable, avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / minute dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et une guérison.

Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et, si ces symptômes surviennent, leur demander d'arrêter XIGDUO XR et de signaler ces symptômes à leur professionnel de la santé.

Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles d'acidose lactique associée à la metformine, des recommandations visant à réduire le risque d'acidose lactique associée à la metformine et à gérer cette acidose sont fournies ci-dessous:

Insuffisance rénale

Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation se sont principalement produits chez des patients présentant une insuffisance rénale importante. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de l'insuffisance rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent:

Avant d'initier Xigduoxr, obtenez un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR).

Xigduoxr est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 60 ml / minute / 1,73 m².

Obtenez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant Xigduoxr. Chez les patients présentant un risque accru de développement d'une insuffisance rénale (par ex., les personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Xigduoxr avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformin: ceux qui altèrent la fonction rénale, entraînent des changements hémodynamiques importants, interfèrent avec l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de metformine (par ex. drogues cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente des patients.

65 ans ou plus

Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluer plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.

Études radiologiques avec contraste: L'administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez des patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêtez Xigduoxr au moment ou avant une procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrer Xigduoxr si la fonction rénale est stable.

Chirurgie et autres procédures

La rétention d'aliments et de fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et d'insuffisance rénale. Xigduoxr doit être temporairement arrêté tandis que les patients ont un apport alimentaire et hydrique restreint.

États hypoxiques

Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produits dans le contexte d'une insuffisance cardiaque congestive aiguë (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). L'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde, la septicémie et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, arrêtez Xigduoxr.

Apport excessif en alcool

L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine. Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant XIGDUO XR

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique se sont développés avec des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser Xigduoxr chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de maladie hépatique.

Hypotension

La dapagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation de la dapagliflozine, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale (eGFR inférieure à 60 ml / min / 1,73 m²), les patients âgés ou les patients sous diurétiques en boucle.

Avant d'initier Xigduoxr chez les patients présentant une ou plusieurs de ces caractéristiques, l'état du volume doit être évalué et corrigé. Surveiller les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement.

Kétoacidose

Des rapports d'acidocétose, une affection grave mettant la vie en danger nécessitant une hospitalisation urgente ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 prenant des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), y compris la dapagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients prenant de la dapagliflozine. Xigduoxr n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1.

Les patients traités par Xigduoxr qui présentent des signes et symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être évalués pour l'acidocétose, quelle que soit la glycémie, car une acidocétose associée à Xigduoxr peut être présente même si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si une acidocétose est suspectée, Xigduoxr doit être arrêté, le patient doit être évalué et un traitement rapide doit être instauré. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, des fluides et des glucides.

Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et l'institution du traitement a été retardée car la présence de glycémie était inférieure à celle généralement attendue pour l'acidocétose diabétique (souvent inférieure à 250 mg / dL). Les signes et symptômes lors de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise généralisé et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose tels que la réduction de la dose d'insuline, une maladie fébrile aiguë, une diminution de l'apport calorique dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale, des troubles pancréatiques suggérant une carence en insuline (par ex., le diabète de type 1, les antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et l'abus d'alcool ont été identifiés.

Avant d'initier Xigduoxr, tenez compte des facteurs de l'historique du patient qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris la carence en insuline pancréatique de toute cause, la restriction calorique et l'abus d'alcool. Chez les patients traités par Xigduoxr, envisager une surveillance de l'acidocétose et l'arrêt temporaire de Xigduoxr dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex., jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale).

Blessures rénales aiguës et déficience rénale

La dapagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut provoquer une insuffisance rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été signalés après commercialisation, certains nécessitant une hospitalisation et une dialyse chez des patients recevant de la dapagliflozine: certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.

Avant d'initier Xigduoxr, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à une lésion rénale aiguë, notamment l'hypovolémie, l'insuffisance rénale chronique, l'insuffisance cardiaque congestive et les médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement Xigduoxr dans tout contexte de diminution de la prise orale (comme une maladie aiguë ou un jeûne) ou de pertes de liquide (maladie gastro-intestinale ou exposition excessive à la chaleur); surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de lésion rénale aiguë, arrêtez rapidement Xigduoxr et installez un traitement.

La dapagliflozine augmente la créatinine sérique et diminue le eGFR. Les patients âgés et les patients présentant une insuffisance rénale peuvent être plus sensibles à ces changements. Des effets indésirables liés à la fonction rénale peuvent survenir après l'initiation de Xigduoxr. La fonction rénale doit être évaluée avant le début de Xigduoxr et surveillée périodiquement par la suite. Xigduoxr est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².

Urosepsie et pyélonéphrite

Des cas d'infections graves des voies urinaires, notamment une arosepsie et une pyélonéphrite, ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de la dapagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour les signes et symptômes des infections des voies urinaires et traitez rapidement, si cela est indiqué.

Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie

Dapagliflozine

Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est associée à de l'insuline ou à un sécrétagogue à insuline. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsque ces agents sont utilisés en association avec Xigduoxr.

Chlorhydrate de metformine

L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients recevant de la metformine seule dans des circonstances habituelles d'utilisation, mais peut survenir lorsque l'apport calorique est déficient, lorsque l'exercice intense n'est pas compensé par une supplémentation calorique, ou lors d'une utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants (tels que les sulfonylurées et l'insuline) ou l'éthanol. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition, ainsi que ceux présentant une insuffisance surrénale ou hypophysaire ou une intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et les personnes qui prennent des médicaments de blocage bêtaadrénergiques.

Concentrations de vitamine B12

Dans des essais cliniques contrôlés sur la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B12 sérique auparavant normaux, sans manifestations cliniques, a été observée chez environ 7% des patients. Cette diminution, peut-être due à une interférence avec l'absorption de B12 du complexe du facteur intrinsèque B12, est cependant très rarement associée à l'anémie et semble rapidement réversible avec l'arrêt de la metformine ou de la supplémentation en vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sous Xigduoxr et toute anomalie apparente doit être étudiée et gérée de manière appropriée.

Certains individus (ceux dont la vitamine B12 est inadéquate ou l'apport ou l'absorption du calcium) semblent prédisposés au développement de niveaux de vitamine B12 subnormaux. Chez ces patients, des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles.

Infections mycotiques génitales

La dapagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales étaient plus susceptibles de développer des infections mycotiques génitales. Surveillez et traitez de manière appropriée.

Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)

Des augmentations de LDL-C se produisent avec la dapagliflozine. Surveillez le LDL-C et traitez selon la norme de soins après avoir initié Xigduoxr.

Cancer de la vessie

Dans 22 études cliniques, des cas de cancer de la vessie nouvellement diagnostiqués ont été rapportés chez 10/6045 patients (0,17%) traités par la dapagliflozine et 1/3512 patient (0,03%) traités par placebo / comparateur. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 4 cas avec de la dapagliflozine et aucun cas avec placebo / comparateur. Les facteurs de risque de cancer de la vessie et l'hématurie (un indicateur potentiel des tumeurs préexistantes) étaient équilibrés entre les bras de traitement au départ. Il y a eu trop peu de cas pour déterminer si l'émergence de ces événements est liée à la dapagliflozine.

Les données sont insuffisantes pour déterminer si la dapagliflozine a un effet sur les tumeurs de la vessie préexistantes. Par conséquent, XIGDUO XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif. Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie, les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus de récidive du cancer avec Xigduoxr doivent être pris en compte.

Résultats macrovasculaires

Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec Xigduoxr.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).

Instructions

Demandez aux patients de lire le Guide de médicaments avant de commencer le traitement par Xigduoxr et de le relire à chaque renouvellement de la prescription.

Informer les patients des risques et avantages potentiels de Xigduoxr et des modes de thérapie alternatifs. Informer également les patients sur l'importance du respect des instructions alimentaires, de l'activité physique régulière, de la surveillance périodique de la glycémie et des tests HbA1c, de la reconnaissance et de la gestion de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et de l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin pendant les périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car les exigences en matière de médicaments peuvent changer.

Informer les patients que l'incidence de l'hypoglycémie peut être augmentée lorsque Xigduoxr est ajouté à un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou insuline.

Demandez à la patiente d'informer immédiatement son professionnel de la santé si elle est enceinte ou prévoit de devenir enceinte. Sur la base des données animales, Xigduoxr peut causer des dommages fœtaux aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Demandez à la patiente d'informer immédiatement son professionnel de la santé si elle allaite ou prévoit d'allaiter. On ne sait pas si Xigduoxr est excrété dans le lait maternel; cependant, sur la base des données animales, Xigduoxr peut nuire aux nourrissons allaités.

Informez les patients que les effets indésirables les plus courants associés à l'utilisation de Xigduoxr sont les infections mycotiques génitales féminines, la nasopharyngite, les infections des voies urinaires, la diarrhée, les maux de tête, les nausées et les vomissements.

Instruire les patients que XIGDUO XR doit être avalé entier et non écrasé ou mâché, et que les ingrédients inactifs peuvent parfois être éliminés dans les fèces sous forme de masse molle pouvant ressembler au comprimé d'origine.

Demandez aux patients de prendre Xigduoxr uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, conseillez aux patients de la prendre dès qu'elle est mémorisée, sauf s'il est presque temps pour la prochaine dose, auquel cas les patients doivent ignorer la dose oubliée et prendre le médicament à la prochaine heure régulière. Conseiller aux patients de ne pas prendre 2 comprimés de XIGDUO XR en même temps, sauf indication contraire de leur professionnel de la santé.

Acidose lactique

Informer les patients des risques d'acidose lactique dus au composant metformine et à ses symptômes et conditions prédisposés à son développement. Conseiller aux patients d'arrêter Xigduoxr immédiatement et d'informer rapidement leur fournisseur de soins de santé en cas d'hyperventilation inexpliquée, de myalgie, de malaise, de somnolence inhabituelle, de vertiges, de rythme cardiaque lent ou irrégulier, de sensation de froid (en particulier aux extrémités) ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents lors de l'initiation du traitement par la metformine et peuvent survenir au début du traitement par Xigduoxr; cependant, informez les patients de consulter leur médecin s'ils développent des symptômes inexpliqués. Bien qu'il soit peu probable que les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent après la stabilisation soient liés au médicament, une telle apparition de symptômes doit être évaluée pour déterminer si elle peut être due à une acidose lactique ou à une autre maladie grave.

Conseiller les patients contre la consommation excessive d'alcool pendant la réception de Xigduoxr.

Informer les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la réception du traitement par Xigduoxr.

Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent Xigduoxr avant toute intervention chirurgicale ou radiologique, car l'arrêt temporaire de Xigduoxr peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale.

Hypotension

Informez les patients qu'une hypotension symptomatique peut survenir avec Xigduoxr et conseillez-leur de contacter leur professionnel de la santé s'ils présentent de tels symptômes. Informer les patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et avoir un apport hydrique adéquat.

Kétoacidose

Informez les patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger. Des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de la dapagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes compatibles avec l'acidocétose surviennent même si la glycémie n'est pas élevée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et une respiration laborieuse) surviennent, demandez aux patients d'arrêter Xigduoxr et de consulter immédiatement un médecin.

Blessures rénales aiguës

Informer les patients qu'une lésion rénale aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de la dapagliflozine. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ont une prise orale réduite (due à une maladie aiguë ou à un jeûne) ou une augmentation des pertes de liquide (due à des vomissements, à de la diarrhée ou à une exposition excessive à la chaleur), car il peut être approprié d'arrêter temporairement l'utilisation de Xigduoxr dans ces paramètres.

Infections graves des voies urinaires

Informer les patients du potentiel d'infections des voies urinaires, qui peut être grave. Fournissez-leur des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Conseillez-leur de consulter rapidement un médecin si de tels symptômes surviennent.

Infections mycotiques génitales chez les femmes (par ex., Vulvovaginite)

Informez les patientes que des infections vaginales à levures peuvent survenir et fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes des infections vaginales à levures. Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin.

Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex., Balanitis)

Informer les patients masculins que les infections à levures du pénis (par ex., balanite ou balanoposthite) peut survenir, en particulier chez les patients ayant des antécédents. Fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin.

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients que les réactions d'hypersensibilité graves (par ex., urticaire et œdème de Quincke) ont été rapportés avec les composants de XIGDUO XR. Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant une réaction allergique ou un œdème de Quincke, et de ne plus prendre le médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté les médecins prescripteurs.

Cancer de la vessie

Informez les patients de signaler rapidement tout signe d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes potentiellement liés au cancer de la vessie.

Tests de laboratoire

En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, les patients prenant Xigduoxr seront positifs pour le glucose dans leur urine.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Xigduoxr

Aucune étude animale n'a été menée avec Xigduoxr pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études avec la dapagliflozine et la metformine individuellement.

Dapagliflozine

La dapagliflozine n'a induit aucune tumeur chez la souris ou le rat à aucune des doses évaluées dans des études de cancérogénicité de 2 ans. Les doses orales chez la souris étaient composées de 5, 15 et 40 mg / kg / jour chez les mâles et de 2, 10 et 20 mg / kg / jour chez les femelles, et les doses orales chez les rats étaient de 0,5, 2 et 10 mg / kg / jour pour les mâles et les femelles. Les doses les plus élevées évaluées chez la souris étaient d'environ 72 fois (hommes) et 105 fois (femmes) la dose clinique de 10 mg / jour en fonction de l'exposition à l'ASC. Chez le rat, la dose la plus élevée était d'environ 131 fois (hommes) et 186 fois (femmes) la dose clinique de 10 mg / jour basée sur l'exposition à l'ASC.

La dapagliflozine était négative dans le test de mutagénicité d'Ames et était positive dans une série de in vitro tests de clastogénicité en présence d'une activation S9 et à des concentrations ≥ 100 μg / ml. La dapagliflozine était négative pour la clastogénicité dans une série de in vivo études évaluant les micronoyaux ou la réparation de l'ADN chez le rat à des multiples d'exposition> 2100 fois la dose clinique.

Il n'y avait aucun signal de cancérogénicité ou de mutagénicité dans les études animales, ce qui suggère que la dapagliflozine ne représente pas un risque génotoxique pour l'homme.

La dapagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités à des multiples d'exposition ≤ 1708 et 998 fois les doses humaines maximales recommandées chez les mâles et les femelles, respectivement.

Chlorhydrate de metformine

Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez le rat (durée de dosage de 104 semaines) et la souris (durée de dosage de 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 et 1500 mg / kg / jour, respectivement. Ces doses sont toutes deux environ 4 fois le MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine dans ce qui suit in vitro tests: test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Résultats dans le in vivo le test du micronoyau chez la souris était également négatif.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui représente environ 3 fois le MRHD sur la base de comparaisons de la surface corporelle.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Xigduoxr ou de ses composants individuels chez la femme enceinte. Sur la base des résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal, la dapagliflozine, un composant de Xigduoxr, peut affecter le développement rénal et la maturation. Dans une étude chez le rat juvénile, l'incidence et / ou la gravité accrues des dilatations pelviennes et tubulaires rénales étaient évidentes à la dose testée la plus faible, soit environ 15 fois l'exposition clinique à partir d'une dose de 10 mg.

Ces résultats se sont produits avec des expositions aux médicaments pendant les périodes de développement animal qui sont en corrélation avec les deuxième et troisième trimestres tardifs de la grossesse humaine. Pendant la grossesse, envisagez des thérapies alternatives appropriées, en particulier pendant les deuxième et troisième trimestres. Xigduoxr ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Dapagliflozine

Dans une étude de toxicité chez les mineurs, lorsque la dapagliflozine a été administrée directement aux jeunes rats du jour postnatal (PND) 21 jusqu'à PND 90 à des doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / jour, une augmentation du poids rénal et des dilatations rénales pelviennes et tubulaires ont été signalés à tous les niveaux. L'exposition à la dose testée la plus faible était de 15 fois la dose clinique maximale, basée sur l'ASC. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires observées chez les animaux juvéniles ne se sont pas complètement inversées au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, des rats maternels ont été dosés du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à des doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / jour, et des chiots ont été indirectement exposés in utero et tout au long de la lactation. Une incidence ou une gravité accrue de la dilatation pelvienne rénale a été observée chez la progéniture adulte des mères traitées à 75 mg / kg / jour (les expositions de la dapagliflozine maternelle et chiot étaient respectivement de 1415 fois et 137 fois les valeurs humaines à la dose clinique). Des réductions du poids corporel des petits liées à la dose ont été observées à des doses ≥ 1 mg / kg / jour (environ ≥ 19 fois la dose clinique). Aucun effet indésirable sur les critères d'évaluation du développement n'a été noté à 1 mg / kg / jour, soit environ 19 fois la dose clinique.

Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la dapagliflozine a été administrée pendant des intervalles coïncidant avec la première période d'organogenèse du trimestre chez l'homme. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez le lapin à une dose testée. Chez le rat, la dapagliflozine n'était ni embryolétale ni tératogène à des doses allant jusqu'à 75 mg / kg / jour ou 1441 fois la dose clinique maximale de 10 mg. À des doses plus élevées chez le rat, des malformations des vaisseaux sanguins, des côtes, des vertèbres, de la manubria et des variations squelettiques des fœtus à ≥ 150 mg / kg ou 2344 fois la dose clinique de 10 mg ont été observées.

Chlorhydrate de metformine

La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois le MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de la surface corporelle pour les rats et les lapins, respectivement. La détermination des concentrations fœtales a démontré une barrière placentaire partielle à la metformine.

Mères infirmières

On ne sait pas si Xigduoxr est excrété dans le lait maternel. Dans les études réalisées avec les composants individuels, la dapagliflozine (atteignant des niveaux 0,49 fois supérieurs à ceux trouvés dans le plasma maternel) et la metformine sont excrétées dans le lait des rates allaitantes.

Les données chez les rats juvéniles directement exposés à la dapagliflozine ont montré un risque pour le rein en développement (dilatations pelviennes et tubulaires rénales) pendant la maturation. Étant donné que la maturation rénale humaine se produit in utero et au cours des 2 premières années de vie où une exposition lactationnelle peut se produire, il peut y avoir un risque pour le rein humain en développement. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités à la dapagliflozine, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter Xigduoxr, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Xigduoxr chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Xigduoxr

Aucun changement de dosage de Xigduoxr n'est recommandé en fonction de l'âge. Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les patients âgés.

Dapagliflozine

Au total, 1424 (24%) des 5936 patients traités par la dapagliflozine avaient 65 ans et plus et 207 (3,5%) patients avaient 75 ans et plus dans un pool de 21 études cliniques, de sécurité et d'efficacité cliniques en double aveugle de la dapagliflozine. Après contrôle du niveau de la fonction rénale (eGFR), l'efficacité était similaire pour les patients de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus. Chez les patients ≥ 65 ans, une proportion plus élevée de patients traités par la dapagliflozine a présenté des effets indésirables liés à l'épuisement volumique et à une insuffisance ou une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo.

Chlorhydrate de metformine

Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres expériences cliniques rapportées n'aient pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les jeunes. La metformine est connue pour être considérablement excrétée par les reins et parce que le risque d'acidose lactique avec la metformine est plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale modérément à sévèrement altérée. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluer plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.

Patients présentant une légère déficience rénale (eGFR ≥ 60 à <90 ml / min / 1,73 m²)

Dapagliflozine

Le pool de 21 études cliniques de sécurité et d'efficacité en double aveugle, contrôlées contre placebo et contrôlées contre placebo (dapagliflozine en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies antidiabétiques) comprenait 53% (4906/9339) des patients atteints d'insuffisance rénale légère. Le profil d'innocuité chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est similaire à celui de la population globale.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique. Xigduoxr n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Acidose lactique
• Hypotension
• Kétoacidose
• Blessures rénales aiguës et déficience rénale
• Urosepsie et pyélonéphrite
• Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
• Concentrations de vitamine B12
• Infections mycotiques génitales
• Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
• Cancer de la vessie

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dapagliflozine et chlorhydrate de metformine

Les données d'un groupe de patients préspécifié de 8 études à court terme contrôlées contre placebo sur la dapagliflozine co-administrée avec la metformine à libération immédiate ou prolongée ont été utilisées pour évaluer la sécurité. Ce pool comprenait plusieurs études complémentaires (metformine seule et en association avec une dipeptidyl peptidase-4 [DPP4] inhibiteur et metformine, ou insuline et metformine, 2 combinaison initiale avec des études de metformine, et 2 études de patients atteints de maladies cardiovasculaires [CVD] et le diabète de type 2 qui ont reçu leur traitement habituel [avec la metformine comme thérapie de fond]. Pour les études qui comprenaient une thérapie de fond avec et sans metformine, seuls les patients ayant reçu de la metformine ont été inclus dans le pool contrôlé par placebo à 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients ont été traités une fois par jour avec de la dapagliflozine 10 mg et de la metformine et 1185 ont été traités par placebo et metformine. Ces 8 études fournissent une durée moyenne d'exposition de 23 semaines. L'âge moyen de la population était de 57 ans et 2% de plus de 75 ans. Cinquante-quatre pour cent (54%) de la population était masculine; 88% de blancs, 6% d'asiatiques et 3% de noirs ou afro-américains. Au départ, la population souffrait de diabète depuis une moyenne de 8 ans, l'hémoglobine A1c moyenne (HbA1c) était de 8,4% et la fonction rénale était normale ou légèrement altérée chez 90% des patients et modérément altérée chez 10% des patients.

L'incidence globale des événements indésirables dans le pool à 8 études, à court terme, contrôlé par placebo chez les patients traités par 10 mg de dapagliflozine et metformine était de 60,3% contre 58,2% pour le groupe placebo et metformine. L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables chez les patients ayant reçu 10 mg de dapagliflozine et de la metformine était de 4% contre 3,3% pour le groupe placebo et metformine. Les événements les plus fréquemment rapportés conduisant à l'arrêt et signalés chez au moins 3 patients traités par la dapagliflozine 10 mg et la metformine étaient une insuffisance rénale (0,7%), une augmentation de la créatinine sanguine (0,2%), une diminution de la clairance rénale de la créatinine (0,2%) et une infection des voies urinaires (0,2%).

Le tableau 1 présente les effets indésirables courants associés à l'utilisation de la dapagliflozine et de la metformine. Ces effets indésirables n'étaient pas présents au départ, se sont produits plus fréquemment sous dapagliflozine et metformine que sous placebo, et sont survenus chez au moins 2% des patients traités par dapagliflozine 5 mg ou dapagliflozine 10 mg.

Tableau 1: Effets indésirables dans les études contrôlées par placebo signalés chez ≥ 2% des patients traités par la dapagliflozine et la metformine

Chlorhydrate de metformine

Dans les essais contrôlés contre placebo en monothérapie de metformine à libération prolongée, une diarrhée et des nausées / vomissements ont été rapportés chez> 5% des patients traités par metformine et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (9,6% contre 2,6% pour la diarrhée et 6,5% contre 1,5% pour les nausées / vomissements). La diarrhée a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude chez 0,6% des patients traités par metformine à libération prolongée.

Pool de 12 études contrôlées par placebo pour la dapagliflozine 5 et 10 mg

Dapagliflozine

Les données du tableau 2 sont dérivées de 12 études contrôlées contre placebo allant de 12 à 24 semaines. Dans 4 études, la dapagliflozine a été utilisée en monothérapie et, dans 8 études, la dapagliflozine a été utilisée comme traitement antidiabétique de fond ou comme thérapie combinée avec la metformine.

Ces données reflètent l'exposition de 2338 patients à la dapagliflozine avec une durée d'exposition moyenne de 21 semaines. Les patients ont reçu un placebo (N = 1393), de la dapagliflozine 5 mg (N = 1145) ou de la dapagliflozine 10 mg (N = 1193) une fois par jour. L'âge moyen de la population était de 55 ans et 2% de plus de 75 ans. Cinquante pour cent (50%) de la population étaient des hommes; 81% étaient blancs, 14% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains. Au départ, la population souffrait de diabète depuis une moyenne de 6 ans, avait un HbA1c moyen de 8,3% et 21% avait établi des complications microvasculaires du diabète. La fonction rénale de base était normale ou légèrement altérée chez 92% des patients et modérément altérée chez 8% des patients (eGFR moyen 86 ml / min / 1,73 m²).

Le tableau 2 présente les effets indésirables courants associés à l'utilisation de la dapagliflozine. Ces effets indésirables n'étaient pas présents au départ, se sont produits plus fréquemment sous dapagliflozine que sous placebo et sont survenus chez au moins 2% des patients traités par dapagliflozine 5 mg ou dapagliflozine 10 mg.

Tableau 2: Effets indésirables dans les études contrôlées par placebo signalés chez ≥ 2% des patients traités par Dapagliflozine

Pool de 13 études contrôlées par placebo pour la dapagliflozine 10 mg

L'innocuité et la tolérabilité de la dapagliflozine 10 mg ont également été évaluées dans un plus grand bassin d'études contrôlé par placebo. Ce pool a combiné 13 études contrôlées contre placebo, dont 3 études en monothérapie, 9 études complémentaires de thérapie antidiabétique de fond et une première combinaison avec une étude de metformine. Dans ces 13 études, 2360 patients ont été traités une fois par jour avec de la dapagliflozine 10 mg pendant une durée moyenne d'exposition de 22 semaines. L'âge moyen de la population était de 59 ans et 4% de plus de 75 ans. Cinquante-huit pour cent (58%) de la population étaient des hommes; 84% étaient blancs, 9% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains. Au départ, la population souffrait de diabète depuis une moyenne de 9 ans, avait un HbA1c moyen de 8,2% et 30% avait établi une maladie microvasculaire. La fonction rénale de base était normale ou légèrement altérée chez 88% des patients et modérément altérée chez 11% des patients (eGFR moyen 82 ml / min / 1,73 m²).

Élévation du volume

La dapagliflozine provoque une diurèse osmotique, ce qui peut entraîner des réductions du volume intravasculaire. Les effets indésirables liés à la déplétion volumique (y compris les rapports de déshydratation, d'hypovolémie, d'hypotension orthostatique ou d'hypotension) sont présentés dans le tableau 3 pour les pools à 12 études et à 13 études, à court terme, contrôlés contre placebo.

Tableau 3: Effets indésirables de l'épuisement du volume¹ en études cliniques avec la dapagliflozine

Dépréciation de la fonction rénale

L'utilisation de la dapagliflozine a été associée à une augmentation de la créatinine sérique et à une diminution du eGFR (voir tableau 4). Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou légèrement altérée au départ, la créatinine sérique et l'eGFR sont revenus aux valeurs de référence à la semaine 24. Les effets indésirables liés aux rénaux, y compris l'insuffisance rénale et l'augmentation de la créatinine sanguine, étaient plus fréquents chez les patients traités par la dapagliflozine (voir tableau 5). Les patients âgés et les patients présentant une insuffisance rénale étaient plus sensibles à ces effets indésirables (voir tableau 5). Des diminutions soutenues du eGFR ont été observées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 ml / min / 1,73 m²).

Tableau 4: Changements dans la créatinine sérique et l'eGFR associés à la dapagliflozine dans le pool de 12 études contrôlées par placebo et étude modérée sur les déficiences rénales

Tableau 5: Proportion de patients présentant au moins un effet indésirable lié à une déficience rénale

L'innocuité de la dapagliflozine a été évaluée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 ml / min / 1,73 m²). Dans cette étude, 13 patients ont subi des fractures osseuses pendant des durées de traitement allant jusqu'à 104 semaines. Aucune fracture n'est survenue dans le groupe placebo, 5 sont survenues dans le groupe dapagliflozine 5 mg et 8 dans le groupe dapagliflozine 10 mg. Huit de ces 13 fractures concernaient des patients qui avaient un eGFR de base de 30 à 45 ml / min / 1,73 m². Onze des 13 fractures ont été signalées au cours des 52 premières semaines. Il n'y avait aucun schéma apparent en ce qui concerne le site anatomique de fracture.

Hypoglycémie

La fréquence de l'hypoglycémie par étude est indiquée dans le tableau 6. L'hypoglycémie était plus fréquente lorsque la dapagliflozine était ajoutée à la sulfonylurée ou à l'insuline.

Tableau 6: Incidence du majeur¹ et mineur² Hypoglycémie dans les études contrôlées par placebo

Infections mycotiques génitales

Les infections mycotiques génitales étaient plus fréquentes avec le traitement par la dapagliflozine. Des infections mycotiques génitales ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, 5,7% sous dapagliflozine 5 mg et 4,8% sous dapagliflozine 10 mg, dans le pool contrôlé par placebo à 12 études. L'arrêt de l'étude en raison d'une infection génitale est survenu chez 0% des patients sous placebo et 0,2% des patients traités par dapagliflozine 10 mg. Les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les femmes que chez les hommes (voir tableau 2). Les infections mycotiques génitales les plus fréquemment rapportées étaient des infections mycotiques vulvovaginales chez les femmes et une balanite chez les hommes. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales étaient plus susceptibles d'avoir une infection mycotique génitale au cours de l'étude que ceux sans antécédents (10,0%, 23,1% et 25,0% contre 0,8%, 5,9% et 5,0% sous placebo, dapagliflozine 5 mg et dapagliflozine 10 mg respectivement.

Réactions d'hypersensibilité

Réactions d'hypersensibilité (par ex., œdème de Quincke, urticaire, hypersensibilité) ont été rapportés avec un traitement à la dapagliflozine. Dans l'ensemble du programme clinique, des réactions anaphylactiques graves et des effets indésirables cutanés sévères et un œdème de Quincke ont été rapportés chez 0,2% des patients traités par comparateur et 0,3% des patients traités par la dapagliflozine. En cas de réactions d'hypersensibilité, arrêtez l'utilisation de la dapagliflozine; traiter selon la norme de soins et surveiller jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent.

Tests de laboratoire

Augmentation de l'hématocrite

Dapagliflozine

Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, des augmentations par rapport à la valeur initiale de l'hématocrite moyen ont été observées chez des patients traités par la dapagliflozine à partir de la semaine 1 et jusqu'à la semaine 16, lorsque la différence moyenne maximale par rapport à la valeur initiale a été observée. À la semaine 24, les changements moyens par rapport à la valeur initiale de l'hématocrite étaient de -0,33% dans le groupe placebo et de 2,30% dans le groupe dapagliflozine 10 mg. À la semaine 24, des valeurs d'hématocrite> 55% ont été rapportées chez 0,4% des patients sous placebo et 1,3% des patients traités par dapagliflozine à 10 mg.

Augmentation du phosphore inorganique sérique

Dapagliflozine

Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, des augmentations par rapport à la valeur initiale des taux moyens de phosphore sérique ont été rapportées à la semaine 24 chez des patients traités par la dapagliflozine à 10 mg par rapport aux patients sous placebo (augmentations moyennes de 0,13 mg / dL contre -0,04 mg / dL, respectivement). Des proportions plus élevées de patients présentant des anomalies biologiques marquées d'hyperphosphatémie (≥ 5,6 mg / dL si 17-65 ans ou ≥ 5,1 mg / dL si ≥ 66 ans) ont été rapportées dans le groupe dapagliflozine 10 mg contre le groupe placebo à Semaine 24 (1,7% contre 0,9% respectivement).

Augmentation de la lipoprotéine de basse densité Cholestérol Dapagliflozine

Dapagliflozine

Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, des changements par rapport à la valeur initiale des lipides moyens ont été rapportés chez des patients traités par dapaglifloz par rapport à des patients sous placebo. La variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 0,0% contre 2,5% pour le cholestérol total et de -1,0% contre 2,9% pour le cholestérol LDL dans les groupes placebo et dapagliflozine 10 mg, respectivement.

Concentrations de vitamine B12

Chlorhydrate de metformine

La metformine peut abaisser les concentrations sériques de vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sous Xigduoxr et toute anomalie apparente doit être étudiée et gérée de manière appropriée.

Expérience post-commercialisation

Dapagliflozine

Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la dapagliflozine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Kétoacidose
• Blessures rénales aiguës et déficience rénale
• Urosepsie et pyélonéphrite
• Éruption cutanée

Chlorhydrate de metformine

• Lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte

Dapagliflozine

Aucun surdosage n'a été signalé au cours du programme de développement clinique de la dapagliflozine. En cas de surdosage, contactez le Poison Control Center. Il est également raisonnable d'employer des mesures de soutien dictées par l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Chlorhydrate de metformine

Un surdosage de chlorhydrate de metformine s'est produit, y compris l'ingestion de quantités> 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec le chlorhydrate de metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine. La metformine est dialyzable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour éliminer le médicament accumulé des patients chez lesquels un surdosage de metformine est suspecté.

Général

Dapagliflozine

Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 après l'administration de dapagliflozine (voir figure 1). Des doses de dapagliflozine de 5 ou 10 mg par jour chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 pendant 12 semaines ont entraîné une excrétion d'environ 70 grammes de glucose dans l'urine par jour. Une excrétion de glucose presque maximale a été observée à la dose quotidienne de dapagliflozine de 20 mg. Cette excrétion urinaire de glucose avec la dapagliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Figure 1: Parcelle de dispersion et ligne de changement ajustée par rapport à la ligne de base en quantité de glucose urinaire sur 24 heures par rapport à la dose de dapagliflozine chez des sujets et des sujets sains atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM) (complot semi-bétail)

Électrophysiologie cardiaque

La dapagliflozine n'a pas été associée à une prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc à des doses quotidiennes allant jusqu'à 150 mg (15 fois la dose recommandée) dans une étude sur des sujets sains. De plus, aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé après des doses uniques allant jusqu'à 500 mg (50 fois la dose recommandée) de dapagliflozine chez des sujets sains.

Xigduoxr

Les comprimés combinés de Xigduoxr sont considérés comme bioéquivalents à la co-administration des doses correspondantes de dapagliflozine (FARXIGA®) et de chlorhydrate de metformine à libération prolongée (GLUCOPHAGE® XR) administrées ensemble sous forme de comprimés individuels.

L'administration de Xigduoxr chez des sujets sains après un repas standard par rapport à l'état à jeun a entraîné la même étendue d'exposition pour la dapagliflozine et la metformine à libération prolongée. Par rapport à l'état à jeun, le repas standard a entraîné une réduction de 35% et un retard de 1 à 2 heures dans les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine. Cet effet de la nourriture n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Les aliments n'ont aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine lorsqu'ils sont administrés sous forme de comprimés combinés Xigduoxr.

Absorption

Dapagliflozine

Après administration orale de dapagliflozine, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est généralement atteinte en 2 heures à jeun. Les valeurs de Cmax et d'ASC augmentent la dose proportionnellement à l'augmentation de la dose de dapagliflozine dans la plage de doses thérapeutiques. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après l'administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration de dapagliflozine avec un repas riche en graisses diminue sa Cmax jusqu'à 50% et prolonge le Tmax d'environ 1 heure, mais ne modifie pas l'ASC par rapport à l'état à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs et la dapagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Chlorhydrate de metformine

Après une dose orale unique de metformine à libération prolongée, la Cmax est atteinte avec une valeur médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures. L'ampleur de l'absorption de la metformine (mesurée par l'ASC) du comprimé à libération prolongée de metformine a augmenté d'environ 50% lorsqu'il est administré avec de la nourriture. Il n'y a eu aucun effet de la nourriture sur la Cmax et le Tmax de la metformine.

Distribution

Dapagliflozine

La dapagliflozine est liée à environ 91% de protéines. La liaison aux protéines n'est pas altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Chlorhydrate de metformine

Aucune étude de distribution avec la metformine à libération prolongée n'a été menée; cependant, le volume de distribution apparent (V / F) de metformine après des doses orales uniques de metformine à libération immédiate 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est liée par négligence aux protéines plasmatiques, contrairement aux sulfonylurées, qui sont liés à plus de 90% de protéines. La metformine se transforme en érythrocytes.

Métabolisme

Dapagliflozine

Le métabolisme de la dapagliflozine est principalement médié par l'UGT1A9; Le métabolisme induit par le CYP est une voie de clairance mineure chez l'homme. La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement pour donner de la dapagliflozine 3-O-glucuronide, qui est un métabolite inactif. La dapagliflozine 3-O-glucuronide représentait 61% d'une dose de 50 mg [14C] -dapagliflozine et est le composant prédominant lié au médicament dans le plasma humain.

Chlorhydrate de metformine

Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets sains démontrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire.

Aucune étude du métabolisme avec des comprimés de metformine à libération prolongée n'a été menée.

Élimination

Dapagliflozine

La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par voie rénale. Après une dose unique de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 75% et 21% de radioactivité totale sont excrétés dans l'urine et les excréments, respectivement. Dans l'urine, moins de 2% de la dose est excrétée sous forme de médicament parent. Dans les matières fécales, environ 15% de la dose est excrétée sous forme de médicament parent. La demi-vie terminale plasmatique moyenne (t½) de la dapagliflozine est d'environ 12,9 heures après une dose orale unique de dapagliflozine 10 mg.

Chlorhydrate de metformine

La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que la masse d'érythrocytes peut être un compartiment de distribution.