Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Formes posologiques et forces
XIGDUO XR est une combinaison de dapagliflozine et de metformine HCl version étendue. Les comprimés XIGDUO XR sont disponibles à la posologie suivante formes et forces:
- Les comprimés à 5 mg / 500 mg sont orange, biconvexes, en forme de capsule et comprimés pelliculés avec «1070» et «5/500» gravés d'un côté et uni au verso.
- Les comprimés à 5 mg / 1000 mg sont rose à rose foncé, biconvexe comprimés pelliculés de forme ovale et «5/1000» gravé d'un côté et uni du côté arrière.
- Les comprimés à 10 mg / 500 mg sont roses, biconvexes, en forme de capsule et comprimés pelliculés avec «1072» et «10/500» gravés d'un côté et uni du verso.
- Les comprimés de 10 mg / 1000 mg sont jaunes à jaune foncé comprimés pelliculés biconvexes, de forme ovale et «1073» et «10/1000» gravé sur un côté et uni sur le verso.
XIGDUO® XR (dapagliflozine et metformine HCl comprimés à libération prolongée avoir des marques d'un côté, sont simples au verso côté, et sont disponibles dans les points forts et les packages répertoriés dans le tableau 15.
Tableau 15: Présentations des tablettes XIGDUO XR
Force du comprimé | Couleur / forme de tablette pelliculée | Marquages des tablettes | Taille du paquet | Code NDC |
5/500 mg | orange, biconvexe, en forme de capsule | «1070» et «5/500» gravés sur une face et unis sur la face arrière. | Bouteille de 30 | 0310-6250-30 |
Bouteille de 500 | 0310-6250-50 | |||
5/1000 mg | rose à rose foncé, biconvexe, de forme ovale | «1071» et «5/1000» gravés sur une face et unis sur la face arrière. | Bouteille de 30 | 0310-6260-30 |
Bouteille de 60 | 0310-6260-60 | |||
Bouteille de 90 | 0310-6260-90 | |||
Bouteille de 400 | 0310-6260-40 | |||
10/500 mg | rose, biconvexe, en forme de capsule | «1072» et «10/500» gravés sur une face et unis sur la face arrière. | Bouteille de 30 | 0310-6270-30 |
Bouteille de 500 | 0310-6270-50 | |||
10/1000 mg | jaune à jaune foncé, biconvexe, de forme ovale | «1073» et «10/1000» gravés sur une face et unis sur la face arrière | Bouteille de 30 | 0310-6280-30 |
Bouteille de 90 | 0310-6280-90 | |||
Bouteille de 400 | 0310-6280-40 |
Stockage et manutention
Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F).
Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Révisé: mars 2017
XIGDUO XR (dapagliflozine et metformine HCl à libération prolongée) est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque un traitement à la fois par la dapagliflozine et la metformine est approprié.
Limitations d'utilisation
XIGDUO XR n'est pas recommandé pour les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou d'acidocétose diabétique.
Dosage recommandé
- Les prestataires de soins de santé devraient individualiser le démarrage dose de XIGDUO XR basée sur le traitement actuel du patient.
Patients atteints de déficience rénale
Évaluez la fonction rénale avant de commencer le traitement par XIGDUO XR et périodiquement par la suite.
XIGDUO XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².
Aucun ajustement posologique de XIGDUO XR n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR de 60 ml / min / 1,73 m² ou plus).
Arrêt pour les procédures d'imagerie du contraste iodé
Arrêtez XIGDUO XR au moment ou avant un an procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients ayant des antécédents de foie maladie, alcoolisme ou insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après l'imagerie procédure; redémarrez XIGDUO XR si la fonction rénale est stable.
XIGDUO XR est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR inférieur à 60 mL / min / 1,73 m²), maladie rénale terminale ou patients dialysés.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave dapagliflozine ou hypersensibilité au chlorhydrate de metformine.
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris diabétique acidocétose, avec ou sans coma. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Il y a eu des cas post-commercialisation de acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas avaient un apparition subtile et accompagnaient des symptômes non spécifiques tels que malaise myalgies, douleurs abdominales, détresse respiratoire ou somnolence accrue; cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes se sont produites avec une acidose sévère.
L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre), acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie), et une augmentation du lactate : rapport pyruvate; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. Metformine diminue l'absorption hépatique de lactate, augmentant ainsi les taux sanguins de lactate augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée des mesures de soutien générales devraient être instituées rapidement dans un hôpital réglage, avec arrêt immédiat de XIGDUO XR .
Chez les patients traités par XIGDUO XR avec un diagnostic ou fort suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger le acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine l'est dialyzable, avec un dégagement allant jusqu'à 170 ml / minute sous une bonne hémodynamique conditions). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et récupération.
Éduquez les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes surviennent, demandez-leur d'arrêter XIGDUO XR et signaler ces symptômes à leur professionnel de la santé.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles acidose lactique associée à la metformine, recommandations pour réduire le risque de et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournis ci-dessous:
Insuffisance rénale
L'acidose lactique associée à la metformine après la commercialisation des cas sont principalement survenus chez des patients présentant une insuffisance rénale importante. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de l'insuffisance rénale car la metformine l'est considérablement excrété par le rein. Recommandations cliniques basées sur le la fonction rénale du patient comprend:
Avant de lancer XIGDUO XR, obtenez une estimation taux de filtration glomérulaire (eGFR).
XIGDUO XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'eGFR moins de 60 ml / minute / 1,73 m².
Obtenez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients XIGDUO XR. Chez les patients à risque accru de développement rénal déficience (par ex., les personnes âgées), la fonction rénale doit être davantage évaluée fréquemment.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de XIGDUO XR avec des spécificités les médicaments peuvent augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altérer la fonction rénale, entraîner des changements hémodynamiques importants, interférer avec équilibre acide-base ou augmentation de l'accumulation de metformine (par ex. drogues cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente patients.
65 ans ou plus
Le risque d'association de la metformine l'acidose lactique augmente avec l'âge du patient car les patients âgés l'ont fait une plus grande probabilité d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que patients plus jeunes. Évaluer plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.
Études radiologiques avec contraste: administration de les agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine ont conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue d'une acidose lactique. Arrêtez XIGDUO XR au moment ou avant une imagerie de contraste iodé procédure chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés iodés intra-artériels contraste. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrer XIGDUO XR si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures
Retenue de nourriture et de liquides pendant la chirurgie ou autre les procédures peuvent augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et de rein déficience. XIGDUO XR doit être temporairement arrêté pendant que les patients l'ont fait apport alimentaire et fluide restreint.
États hypoxiques
Plusieurs des cas post-commercialisation de une acidose lactique associée à la metformine s'est produite dans le cadre d'une aiguë insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc), infarctus aigu du myocarde une septicémie et d'autres conditions associées à une hypoxémie ont été associées avec acidose lactique et peut également provoquer une azotémie prérénale. Quand de tels événements se produire, arrêter XIGDUO XR .
Apport excessif en alcool
L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le lactate le métabolisme et cela peut augmenter le risque de lactique associé à la metformine acidose. Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool pendant que vous recevez XIGDUO XR .
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique se sont développés avec cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez utilisation de XIGDUO XR chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de hépatique maladie.
Hypotension
La dapagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation de la dapagliflozine, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale (eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m²), patients âgés ou patients en boucle diurétiques.
Avant d'initier XIGDUO XR chez les patients avec un ou plusieurs de ces caractéristiques, l'état du volume doit être évalué et corrigé. Surveiller les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement.
Kétoacidose
Rapports d'acidocétose, une menace grave pour la vie une condition nécessitant une hospitalisation urgente a été identifiée dans surveillance post-commercialisation chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 prendre des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), y compris dapagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients prendre de la dapagliflozine. XIGDUO XR n'est pas indiqué pour le traitement des patients avec diabète sucré de type 1.
Patients traités par XIGDUO XR qui présentent des signes et les symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être évalués acidocétose indépendamment de la glycémie comme acidocétose associée XIGDUO XR peut être présent même si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL Si une acidocétose est suspectée, XIGDUO XR doit être arrêté, le patient doit être évalué et un traitement rapide doit être instauré. Traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, des fluides et des glucides.
Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier dans patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnu et l'institution du traitement a été retardée car la présentation du sang les taux de glucose étaient inférieurs à ceux généralement attendus pour l'acidocétose diabétique (souvent moins de 250 mg / dL). Les signes et symptômes lors de la présentation étaient cohérents avec déshydratation et acidose métabolique sévère et inclus nausées, vomissements , douleur abdominale, malaise généralisé et essoufflement. Dans certains mais pas tous les cas, facteurs prédisposant à l'acidocétose tels que la réduction de la dose d'insuline, maladie fébrile aiguë, apport calorique réduit dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale troubles pancréatiques suggérant une carence en insuline (par ex., diabète de type 1 , antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique), et l'abus d'alcool l'était identifié.
Avant de lancer XIGDUO XR, tenez compte des facteurs du antécédents du patient qui peuvent prédisposer à une acidocétose, y compris pancréatique carence en insuline de toute cause, restriction calorique et abus d'alcool. Dans les patients traités par XIGDUO XR envisagent de surveiller l'acidocétose et arrêt temporaire de XIGDUO XR dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex., jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale).
Blessures rénales aiguës et déficience rénale
La dapagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut provoquer une insuffisance rénale. Il y a eu des rapports post-commercialisation de lésions rénales aiguës certains nécessitant une hospitalisation et une dialyse, chez les patients recevant dapagliflozine: certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.
Avant de lancer XIGDUO XR, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à une lésion rénale aiguë, y compris une hypovolémie, une insuffisance rénale chronique insuffisance cardiaque congestive et médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement XIGDUO XR dans tout contexte de prise orale réduite (comme une maladie aiguë ou jeûne) ou pertes de liquide (maladie gastro-intestinale ou exposition excessive à la chaleur); surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. Si rein aigu une blessure survient, arrêtez rapidement XIGDUO XR et installez le traitement.
La dapagliflozine augmente la créatinine sérique et diminue eGFR. Les patients âgés et les patients présentant une insuffisance rénale peuvent être plus sensible à ces changements. Les effets indésirables liés à la fonction rénale peuvent se produire après avoir initié XIGDUO XR. Rénal la fonction doit être évaluée avant le début de XIGDUO XR et surveillée périodiquement par la suite. XIGDUO XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².
Urosepsie et pyélonéphrite
Il y a eu des rapports post-commercialisation d'urinaires graves infections des voies, y compris l'urosepsie et la pyélonéphrite, nécessitant hospitalisation chez les patients recevant des inhibiteurs de SGLT2, y compris dapagliflozine. Le traitement avec les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque urinaire infections des voies. Évaluez les patients pour les signes et symptômes des voies urinaires infections et traiter rapidement, si indiqué.
Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
Dapagliflozine
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer hypoglycémie. La dapagliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est combinée avec de l'insuline ou un sécrétagogue à insuline. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue insuline peut être nécessaire minimiser le risque d'hypoglycémie lorsque ces agents sont utilisés en association avec XIGDUO XR .
Chlorhydrate de metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients recevant la metformine seule dans des circonstances d'utilisation habituelles, mais peut survenir lorsqu'elle est calorique l'apport est déficient lorsque l'exercice intense n'est pas compensé par la calorie supplémentation, ou lors d'une utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants (comme les sulfonylurées et l'insuline) ou l'éthanol. Personnes âgées, débilitées ou patients souffrant de malnutrition et ceux présentant une insuffisance surrénale ou hypophysaire ou l'intoxication alcoolique est particulièrement sensible aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et les personnes qui le sont prendre des médicaments de blocage bêtaadrénergiques.
Concentrations de vitamine B12
Dans des essais cliniques contrôlés de metformine de 29 semaines durée, diminution à des niveaux sous-normaux de vitamine B12 sérique auparavant normale des niveaux, sans manifestations cliniques, ont été observés dans environ 7% des cas patients. Cette diminution, peut-être due à une interférence avec l'absorption de B12 le complexe de facteurs intrinsèques B12 est cependant très rarement associé anémie et semble rapidement réversible avec arrêt de la metformine ou supplémentation en vitamine B12. Mesure des paramètres hématologiques sur un une base annuelle est conseillée chez les patients sous XIGDUO XR et toute anomalie apparente devrait être étudié et géré de manière appropriée.
Certains individus (ceux dont la vitamine B12 est insuffisante ou apport ou absorption de calcium) semblent prédisposés au développement subnormal niveaux de vitamine B12. Chez ces patients, des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peut être utile.
Infections mycotiques génitales
La dapagliflozine augmente le risque de mycose génital infections. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales étaient plus nombreux susceptible de développer des infections mycotiques génitales. Surveillez et traitez de manière appropriée.
Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
Des augmentations de LDL-C se produisent avec la dapagliflozine. Surveillez le LDL-C et traitez selon la norme de soins après initier XIGDUO XR .
Cancer de la vessie
Dans 22 études cliniques, des cas nouvellement diagnostiqués de un cancer de la vessie a été signalé chez 10/6045 patients (0,17%) traités dapagliflozine et 1/3512 patient (0,03%) traités par placebo / comparateur. Après à l'exclusion des patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic du cancer de la vessie, il y a eu 4 cas avec de la dapagliflozine et aucun cas avec placebo / comparateur. Facteurs de risque de cancer de la vessie et hématurie (a indicateur potentiel des tumeurs préexistantes) étaient équilibrés entre le traitement bras au départ. Il y avait trop peu de cas pour déterminer si l'émergence de ces événements est lié à la dapagliflozine.
Les données sont insuffisantes pour déterminer si la dapagliflozine a un effet sur les tumeurs de la vessie préexistantes. Par conséquent, XIGDUO XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer actif de la vessie. Chez les patients avec antécédents de cancer de la vessie, les avantages du contrôle glycémique versus des risques inconnus de récidive du cancer avec XIGDUO XR doivent être pris en compte.
Résultats macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a été établie preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec XIGDUO XR
Information sur le conseil aux patients
Voir Patient approuvé par la FDA Étiquetage (Guide de médication).
Instructions
Demandez aux patients de lire le Guide de médicaments avant de commencer le traitement par XIGDUO XR et de le relire chacun heure de renouvellement de la prescription.
Informez les patients du risques et avantages potentiels de XIGDUO XR et de modes de thérapie alternatifs. Informer également les patients de l'importance du respect des instructions alimentaires activité physique régulière, surveillance périodique de la glycémie et tests HbA1c, reconnaissance et gestion de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et évaluation de complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin pendant des périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, comme médicament les exigences peuvent changer.
Informez les patients que le l'incidence de l'hypoglycémie peut être augmentée lorsque XIGDUO XR est ajouté à une insuline sécrétagogue (par ex., sulfonylurée) ou insuline.
Demandez au patient de le faire immédiatement informer son professionnel de la santé si elle est enceinte ou prévoit de devenir enceinte. Sur la base des données animales, XIGDUO XR peut causer des dommages fœtaux dans les deuxième et troisième trimestres de grossesse.
Demandez au patient de le faire immédiatement informer son professionnel de la santé si elle allaite ou prévoit de le faire allaiter. On ne sait pas si XIGDUO XR est excrété dans le lait maternel; cependant, sur la base des données animales, XIGDUO XR peut nuire aux nourrissons allaités.
Informez le plus les patients les effets indésirables courants associés à l'utilisation de XIGDUO XR sont des organes génitaux féminins infections mycotiques, rhinopharyngite, infections des voies urinaires, diarrhée , maux de tête, nausées et vomissements.
Instruisez les patients que XIGDUO XR doit être avalé entier et non écrasé ou mâché, et que l'inactif les ingrédients peuvent parfois être éliminés dans les excréments sous forme de masse molle qui peut ressemble à la tablette d'origine.
Demandez aux patients de prendre XIGDUO XR uniquement tel que prescrit. Si une dose est oubliée, conseillez aux patients de la prendre dès qu'on s'en souvient, sauf s'il est presque temps pour la prochaine dose, en quel cas les patients doivent sauter la dose oubliée et prendre le médicament au prochaine heure régulière. Conseillez aux patients de ne pas prendre 2 comprimés de XIGDUO XR en même temps, sauf indication contraire de leur professionnel de la santé.
Acidose lactique
Informer les patients des risques de acidose lactique due au composant metformine et à ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement. Conseillez aux patients d'arrêter XIGDUO XR immédiatement et d'informer rapidement leur fournisseur de soins de santé en cas d'hyperventilation inexpliquée myalgie, malaise, somnolence inhabituelle, étourdissements, rythme cardiaque lent ou irrégulier, sensation de froid (surtout aux extrémités) ou autre non spécifique les symptômes surviennent. Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents au début de traitement par la metformine et peut survenir au début du traitement par XIGDUO XR; cependant informer les patients de consulter leur médecin s'ils se développent inexpliqués symptômes. Bien que les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent après la stabilisation le soient peu susceptible d'être lié au médicament, une telle occurrence de symptômes doit être évaluée déterminer si cela peut être dû à une acidose lactique ou à une autre maladie grave.
Conseiller les patients contre consommation excessive d'alcool pendant la réception de XIGDUO XR .
Informez les patients sur le importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la réception d'un traitement avec XIGDUO XR .
Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils le sont prendre XIGDUO XR avant toute intervention chirurgicale ou radiologique, comme temporaire l'arrêt de XIGDUO XR peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale ait été confirmé normal.
Hypotension
Informez les patients qu'une hypotension symptomatique peut survenir avec XIGDUO XR et leur conseiller de contacter leur professionnel de la santé s'ils le font ressentir de tels symptômes. Informez les patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et être adéquate apport hydrique.
Kétoacidose
Informez les patients que l'acidocétose est grave état mortel. Des cas d'acidocétose ont été rapportés pendant l'utilisation de dapagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes compatibles avec l'acidocétose surviennent même si la glycémie ne l'est pas élevé. Si symptômes d'acidocétose (y compris nausées, vomissements, abdominaux douleur, fatigue et respiration laborieuse) se produisent, demandent aux patients d'arrêter XIGDUO XR et consultez immédiatement un médecin.
Blessures rénales aiguës
Informez les patients que des lésions rénales aiguës ont été signalé lors de l'utilisation de la dapagliflozine. Conseillez aux patients de consulter un médecin immédiatement s'ils ont une prise orale réduite (en raison d'une maladie aiguë ou d'un jeûne) ou augmentation des pertes de liquide (due à des vomissements, à de la diarrhée ou à une chaleur excessive exposition), car il peut être approprié d'arrêter temporairement l'utilisation de XIGDUO XR ces paramètres.
Infections graves des voies urinaires
Informer les patients du potentiel des voies urinaires infections, qui peuvent être graves. Fournissez-leur des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Conseillez-leur de consulter rapidement un médecin si de tels symptômes surviennent.
Infections mycotiques génitales chez les femmes (par ex., Vulvovaginite)
Informez les patientes que les infections vaginales à levures peuvent se produire et leur fournir des informations sur les signes et symptômes du vagin infections à levures. Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin conseil.
Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex., Balanitis)
Informez les patients masculins que les infections à levures du pénis (par ex., balanite ou balanoposthite) peut survenir, en particulier chez les patients atteints histoire antérieure. Fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes de balanite et balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
Réactions d'hypersensibilité
Informez les patients sur les réactions d'hypersensibilité graves (par ex., urticaire et œdème de Quincke) ont été rapportés avec les composants de XIGDUO XR. Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant réaction allergique ou œdème de Quincke, et de ne plus prendre le médicament jusqu'à ce qu'ils avoir consulté les médecins prescripteurs.
Cancer de la vessie
Informez les patients de signaler rapidement tout signe de hématurie macroscopique ou autres symptômes potentiellement liés au cancer de la vessie.
Tests de laboratoire
En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, les patients la prise de XIGDUO XR sera positive pour le glucose dans leur urine.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
XIGDUO XR
Aucune étude animale n'a été menée avec XIGDUO XR évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Le suivant les données sont basées sur les résultats des études avec la dapagliflozine et la metformine individuellement.
Dapagliflozine
La dapagliflozine n'a induit aucune tumeur chez la souris ou rats à l'une des doses évaluées dans des études de cancérogénicité de 2 ans. Oral les doses chez la souris étaient composées de 5, 15 et 40 mg / kg / jour chez les mâles et de 2, 10 et 20 mg / kg / jour chez les femelles et les doses orales chez le rat étaient de 0,5, 2 et 10 mg / kg / jour pour mâles et femelles. Les doses les plus élevées évaluées chez la souris étaient approximativement 72 fois (hommes) et 105 fois (femmes) la dose clinique de 10 mg / jour sur l'exposition à l'ASC. Chez le rat, la dose la plus élevée était d'environ 131 fois (hommes) et 186 fois (femmes) la dose clinique de 10 mg / jour basée sur l'exposition à l'ASC.
La dapagliflozine était négative dans le test de mutagénicité d'Ames et était positif dans une série de in vitro tests de clastogénicité en présence d'activation S9 et à des concentrations ≥ 100 μg / ml. La dapagliflozine l'était négatif pour la clastogénicité dans une série de in vivo études évaluant micronoyaux ou réparation d'ADN chez le rat à des multiples d'exposition> 2100 fois la dose clinique.
Il n'y avait aucun signal de cancérogénicité ou de mutagénicité études animales, suggérant que la dapagliflozine ne représente pas une génotoxique risque pour l'homme.
La dapagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités à l'exposition multiples ≤ 1708 et 998 fois les doses humaines maximales recommandées mâles et femelles, respectivement.
Chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées rats (durée de dosage de 104 semaines) et souris (durée de dosage de 91 semaines) à doses allant jusqu'à 900 et 1500 mg / kg / jour inclus, respectivement. Ces doses le sont les deux environ 4 fois le MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé chez l'homme ou souris femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec metformine chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.
Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine dans ce qui suit in vitro tests: test Ames (S. typhimurium), gène test de mutation (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (humain lymphocytes). Résultats dans le in vivo le test du micronoyau de souris l'était également négatif.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par metformine lorsqu'elle est administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui est approximatif 3 fois le MRHD basé sur des comparaisons de surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées XIGDUO XR ou ses composants individuels chez la femme enceinte. Basé sur les résultats de études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal, dapagliflozine, a composant de XIGDUO XR peut affecter le développement rénal et la maturation. Dans un étude sur les rats juvéniles, augmentation de l'incidence et / ou de la gravité du pelvien rénal et les dilatations tubulaires étaient évidentes à la dose testée la plus faible qui était environ 15 fois l'exposition clinique à partir d'une dose de 10 mg.
Ces résultats se sont produits avec des expositions aux médicaments pendant périodes de développement animal qui sont en corrélation avec les deuxième et troisième derniers trimestres de grossesse humaine. Pendant la grossesse, jugez approprié thérapies alternatives, notamment aux deuxième et troisième trimestres. XIGDUO XR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Dapagliflozine
Dans une étude de toxicité juvénile, lorsque la dapagliflozine l'était administré directement aux jeunes rats du jour postnatal (PND) 21 au PND 90 à doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / jour, augmentation du poids rénal et rénal pelvien et des dilatations tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux. Exposition au plus bas testé la dose était de 15 fois la dose clinique maximale, basée sur l'ASC. Le bassin rénal et les dilatations tubulaires observées chez les animaux juvéniles ne se sont pas complètement inversées à l'intérieur la période de récupération d'environ 1 mois.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal, maternelle des rats ont été dosés du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à des doses de 1 15, ou 75 mg / kg / jour, et les chiots ont été indirectement exposés in utero et partout lactation. L'incidence ou la gravité accrue de la dilatation pelvienne rénale était observé chez la progéniture adulte de mères traitées à 75 mg / kg / jour (maternelle et nymphe les expositions à la dapagliflozine étaient respectivement de 1415 fois et 137 fois l'humain valeurs à la dose clinique). Les réductions du poids corporel des petits liées à la dose ont été observé à des doses ≥ 1 mg / kg / jour (environ ≥ 19 fois la dose clinique). Aucun effet indésirable sur les critères d'évaluation du développement n'a été noté à la première mg / kg / jour, soit environ 19 fois la dose clinique.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la dapagliflozine a été administrée pendant des intervalles coïncidant avec le premier période de l'organogenèse chez l'homme. Aucune toxicité pour le développement ne l'était observé chez le lapin à n'importe quelle dose testée. Chez le rat, la dapagliflozine n'était ni l'un ni l'autre embryolétale ou tératogène à des doses allant jusqu'à 75 mg / kg / jour ou 1441 fois la dose clinique maximale de 10 mg. À des doses plus élevées chez le rat, des malformations du sang vaisseaux, côtes, vertèbres, manubria et variations squelettiques des fœtus à ≥ 150 mg / kg ou 2344 fois la dose clinique de 10 mg ont été observés.
Chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois le MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle pour les rats et des lapins, respectivement. La détermination des concentrations fœtales a démontré a barrière placentaire partielle à la metformine.
Mères infirmières
On ne sait pas si XIGDUO XR est excrété chez l'homme lait. Dans les études réalisées avec les composants individuels, les deux dapagliflozines (atteignant des niveaux 0,49 fois supérieurs à ceux trouvés dans le plasma maternel) et la metformine le sont excrété dans le lait des rates allaitantes.
Données sur les rats juvéniles directement exposés à la dapagliflozine a montré un risque pour le rein en développement (dilatations pelviennes et tubulaires rénales) pendant la maturation. Depuis la maturation rénale humaine se produit in utero et dans le les 2 premières années de vie où une exposition lactation peut survenir, il peut y avoir un risque le rein humain en développement. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités dapagliflozine, il convient de décider d'interrompre ou non les soins infirmiers arrêter XIGDUO XR, en tenant compte de l'importance du médicament pour le mère.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de XIGDUO XR en pédiatrie les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établis.
Utilisation gériatrique
XIGDUO XR
Aucun changement de dosage XIGDUO XR n'est recommandé en fonction de l'âge. Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les patients âgés.
Dapagliflozine
Un total de 1424 (24%) des 5936 traités à la dapagliflozine les patients avaient 65 ans et plus et 207 (3,5%) patients avaient 75 ans et plus dans un pool de 21 études cliniques de sécurité et d'efficacité en double aveugle, contrôlées de dapagliflozine. Après contrôle du niveau de fonction rénale (eGFR), l'efficacité était similaire pour les patients de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus vieux. Chez les patients ≥ 65 ans, une proportion plus élevée de patients traités par la dapagliflozine a eu des effets indésirables liés à l'épuisement du volume et insuffisance rénale ou insuffisance par rapport aux patients traités par placebo.
Chlorhydrate de metformine
Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres aient signalé une expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les jeunes patients. La metformine est connue pour être considérablement excrétée par les reins et car le risque d'acidose lactique avec la metformine est plus élevé chez les patients atteints fonction rénale modérément à gravement altérée. En général, sélection de doses pour un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement par l'extrémité inférieure du plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution hépatique, rénale ou fonction cardiaque, et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluez la fonction rénale plus fréquemment patients âgés.
Patients présentant une légère déficience rénale (eGFR ≥ 60 à <90 ml / min / 1,73 m²)
Dapagliflozine
La piscine de 21 doubles aveugles, actifs et études cliniques de sécurité et d'efficacité contrôlées contre placebo (dapagliflozine as en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies antidiabétiques) inclus 53% (4906/9339) des patients présentant une insuffisance rénale légère. Le profil de sécurité dans les patients présentant une insuffisance rénale légère sont similaires à ceux de l'ensemble population.
Insuffisance hépatique
L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associé à certains cas d'acidose lactique. XIGDUO XR ne l'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Études spécifiques d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec XIGDUO XR n'a pas été réalisée, bien que de telles études aient été menées avec les composants individuels de la dapagliflozine et de la metformine.
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
Dapagliflozine
Dans in vitro études, dapagliflozine et dapagliflozine Le 3-O-glucuronide n'a pas inhibé le CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, ni induit le CYP 1A2, 2B6 ou 3A4. La dapagliflozine est un substrat faible de la glycoprotéine P (P-gp) transporteur actif, et la dapagliflozine 3-O-glucuronide est un substrat pour le transporteur actif OAT3. Dapagliflozine ou dapagliflozine 3-Oglucuronide l'ont fait n'inhibe pas de manière significative les transporteurs actifs P-gp, OCT2, OAT1 ou OAT3. Dans l'ensemble, il est peu probable que la dapagliflozine affecte la pharmacocinétique de les médicaments administrés simultanément qui sont P-gp, OCT2, OAT1 ou OAT3 substrats.
Effets d'autres médicaments sur la metformine
Le tableau 7 montre l'effet des autres médicaments co-administrés metformine.
Tableau 7: Effet du médicament co-administré sur le plasma
Exposition systémique à la metformine
Médicament co-administré (régime posologique)1 | Metformine (régime posologique)1 | Metformine | |
Changer2 à AUC3 | Changer2 en Cmax | ||
Aucun ajustement posologique requis pour les éléments suivants: | |||
Glyburide (5 mg) | 850 mg | ↓ 9%4 | ↓ 7% |
Furosémide (40 mg) | 850 mg | ↑ 15%4 | ↑ 22%4 |
Nifédipine (10 mg) | 850 mg | ↑ 9% | ↑ 20% |
Propranolol (40 mg) | 850 mg | ↓ 10% | ↓ 6% |
Ibuprofène (400 mg) | 850 mg | ↑ 5 4 | ↑ 7%4 |
Les médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent augmenter l'accumulation de metformine. | |||
Cimétidine (400 mg) | 850 mg | ↑ 40% | ↑ 60% |
1Tous les médicaments contre la metformine et la co-administration l'étaient
administré en doses uniques. 2Variation en pourcentage (avec / sans médicament co-administré et aucun changement = 0%); ↑; et ↓ indiquer l'augmentation et la diminution de l'exposition, respectivement. 3AUC = AUC (INF). 4Rapport des moyens arithmétiques. |
Effets de la metformine sur d'autres médicaments
Le tableau 8 montre l'effet de metformine sur d'autres médicaments co-administrés.
Tableau 8: Effet de la metformine
sur l'exposition systémique aux médicaments co-administrés
Médicament co-administré (régime posologique) 1 | Metformine (régime posologique) 1 | Médicament co-administré | |
Changer2 à AUC3 | Changer2 en Cmax | ||
Aucun ajustement posologique requis pour les éléments suivants: | |||
Glyburide (5 mg) | 850 mg | ↓ 22%4 | ↓ 37%4 |
Furosémide (40 mg) | 850 mg | ↓ 12%4 | ↓ 31%4 |
Nifédipine (10 mg) | 850 mg | ↑ 10%5 | ↑ 8% |
Propranolol (40 mg) | 850 mg | ↑ 1%5 | ↑ 2% |
Ibuprofène (400 mg) | 850 mg | ↓ 3%6 | ↑ 1%6 |
Cimétidine (400 mg) | 850 mg | ↓ 5%5 | ↑ 1% |
5Tous les médicaments contre la metformine et la co-administration l'étaient
administré en doses uniques. 6Variation en pourcentage (avec / sans médicament co-administré et aucun changement = 0%); ↑; et ↓ indiquer l'augmentation et la diminution de l'exposition respectivement. 7AUC = AUC (INF) sauf indication contraire. 8Rapport des moyennes arithmétiques, valeur p de la différence <0,05. 9AUC (0-24 h) signalé. 10Rapport des moyens arithmétiques. |
Effets d'autres médicaments sur la dapagliflozine
Le tableau 9 montre l'effet des médicaments co-administrés dapagliflozine. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour la dapagliflozine.
Tableau 9: Effets des médicaments co-administrés sur
Exposition systémique à la dapagliflozine
Médicament co-administré (régime posologique) 1 | Dapagliflozine (régime posologique) 1 | Dapagliflozine | |
Changer2 à AUC3 | Changer2 en Cmax | ||
Aucun ajustement posologique requis pour les éléments suivants: | |||
Agents antidiabétiques oraux | |||
Metformine (1000 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↓ 7% |
Pioglitazone (45 mg) | 50 mg | 0% | ↑ 9% |
Sitagliptine (100 mg) | 20 mg | ↑ 8% | ↓ 4% |
Glimépiride (4 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↑ 1% |
Voglibose (0,2 mg trois fois par jour) | 10 mg | ↑ 1% | ↑ 4% |
Agents cardiovasculaires | |||
Hydrochlorothiazide (25 mg) | 50 mg | ↑ 7% | ↓ 1% |
Bumétanide (1 mg) | 10 mg une fois par jour pendant 7 jours | ↑ 5% | ↑ 8% |
Valsartan (320 mg) | 20 mg | ↑ 2% | ↓ 12% |
Simvastatine (40 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↓ 2% |
Agent anti-infectieux | |||
Rifampine (600 mg une fois par jour pendant 6 jours) | 10 mg | ↓ 22% | ↓ 7% |
Agent anti-inflammatoire non stéroïdien | |||
Acide méfénamique (dose de charge de 500 mg suivie de 14 doses de 250 mg toutes les 6 heures) | 10 mg | ↑ 51% | ↑ 13% |
Le tableau 10 montre l'effet de la dapagliflozine sur les autres médicaments co-administrés. La dapagliflozine n'a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique des médicaments co-administrés.
Tableau 10: Effets de la dapagliflozine sur la systémique
Expositions de médicaments co-administrés
Médicament co-administré (régime posologique) 1 | Dapagliflozine (régime posologique) 1 | Médicament co-administré | |
Changer2 à AUC3 | Changer2 en Cmax | ||
Aucun ajustement posologique requis pour les éléments suivants: | |||
Agents antidiabétiques oraux | |||
Metformine (1000 mg) | 20 mg | 0% | ↓ 5% |
Pioglitazone (45 mg) | 50 mg | 0% | ↓ 7% |
Sitagliptine (100 mg) | 20 mg | ↑ 1% | ↓ 11% |
Glimépiride (4 mg) | 20 mg | ↑ 13% | ↑ 4% |
Agents cardiovasculaires | |||
Hydrochlorothiazide (25 mg) | 50 mg | ↓ 1% | ↓ 5% |
Bumétanide (1 mg) | 10 mg une fois par jour pendant 7 jours | ↑ 13% | ↑ 13% |
Valsartan (320 mg) | 20 mg | ↑ 5% | ↓ 6% |
Simvastatine (40 mg) | 20 mg | ↑ 19% | ↓ 6% |
Digoxine (0,25 mg) | Dose de charge de 20 mg puis 10 mg une fois par jour pendant 7 jours | 0% | ↓ 1% |
Warfarine (25 mg) S-warfarine R-warfarine | Dose de charge de 20 mg puis 10 mg une fois par jour pendant 7 jours | ↑ 3% | ↑ 7% |
↑ 6% | ↑ 8% | ||
1Dose unique, sauf indication contraire. 2Variation en pourcentage (avec / sans médicament co-administré et aucun changement = 0%); ↑; et ↓ indiquer l'augmentation et la diminution de l'exposition respectivement. 3AUC = AUC (INF) pour les médicaments administrés en dose unique et AUC = AUC (TAU) pour les médicaments administrés à plusieurs doses. |
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées XIGDUO XR ou ses composants individuels chez la femme enceinte. Basé sur les résultats de études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal, dapagliflozine, a composant de XIGDUO XR peut affecter le développement rénal et la maturation. Dans un étude sur les rats juvéniles, augmentation de l'incidence et / ou de la gravité du pelvien rénal et les dilatations tubulaires étaient évidentes à la dose testée la plus faible qui était environ 15 fois l'exposition clinique à partir d'une dose de 10 mg.
Ces résultats se sont produits avec des expositions aux médicaments pendant périodes de développement animal qui sont en corrélation avec les deuxième et troisième derniers trimestres de grossesse humaine. Pendant la grossesse, jugez approprié thérapies alternatives, notamment aux deuxième et troisième trimestres. XIGDUO XR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Dapagliflozine
Dans une étude de toxicité juvénile, lorsque la dapagliflozine l'était administré directement aux jeunes rats du jour postnatal (PND) 21 au PND 90 à doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / jour, augmentation du poids rénal et rénal pelvien et des dilatations tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux. Exposition au plus bas testé la dose était de 15 fois la dose clinique maximale, basée sur l'ASC. Le bassin rénal et les dilatations tubulaires observées chez les animaux juvéniles ne se sont pas complètement inversées à l'intérieur la période de récupération d'environ 1 mois.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal, maternelle des rats ont été dosés du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à des doses de 1 15, ou 75 mg / kg / jour, et les chiots ont été indirectement exposés in utero et partout lactation. L'incidence ou la gravité accrue de la dilatation pelvienne rénale était observé chez la progéniture adulte de mères traitées à 75 mg / kg / jour (maternelle et nymphe les expositions à la dapagliflozine étaient respectivement de 1415 fois et 137 fois l'humain valeurs à la dose clinique). Les réductions du poids corporel des petits liées à la dose ont été observé à des doses ≥ 1 mg / kg / jour (environ ≥ 19 fois la dose clinique). Aucun effet indésirable sur les critères d'évaluation du développement n'a été noté à la première mg / kg / jour, soit environ 19 fois la dose clinique.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la dapagliflozine a été administrée pendant des intervalles coïncidant avec le premier période de l'organogenèse chez l'homme. Aucune toxicité pour le développement ne l'était observé chez le lapin à n'importe quelle dose testée. Chez le rat, la dapagliflozine n'était ni l'un ni l'autre embryolétale ou tératogène à des doses allant jusqu'à 75 mg / kg / jour ou 1441 fois la dose clinique maximale de 10 mg. À des doses plus élevées chez le rat, des malformations du sang vaisseaux, côtes, vertèbres, manubria et variations squelettiques des fœtus à ≥ 150 mg / kg ou 2344 fois la dose clinique de 10 mg ont été observés.
Chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois le MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle pour les rats et des lapins, respectivement. La détermination des concentrations fœtales a démontré a barrière placentaire partielle à la metformine.
Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Acidose lactique
- Hypotension
- Kétoacidose
- Blessures rénales aiguës et déficience rénale
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
- Concentrations de vitamine B12
- Infections mycotiques génitales
- Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
- Cancer de la vessie
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dapagliflozine et chlorhydrate de metformine
Données d'un groupe de patients prédéfini à partir de 8 études à court terme contrôlées contre placebo sur la dapagliflozine co-administrée avec metformine à libération immédiate ou prolongée a été utilisée pour évaluer la sécurité. Cette piscine comprenait plusieurs études complémentaires (métformine seule et en combinaison avec a inhibiteur et metformine de la dipeptidyl peptidase-4 [DPP4], ou insuline et metformine, 2 combinaisons initiales avec des études de metformine et 2 études de patients atteints de maladies cardiovasculaires [MCV] et de diabète de type 2 qui ont reçu leur traitement habituel [avec la metformine comme thérapie de fond]). Pour des études qui inclus une thérapie de fond avec et sans metformine, seuls les patients qui la metformine reçue a été incluse dans le pool contrôlé par placebo à 8 études. À travers ces 8 études 983 patients ont été traités une fois par jour avec de la dapagliflozine 10 mg et la metformine et 1185 ont été traités avec un placebo et de la metformine. Ces 8 études prévoir une durée moyenne d'exposition de 23 semaines. L'âge moyen de la population avait 57 ans et 2% avait plus de 75 ans. Cinquante-quatre pour cent (54%) de la population était un homme; 88% de blancs, 6% d'asiatiques et 3% de noirs ou afro-américains. Au départ, la population était diabétique depuis en moyenne 8 ans, hémoglobine A1c moyenne (HbA1c) était de 8,4% et la fonction rénale était normale ou légèrement altérée dans 90% des cas patients et modérément altérés chez 10% des patients.
L'incidence globale des événements indésirables pour l'étude 8 , pool à court terme contrôlé par placebo chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg et metformine était de 60,3% contre 58,2% pour le placebo et la metformine groupe. Arrêt du traitement en raison d'événements indésirables chez les patients qui ont reçu la dapagliflozine 10 mg et la metformine étaient de 4% contre 3,3% pour le placebo et groupe metformine. Les événements les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l'arrêt du traitement et signalé chez au moins 3 patients traités par la dapagliflozine 10 mg et la metformine était une insuffisance rénale (0,7%), une augmentation de la créatinine sanguine (0,2%) diminution de la clairance rénale de la créatinine (0,2%) et infection des voies urinaires (0,2%).
Le tableau 1 présente les effets indésirables courants associés l'utilisation de la dapagliflozine et de la metformine. Ces effets indésirables ne l'étaient pas présent au départ, survenu plus fréquemment sur la dapagliflozine et la metformine que sous placebo, et est survenu chez au moins 2% des patients traités par l'un ou l'autre dapagliflozine 5 mg ou dapagliflozine 10 mg.
Tableau 1: Effets indésirables dans le placebo
Études rapportées chez ≥ 2% des patients traités par la dapagliflozine et
Metformine
Réaction indésirable | % de patients | ||
Pool de 8 études contrôlées par placebo | |||
Placebo et Metformine N = 1185 |
Dapagliflozine 5 mg et metformine N = 410 |
Dapagliflozine 10 mg et metformine N = 983 |
|
Infections mycotiques génitales féminines1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasopharyngite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infections des voies urinaires2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
Diarrhée | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
Maux de tête | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infections mycotiques génitales masculines3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
Grippe | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
Nausées | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Douleurs au dos | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
Vertiges | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
Toux | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
Constipation | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dyslipidémie | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Pharyngite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
Augmentation de la miction4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Inconfort avec miction | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Les infections mycotiques génitales comprennent le
effets indésirables suivants, répertoriés par ordre de fréquence signalé pour les femelles:
infection mycotique vulvovaginale, infection vaginale, infection génitale ,
vulvovaginite, infection génitale fongique, candidose vulvovaginale, vulvaire
abcès, candidose génitale et vaginite bactérienne. (N pour les femelles: Placebo
et metformine = 534, dapagliflozine 5 mg et metformine = 223, dapagliflozine 10 mg
et metformine = 430). 2Les infections des voies urinaires comprennent les effets indésirables suivants répertorié par ordre de fréquence signalé: infection des voies urinaires, cystite , pyélonéphrite, urétrite et prostatite. 3Les infections mycotiques génitales comprennent les effets indésirables suivants répertorié par ordre de fréquence signalé pour les hommes: balanite, génital fongique infection, balanite candida, candidose génitale, infection génitale, post-hirite, balanoposthite. (N pour les hommes: placebo et metformine = 651, dapagliflozine 5 mg et metformine = 187, dapagliflozine 10 mg et metformine = 553). 4Une miction accrue comprend les effets indésirables suivants répertorié par ordre de fréquence signalé: pollakiurie, polyurie et débit urinaire augmenté. |
Chlorhydrate de metformine
En placebo essais en monothérapie de metformine à libération prolongée, diarrhée et nausées / vomissements ont été rapportés chez> 5% des patients traités par la metformine et plus fréquemment que chez patients sous placebo (9,6% contre 2,6% pour la diarrhée et 6,5% contre 1,5% pour nausées / vomissements). La diarrhée a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude 0,6% des patients traités par metformine à libération prolongée.
Piscine de 12 Placebo-Contrôlée Études pour la dapagliflozine 5 et 10 mg
Dapagliflozine
Les données du tableau 2 sont dérivées à partir de 12 études contrôlées contre placebo allant de 12 à 24 semaines. Dans 4 études la dapagliflozine a été utilisée en monothérapie et, dans 8 études, la dapagliflozine a été utilisée en complément de la thérapie antidiabétique de fond ou en association avec metformine.
Ces données reflètent l'exposition de 2338 patients à dapagliflozine avec une durée d'exposition moyenne de 21 semaines. Les patients ont reçu placebo (N = 1393), dapagliflozine 5 mg (N = 1145) ou dapagliflozine 10 mg (N = 1193) une fois par jour. L'âge moyen de la population était de 55 ans et 2% était plus âgé que 75 ans. Cinquante pour cent (50%) de la population étaient des hommes; 81% l'étaient Blanc, 14% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains. Au départ, le la population était diabétique depuis une moyenne de 6 ans, avait un HbA1c moyen de 8,3% et 21% avaient établi des complications microvasculaires du diabète. Rénal de base la fonction était normale ou légèrement altérée chez 92% des patients et modérément altéré chez 8% des patients (eGFR moyen 86 mL / min / 1,73 m²).
Le tableau 2 montre les effets indésirables courants réactions associées à l'utilisation de la dapagliflozine. Ces effets indésirables n'étaient pas présents au départ, se sont produits plus fréquemment sous dapagliflozine que sur placebo, et est survenu chez au moins 2% des patients traités par l'un ou l'autre dapagliflozine 5 mg ou dapagliflozine 10 mg.
Tableau 2: Effets indésirables
dans les études contrôlées par placebo rapportées chez ≥ 2% des patients traités
Dapagliflozine
Réaction indésirable | % de patients | ||
Pool de 12 études contrôlées par placebo | |||
Placebo N = 1393 |
Dapagliflozine 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozine 10 mg N = 1193 |
|
Infections mycotiques génitales féminines1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasopharyngite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infections des voies urinaires2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Douleurs au dos | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
Augmentation de la miction3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infections mycotiques génitales masculines4 | 0,3 | 2.8 | 2.7 |
Nausées | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
Grippe | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dyslipidémie | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
Constipation | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Inconfort avec miction | 0,7 | 1.6 | 2.1 |
Douleur aux extrémités | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Les infections mycotiques génitales comprennent le
effets indésirables suivants, répertoriés par ordre de fréquence signalé pour les femelles:
infection mycotique vulvovaginale, infection vaginale, candidose vulvovaginale,
vulvovaginite, infection génitale, candidose génitale, génital fongique
infection, vulvite, infection des voies génito-urinaires, abcès vulvaire, et
vaginite bactérienne. (N pour les femelles: Placebo = 677, dapagliflozine 5 mg = 581 ,
dapagliflozine 10 mg = 598). 2Les infections des voies urinaires comprennent les effets indésirables suivants répertorié par ordre de fréquence signalé: infection des voies urinaires, cystite, Escherichia infection des voies urinaires, infection des voies génito-urinaires, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite. 3Une miction accrue comprend les effets indésirables suivants répertorié par ordre de fréquence signalé: pollakiurie, polyurie et débit urinaire augmenté. 4Les infections mycotiques génitales comprennent les effets indésirables suivants répertorié par ordre de fréquence signalé pour les hommes: balanite, génital fongique infection, balanite candida, candidose génitale, infection génitale masculine, infection du pénis, balanoposthite, balanoposthite infectieuse, génitale infection, post-hite. (N pour les hommes: Placebo = 716, dapagliflozine 5 mg = 564, dapagliflozine 10 mg = 595). |
Piscine de 13 Placebo-Contrôlée Études pour la dapagliflozine 10 mg
L'innocuité et la tolérabilité de la dapagliflozine 10 mg étaient également évalué dans un plus grand bassin d'études contrôlé par placebo. Cette piscine combinée 13 études contrôlées contre placebo, dont 3 études en monothérapie, 9 modules complémentaires études de base sur la thérapie antidiabétique et une première combinaison avec étude de metformine. Dans ces 13 études, 2360 patients ont été traités une fois par jour avec dapagliflozine 10 mg pour une durée moyenne d'exposition de 22 semaines. La moyenne l'âge de la population était de 59 ans et 4% avait plus de 75 ans. Cinquante-huit pour cent (58%) de la population étaient des hommes; 84% étaient blancs, 9% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains. Au départ, la population souffrait de diabète en moyenne 9 ans, avait un HbA1c moyen de 8,2% et 30% s'était établi maladie microvasculaire. La fonction rénale de base était normale ou légèrement altérée 88% des patients et modérément altérés chez 11% des patients (eGFR moyen 82 mL / min / 1,73 m²).
Élévation du volume
La dapagliflozine provoque une osmotique diurèse, qui peut entraîner des réductions du volume intravasculaire. Averse réactions liées à l'épuisement volumique (y compris les rapports de déshydratation, hypovolémie, hypotension orthostatique ou hypotension) sont présentées dans le tableau 3 pour le Piscines à 12 études et 13 études, à court terme, contrôlées contre placebo.
Tableau 3: Effets indésirables de l'épuisement du volume1
en études cliniques avec la dapagliflozine
Pool de 12 études contrôlées par placebo | Pool de 13 études contrôlées par placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozine 5 mg | Dapagliflozine 10 mg | Placebo | Dapagliflozine 10 mg | |
Population globale N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Sous-groupe de patients n (%) | |||||
Patients sous diurétiques de boucle | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Patients présentant une insuffisance rénale modérée avec eGFR ≥ 30 et <60 ml / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Patients ≥ 65 ans | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 L'épuisement du volume comprend des rapports de déshydratation hypovolémie, hypotension orthostatique ou hypotension. |
Dépréciation de la fonction rénale
L'utilisation de la dapagliflozine a été associée à des augmentations créatinine sérique et diminution du eGFR (voir tableau 4). Chez les patients avec une normale ou insuffisance rénale légère au départ, créatinine sérique et eGFR retourné aux valeurs de référence à la semaine 24. Effets indésirables liés aux plantes , y compris l'insuffisance rénale et l'augmentation de la créatinine sanguine, étaient plus fréquentes patients traités par la dapagliflozine (voir tableau 5). Patients âgés et les patients présentant une insuffisance rénale étaient plus sensibles à ces effets indésirables réactions (voir tableau 5). Des diminutions soutenues du eGFR ont été observées chez les patients atteints insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 ml / min / 1,73 m²).
Tableau 4: Changements dans la créatinine sérique et l'eGFR
Associé à la dapagliflozine dans le pool de 12 études contrôlées par placebo et
Étude sur les déficiences rénales modérées
Pool de 12 études contrôlées par placebo | ||||
Placebo N = 1393 |
Dapagliflozine 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozine 10 mg N = 1193 |
||
Moyenne de base | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86,0 | 85,3 | 86,7 | |
Changement de semaine 1 | Créatinine sérique (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,4 | -2,9 | -4.1 | |
Changement de la semaine 24 | Créatinine sérique (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,8 | 0,8 | 0,3 | |
Étude sur les déficiences rénales modérées | ||||
Placebo N = 84 | Dapagliflozine 5 mg N = 83 | Dapagliflozine 10 mg N = 85 | ||
Moyenne de base | Créatinine sérique (mg / dL) | 1.46 | 1,53 | 1.52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45,6 | 44.2 | 43,9 | |
Changement de semaine 1 | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,01 | 0,13 | 0,18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,5 | -3,8 | -5,5 | |
Changement de la semaine 24 | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,02 | 0,08 | 0,16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,03 | -4.0 | -7.4 | |
Changement de la semaine 52 | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,10 | 0,06 | 0,15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tableau 5: Proportion de patients présentant au moins un effet indésirable lié à une déficience rénale
Caractéristique de base | Pool de 6 études contrôlées par placebo (jusqu'à 104 semaines) 1 | Pool de 9 études contrôlées par placebo (jusqu'à 104 semaines) 2 | |||
Placebo | Dapagliflozine 5 mg | Dapagliflozine 10 mg | Placebo | Dapagliflozine 10 mg | |
Population globale Patients (%) avec au moins un événement | n = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 ans et plus Patients (%) avec au moins un événement | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR ≥ 30 et <60 ml / min / 1,73 m² Patients (%) ayant au moins un événement | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 ans et plus et eGFR ≥ 30 et <60 mL / min / 1,73 m² Patients (%) avec au moins un événement | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Sous-ensemble de patients de la piscine de 12
études contrôlées contre placebo avec des extensions à long terme. 2Sous-ensemble de patients du pool de 13 études contrôlées contre placebo avec des extensions à long terme. |
La sécurité de la dapagliflozine a été évaluée dans une étude de patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 ml / min / 1,73 m²). Dans cette étude, 13 patients ont subi des fractures osseuses pendant des durées de traitement à 104 semaines. Aucune fracture n'est survenue dans le groupe placebo, 5 s'est produite dans le groupe dapagliflozine 5 mg et 8 dans le groupe dapagliflozine 10 mg. Huit de ces 13 fractures concernaient des patients qui avaient un eGFR de base de 30 à 45 ml / min / 1,73 m². Onze des 13 fractures ont été signalées dans les 52 premières semaines. Il n'y avait aucun schéma apparent concernant le site anatomique de fracture.
Hypoglycémie
La fréquence de l'hypoglycémie par étude est indiquée dans le tableau 6. L'hypoglycémie était plus fréquente à l'époque de la dapagliflozine a été ajoutée à la sulfonylurée ou à l'insuline.
Tableau 6: Incidence du majeur1 et mineur2
Hypoglycémie dans les études contrôlées par placebo
Placebo | Dapagliflozine 5 mg | Dapagliflozine 10 mg | |
Add-on à Metformin 1 (24 semaines) | N = 137 | N = 137 | N = 135 |
Majeur [n (%)] | 0 | 0 | 0 |
Mineure [n (%)] | 0 | 2 (1,5) | 1 (0,7) |
Add-on de contrôle actif à la metformine contre le glipizide (52 semaines) | N = 408 | - | N = 406 |
Majeur [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 |
Mineure [n (%)] | 147 (36,0) | - | 7 (1,7) |
Add-on à l'inhibiteur DPP4 (avec ou sans metformine) (24 semaines) | N = 226 | - | N = 225 |
Majeur [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) |
Mineure [n (%)] | 3 (1,3) | - | 4 (1,8) |
Add-on à l'insuline avec ou sans autres OAD3 (24 semaines) | N = 197 | N = 212 | N = 196 |
Majeur [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
Mineure [n (%)] | 67 (34,0) | 92 (43,4) | 79 (40,3) |
1Des épisodes majeurs d'hypoglycémie ont été définis
comme épisodes symptomatiques nécessitant une assistance externe (tiers) en raison de
altération sévère de la conscience ou du comportement avec un capillaire ou un plasma
valeur de glucose <54 mg / dL et récupération rapide après glucose ou glucagon
administration. 2Des épisodes mineurs d'hypoglycémie ont été définis comme étant soit symptomatiques épisode avec une mesure capillaire ou de la glycémie <63 mg / dL malgré tout d'avoir besoin d'une assistance externe, ou d'une glycémie asymptomatique ou plasmatique mesure <63 mg / dL qui ne peut pas être considéré comme un épisode majeur. 3CHEF = thérapie antidiabétique orale. |
Infections mycotiques génitales
Les infections mycotiques génitales l'étaient plus fréquent avec le traitement par la dapagliflozine. Les infections mycotiques génitales l'étaient rapporté chez 0,9% des patients sous placebo, 5,7% sous dapagliflozine 5 mg et 4,8% sur la dapagliflozine 10 mg, dans le pool contrôlé par placebo à 12 études. L'arrêt de l'étude en raison d'une infection génitale s'est produit dans 0% des cas patients traités par placebo et 0,2% des patients traités par dapagliflozine 10 mg. Les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les femmes que chez les hommes (voir tableau 2). Les infections mycotiques génitales les plus fréquemment rapportées étaient vulvovaginales infections mycotiques chez les femelles et balanite chez les mâles. Patients ayant des antécédents des infections mycotiques génitales étaient plus susceptibles d'avoir un mycose génital infection au cours de l'étude que celles sans antécédents (10,0%, 23,1% et 25,0% contre 0,8%, 5,9% et 5,0% sous placebo, dapagliflozine 5 mg, et dapagliflozine 10 mg, respectivement).
Réactions d'hypersensibilité
Réactions d'hypersensibilité (par ex., œdème de Quincke, urticaire, hypersensibilité) ont été rapportés avec traitement à la dapagliflozine. Dans l'ensemble du programme clinique, anaphylactique grave des réactions et des effets indésirables cutanés sévères et un œdème de Quincke ont été rapportés chez 0,2% des patients traités par comparateur et 0,3% des dapagliflozins traités patients. En cas de réactions d'hypersensibilité, arrêtez l'utilisation de dapagliflozine; traiter selon la norme de soins et surveiller jusqu'aux signes et symptômes résoudre.
Tests de laboratoire
Augmentation de l'hématocrite
Dapagliflozine
Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, augmente par rapport à la ligne de base, des valeurs moyennes d'hématocrite ont été observées chez les dapagliflozines traitées les patients commençant à la semaine 1 et se poursuivant jusqu'à la semaine 16, lorsque la moyenne maximale une différence par rapport à la ligne de base a été observée. À la semaine 24, la moyenne change de la ligne de base de l'hématocrite était de -0,33% dans le groupe placebo et de 2,30% dans le groupe dapagliflozine 10 mg. À la semaine 24, des valeurs d'hématocrite> 55% ont été déclarées chez 0,4% des patients sous placebo et 1,3% de dapagliflozine 10 mg patients.
Augmentation du phosphore inorganique sérique
Dapagliflozine
Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, augmente par rapport à la valeur initiale, les taux sériques moyens de phosphore ont été signalés à la semaine 24 patients traités par la dapagliflozine à 10 mg par rapport aux patients sous placebo (augmentations moyennes de 0,13 mg / dL contre -0,04 mg / dL, respectivement). Plus haut proportions de patients présentant des anomalies biologiques marquées de hyperphosphatémie (≥ 5,6 mg / dL si 17-65 ans ou ≥ 5,1 mg / dL si l'âge ≥ 66) ont été rapportés dans le groupe dapagliflozine 10 mg contre placebo groupe à la semaine 24 (1,7% contre 0,9%, respectivement).
Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité Dapagliflozine
Dapagliflozine
Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, les changements par rapport à la ligne de base, des valeurs lipidiques moyennes ont été rapportées chez les dapagliflozintreated patients par rapport aux patients sous placebo. Variation moyenne en pourcentage de au départ à la semaine 24 était de 0,0% contre 2,5% pour le cholestérol total et -1,0% contre 2,9% pour le cholestérol LDL dans les groupes placebo et dapagliflozine 10 mg, respectivement.
Concentrations de vitamine B12
Chlorhydrate de metformine
La metformine peut abaisser les concentrations sériques de vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sur XIGDUO XR et toute anomalie apparente doit être appropriée enquêté et géré.
Expérience post-commercialisation
Dapagliflozine
Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de la dapagliflozine. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, ce n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le médicament exposition.
- Kétoacidose
- Blessures rénales aiguës et déficience rénale
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Éruption cutanée
Chlorhydrate de metformine
- Cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte lésion hépatique
Dapagliflozine
Aucun surdosage n'a été signalé pendant la clinique programme de développement de la dapagliflozine. En cas de surdosage, contactez le Centre de contrôle des poisons. Il est également raisonnable d'employer des mesures de soutien dicté par l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par l'hémodialyse n'a pas été étudiée.
Chlorhydrate de metformine
Un surdosage de chlorhydrate de metformine s'est produit y compris l'ingestion de quantités> 50 grammes. Une hypoglycémie a été rapportée environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine le chlorhydrate a été établi. Une acidose lactique a été rapportée environ 32% des cas de surdosage de metformine. La metformine est dialyzable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min sous une bonne hémodynamique conditions. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour éliminer les accumulés médicament de patients chez lesquels un surdosage de metformine est suspecté.
Général
Dapagliflozine
Augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observés chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 après l'administration de dapagliflozine (voir figure 1). Dapagliflozine doses de 5 ou 10 mg par jour chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 pour 12 des semaines ont entraîné l'excrétion d'environ 70 grammes de glucose dans l'urine par jour. Une excrétion de glucose presque maximale a été observée à la dapagliflozine dose quotidienne de 20 mg. Cette excrétion urinaire de glucose avec de la dapagliflozine également entraîne une augmentation du volume urinaire.
Figure 1: Tracé de dispersion et ligne de changement ajustée de
Base de référence en quantité de glucose urinaire sur 24 heures versus dose de dapagliflozine en bonne santé
Sujets et sujets atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM) (parcelle semi-bouchon)
Électrophysiologie cardiaque
Dapagliflozin ne l'était pas associé à une prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc au quotidien doses allant jusqu'à 150 mg (15 fois la dose recommandée) dans une étude sur la santé sujets. De plus, aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé après des doses uniques allant jusqu'à 500 mg (50 fois la dose recommandée) dapagliflozine chez les sujets sains.
XIGDUO XR
Les comprimés combinés XIGDUO XR sont considérés comme tels bioéquivalent à la co-administration des doses correspondantes de dapagliflozine (FARXIGA®) et chlorhydrate de metformine à libération prolongée (GLUCOPHAGE® XR) administré ensemble sous forme de comprimés individuels.
L'administration de XIGDUO XR chez les sujets sains après un repas standard par rapport à l'état de jeûne dans la même mesure d'exposition pour la dapagliflozine et la metformine version étendue. Par rapport à l'état à jeun, le repas standard a abouti 35% de réduction et un retard de 1 à 2 heures dans les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine. Cet effet de la nourriture n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Les aliments n'ont aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine lorsqu'il est administré sous forme de comprimés combinés XIGDUO XR.
Absorption
Dapagliflozine
Après administration orale de dapagliflozine, le maximum la concentration plasmatique (Cmax) est généralement atteinte en 2 heures sous le jeûne état. Les valeurs de Cmax et d'ASC augmentent la dose proportionnellement avec l'augmentation dose de dapagliflozine dans la plage de doses thérapeutiques. L'oral absolu biodisponibilité de la dapagliflozine après l'administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration de dapagliflozine avec un repas riche en graisses diminue sa Cmax jusqu'à 50% et prolonge le Tmax d'environ 1 heure, mais ne modifie pas l'ASC par rapport à l'état à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme tels cliniquement significative et la dapagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Chlorhydrate de metformine
Après une dose orale unique de metformine à libération prolongée, la Cmax est atteinte avec une valeur médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures. L'étendue de l'absorption de la metformine (mesurée par l'ASC) de la le comprimé à libération prolongée de metformine a augmenté d'environ 50% lorsqu'il est administré avec de la nourriture. Il n'y a eu aucun effet de la nourriture sur la Cmax et le Tmax de la metformine.
Distribution
Dapagliflozine
La dapagliflozine est liée à environ 91% de protéines. Protéine la liaison n'est pas altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Chlorhydrate de metformine
Les études de distribution avec la metformine à libération prolongée ont non réalisé; cependant, le volume de distribution apparent (V / F) de metformine après des doses orales uniques de metformine à libération immédiate 850 mg 654 Â ± 358 L. La metformine est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques, en contraste avec les sulfonylurées, qui sont liées à plus de 90% de protéines. Metformine partitions en érythrocytes.
Métabolisme
Dapagliflozine
Le métabolisme de la dapagliflozine est principalement médié par UGT1A9; Le métabolisme médié par le CYP est une voie de clairance mineure chez l'homme. La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement pour donner de la dapagliflozine 3-O-glucuronide, qui est un métabolite inactif. Dapagliflozine 3-O-glucuronide représentait 61% d'une dose de 50 mg [14C] -dapagliflozine et est le prédominant composant lié à la drogue dans le plasma humain.
Chlorhydrate de metformine
Études intraveineuses à dose unique chez des sujets sains démontrer que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne le fait pas subir un métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou excrétion biliaire.
Études sur le métabolisme avec la metformine à libération prolongée aucun comprimé n'a été effectué.
Élimination
Dapagliflozine
La dapagliflozine et les métabolites apparentés sont principalement éliminé par voie rénale. Après une dose unique de 50 mg de La [14C] -dapagliflozine, 75% et 21% de radioactivité totale est excrétée dans l'urine et excréments, respectivement. Dans l'urine, moins de 2% de la dose est excrétée en tant que parent drogue. Dans les matières fécales, environ 15% de la dose est excrétée sous forme de médicament parent. Le la demi-vie terminale plasmatique moyenne (t½) de la dapagliflozine est d'environ 12,9 heures après une dose orale unique de dapagliflozine 10 mg.
Chlorhydrate de metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à clairance de la créatinine, qui indique que la sécrétion tubulaire est la voie principale d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% des le médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, le la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que le la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.