Telavic

Hépatite C chronique

Telavic® (télaprévir), en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée, y compris la cirrhose, qui sont naïfs de traitement ou qui ont déjà été traités avec traitement à base d'interféron, y compris les répondeurs nuls antérieurs, les répondeurs partiels et les rechettes.

Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation du traitement par Telavic :

• Telavic ne doit pas être administré en monothérapie et ne doit être prescrit qu'avec du peginterféron alfa et de la ribavirine.
• Une forte proportion de répondeurs nuls précédents (en particulier ceux atteints de cirrhose) n'a pas atteint une réponse virologique soutenue (SVR) et a vu émerger des substitutions associées à la résistance au télaprévir lors du traitement par traitement d'association télavique.
• L'efficacité du télavic n'a pas été établie pour les patients qui ont déjà échoué au traitement avec un schéma thérapeutique qui comprend des inhibiteurs de protéase du Telavic ou d'autres HCV NS3 / 4A.

Traitement combiné Telavic / Peginterféron Alfa / Ribavirine

La dose recommandée de comprimés Telavic est de 1125 mg (trois comprimés de 375 mg) pris par voie orale deux fois par jour (à 10-14 heures d'intervalle) avec de la nourriture (pas faible en gras). Pour des instructions posologiques spécifiques pour le peginterféron alfa et la ribavirine, reportez-vous à leurs informations de prescription respectives.

Durée du traitement

La durée recommandée du traitement par Telavic est de 12 semaines en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les taux d'ARN du VHC doivent être surveillés aux semaines 4 et 12 pour déterminer la durée du traitement combiné et évaluer la futilité du traitement (tableaux 1 et 2).

Tableau 1: Durée du traitement recommandée (voir également le tableau 2 pour les règles de fonctionnement du traitement)

Aux fins de l'évaluation de l'admissibilité à un traitement axé sur la réponse aux semaines 4 et 12 (voir tableau 1) un ARN HCV «indétectable» (Cible non détectée) le résultat est requis; un résultat confirmé d'ARN du VHC «détectable mais inférieur à la limite de quantification» ne doit pas être considéré comme équivalent à un ARN du VHC «indétectable» (Cible non détectée) résultat.

Les patients atteints de cirrhose qui ont un ARN du VHC indétectable (cible non détecté) aux semaines 4 et 12 du traitement combiné Telavic peuvent bénéficier de 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine (48 semaines au total).

Réduction de dose

Pour éviter l'échec du traitement, la dose de Telavic ne doit pas être réduite ou interrompue. Reportez-vous aux informations de prescription respectives pour la modification de la dose de peginterféron alfa et de ribavirine.

Arrêt du dosage

Les patients présentant une réponse virale inadéquate sont peu susceptibles d'atteindre la RVS et peuvent développer des substitutions de résistance émergentes du traitement. L'arrêt du traitement est recommandé chez tous les patients présentant (1) des taux d'ARN du VHC supérieurs à 1000 UI / ml à la semaine de traitement 4 ou 12; ou (2) des niveaux d'ARN du VHC détectables confirmés à la semaine de traitement 24 (voir tableau 2).

Tableau 2: Règles de futilité du traitement: tous les patients

Si le peginterféron alfa ou la ribavirine est arrêté pour une raison quelconque, Telavic doit également être arrêté.

Des contre-indications au peginterféron alfa et à la ribavirine s'appliquent également au traitement d'association Telavic.

Le traitement d'association par la Telavic est contre-indiqué dans:

• les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. La ribavirine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
• les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes.

Telavic est un puissant inhibiteur du CYP3A. Telavic est contre-indiqué lorsqu'il est combiné avec des médicaments qui dépendent fortement du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou mortels (indice thérapeutique étroit). La télavic est contre-indiquée lorsqu'elle est combinée avec des médicaments qui induisent fortement le CYP3A et peuvent donc entraîner une exposition plus faible et une perte d'efficacité de la télavic. Les médicaments contre-indiqués sont répertoriés ci-dessous dans le tableau 3 [voir également INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau 5 et

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Réactions graves de la peau / éruption cutanée
• Anémie
• Grossesse: utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

Telavic doit être administré avec du peginterféron alfa et de la ribavirine. Reportez-vous à leurs informations de prescription respectives pour leurs effets indésirables associés.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'évaluation de l'innocuité est basée sur les données des essais cliniques groupés adéquats et bien contrôlés, dont 1797 sujets ayant reçu un traitement d'association Telavic et 493 qui ont reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 3% des sujets ayant reçu un traitement d'association Telavic, contre aucun des sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine. Les événements indésirables graves les plus fréquents chez les sujets traités par un traitement d'association Telavic étaient les troubles cutanés (éruption cutanée et / ou prurit) et l'anémie. Quatorze pour cent des sujets ont arrêté Telavic en raison d'effets indésirables du médicament. Les éruptions cutanées, l'anémie, la fatigue, le prurit, les nausées et les vomissements ont été les effets indésirables les plus fréquents du médicament entraînant l'arrêt de Telavic.

Telavic a été administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Le tableau suivant répertorie les effets indésirables des médicaments survenus chez les sujets traités par Telavic avec une incidence au moins 5% supérieure à celle des sujets recevant du peginterféron alfa et de la ribavirine seule (tableau 4).

Tableau 4: Effets cliniques indésirables du médicament signalés à une fréquence au moins supérieure de 5% chez les sujets recevant Telavic

Description de certains effets indésirables du médicament

Signes et symptômes anorectaux

Dans les essais cliniques contrôlés, 29% des sujets traités par un traitement combiné Telavic ont connu des événements indésirables anorectaux, contre 7% de ceux traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. La majorité de ces événements (par ex., hémorroïdes, inconfort anorectal, prurit anal et brûlure rectale) étaient d'intensité légère à modérée; moins de 1% ont conduit à l'arrêt du traitement et tous ont disparu pendant ou après la fin du traitement par Telavic.

Anomalies de laboratoire

Cellules sanguines blanches: Le traitement par le peginterféron alfa est associé à une diminution des valeurs moyennes des globules blancs totaux, du neutrophile absolu et du nombre absolu de lymphocytes. Plus de sujets traités par Telavic ont présenté une diminution du nombre de lymphocytes à 499 / mm³ ou moins (15% contre 5%). Les diminutions du nombre total de globules blancs à 1 499 / mm³ ou moins étaient comparables (8% contre 5%). L'incidence de diminutions du nombre absolu de neutrophiles à 749 / mm³ ou moins était de 15% chez les sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls, contre 12% chez ceux traités par traitement d'association Telavic.

Plaquettes: Le traitement par le peginterféron alfa est associé à une diminution du nombre moyen de plaquettes. Plus de patients traités par un traitement combiné Telavic ont présenté une diminution des valeurs plaquettaires moyennes de tous les grades: 47% contre 36% traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Trois pour cent des sujets traités par association Telavic ont diminué à 49 999 / mm³ ou moins, contre 1% de ceux traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seule.

Bilirubine: Quarante et un pour cent des sujets traités par Telavic, contre 28% des sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine, avaient toutes des élévations de grade des taux de bilirubine; 4% et 2% des sujets, respectivement, avaient des élévations supérieures ou égales à 2,6 x LSN. Les niveaux de bilirubine ont augmenté le plus fortement au cours des 1 à 2 premières semaines de dosage Telavic, stabilisés et entre les semaines 12 et 16 étaient aux niveaux de référence.

Acide urique: Pendant la période de traitement combiné Telavic, 73% des sujets avaient des niveaux élevés d'acide urique contre 29% pour ceux traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les changements à plus ou à égalité à 12,1 mg par dL par rapport à la valeur initiale dans les niveaux d'acide urique étaient également plus fréquents chez les sujets traités par Telavic (7%) par rapport au peginterféron alfa et à la ribavirine (1%). Moins de 1% des sujets présentaient des événements cliniques de goutte / arthrite goutteuse; aucun n'était grave et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement.

Données supplémentaires des essais cliniques

Dans l'analyse d'une étude supplémentaire (essai C211), le profil d'innocuité du traitement combiné avec Telavic 1125 mg deux fois par jour était similaire au profil d'innocuité des patients recevant un traitement combiné avec Telavic 750 mg toutes les 8 heures (q8h). Aucun nouveau résultat de sécurité n'a été identifié.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Telavic. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Nécrolyse épidermique toxique (RTE) et érythème polymorphe (EM)

Troubles rénaux et urinaires: Azotémie pré-rénale avec ou sans insuffisance rénale aiguë / échec, néphropathie à l'acide urique

La dose documentée la plus élevée administrée est de 1875 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours chez des sujets sains atteints de Telavic seul. Dans cet essai, les événements indésirables courants suivants ont été rapportés plus fréquemment avec le schéma de 1875 mg toutes les 8 heures par rapport au schéma de 750 mg toutes les 8 heures: nausées, maux de tête, diarrhée, diminution de l'appétit, dysgueusie et vomissements.

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour un surdosage avec Telavic. Le traitement d'un surdosage avec Telavic consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien standard, telles que l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, l'utilisation d'une surveillance clinique (y compris l'obtention d'un électrocardiogramme) et l'instauration d'une thérapie de soutien si nécessaire.

On ne sait pas si le télaprévir est dialyzable par péritonéale ou hémodialyse.

Évaluation ECG

L'effet du télaprévir 750 et 1875 mg sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai QT complet à quatre périodes croisé en double aveugle, double mannequin, randomisé, placebo et contrôlé par actif (moxifloxacine 400 mg) sur quatre périodes dans 44 sujets. Dans l'essai avec une capacité démontrée à détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour le QTc ajusté au placebo le plus important basé sur la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était inférieure à 10 ms, le seuil de réglementation préoccupation. La dose de 1875 mg est adéquate pour représenter le scénario clinique à forte exposition.

Les propriétés pharmacocinétiques du télaprévir ont été évaluées chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets atteints d'hépatite chronique C. Après plusieurs doses de télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine chez les sujets naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1, méchant (SD) Cmax était de 3510 (1280) ng / mL, Cmin était en 2030 (930) ng / mL, et AUC8h était de 22 300 (8650) ng • h / mL .

L'exposition totale au télaprévir (ASC24h, ss) était similaire, que la dose quotidienne totale de 2250 mg ait été administrée sous forme de 750 mg toutes les 8 heures ou 1125 mg deux fois par jour.

Absorption et biodisponibilité

Le télaprévir est disponible par voie orale, probablement absorbé dans l'intestin grêle, sans aucune preuve d'absorption dans le côlon. Les concentrations plasmatiques maximales après une dose unique de télaprévir sont généralement atteintes après 4 à 5 heures. Des études in vitro réalisées avec des cellules humaines de Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). L'exposition au télaprévir est plus élevée pendant la co-administration de peginterféron alfa et de ribavirine qu'après l'administration de télaprévir seul.

Effets des aliments sur l'absorption orale

L'exposition systémique (ASC) au télaprévir a été augmentée de 237% lorsque le télaprévir a été administré avec un repas gras standard (contenant 533 kcal et 21 g de graisses) par rapport au moment où le télaprévir a été administré à jeun. De plus, le type de repas affecte considérablement l'exposition au télaprévir. Par rapport au jeûne, lorsque le télaprévir a été administré avec un repas faible en gras (249 kcal, 3,6 g de matières grasses) et un repas riche en graisses (928 kcal, 56 g de matières grasses), l'exposition systémique (ASC) au télaprévir a été augmentée d'environ 117% et 330%, respectivement. Des doses de Telavic ont été administrées dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas ou d'une collation contenant environ 20 grammes de matières grasses dans les essais de phase 3. Par conséquent, Telavic doit toujours être pris avec de la nourriture (pas faible en gras).

Distribution

In vitro, dans une plage de concentration de 0,1 μM (68 ng par ml) à 20 μM (13600 ng par ml), le télaprévir est lié à environ 59% à 76% aux protéines plasmatiques. Le télaprévir se lie principalement à la glycoprotéine alpha-acide et à l'albumine et la liaison dépend de la concentration, diminuant avec l'augmentation des concentrations de télaprévir. Après administration orale, le volume de distribution apparent typique (Vd / F) a été estimé à 252 L, avec une variabilité interindividuelle de 72%.

Métabolisme

Le télaprévir est largement métabolisé dans le foie, impliquant une hydrolyse, une oxydation et une réduction. Plusieurs métabolites ont été détectés dans les excréments, le plasma et l'urine. Après administration orale répétée, le diastéréomère R du télaprévir (30 fois moins actif), de l'acide pyrazinoïque et d'un métabolite qui a subi une réduction à la liaison α-cétoamide du télaprévir (non actif) se sont révélés être les métabolites prédominants du télaprévir. Des études in vitro utilisant des isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain recombinant ont indiqué que le CYP3A4 était la principale isoforme responsable du métabolisme du télaprévir médié par le CYP. Des études in vitro utilisant des aldo-cétoréductases recombinantes ont indiqué que ces réductases et potentiellement d'autres sont également responsables de la réduction du télaprévir. D'autres enzymes protéolytiques sont également impliquées dans l'hydrolyse du télaprévir. Ces voies de métabolisme non médiées par le CYP jouent probablement un rôle majeur après l'administration multiple de télaprévir.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique de 750 mg ¹⁴C-télaprévir chez les sujets sains, 90% de la radioactivité totale a été récupérée dans les excréments, l'urine et l'air expiré dans les 96 heures suivant la dose. La récupération médiane de la dose radioactive administrée était d'environ 82% dans les fèces, 9% dans l'air expiré et 1% dans l'urine. La contribution de inchangé ¹⁴Le C-télaprévir et le diastéréomère R du télaprévir vers la radioactivité totale récupérée dans les fèces étaient respectivement de 31,9% et 18,8%. Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl / F) a été estimée à 32,4 L par heure avec une variabilité interindividuelle de 27,2%. La demi-vie d'élimination moyenne après administration orale à dose unique de 750 mg de télaprévir variait généralement d'environ 4,0 à 4,7 heures. À l'état d'équilibre, la demi-vie effective est d'environ 9 à 11 heures.