Victrelis

Formes et forces pharmaceutiques

Capsules VICTRELIS 200 mg, capuchon de couleur rouge avec le logo Merck imprimé à l'encre jaune et corps jaune avec «314» imprimé à l'encre rouge.

VICTRELIS 200 mg Les capsules se composent d'un capuchon de couleur rouge avec le logo Merck à l'encre jaune et d'un corps de couleur jaune avec "314" imprimé à l'encre rouge. Les gélules sont emballées dans une boîte de 28 bouteilles de 12 gélules (NDC 0085-0314-02).

Stockage et manutention

Les gélules de VICTRELIS doivent être refroidies à 2-8 ° C (36-46 ° F) jusqu'à leur distribution. Évitez la chaleur excessive. Les gélules refroidies de VICTRELIS peuvent rester stables pour le patient jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'étiquette. VICTRELIS peut également être conservé à température ambiante jusqu'à 25 ° C (77 ° F) pendant 3 mois. Gardez le récipient bien fermé.

fabriqué par: MSD International GmbH (succursale de Singapour) Singapour 638414, Singapour. Révisé: janvier 2017.

VICTRELIS _{& reg;} bocéprévir) est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le génotype 1 de l'hépatite C en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine chez l'adulte Patients atteints d'une maladie hépatique compensée, y compris la cirrhose, qui n'ont pas été traités au préalable ou qui n'ont pas été auparavant de l'interféron et de la ribavirine sont passés, y compris les précédents répondeurs nuls, répondeurs partiels et.

Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation de VICTRELIS pour traiter l'infection chronique par l'hépatite C:

• VICTRELIS ne doit pas être utilisé en monothérapie et ne doit être utilisé qu'en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.
• l'efficacité de VICTRELIS n'a pas été étudiée chez les patients qui ont déjà échoué au traitement avec un schéma contenant VICTRELIS ou d'autres inhibiteurs de protéase HCV-NS3 / 4A.
• Les patients sensibles aux interférons traités par VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine sont moins susceptibles de répondre à la virologie persistante (SVR) et ont un taux de détection plus élevé de substitutions liées à la résistance en cas d'échec du traitement par rapport aux patients présentant une réponse plus forte au peginterféron alfa et ribavirine.

VICTRELIS doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La dose de VICTRELIS est de 800 mg (quatre gélules de 200 mg) trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) avec de la nourriture [un repas ou une collation légère] (voir tableau 1). Les instructions posologiques peuvent être trouvées dans les informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine.

Les recommandations posologiques suivantes diffèrent pour certains sous-groupes des recommandations posologiques examinées dans les études de phase 3. La thérapie guidée par la réponse (rgt) est recommandée pour la plupart des gens, mais une dose plus longue est recommandée dans les sous-groupes ciblés (par ex., Patients atteints de cirrhose).

VICTRELIS / Peginterféron Alfa / Thérapie combinée ribavirine: Patients sans cirrhose qui n'ont pas été traités au préalable ou qui ont déjà échoué à l'interféron et à la ribavirine Thérapie

• Thérapie avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant 4 semaines (semaines de traitement 1-4).
• ajouter VICTRELIS 800 mg (quatre gélules de 200 mg) trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) après 4 semaines de traitement oralement au peginterféron alfa et à la ribavirine. Utilisez les directives suivantes pour déterminer la durée du traitement (voir le tableau 1) en fonction des taux d'ARN du VHC du patient pendant la semaine de traitement (TW) 8, TW12 et TW24).

Tableau 1
Durée du traitement Chez les patients sans cirrhose qui n'ont pas été traités auparavant ou qui ont déjà échoué à l'interféron et Thérapie par la ribavirine

Cela devrait être pris en considération, patients non traités auparavant, qui réagissent mal à l'interféron (tel que déterminé dans TW4) à traiter avec 4 semaines de peginterféron alfa et de ribavirine, suivi de 44 semaines VICTRELIS 800 mg par voie orale trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, pour maximiser les taux de SVR.

VICTRELIS / peginterféron alfa / ribavirine association

Patients atteints de cirrhose

Avant de commencer le traitement chez les patients atteints de cirrhose compensée, voir Utilisation dans certaines populations pour plus d'informations.

Les patients atteints de cirrhose compensée doivent recevoir du peginterféron alfa et de la ribavirine pendant 4 semaines, suivis de VICTRELIS 800 mg (quatre gélules de 200 mg) trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) en association avec du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Changement de dose

La réduction de la dose de VICTRELIS n'est pas recommandée.

Si un patient présente des effets indésirables graves pouvant être liés au peginterféron alfa et / ou à la ribavirine, la dose de peginterféron alfa et / ou de ribavirine doit être réduite ou arrêtée. Pour plus d'informations sur la réduction et / ou l'arrêt de la dose de peginterféron alfa et / ou de ribavirine, voir les informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine. VICTRELIS ne doit pas être administré en l'absence de peginterféron alfa et de ribavirine. Si le peginterféron alfa ou la ribavirine est définitivement arrêté, VICTRELIS doit également être arrêté.

arrêter le dosage en raison de la futilité du traitement

L'arrêt du traitement est recommandé chez tous les patients chez qui 1) Niveaux d'ARN du VHC supérieurs ou égaux à 1000 UI par ml avec TW8 ou 2) Niveaux d'ARN du VHC supérieurs ou égaux à 100 UI par ml avec TW12 ou 3) niveaux d'ARN du VHC détectables confirmés dans TW24.

Des contre-indications pour le peginterféron alfa et la ribavirine s'appliquent également au traitement combiné VICTRELIS. Une liste des contre-indications au peginterféron alfa et à la ribavirine se trouve dans les informations de prescription pertinentes.

VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine est contre-indiqué dans:

• Femmes enceintes et hommes dont les partenaires sont enceintes en raison des risques associés à la ribavirine pour les malformations congénitales et la mort du fœtus.
• Patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité au bocéprévir.

L'administration concomitante de médicaments fortement dépendants du CYP3A4 / 5 pour la clairance et dans lesquels des concentrations plasmatiques accrues sont associées à des événements graves et / ou mettant la vie en danger, y compris ceux du tableau 2, est contre-indiquée.

La co-administration avec de puissants inducteurs du CYP3A4 / 5, dans lesquels des concentrations plasmatiques de bocéprévir considérablement réduites peuvent être associées à une efficacité réduite, y compris celles du tableau 2, est contre-indiquée.max. Antipsychotiques Lurasidon Potentiel de réactions graves et / ou potentiellement mortelles.   Pimozid Potentiel de rythme cardiaque irrégulier. Dérivés de grains mères Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine Potentiel de corntoxicité aiguë pour la mère, caractérisé par un vasospasme périphérique et une ischémie des extrémités et d'autres tissus. GI Motility Agent Cisaprid Potentiel de rythme cardiaque irrégulier. Produits végétaux St. Millepertuis (Hypericum perforatum) Peut entraîner une perte de réponse virologique à VICTRELIS Inhibiteur de HMG-CoA réductase Lovastatine, simvastatine Potentiel de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Contraceptifs oraux Drospirénon Potentiel d'hyperkaliémie. Inhibiteur de l'enzyme PDE5 REVATIO_® (sildénafil) ou ADCIRCA_® (tadalafil) lorsqu'il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire * Potentiel d'événements indésirables associés à l'inhibiteur de la PDE5, y compris les problèmes de vision, l'hypotension, l'érection prolongée et la syncope. Sédatifs / hypnotiques Triazolam; midazolam administré par voie orale _{& Dague ;} Sédation ou dépression respiratoire étendue ou accrue. * Veuillez vous référer Interactions avec les MÉDICAMENTS, Tableau 5 pour l'égalité de traitement entre le sildénafil et le tadalafil lors du dosage avec une dysfonction érectile.
_† Veuillez vous référer EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau 5 pour le midazolam administré par voie parentérale.

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

toxicité embryo-fœtale (utilisée avec la ribavirine et le peginterféron alfa)

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et / ou la mort du fœtus exposé. Une extrême prudence est requise chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes pour éviter une grossesse. Le traitement par ribavirine ne doit pas être instauré, sauf si un test de grossesse négatif a été signalé immédiatement avant le début du traitement. Pour plus d'informations, consultez les informations de prescription pour la ribavirine.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser au moins deux formes de contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement. L'une de ces formes de contraception peut être un contraceptif oral combiné qui contient au moins 1 mg de noréthindron. Les contraceptifs oraux contenant des doses plus faibles de noréthindron et d'autres formes de contraception hormonale n'ont pas été étudiés ou sont contre-indiqués. Des tests de grossesse mensuels courants doivent être effectués pendant cette période.

Anémie (utilisée avec la ribavirine et le peginterféron alfa)

Une anémie a été rapportée avec un traitement par peginterféron alfa et ribavirine. L'ajout de VICTRELIS au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une diminution supplémentaire des concentrations d'hémoglobine. Les taux sanguins complets (avec des valeurs différentielles des globules blancs) doivent être maintenus avant le traitement et pendant les semaines de traitement 2, 4, 8 et 12 et surveillés cliniquement à d'autres moments. Si l'hémoglobine est inférieure à 10 g par dL, une diminution de la dose de ribavirine est recommandée; et si l'hémoglobine est inférieure à 8,5 g par dL, l'arrêt de la ribavirine est recommandé. Si la ribavirine est définitivement arrêtée pour traiter l'anémie, le peginterféron alfa et VICTRELIS doivent également être arrêtés.

Pour plus d'informations sur la réduction de la dose et / ou l'arrêt, consultez les informations de prescription pour la ribavirine.

Dans les études cliniques avec VICTRELIS, la proportion de sujets avec des valeurs d'hémoglobine inférieures à 10 g par dL et inférieures à 8,5 g par dL était chez les sujets qui combinaient VICTRELIS avec PegIntron_®/ REBETOL_® ont été traités plus haut que chez les patients traités par PegIntron / REBETOL seul (voir tableau 4). Avec les interventions utilisées pour la gestion de l'anémie dans les essais cliniques, la diminution supplémentaire moyenne de l'hémoglobine était d'environ 1 g par dL

Dans les études cliniques, le temps moyen pour commencer l'hémoglobine était inférieur à 10 g par dL depuis le début du traitement chez les sujets, traité avec l'association de VICTRELIS et PegIntron / REBETOL, similaire (71 jours avec une superficie de 15-337 jours) par rapport à ceux-là, a reçu le PegIntron / REBETOL (71 jours avec une superficie de 8-337 jours). Certains effets indésirables compatibles avec les symptômes de l'anémie, tels que dyspnée, dyspnée de stress, étourdissements et syncope, ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL que chez les patients traités par PegIntron / REBETOL seul.

Dans les études cliniques avec VICTRELIS, les changements de dose (généralement de PegIntron / REBETOL) dus à l'anémie sont survenus deux fois plus souvent (26%) chez les patients traités par l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL par rapport à PegIntron / REBETOL (13%). La proportion de sujets ayant arrêté le médicament en raison d'une anémie était de 1% chez les sujets traités avec l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL et de 1% chez les sujets ayant reçu PegIntron / REBETOL. L'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse (AES) a été autorisé à traiter l'anémie à la discrétion de l'investigateur, avec ou sans réduction de la dose de ribavirine dans les phases 2 et 3 études cliniques. La proportion de sujets recevant l'ESA était de 43% chez les patients traités par l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL contre 24% chez les patients traités par PegIntron / REBETOL seul. La proportion de sujets recevant une transfusion pour traiter l'anémie était de 3% des sujets traités avec l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL contre moins de 1% chez les sujets recevant PegIntron / REBETOL seul.

Des événements thromboemboliques ont été associés à l'utilisation du peginterféron alfa dans d'autres maladies et ont également été rapportés avec le peginterféron alfa chez des patients atteints d'hépatite C. Des événements thromboemboliques ont été rapportés dans des études cliniques avec VICTRELIS chez des sujets qui ont reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL et chez des patients qui ont reçu PegIntron / REBETOL seul, quelle que soit leur utilisation. Aucune évaluation claire du lien de causalité ou utilisation de l'évaluation des risques n'a pu être effectuée pour ces événements car il existe des facteurs déroutants et l'utilisation de l'ESA n'est pas randomisée.

Un essai clinique ouvert randomisé, à bras parallèle, a été réalisé chez des sujets de CCH non traités auparavant atteints d'une infection de génotype 1 afin de réduire l'utilisation de la dose de SEEE contre la ribavirine pour le traitement initial de l'anémie pendant le traitement par VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa- 2b et la ribavirine à comparer. Des taux de RVS similaires ont été rapportés chez des sujets randomisés pour recevoir une réduction de la dose de ribavirine par rapport aux sujets randomisés pour recevoir l'ESA. Dans cette étude, l'utilisation des SEEE était associée à un risque accru d'événements thromboemboliques, y compris l'embolie pulmonaire, infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral et thrombose veineuse profonde par rapport à la réduction de la dose de ribavirine seule. Le taux d'abandon du traitement par anémie était similaire chez les sujets randomisés recevant une réduction de la dose de ribavirine par rapport aux sujets randomisés recevant l'ESA (2% dans chaque groupe). Le taux de transfusion était de 4% chez les sujets randomisés pour la réduction de la dose de ribavirine et de 2% chez les sujets randomisés pour l'ESA .

Une réduction de la dose de ribavirine est recommandée pour le traitement initial de l'anémie.

Neutropénie (utilisée avec la ribavirine et le peginterféron alfa)

Dans les études cliniques de phase 2 et 3, sept pour cent des sujets qui ont reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL avaient un nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 x 10₉ par L contre 4% des sujets PegIntron / REBETOL seul (voir tableau 4). Trois sujets ont souffert d'infections graves ou potentiellement mortelles liées à la neutropénie, et deux sujets ont souffert d'une neutropénie mortelle lors de la réception de l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL. Niveaux sanguins complets (avec des valeurs différentielles de globules blancs) doit être maintenu pendant le prétraitement et pendant les semaines de traitement 2, 4, 8 et 12 et surveillé cliniquement à d'autres moments. Une diminution du nombre de neutrophiles peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du peginterféron alfa et de la ribavirine. Si le peginterféron alfa et la ribavirine sont arrêtés définitivement, VICTRELIS doit également être arrêté.

Pour plus d'informations sur la réduction ou l'arrêt de la dose, voir les informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine.

Pancytopénie (utilisée avec la ribavirine et le peginterféron alfa)

Des cas graves de pancytopénie ont été rapportés chez des patients recevant VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine après le lancement. Les taux sanguins complets (avec des valeurs différentielles des globules blancs) doivent être maintenus pendant le prétraitement et pendant les semaines de traitement 2, 4, 8 et 12 et surveillés cliniquement à d'autres moments.

Les informations sur les prescriptions concernant la ribavirine et le peginterféron alfa contiennent des directives pour l'arrêt du traitement en fonction des paramètres de laboratoire.

Hypersensibilité

Réactions d'hypersensibilité aiguë sévère (par ex. urticaire, œdème de Quincke) ont été observés pendant le traitement d'association avec VICTRELIS, peginterféron alfa et ribavirine. Si une telle réaction aiguë se produit, la thérapie combinée doit être arrêtée et une thérapie médicale appropriée doit être instaurée immédiatement.

Interaction avec les drogues

Le tableau 2 répertorie les médicaments contre-indiqués pour une utilisation avec VICTRELIS en raison d'événements indésirables potentiellement mortels, d'interactions médicamenteuses importantes ou d'une perte d'activité virologique. Le tableau 5 montre les interactions médicamenteuses établies et autres potentiellement importantes.

Tests de laboratoire

Les taux d'ARN-VHC doivent être surveillés dans les semaines 4, 8, 12 et 24 à la fin du traitement, pendant le suivi et à d'autres moments cliniquement indiqués. L'utilisation d'un test sensible de réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse en temps réel (RT-PCR) pour surveiller les niveaux d'ARN-VHC pendant le traitement est recommandée. Le test doit avoir une limite de quantification de l'ARN du VHC inférieure d'au moins 25 UI par ml et une limite de détection de l'ARN du VHC d'environ 10 à 15 UI par ml. Aux fins de l'évaluation des jalons de thérapie guidée par la réponse, un résultat confirmé "détectable mais inférieur à la limite de quantification" de l'ARN-VHC ne doit pas être équivalent à un résultat "non prouvé" du VHC - ARN (signalé comme «objectif non reconnu» ou «ARN-VHC non détecté»).

La numération globulaire complète (avec des valeurs différentielles des globules blancs) doit être obtenue pendant le prétraitement et dans les semaines de traitement 2, 4, 8 et 12 et surveillée cliniquement à d'autres moments.

Les informations sur les prescriptions concernant le peginterféron alfa et la ribavirine se rapportent aux recommandations de prétraitement, de traitement et de tests de laboratoire après le traitement, y compris l'hématologie, la biochimie (y compris les tests de la fonction hépatique) et les exigences pour les tests de grossesse.

Informations sur les conseils aux patients

• Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments)

VICTRELIS doit être utilisé en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, par conséquent, toutes les contre-indications et avertissements concernant le peginterféron alfa et la ribavirine s'appliquent également. Si le peginterféron alfa ou la ribavirine est définitivement arrêté, VICTRELIS doit également être arrêté.

Grossesse

La ribavirine ne doit pas être utilisée par les femmes enceintes ou les hommes dont les partenaires sont enceintes. Le traitement par ribavirine ne doit être instauré que s'il y a un test de grossesse négatif immédiatement avant le début du traitement. Les patientes en âge de procréer et les patientes en âge de procréer doivent être informées et informées des risques tératogènes / embryocides de la ribavirine pour effectuer une contraception efficace pendant le traitement et 6 mois après le traitement. Les patientes doivent être avisées d'informer immédiatement le médecin si elles sont enceintes.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser au moins deux formes de contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement; des tests de grossesse mensuels de routine doivent être effectués pendant cette période. L'une de ces formes de contraception fiables peut être un contraceptif oral combiné qui contient au moins 1 mg de noréthindron. Les contraceptifs oraux contenant des doses plus faibles de noréthindron et d'autres formes de contraception hormonale n'ont pas été étudiés ou sont contre-indiqués.

Le registre de grossesse de la ribavirine a été créé pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposées à la ribavirine. Les patients doivent être encouragés à s'inscrire au 1-800593-2214.

Anémie

Les patients doivent être informés que l'anémie peut être augmentée lorsque VICTRELIS est administré avec du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les patients doivent être informés que des tests de laboratoire sont nécessaires avant et après le traitement .

Neutropénie

Les patients doivent être informés que la neutropénie peut être augmentée lorsque VICTRELIS est administré avec du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les patients doivent être informés que des tests de laboratoire sont nécessaires avant et après le traitement.

Pancytopénie

Les patients doivent être informés que des cas graves de pancytopénie ont été signalés lors de la commercialisation lorsque VICTRELIS a été administré avec du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les patients doivent être informés que des tests de laboratoire sont nécessaires avant et après le traitement.

Hypersensibilité

Les patients doivent être informés que des réactions d'hypersensibilité aiguë sévère ont été observées pendant le traitement combiné avec VICTRELIS, peginterféron alfa et ribavirine. Si symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguës (par ex. démangeaisons; urticaire; gonflement du visage, des yeux, des lèvres, de la langue ou de la gorge; difficulté à respirer ou à avaler), les patients doivent consulter immédiatement un médecin.

Protection contre l'utilisation

Les patients doivent être informés que VICTRELIS ne doit pas être utilisé seul en raison de la forte probabilité de résistance sans thérapies combinées anti-VHC. Pour plus d'informations sur les conseils des patients sur l'utilisation de ces médicaments en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, voir les informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine VICTRELIS .

Les patients doivent être informés du potentiel d'interactions médicamenteuses graves avec VICTRELIS et que certains médicaments ne doivent pas être pris avec VICTRELIS

Les patients doivent être informés que la dose quotidienne totale de VICTRELIS est emballée dans un seul flacon de 12 gélules et que le patient doit prendre quatre gélules trois fois par jour avec de la nourriture.

Bidons VICTRELIS manqués

Si un patient manque une dose et doit être présenté moins de 2 heures avant la prochaine dose, la dose oubliée doit être ignorée. Si un patient manque une dose et qu'il reste 2 heures ou plus avant la prochaine dose, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et poursuivre le schéma posologique normal.

Transmission du virus de l'hépatite C

Les patients doivent être informés que l'effet du traitement de l'infection par l'hépatite C sur la transmission est inconnu et que des précautions appropriées doivent être prises pour empêcher la transmission du virus de l'hépatite C.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse et mutagenèse

Utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

La ribavirine est génotoxique in vitro et in vivo - des tests. La ribavirine n'était pas oncogène dans les études de cancérogénicité chez la souris et le rat à des doses inférieures à la dose quotidienne recommandée. Veuillez consulter les informations sur la prescription de ribavirine pour plus d'informations.

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et le rat ont été réalisées avec le bocéprévir. Des souris ont reçu des doses allant jusqu'à 500 mg par kg chez les hommes et 650 mg par kg chez les femmes, et les rats ont reçu des doses allant jusqu'à 125 mg par kg chez les hommes et 100 mg par kg chez les femmes. Aucune augmentation significative de l'incidence des néoplasmes liés au médicament n'a été observée chez la souris aux doses les plus élevées testées, ce qui a conduit à une exposition à l'ASC du bocéprévir d'environ 2,3 et 6,0 fois plus élevée chez les hommes et les femmes, ou que chez l'homme à la dose recommandée de 800 mg trois fois par jour. Aucune augmentation de l'incidence des néoplasmes liés au médicament n'a été observée chez le rat aux doses les plus élevées testées, ce qui a conduit à une exposition trois fois par jour à l'ASC du bocéprévir similaire à celle chez l'homme à la dose recommandée de 800 mg.

Bocéprévir était dans un certain nombre de in vitro - ou in vivo - tests, y compris la mutagénicité bactérienne, l'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain et les tests du micronoyau chez la souris, non génotoxiques.

Insuffisance de la fertilité

Utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

Dans les études de fertilité chez les animaux mâles, la ribavirine a induit une toxicité testiculaire réversible; tandis que le peginterféron alfa peut affecter la fertilité chez les femmes. Veuillez consulter les informations sur la prescription de ribavirine et de peginterféron alfa pour plus d'informations.

Effets réversibles induits par le bocéprévir sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats femelles, aucun effet n'étant observé à une dose de 75 mg par kg. À cette dose, l'exposition à l'ASC du bocéprévir est environ 1,3 fois plus élevée que chez l'homme à la dose recommandée de 800 mg trois fois par jour. Une baisse de la fertilité a également été observée chez les rats mâles, probablement à la suite d'une dégénérescence testiculaire. Aucune dégénérescence testiculaire n'a été observée à une dose de 15 mg par kg, ce qui a entraîné une exposition à l'ASC du bocéprévir inférieure à celle de l'homme à la dose recommandée de 800 mg trois fois par jour. Chez la souris ou le singe auxquels le bocéprévir peut être utilisé pendant 3 mois à des doses allant jusqu'à 900 ou. 1000 mg par kg ont été administrés, aucune dégénérescence testiculaire n'a été observée. À ces doses, l'exposition à l'ASC du bocéprévir est environ 6,8 et 4,4 fois plus élevée chez la souris ou. Singes que chez l'homme à la dose recommandée de 800 mg trois fois par jour. De plus, une surveillance clinique limitée n'a montré aucun signe de toxicité testiculaire chez les sujets humains.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

VICTRELIS doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.

Catégorie de grossesse X

Utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

Des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine, et la ribavirine est donc contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes. Les interférons ont des effets abortifs chez les animaux et il faut supposer que vous avez un potentiel abortif chez l'homme.

Il est conseillé d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires masculins tout en prenant cette combinaison. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne devraient recevoir de ribavirine que s'ils utilisent une contraception efficace (deux formes fiables) pendant le traitement par la ribavirine et 6 mois après le traitement. L'une de ces formes de contraception fiables peut être un contraceptif oral combiné qui contient au moins 1 mg de noréthindron. Les contraceptifs oraux contenant des doses plus faibles de noréthindron et d'autres formes de contraception hormonale n'ont pas été étudiés ou sont contre-indiqués.

en cas d'exposition pendant la grossesse, un registre de grossesse de la ribavirine a été établi pour surveiller les résultats mère-fœtaux des grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes qui ont été exposées à la ribavirine pendant le traitement et 6 mois après l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas au 1-800-593-2214.

Catégorie de grossesse B

VICTRELIS

VICTRELIS ne doit pas être utilisé en monothérapie. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec VICTRELIS chez la femme enceinte.

Aucun effet sur le développement fœtal chez le rat et le lapin n'a été observé dans les expositions à l'ASC du bocéprévir, qui sont d'environ 11,8 ou. 2,0 fois plus élevé que chez l'homme à la dose recommandée de 800 mg trois fois par jour.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si VICTRELIS est excrété dans le lait maternel humain. Les taux de bocéprévir et / ou métabolite dans le lait des rates allaitantes étaient légèrement supérieurs aux valeurs observées dans le sang maternel. Les concentrations sanguines maximales de bocéprévir et / ou de métabolites chez les chiots allaitants étaient inférieures à 1% de celles des concentrations sanguines maternelles. En raison du potentiel d'effets secondaires du médicament chez les nourrissons allaités, il faut décider, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère, si les soins doivent être arrêtés ou si le traitement par VICTRELIS doit être arrêté.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de VICTRELIS chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiés.

Application gériatrique

Les essais cliniques avec VICTRELIS n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous répondez différemment des sujets plus jeunes. En général, la prudence est de mise lors de l'administration et de la surveillance de VICTRELIS chez les patients gériatriques, car la fonction hépatique, les maladies concomitantes et d'autres thérapies médicamenteuses sont plus fréquentes.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de VICTRELIS n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de VICTRELIS n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère. L'innocuité et l'efficacité de VICTRELIS n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de cirrhose décompensée.

Dans des études d'observation publiées sur des patients atteints de cirrhose compensée, ceux avec des inhibiteurs de protéase du VHC de la première génération, y compris le bocéprévir, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, Le nombre de plaquettes <100 000 / mm3 et l'albumine sérique <3,5 g / dL étaient des caractéristiques de base, cela comme prédicteurs de décès ou de graves complications (infection sévère ou décompensation hépatique) ont été identifiés pendant le traitement.

Les risques et avantages potentiels de VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être soigneusement pesés avant de commencer le traitement chez les patients atteints de cirrhose compensée avec un nombre de plaquettes <100 000 / mm3 et une albumine sérique <3,5 g / dL au départ. Lorsque le traitement est instauré, une surveillance étroite des signes d'infection et une aggravation de la fonction hépatique sont justifiées.

Greffe d'organes

L'innocuité et l'efficacité de VICTRELIS seul ou en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pour le traitement de l'infection chronique par le génotype 1 de l'hépatite C chez les receveurs de greffe de foie ou d'autres organes n'ont pas été étudiées. Des données sur les interactions entre les médicaments et les médicaments avec les immunosuppresseurs peuvent être trouvées à INTERACTIONS avec MÉDICAMENTS et PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Une liste des médicaments contre-indiqués pour une utilisation avec VICTRELIS en raison d'événements indésirables potentiellement mortels, d'interactions médicamenteuses importantes ou de perte d'activité virologique se trouve dans le tableau 2. Le tableau 5 montre les interactions médicamenteuses établies et autres potentiellement importantes.

VICTRELIS doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.

Catégorie de grossesse X

Utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

Des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine, et la ribavirine est donc contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes. Les interférons ont des effets abortifs chez les animaux et il faut supposer que vous avez un potentiel abortif chez l'homme.

Il est conseillé d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires masculins tout en prenant cette combinaison. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne devraient recevoir de ribavirine que s'ils utilisent une contraception efficace (deux formes fiables) pendant le traitement par la ribavirine et 6 mois après le traitement. L'une de ces formes de contraception fiables peut être un contraceptif oral combiné qui contient au moins 1 mg de noréthindron. Les contraceptifs oraux contenant des doses plus faibles de noréthindron et d'autres formes de contraception hormonale n'ont pas été étudiés ou sont contre-indiqués.

en cas d'exposition pendant la grossesse, un registre de grossesse de la ribavirine a été établi pour surveiller les résultats mère-fœtaux des grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes qui ont été exposées à la ribavirine pendant le traitement et 6 mois après l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas au 1-800-593-2214.

Catégorie de grossesse B

VICTRELIS

VICTRELIS ne doit pas être utilisé en monothérapie. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec VICTRELIS chez la femme enceinte.

Aucun effet sur le développement fœtal chez le rat et le lapin n'a été observé dans les expositions à l'ASC du bocéprévir, qui sont d'environ 11,8 ou. 2,0 fois plus élevé que chez l'homme à la dose recommandée de 800 mg trois fois par jour.

Pour plus d'informations sur la description des effets indésirables associés à votre demande, consultez les informations sur la prescription peginterféron alfa et ribavirine.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques avec VICTRELIS ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables graves et autrement importants (EIM) suivants sont discutés en détail dans une autre section de l'étiquette:

• Anémie
• Neutropénie
• Pancytopénie
• Hypersensibilité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (plus de 35% des sujets quelle que soit l'évaluation de la causalité de l'investigateur) chez les sujets adultes étaient la fatigue, l'anémie, les nausées, les maux de tête et la dysgueusie lorsque VICTRELIS a été utilisé en association avec PegIntron et REBETOL

L'innocuité de l'association de VICTRELIS 800 mg trois fois par jour avec PegIntron / REBETOL a été examinée chez 2095 patients atteints d'hépatite C chronique dans une étude de phase 2 ouverte et deux études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo de phase 3. SPRINT-1 (sujets d'essai qui n'étaient pas traités auparavant) a évalué l'utilisation de VICTRELIS en combinaison avec PegIntron / REBETOL avec ou sans une période d'introduction de quatre semaines avec PegIntron / REBETOL par rapport à PegIntron / REBETOL seul. SPRINT-2 (sujets d'essai qui n'étaient pas traités auparavant) et RESPOND-2 (sujets d'essai qui n'avaient pas réussi le traitement précédent) ont évalué l'utilisation trois fois par jour de VICTRELIS 800 mg en association avec PegIntron / REBETOL avec une phase d'introduction de quatre semaines avec PegIntron / REBETOL par rapport à PegInt. La population examinée avait un âge moyen de 49 ans (3% des sujets avaient plus de 65 ans), 39% étaient des femmes, 82% étaient blanches et 15% étaient noires.

Au cours de la période d'introduction de quatre semaines avec PegIntron / REBETOL chez des sujets traités avec la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL, des effets secondaires se sont produits chez 28/1263 (2%) sujets, ce qui a conduit à la fin du traitement. Tout au long du traitement, la proportion de sujets ayant interrompu le traitement en raison d'effets secondaires était de 13% chez les sujets ayant reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL et de 12% chez les sujets ayant reçu PegIntron / REBETOL seul. Les événements qui ont conduit au sevrage étaient similaires à ceux des études précédentes avec PegIntron / REBETOL. Seules l'anémie et la fatigue ont été signalées comme des événements qui ont entraîné un sevrage dans plus de 1% des sujets de manière médiocre.

Des effets secondaires qui ont entraîné des changements de dose dans un médicament (principalement PegIntron et REBETOL) sont survenus chez 39% des sujets qui ont reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL contre 24% des sujets qui ont reçu PegIntron / REBETOL seul. La raison la plus courante de réduction de la dose était l'anémie, qui était plus fréquente chez les patients ayant reçu l'association de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL que chez les patients ayant reçu PegIntron / REBETOL seul.

Des événements indésirables graves ont été signalés chez 11% des sujets ayant reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL et chez 8% des sujets ayant reçu PegIntron / REBETOL

Événements indésirables (quelle que soit l'évaluation de la causalité de l'investigateur) rapporté dans plus de ou égal à 10% des sujets, qui a reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL, et avec un taux supérieur ou égal à 5% comme PegIntron / REBETOL seul dans SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND2 ont été signalés, sont présentés dans le tableau 3.max

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des sujets (sujets non traités antérieurs ou personnes n'ayant pas suivi de traitement précédent) qui ont reçu VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Ces événements sont remarquables par leur fréquence sévère, sévère ou accrue chez les sujets qui ont reçu VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine par rapport aux sujets qui n'ont reçu que du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Affections gastro-intestinales

La dysgueusie (changement de goût) était un événement indésirable qui a été signalé avec une fréquence accrue chez les sujets recevant VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine par rapport aux sujets recevant du peginterféron alfa et de la ribavirine seuls (tableau 3). Des événements indésirables tels que sécheresse de la bouche, nausées, vomissements et diarrhée ont également été rapportés avec une fréquence accrue chez les sujets recevant VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.

Valeurs de laboratoire

Les modifications apportées aux paramètres hématologiques sélectionnés pendant le traitement des sujets adultes avec la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron et REBETOL sont décrites dans le tableau 4.

Hémoglobine

Une diminution de l'hémoglobine peut nécessiter une diminution de la posologie ou une diminution de la ribavirine. Si la ribavirine est définitivement arrêtée, le peginterféron alfa et VICTRELIS doivent également être arrêtés.

Neutrophiles et plaquettes

La proportion de sujets avec un nombre réduit de neutrophiles et de plaquettes était plus élevée chez les sujets traités par VICTRELIS en association avec PegIntron / REBETOL que chez les sujets ayant reçu PegIntron / REBETOL seul. Trois pour cent des sujets qui ont reçu la combinaison de VICTRELIS avec PegIntron / REBETOL avaient un nombre de plaquettes inférieur à 50 x 10₉ par L contre 1% des sujets ayant reçu PegIntron / REBETOL seul. Une diminution des neutrophiles ou des plaquettes peut nécessiter une diminution de la posologie ou une interruption du peginterféron alfa ou une diminution du traitement. Si le peginterféron alfa est définitivement arrêté, la ribavirine et VICTRELIS doivent également être arrêtés.max.5 6 3e dix 1 Granulocytes neutrophiles (x 10₉/ L) <0,75 31 18e 26 13 <0,5 8e 4e 7 4e Plaquettes (x 10₉/ L) <50 3e 1 4e 0 <25) <1 0 0 0

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de VICTRELIS en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du sang et du système lymphatique: Agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie

Affections gastro-intestinales: Ulcères buccaux, stomatite

Infections et infestation: Pneumonie, septicémie

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: œdème de Quincke, urticaire; éruption cutanée avec éosinophilie et syndrome des symptômes systémiques (RESSE), éruption exfoliative, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée toxique, toxicodermie

Des doses quotidiennes de 3600 mg ont été prises par des volontaires sains pendant 5 jours sans effets symptomatiques indésirables.

il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec VICTRELIS. Le traitement d'une surdose avec VICTRELIS doit consister en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des fonctions vitales et la surveillance de l'état clinique du patient.

Évaluation L'effet de VICTRELIS sur l'intervalle QTc

L'effet du bocéprévir 800 mg et 1200 mg sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude randomisée, multidose, placebo et activement contrôlée (moxifloxacine 400 mg) sur le crossover à 4 voies chez 36 volontaires sains. Dans l'étude avec une capacité avérée à reconnaître les petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour le QTc corrigé par placebo le plus important basé sur la méthode de correction individuelle (QTcI) était inférieure à 10 ms, le seuil pour les préoccupations réglementaires. La dose de 1200 mg donne une augmentation maximale de l'exposition au bocéprévir d'environ 15%, qui peut ne pas couvrir les expositions dues à la co-administration avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 ou à une utilisation chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère. Cependant, aucune relation QT de concentration évidente n'a été trouvée dans les doses examinées dans l'étude approfondie de QT. Par conséquent, aucun effet QTc n'est attendu avec un scénario d'exposition plus élevé.

Les capsules VICTRELIS contiennent un mélange 1: 1 de deux diastéréomères, SCH534128 et SCH534129. Dans le plasma, le rapport diastéréomère passe à 2: 1 et favorise le diastéréomère actif, SCH534128. Les concentrations plasmatiques de bocéprévir décrites ci-dessous sont constituées des deux SCH534128 et SCH534129 diastéréomères, sauf indication contraire.

Chez les volontaires sains qui ont reçu 800 mg trois fois par jour seuls, l'exposition au médicament Bocéprévir a été caractérisée par une ASC (т) de 5408 ng x h par ml (n = 71), une Cmax de 1723 ng par ml (n = 71) et une Cmin de 88 ng par ml (n = 71). Les résultats pharmacocinétiques étaient similaires entre des volontaires sains et des sujets infectés par le VHC.

Absorption

Le bocéprévir a été absorbé avec un Tmax moyen de 2 heures après l'administration orale. L'auc, la Cmax et la Cmin à l'état d'équilibre ont augmenté de manière proportionnelle à la dose, et les expositions individuelles se sont chevauchées de manière significative à 800 mg et 1200 mg, ce qui indique une absorption réduite à des doses plus élevées. L'accumulation est minime (0,8 à 1,5 fois) et l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après environ 1 jour trois fois par jour.

La biodisponibilité absolue du bocéprévir n'a pas été étudiée.

Effets alimentaires sur l'absorption orale

VICTRELIS doit être administré avec de la nourriture. Les aliments ont augmenté l'exposition au bocéprévir jusqu'à 65% à la dose de 800 mg trois fois par jour par rapport à l'état de jeûne. La biodisponibilité du bocéprévir était indépendante du type de repas (par ex. riche en graisses contre. faible en gras) ou s'il a été pris 5 minutes avant de manger, pendant un repas ou immédiatement après la fin du repas. Par conséquent, VICTRELIS peut être pris quel que soit le type de repas ou l'heure du repas.

Distribution

Le bocéprévir a un volume de distribution apparent moyen (Vd / F) d'environ 772 L en régime permanent chez des volontaires sains. La liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 75% après une dose unique de 800 mg de bocéprévir. Le bocéprévir est administré comme environ le même mélange de deux diastéréomères, SCH534128 et SCH534129, qui se connectent rapidement dans le plasma. Le diastéréomère prédominant, SCH534128, est pharmacologiquement actif et l'autre diastéréomère est inactif.

Métabolisme

Études in vitro montrer que le bocéprévir subit principalement un métabolisme par voie médiée par l'aldo céto réductase (AKR) vers des métabolites réduits en cétone qui sont inactifs contre le VHC. Après une dose orale unique de 800 mg de ₁₄Le C-bocéprévir était le métabolite le plus circulant, un mélange diastéréomérique de métabolites réduits de cétone avec une exposition moyenne environ 4 fois plus importante que celle du bocéprévir. Le bocéprévir est également soumis dans une moindre mesure à un métabolisme oxydatif, qui est médié par le CYP3A4 / 5.